JP7404616B2 - ホスホジエステラーゼ阻害剤の使用 - Google Patents

ホスホジエステラーゼ阻害剤の使用 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
［技術分野］
本発明は、医薬品の技術分野に属し、特に、哺乳動物における心不全疾患を治療するための医薬の製造における、一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物の使用に関する。
［背景技術］
心不全は臨床的な症候群であり、これは、頚静脈圧上昇、肺のラッセル音、及び末梢浮腫などの徴候がまた付随して起こり得る、呼吸困難、足首の浮腫、疲労、並びに他の病的状態及び生理学的状態によって特性決定され、異常な心臓構造及び／又は機能による安静時又はストレス下の心拍出量の減少及び／又は心臓内圧力の増加によってもたらされる。指標、例えば、左室駆出率（ＬＶＥＦ）の測定、ナトリウム利尿ペプチドのレベル、及び異常な心臓機能によると、心不全は、保持された駆出分画を有する心不全（ＨＦｐＥＦ、ＬＶＥＦ＞５０％）、中間域の駆出分画を有する心不全（ＨＦｍｒＥＦ、ＬＶＥＦ４０％～４９％）及び低下した駆出分画を有する心不全（ＨＦｒＥＦ、ＬＶＥＦ＜４０％）に分類される。ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）によって、心不全の時間経過又は重症度によると、心不全は、急性心不全、慢性心不全、非代償性心不全、前心不全、前臨床心不全、臨床心不全及び難治性末期心不全にさらに分類され；心臓機能によると、これはＩ度、ＩＩ度、ＩＩＩ度、及びＩＶ度の心不全などに分類される。心不全の発症は、異常な負荷（高血圧、弁及び心筋の構造の欠陥、心臓周囲及び心内膜の心筋症、拍出量の多い状態、容積過負荷、肺疾患）、心筋症（虚血性心疾患、毒性損傷、免疫媒介及び炎症性損傷、心筋の浸潤性病変、内分泌及び代謝性疾患、遺伝的又はストレス誘発性心筋症など）、並びに不整脈（頻拍、徐脈）、並びに感染、貧血、妊娠、出産、不整脈、肺塞栓症、糖尿病と関連し、心臓機能を阻害する薬物を摂取することは、心不全を悪化し得る。先進国において、心不全の発生率は、成人人口の約１％～２％であり、７０歳超の人において１０％超に上昇する。５５歳での心不全の生涯リスクは、男性について３３％、女性について２８％である。
調査によると、神経内分泌系の活性化によってもたらされる心筋リモデリング（例えば、心筋肥大、心臓拡張、心臓壁の薄層化など）は、心不全の発生及び進展をもたらす重要な要因である。最初に、心筋リモデリングは、心臓機能を部分的に償うことができるが、心筋リモデリングの増加に伴って、心臓機能は、代償から代償不全へと徐々に変化し、より明らかな症状及び徴候をもたらす。したがって、心臓リモデリングをどのように予防又は逆転させるのかは、慢性心不全の主要な治療のゴールの１つとなってきた。（Heart Failure Group of Chinese Society of Cardiology, EditorialBoard of Chinese Journal of Cardiology, Heart Failure Professional Committee ofChinese Medical Doctor Association. Chinese Heart Failure Diagnosis andTreatment Guidelines 2018 [J]. Chinese Journal of Cardiology, 2018, 46 (10):760~789. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253~3758.2018.10.004）
現在、病徴を軽減するために心不全の治療の大部分において医薬が使用されているが、心臓機能を相当に改善させることができない。同時に、現存する治療医薬の大部分は特定の副作用を有する。一方、多くの現存する治療は、ＨＦｐＥＦを有する患者の予後を改善させることもできず、死亡率を減少させることもできなかった。ＨＦｐＥＦタイプの心不全は、心不全全体の約５０％を占める。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、体内の重要なセカンドメッセンジャーであるｃＧＭＰ（環状グアノシン一リン酸）及びｃＡＭＰ（環状アデノシン一リン酸）を選択的に分解し、それによって、生理学的過程、例えば、代謝、神経伝達、細胞成長及び分化に関与し得るプロテアーゼの１タイプである。遺伝子の配列相同性、及びｃＧＭＰ又はｃＡＭＰに対する選択性によると、ＰＤＥは、１１のメンバー（ＰＤＥ１からＰＤＥ１１）に分類することができる。ＰＤＥ９は、ＰＤＥファミリーの重要なメンバーであり、精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺及び膵臓において広範に発現している。近年に至って研究業績における進展を伴って、多くの文献報告及び臨床データは、ＰＤＥ９阻害剤を使用して、中枢神経系障害、例えば、アルツハイマー病及び統合失調症、及び脳の神経変性疾患によってもたらされる認知機能低下に関する疾患を治療することができることを証明してきた。
文献調査によると、心筋細胞において、ｃＧＭＰの増加は、タンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ）を活性化することができ、このタンパク質は、心筋保護において役割を果たし得る。したがって、この経路は、心不全を治療するときに重要なシグナル伝達経路である。ＰＤＥ９はｃＧＭＰを選択的に加水分解し、それによって、ＰＫＧの心保護的効果を低減し得る。同時に、ＰＤＥ９の発現は、心不全の間に、特に、ＨＦｐＥＦにおいて相当に増加し、そのため、心保護的能力は、非常に弱まる。したがって、心不全を有する患者においてＰＤＥ９を阻害することによって、心臓を保護することができる。本発明者らは、心不全の治療におけるその使用を探究することを目指して、ＰＤＥ９の生物学的機能に対するさらなる研究を行ってきた。
［発明の概要］
本発明は、心不全の分野におけるＰＤＥ９阻害剤の使用を研究し、研究において本発明のＰＤＥ９阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体及び重水素化合物が、心不全の治療に対してかなりの効果を有することが見出される。したがって、本発明の目的は、心不全の治療におけるＰＤＥ９阻害剤の新規な使用を提供することである。
本発明において使用される技術的解決法は、下記の通りである。
哺乳動物における心不全疾患を治療するための医薬の製造における、一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物の使用

［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲ３又はＮからそれぞれ独立に選択され、Ｎヘテロ原子は、

に任意選択で酸化されてもよく、
Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニル、４～６員ヘテロシクリルカルボニル及び５～６員ヘテロアリール－オキシから独立に選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ハロＣ１～６アルコキシ、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニル、４～６員ヘテロシクリルカルボニル及び５～６員ヘテロアリール－オキシは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、Ｃ１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ２～８アルキニル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～８アルケニル、ハロＣ１～６アルコキシ、置換されていないか若しくは置換基で任意選択で置換されている４～６員ヘテロシクリル、及び置換されていないか若しくは置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールから独立に選択される１個からそれ超の基で任意選択で置換されており；
置換基で任意選択で置換されている上記の４～６員ヘテロシクリル及び置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールの置換基は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｌは、結合及び－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは、０、１、２又は３であり；
環Ａは、３～１２員ヘテロシクリル、アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルキル、及び３～１２員シクロアルケニルであり、ここで、３～１２員ヘテロシクリルのヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮの１つ又はこれらの任意の組合せから選択され、Ｓ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に任意選択で酸化されてもよく、Ｃ原子は、Ｃ（Ｏ）に任意選択で酸化されてもよく、Ｎヘテロ原子は、

に任意選択で酸化されてもよく、
５～１０員ヘテロアリールのヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮの１つ又はこれらの任意の組合せから選択され；
各Ｒ１は、水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、３～１２員シクロアルキル、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、アリール及び５～１０員ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、３～１２員シクロアルキル、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、Ｃ１～６アルキルカルボニルアミノ及びＣ１～６アルキルスルホニルアミノから選択される基で任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、及びハロＣ１～６アルキルから選択される］。
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、Ｎである。
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、同時にＣＲ３ではない。
別の実施形態では、哺乳動物における心不全疾患を治療するための医薬の製造における、一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物の使用を提供する
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＲ３又はＮからそれぞれ独立に選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、同時にＣＲ３ではなく；
ここで、
Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルスルホニル、Ｃ１～４アルキルチオ、アミノカルボニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル及びピペラジニルから独立に選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルスルホニル、Ｃ１～４アルキルチオ、アミノカルボニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル及びピペラジニルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、シクロプロピル、Ｃ１～４アルキルカルボニルオキシ、及び置換されていないか若しくはＣ１～４アルキルで置換されている４～６員ヘテロシクリルから独立に選択される１個からそれ超の基で任意選択で置換されており；
環Ａは、３～１２員ヘテロシクリルであり、３～１２員ヘテロシクリルのヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮの１つ又はこれらの任意の組合せから選択され、Ｓ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に任意選択で酸化されてもよく；
各Ｒ１は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５～６員ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５～６員ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシルで置換されており；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１～６アルキルから選択される］。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、Ｎである。
一実施形態では、Ａは、３～１２員ヘテロシクリル、好ましくは、４～７員ヘテロシクリルである。
一実施形態では、Ａは、３～１２員ヘテロシクリル、好ましくは、７～１２員スピロヘテロシクリルである。
別の実施形態では、哺乳動物における心不全疾患を治療するための医薬の製造における、一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物の使用を提供する
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＲ３又はＮからそれぞれ独立に選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、同時にＣＲ３ではなく；
Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、シクロプロピル、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立に選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、シクロプロピル、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、及び置換されていないか若しくはＣ１～４アルキルで置換されている４～６員ヘテロシクリルから独立に選択される１個からそれ超の基で任意選択で置換されており；
Ｌは、結合であり；
環Ａは、

であり、
各Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルコキシからそれぞれ独立に選択され；
ｍは、０、１又は２である］。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、Ｎである。
別の実施形態では、哺乳動物における心不全疾患を治療するための医薬の製造における、一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、及びその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物の使用を提供する
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＲ３又はＮからそれぞれ独立に選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、同時にＣＲ３ではなく；
Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、シアノ、アミノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルチオ、Ｃ１～４アルキルスルホニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニルから独立に選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルチオ、Ｃ１～４アルキルスルホニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、シクロプロピル、及びＣ１～４アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１個からそれ超の基で任意選択で置換されており；
Ｌは、結合であり；
環Ａは、

から選択され、
ｍは、０である］。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、Ｎである。
哺乳動物における心不全疾患の治療において使用するための、一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲ３又はＮからそれぞれ独立に選択され、Ｎヘテロ原子は、

に任意選択で酸化されてもよく、
Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニル、４～６員ヘテロシクリルカルボニル及び５～６員ヘテロアリール－オキシから独立に選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ハロＣ１～６アルコキシ、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニル、４～６員ヘテロシクリルカルボニル及び５～６員ヘテロアリール－オキシは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、Ｃ１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ２～８アルキニル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～８アルケニル、ハロＣ１～６アルコキシ、置換されていないか若しくは置換基で任意選択で置換されている４～６員ヘテロシクリル、及び置換されていないか若しくは置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールから独立に選択される１個からそれ超の基で任意選択で置換されており；
置換基で任意選択で置換されている上記の４～６員ヘテロシクリル及び置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールの置換基は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｌは、結合及び－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは、０、１、２又は３であり；
環Ａは、３～１２員ヘテロシクリル、アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルキル、及び３～１２員シクロアルケニルであり、ここで、３～１２員ヘテロシクリルのヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮの１つ又はこれらの任意の組合せから選択され、Ｓ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に任意選択で酸化されてもよく、Ｃ原子は、Ｃ（Ｏ）に任意選択で酸化されてもよく、Ｎヘテロ原子は、

に任意選択で酸化されてもよく、
５～１０員ヘテロアリールのヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮの１つ又はこれらの任意の組合せから選択され；
各Ｒ１は、水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、３～１２員シクロアルキル、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、アリール及び５～１０員ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、３～１２員シクロアルキル、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、Ｃ１～６アルキルカルボニルアミノ及びＣ１～６アルキルスルホニルアミノから選択される基で任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、及びハロＣ１～６アルキルから選択される］。
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、Ｎである。
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、同時にＣＲ３ではない。
別の実施形態では、哺乳動物における心不全疾患の治療において使用するための、一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物を提供する
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＲ３又はＮからそれぞれ独立に選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、同時にＣＲ３ではなく；
ここで、
Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルスルホニル、Ｃ１～４アルキルチオ、アミノカルボニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル及びピペラジニルから独立に選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルスルホニル、Ｃ１～４アルキルチオ、アミノカルボニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル及びピペラジニルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、シクロプロピル、Ｃ１～４アルキルカルボニルオキシ、及び置換されていないか若しくはＣ１～４アルキルで置換されている４～６員ヘテロシクリルから独立に選択される１個からそれ超の基で任意選択で置換されており；
環Ａは、３～１２員ヘテロシクリルであり、３～１２員ヘテロシクリルのヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮの１つ又はこれらの任意の組合せから選択され、Ｓ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に任意選択で酸化されてもよく；
各Ｒ１は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５～６員ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５～６員ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシルで置換されており；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１～６アルキルから選択される］。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、Ｎである。
一実施形態では、Ａは、３～１２員ヘテロシクリル、好ましくは、４～７員ヘテロシクリルである。
一実施形態では、Ａは、３～１２員ヘテロシクリル、好ましくは、７～１２員スピロヘテロシクリルである。
別の実施形態では、哺乳動物における心不全疾患の治療において使用するための、一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物を提供する
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＲ３又はＮからそれぞれ独立に選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、同時にＣＲ３ではなく；
Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、シクロプロピル、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立に選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、シクロプロピル、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、及び置換されていないか若しくはＣ１～４アルキルで置換されている４～６員ヘテロシクリルから独立に選択される１個からそれ超の基で任意選択で置換されており；
Ｌは、結合であり；
環Ａは、

であり、
各Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルコキシからそれぞれ独立に選択され；
ｍは、０、１又は２である］。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、Ｎである。
別の実施形態では、哺乳動物における心不全疾患の治療において使用するための、一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物を提供する
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＲ３又はＮからそれぞれ独立に選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、同時にＣＲ３ではなく；
Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、シアノ、アミノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルチオ、Ｃ１～４アルキルスルホニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニルから独立に選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルチオ、Ｃ１～４アルキルスルホニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、シクロプロピル、及びＣ１～４アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１個からそれ超の基で任意選択で置換されており；
Ｌは、結合であり；
環Ａは、

から選択され、
ｍは、０である］。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、Ｎである。
一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物を、患者又は対象に投与することを含む、哺乳動物において心不全疾患を治療するための方法
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲ３又はＮからそれぞれ独立に選択され、Ｎヘテロ原子は、

に任意選択で酸化されてもよく、
Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニル、４～６員ヘテロシクリルカルボニル及び５～６員ヘテロアリール－オキシから独立に選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ハロＣ１～６アルコキシ、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニル、４～６員ヘテロシクリルカルボニル及び５～６員ヘテロアリール－オキシは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、Ｃ１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ２～８アルキニル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～８アルケニル、ハロＣ１～６アルコキシ、置換されていないか若しくは置換基で任意選択で置換されている４～６員ヘテロシクリル、及び置換されていないか若しくは置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールから独立に選択される１個からそれ超の基で任意選択で置換されており；
置換基で任意選択で置換されている上記の４～６員ヘテロシクリル及び置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールの置換基は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｌは、結合及び－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは、０、１、２又は３であり；
環Ａは、３～１２員ヘテロシクリル、アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルキル、及び３～１２員シクロアルケニルであり、ここで、３～１２員ヘテロシクリルのヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮの１つ又はこれらの任意の組合せから選択され、Ｓ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に任意選択で酸化されてもよく、Ｃ原子は、Ｃ（Ｏ）に任意選択で酸化されてもよく、Ｎヘテロ原子は、

に任意選択で酸化されてもよく、
５～１０員ヘテロアリールのヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮの１つ又はこれらの任意の組合せから選択され；
各Ｒ１は、水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、３～１２員シクロアルキル、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、アリール及び５～１０員ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、３～１２員シクロアルキル、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、Ｃ１～６アルキルカルボニルアミノ及びＣ１～６アルキルスルホニルアミノから選択される基で任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、及びハロＣ１～６アルキルから選択される］。
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、Ｎである。
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、同時にＣＲ３ではない。
別の実施形態では、一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物を、患者又は対象に投与することを含む、哺乳動物において心不全疾患を治療するための方法を提供する
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＲ３又はＮからそれぞれ独立に選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、同時にＣＲ３ではなく；
ここで、
Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルスルホニル、Ｃ１～４アルキルチオ、アミノカルボニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル及びピペラジニルから独立に選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルスルホニル、Ｃ１～４アルキルチオ、アミノカルボニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル及びピペラジニルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、シクロプロピル、Ｃ１～４アルキルカルボニルオキシ、及び置換されていないか若しくはＣ１～４アルキルで置換されている４～６員ヘテロシクリルから独立に選択される１個からそれ超の基で任意選択で置換されており；
環Ａは、３～１２員ヘテロシクリルであり、３～１２員ヘテロシクリルのヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮの１つ又はこれらの任意の組合せから選択され、Ｓ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に任意選択で酸化されてもよく；
各Ｒ１は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５～６員ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５～６員ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシルで置換されており；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１～６アルキルから選択される］。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、Ｎである。
一実施形態では、Ａは、３～１２員ヘテロシクリル、好ましくは、４～７員ヘテロシクリルである。
一実施形態では、Ａは、３～１２員ヘテロシクリル、好ましくは、７～１２員スピロヘテロシクリルである。
別の実施形態では、一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物を、患者又は対象に投与することを含む、哺乳動物において心不全疾患を治療するための方法を提供する
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＲ３又はＮからそれぞれ独立に選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、同時にＣＲ３ではなく；
Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、シクロプロピル、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立に選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、シクロプロピル、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、及び置換されていないか若しくはＣ１～４アルキルで置換されている４～６員ヘテロシクリルから独立に選択される１個からそれ超の基で任意選択で置換されており；
Ｌは、結合であり；
環Ａは、

であり、
各Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルコキシからそれぞれ独立に選択され；
ｍは、０、１又は２である］。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、Ｎである。
別の実施形態では、一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物を、患者又は対象に投与することを含む、哺乳動物において心不全疾患を治療するための方法を提供する
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＲ３又はＮからそれぞれ独立に選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、同時にＣＲ３ではなく；
Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、シアノ、アミノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルチオ、Ｃ１～４アルキルスルホニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニルから独立に選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルチオ、Ｃ１～４アルキルスルホニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、シクロプロピル、及びＣ１～４アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１個からそれ超の基で任意選択で置換されており；
Ｌは、結合であり；
環Ａは、

から選択され、
ｍは、０である］。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、Ｎである。
哺乳動物における心不全疾患の治療において使用するための、（ａ）一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物を含む医薬組成物。
（ａ）一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物と、（ｂ）哺乳動物における心不全疾患の治療における化合物、並びにその薬学的に許容される塩又は異性体又は重水素化合物の使用のための医薬用説明書とを含む、キット。
医薬組成物及びキットが関与する実施形態では、一般式（Ｉ）を提供する
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲ３又はＮからそれぞれ独立に選択され、Ｎヘテロ原子は、

に任意選択で酸化されてもよく、
Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニル、４～６員ヘテロシクリルカルボニル及び５～６員ヘテロアリール－オキシから独立に選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ハロＣ１～６アルコキシ、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、Ｃ３～６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクリル、Ｃ１～６アルキルカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニル、４～６員ヘテロシクリルカルボニル及び５～６員ヘテロアリール－オキシは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、Ｃ１～６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１～６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ２～８アルキニル、ハロＣ１～６アルキル、Ｃ２～８アルケニル、ハロＣ１～６アルコキシ、置換されていないか若しくは置換基で任意選択で置換されている４～６員ヘテロシクリル、及び置換されていないか若しくは置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールから独立に選択される１個からそれ超の基で任意選択で置換されており；
置換基で任意選択で置換されている上記の４～６員ヘテロシクリル及び置換基で任意選択で置換されているヘテロアリールの置換基は、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル及びＣ１～６アルコキシから選択され；
Ｌは、結合及び－ＮＨ－（ＣＨ２）ｔ－であり、ｔは、０、１、２又は３であり；
環Ａは、３～１２員ヘテロシクリル、アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員シクロアルキル、及び３～１２員シクロアルケニルであり、ここで、３～１２員ヘテロシクリルのヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮの１つ又はこれらの任意の組合せから選択され、Ｓ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に任意選択で酸化されてもよく、Ｃ原子は、Ｃ（Ｏ）に任意選択で酸化されてもよく、Ｎヘテロ原子は、

に任意選択で酸化されてもよく、
５～１０員ヘテロアリールのヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮの１つ又はこれらの任意の組合せから選択され；
各Ｒ１は、水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、３～１２員シクロアルキル、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、アリール及び５～１０員ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルチオ、３～１２員シクロアルキル、３～１２員シクロアルケニル、３～１２員ヘテロシクリル、アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルアミノ、（Ｃ１～６アルキル）２アミノ、Ｃ１～６アルキルカルボニルアミノ及びＣ１～６アルキルスルホニルアミノから選択される基で任意選択で置換されており；
ｍは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、及びハロＣ１～６アルキルから選択される］。
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、Ｎである。
一実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、同時にＣＲ３ではない。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物における心不全疾患の治療において使用するための、（ａ）一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物を含む医薬組成物に関する。
別の実施形態では、（ａ）一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物と、（ｂ）哺乳動物における心不全疾患の治療における化合物、並びにその薬学的に許容される塩又は異性体又は重水素化合物の使用のための医薬用説明書とを含むキットを提供する。
医薬組成物及びキットが関与する実施形態では、一般式（Ｉ）を提供する
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＲ３又はＮからそれぞれ独立に選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、同時にＣＲ３ではなく；
ここで、
Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、アミノ、シアノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルスルホニル、Ｃ１～４アルキルチオ、アミノカルボニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル及びピペラジニルから独立に選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１～６アルキル）２アミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルスルホニル、Ｃ１～４アルキルチオ、アミノカルボニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル及びピペラジニルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、シクロプロピル、Ｃ１～４アルキルカルボニルオキシ、及び置換されていないか若しくはＣ１～４アルキルで置換されている４～６員ヘテロシクリルから独立に選択される１個からそれ超の基で任意選択で置換されており；
環Ａは、３～１２員ヘテロシクリルであり、３～１２員ヘテロシクリルのヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮの１つ又はこれらの任意の組合せから選択され、Ｓ原子は、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に任意選択で酸化されてもよく；
各Ｒ１は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５～６員ヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ及び５～６員ヘテロアリールは、置換されていないか、又はヒドロキシルで置換されており；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１～６アルキルから選択される］。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、Ｎである。
一実施形態では、Ａは、３～１２員ヘテロシクリル、好ましくは、４～７員ヘテロシクリルである。
一実施形態では、Ａは、３～１２員ヘテロシクリル、好ましくは、７～１２員スピロヘテロシクリルである。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物における心不全疾患の治療において使用するための、（ａ）一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物を含む医薬組成物に関する。
別の実施形態では、（ａ）一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物と、（ｂ）哺乳動物における心不全疾患の治療における化合物、並びにその薬学的に許容される塩又は異性体又は重水素化合物の使用のための医薬用説明書とを含むキットを提供する。
医薬組成物及びキットが関与する実施形態では、一般式（Ｉ）を提供する
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＲ３又はＮからそれぞれ独立に選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、同時にＣＲ３ではなく；
Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、シクロプロピル、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルから独立に選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル及びアミノカルボニルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、シクロプロピル、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、及び置換されていないか若しくはＣ１～４アルキルで置換されている４～６員ヘテロシクリルから独立に選択される１個からそれ超の基で任意選択で置換されており；
Ｌは、結合であり；
環Ａは、

であり、
各Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１～４アルキル及びＣ１～４アルコキシからそれぞれ独立に選択され；
ｍは、０、１又は２である］。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、Ｎである。
別の実施形態では、本発明は、哺乳動物における心不全疾患の治療において使用するための、（ａ）一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物を含む医薬組成物に関する。
別の実施形態では、（ａ）一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体、及び重水素化合物と、（ｂ）哺乳動物における心不全疾患の治療における化合物、並びにその薬学的に許容される塩又は異性体又は重水素化合物の使用のための医薬用説明書とを含むキットを提供する。
医薬組成物及びキットが関与する実施形態では、一般式（Ｉ）を提供する
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、ＣＲ３又はＮからそれぞれ独立に選択され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４は、同時にＣＲ３ではなく；
Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、シアノ、アミノ、ハロゲン、カルボキシル、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルチオ、Ｃ１～４アルキルスルホニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、及びピペラジニルから独立に選択され、ここで、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルコキシ、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～４アルキルカルボニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、Ｃ１～４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１～４アルキルチオ、Ｃ１～４アルキルスルホニル、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルは、置換されていないか、又はヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～４アルキルアミノ、（Ｃ１～４アルキル）２アミノ、シクロプロピル、及びＣ１～４アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１個からそれ超の基で任意選択で置換されており；
Ｌは、結合であり；
環Ａは、

から選択され、
ｍは、０である］。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ４は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ３は、ＣＲ３である。
一実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、ＣＨであり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ４は、Ｎである。
別の実施形態では、異性体は、立体異性体及び互変異性体を指す。
本発明の一実施形態では、一般式（Ｉ）におけるＲ２が水素であるとき、異性体は、式（Ｉ’）において示される互変異性体である。

の互変異性体は、

である。
本発明の一実施形態では、一般式（Ｉ）によって表される化合物の重水素化合物の構造における水素原子は、１個からそれ超の重水素原子によって任意に重水素化し得る。
別の実施形態では、哺乳動物は、ヒト及び動物である。
本発明の一実施形態では、本発明の一般式（Ｉ）によって表される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体及び重水素化合物は、表１において示す構造から選択される。
本発明の一実施形態では、本発明の一般式（Ｉ）によって表される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体及び重水素化合物は、下記の構造

から選択される。
本発明の一実施形態では、本発明の一般式（Ｉ）によって表される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体及び重水素化合物は、下記の構造

から選択される。
心不全を有する哺乳動物は、哺乳動物が、心不全を経験しているか、若しくは患ってきているか、又は哺乳動物が、心不全の影響を受けやすい哺乳動物であることを意味する。心不全のタイプ及び病因は、本発明において記述した任意の１つ若しくは複数である。
本発明の別の実施形態では、心不全疾患は、これらに限定されないが、左心不全、右心不全、及び両心不全；急性心不全、慢性心不全、及び非代償性心不全；収縮期及び拡張期心不全；前心不全、前臨床心不全、臨床心不全及び難治性末期心不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）による心臓機能に従ってＩ度、ＩＩ度、ＩＩＩ度、及びＩＶ度の心不全など；並びに低下した左室駆出率を有する心不全、中間域の左室駆出率を有する心不全、及び保持された左室駆出率を有する心不全を含めた、異なる分類基準下の様々な心不全である。
本発明の別の実施形態では、心不全疾患は、これらに限定されないが、虚血性心疾患によってもたらされる心不全、毒性損傷によってもたらされる心不全、免疫介在性心不全、及び炎症性損傷によってもたらされる心不全、浸潤性病変によってもたらされる心不全、代謝性障害によってもたらされる心不全、遺伝子異常によってもたらされる心不全、異常な負荷によってもたらされる心不全、及び不整脈によってもたらされる心不全から選択される。
本発明の別の実施形態では、心不全疾患は、虚血性心疾患によってもたらされる心不全である。
本発明の別の実施形態では、心不全疾患は、収縮期心不全及び拡張期心不全から選択される。
収縮期心不全には、これらに限定されないが、下記の特徴の少なくとも１つを有するものが含まれる：心筋の収縮機能の低下；左室駆出率の低減；心室又は心臓の収縮期及び／又は拡張末期容積の増加；試験によって示されるような心筋線維症；心室又は心臓の肥厚、それに続くこれらの菲薄化（例えば、拡張型肥大型心筋症）並びに他の特徴。
拡張期心不全には、これらに限定されないが、下記の特徴の少なくとも１つを有するものが含まれる：低下した心筋の拡張機能；低下した左室駆出率；保持された左室駆出率；中間域の左室駆出率；心臓塊の増加又は心肥大；障害された又は無秩序に配置された心筋細胞並びに他の特徴。
本発明の別の実施形態では、一般式（Ｉ）によって表される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体及び重水素化合物は、ＰＤＥ９の活性を阻害し、環状グアノシン一リン酸のレベルを増加させることによって、心不全の治療において効果を発揮する。
本発明の別の実施形態では、一般式（Ｉ）によって表される化合物、並びにその薬学的に許容される塩、異性体及び重水素化合物は、心不全を有する患者又は対象の心臓機能を改善させ、且つ心不全を有する患者又は対象の心筋リモデリングを逆転させることによって、心不全の治療において効果を発揮する。
本発明の別の実施形態では、心不全疾患を治療するための医薬は、第２又はそれ超の治療剤をさらに含む。
本発明の別の実施形態では、心不全疾患を治療するための医薬は、医薬担体を有する任意の薬学的に許容される医薬調製物へと製造することができる。本発明の医薬担体は、ヒトに適した１種若しくは複数の固体又は液体添加剤でよい。医薬担体は好ましくは、十分な純度及び十分な低毒性を有し、活性成分の有効性を相当に低減させることなしに本発明の活性成分と適合性である。例えば、医薬担体は、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、水性溶媒又は非水性溶媒などでよい。
本発明の医薬調製物は、任意の薬学的に許容される剤形へと製造することができ、投与の任意の適切なモードで、例えば、経口、非経口、経皮的、直腸、経鼻、肺、埋込、及び局所投与によってこのような治療を必要としている患者又は対象に投与される。経口投与のために使用されるとき、医薬調製物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、乳剤、懸濁剤などへと製造することができる。非経口投与のために使用されるとき、医薬調製物は、注射剤、注射のための無菌散剤、ゲル剤、坐剤などへと製造することができる。
本発明の別の実施形態では、医薬調製物は好ましくは、単位剤形である。この形態で、調製物は、適当な量の活性成分を含有する単位用量へと細分類される。単位剤形は、別個の量の調製物を含有するパッケージ化形態、例えば、パッケージ化錠剤、パッケージ化カプセル剤、又はバイアル若しくはアンプル中の散剤へとパッケージ化することができる。
医薬の投与量は、患者の年齢、体重及び状態、並びに投与経路を含めた様々な要因によって決まる。投与される正確な用量は、主治医の判断をもとに決定する。通常、活性化合物を投与するための投与量は、例えば、１日当たり約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５ｍｇ～約１０００ｍｇでよい。望ましい投与量はまた、使用される特定の化合物、疾患の重症度、投与経路、患者の体重及び健康状態、並びに主治医の判断によって決まる。恐らく、用量の選択を支援するデータが存在する限り、用量は特定の場合では、所与の用量範囲を超える。
本発明の別の実施形態では、医薬は、経口、非経口、経皮的、直腸、経鼻、肺、埋込、及び局所投与によって治療を必要としている患者又は対象に投与される。
ヒトＰＤＥ９Ａ２及びナトリウム利尿ペプチドタンパク質受容体１（ＮＰＲ１）を二重トランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｔ細胞中のｃＧＭＰ含量に対する化合物１０２のアップレギュレーション効果。 心房性ナトリウム利尿因子によって刺激された新生仔ラットの初代心筋細胞におけるｃＧＭＰに対する化合物１０２の効果。 心不全を有するラットにおける左室駆出率に対する化合物の効果。 心不全を有するラットにおける短縮率に対する化合物の効果。 心不全を有するラットにおける左心室収縮期容積に対する化合物の効果。 心不全を有するラットにおける左心室拡張期容積に対する化合物の効果。 心不全を有するラットにおけるＨＲに対する化合物の効果。 様々な群におけるラットの心臓の梗塞周囲ゾーンの線維症染色。
本発明の「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など、好ましくは、フッ素及び塩素を指す。
本発明の「ハロ」は、置換基中の任意の水素原子が、１個若しくは複数の同一若しくは異なるハロゲン原子で置換されていてもよい。「ハロゲン」は上記で定義されている通りであることを意味する。
本発明の「Ｃ１～６アルキル」は、そこから１個の水素原子を除去することによって、１～６個の炭素原子を含有する炭化水素部分に由来する直鎖状又は分岐状アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｉ－ペンチル、２－メチルブチル、ネオ－ペンチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル及び１－メチル－２－メチルプロピルを指す。「Ｃ１～４アルキル」は、１～４個の炭素原子を含有する上記の例を指す。
本発明の「Ｃ２～８アルケニル」は、そこから１個の水素原子を除去することによって、炭素－炭素二重結合を含有する２～８個の炭素原子のアルケン部分に由来する直鎖状又は分岐状又は環状アルキレン、例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、１，３－ブタジエニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、１，３－ペンタジエニル、１，４－ペンタジエニル、１－ヘキセニル、及び１，４－ヘキサジエニルを指す。
本発明の「Ｃ２～８アルキニル」は、そこから１個の水素原子を除去することによって、炭素－炭素三重結合を含有する２～８個の炭素原子のアルキン部分に由来する直鎖状又は分岐状アルキニル、例えば、エチニル、プロピニル、２－ブチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－メチル－２－ペンチニル、２－ヘキシニル、及び３－ヘキシニルを指す。
本発明の「Ｃ１～６アルコキシ」は、上で定義した「Ｃ１～６アルキル」と親分子とを酸素原子を介して接続することによって形成される基、すなわち、「Ｃ１～６アルキル－Ｏ－」基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ネオペンチルオキシ及びｎ－ヘキシルオキシを指す。「Ｃ１～４アルコキシ」は、１～４個の炭素原子を含有する上記の例、すなわち、「Ｃ１～４アルキル－Ｏ－」基を指す。
本発明の「Ｃ１～６アルキルアミノ」、「（Ｃ１～６アルキル）２アミノ」、「Ｃ１～６アルキルカルボニルアミノ」、「Ｃ１～６アルキルスルホニルアミノ」、「Ｃ１～６アルキルアミノカルボニル」、「（Ｃ１～６アルキル）２アミノ－カルボニル」、「Ｃ１～６アルコキシ－カルボニル」、「Ｃ１～６アルキルスルホニル」、「Ｃ１～６アルキルチオ」、及び「Ｃ１～６アルキルカルボニル」は、それぞれ、Ｃ１～６アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ－、Ｃ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２－、Ｃ１～６アルキル－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１～６アルキル－Ｓ－、及びＣ１～６アルキル－Ｃ（Ｏ）－を指す。「Ｃ１～６アルキル」は上記で定義されている通りであり、好ましくは、「Ｃ１～４アルキル」である。
本発明の「縮合環」は、２個若しくはそれより多い環構造をオルト縮合様式で接続することによって、又はスピロ又は架橋連結によって形成される多環式構造を指す。オルト縮合環は、２個の隣接する環原子を共有する（すなわち、結合を共有する）２個若しくはそれより多い環構造によって形成される縮合環構造を指す。架橋環は、２個の隣接していない環原子を共有する２個若しくはそれより多い環構造によって形成される縮合環構造を指す。スピロ環は、１個の環原子を互いに共有している２個若しくはそれより多い環構造によって形成される縮合環構造を指す。
本発明の「３～１２員シクロアルケニル」は、他に特定しない限り、単環式環及び縮合環の全ての可能な実例（オルト縮合様式で、又はスピロ若しくは架橋連結によって縮合されたものを含めた）、例えば、３～８員単環式オレフィン、７～１１員スピロ環式オレフィン、７～１１員オルト縮合環オレフィン、及び６～１１員架橋環式オレフィンを含む。
本発明のシクロアルキルは、単環式環及び縮合環の全ての可能な実例（オルト縮合様式で、又はスピロ若しくは架橋連結によって縮合されたものを含めた）を含む；例えば、「３～１２員シクロアルキル」は、単環式、二環式又は多環式シクロアルキル系（縮合環系とまた称される）でよい。他に特定しない限り、単環式環系は、３～８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。３～８員シクロアルキルの例には、これらに限定されないが、シクロプロパニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが含まれる。縮合環シクロアルキルは、オルト縮合環シクロアルキル、架橋シクロアルキル、及びスピロシクロアルキルを含む。オルト縮合環シクロアルキルは、６～１１員オルト縮合環シクロアルキル、及び７～１０員オルト縮合環シクロアルキルでよく、その代表例には、これらに限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン及びビシクロ［４．２．１］ノナンが含まれる。スピロシクリルは、７～１２員スピロシクリル又は７～１１員スピロシクリルでよく、スピロシクリルの例には、これらに限定されないが、

が含まれる。架橋シクリルは、６～１１員架橋シクリル、及び７～１０員架橋シクリルでよく、架橋シクリルの例には、これらに限定されないが、

が含まれる。
本発明の「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の環炭素原子が、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくは、酸化することができる炭素原子、窒素原子及び硫黄原子をさらに含む１～３個のヘテロ原で置き換えられている、３～１２員非芳香族環式基を指す。
「３～１２員ヘテロシクリル」は、飽和及び部分飽和ヘテロシクリルを含むが、芳香族環を含まない、単環式ヘテロシクリル系、二環式ヘテロシクリル系又は多環式ヘテロシクリル系（また縮合環系の称される）を指す。他に特定しない限り、「３～１２員ヘテロシクリル」は、単環式環、縮合環の全ての可能な実例（オルト縮合様式で、又はスピロ若しくは架橋連結によって縮合されたものを含めた）、飽和及び部分飽和環を含む。
モノヘテロシクリルは、３～８員ヘテロシクリル、３～８員飽和ヘテロシクリル、３～６員ヘテロシクリル、４～７員ヘテロシクリル、５～７員ヘテロシクリル、５～６員ヘテロシクリル、５～６員酸素含有ヘテロシクリル、３～８員窒素含有ヘテロシクリル、５～６員窒素含有ヘテロシクリル、５～６員飽和ヘテロシクリルなどでよい。「３～８」員飽和ヘテロシクリルの例には、これらに限定されないが、アジリジン基、オキサシクロプロパン基、チアシクロプロパン基、アゼチジニル、オキセタニル、チアシクロブタン基、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、１，２－オキサゾリジニル、１，３－オキサゾリジニル、１，２－チアゾリジニル、１，３－チアゾリジニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，４－ジオキサニル、及び１，４－オキサチアン基が含まれる。「３～８」員部分飽和ヘテロシクリルの例には、これらに限定されないが、４，５－ジヒドロイソオキサゾリル、４，５－ジヒドロオキサゾリル、２，５－ジヒドロオキサゾリル、２，３－ジヒドロオキサゾリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾリル、４，５－ジヒドロ－３Ｈ－ピラゾリル、４，５－ジヒドロチアゾリル、２，５－ジヒドロチアゾリル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、２Ｈ－チオピラニル、４Ｈ－チオピラニル、２，３，４，５－テトラヒドロピリジル、１，２－イソオキサジニル、１，４－イソオキサジニル又は６Ｈ－１，３－オキサジニルなどが含まれる。縮合複素環式環は、飽和、部分的飽和又は不飽和であり得るが、芳香族ではない、オルト縮合ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、及び架橋ヘテロシクリルを含む。縮合ヘテロシクリルは、ベンゼン環に縮合した５～６員単環式ヘテロシクリル環、５～６員単環式シクロアルキル、５～６員単環式シクロアルケニル、５～６員単環式ヘテロシクリル又は５～６員単環式ヘテロアリールである。オルト縮合ヘテロシクリルは、６～１２員オルト縮合シクリル、７～１０員オルト縮合シクリル、６～１０員オルト縮合シクリル、６～１２員飽和オルト縮合シクリルでよく、代表例には、これらに限定されないが、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３，６－ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、３，８－ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、３，７－ジアザビシクロ［４．２．０］オクチル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジニル、オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル、ジヒドロインドリン－１－イル、ジヒドロインドリン－２－イル、ジヒドロインドリン３－イル、２，３－ジヒドロベンゾチオフェン－２イル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリル、及びオクタヒドロベンゾフラニルが含まれる。スピロヘテロシクリルは、６～１２員スピロヘテロシクリル、７～１１員スピロヘテロシクリル、及び６～１２員飽和スピロシクリルでよく、スピロヘテロシクリルの例には、これらに限定されないが、

が含まれる。
架橋ヘテロシクリルは、６～１２員架橋ヘテロシクリル、７～１１員架橋ヘテロシクリル、及び６～１２員飽和架橋シクリルでよく、架橋ヘテロシクリルの例には、これらに限定されないが、

が含まれる。
本発明の「アリール」は、フェニル、ナフタレン、フェナントレンなどを含めた６～１４個の炭素原子を含有する環状芳香族基を指す。
本発明のヘテロアリールは、全ての可能な単環式環、縮合環、形成し得る全ての芳香族及び部分芳香族の実例を含む。例えば、「５～１０員ヘテロアリール」は、芳香族環式基を指し、ここでは、炭素原子及び硫黄原子が同時に酸化されており、例えば、炭素原子がＣ（Ｏ）で置き換えられており、硫黄原子がＳ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２で置き換えられており、窒素原子

が、

で置き換えることができる実例を含めて、少なくとも１個の環炭素原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択されるヘテロ原子、好ましくは、１～３個のヘテロ原子で置き換えられている。ヘテロアリールは、モノヘテロアリール及び縮合ヘテロアリールを含む；他に特定しない限り、モノヘテロアリールは、５～７員ヘテロアリール及び５～６員ヘテロアリールでよい；モノヘテロアリールの例には、これらに限定されないが、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びトリアジニルが含まれる。ある特定の実施形態では、縮合ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール環をフェニル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルに縮合することによって形成される基を指し、縮合ヘテロアリールは、８～１２員オルト縮合ヘテロアリール及び９～１０員オルト縮合ヘテロアリールでよく、例には、これらに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアソリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６－ジヒドロキノリン－２－イル、５，６－ジヒドロイソキノリン－１－イル、フロピリジル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、プリニル、キノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－４－イル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－１－イル、チエノピリジル、４，５，６，７－テトラヒドロ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル及び６，７－ジヒドロ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４（５Ｈ）ケトが含まれる。
本発明の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸及び塩基の付加塩、又はその溶媒和物を指す。このような薬学的に許容される塩は、酸、例えば：塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸、亜硫酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硝酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、ヨウ化水素酸、及びアルカン酸（例えば、酢酸及びＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（式中、ｎは、０～４である））の塩を含む。このような薬学的に許容される塩は、塩基の塩、例えば：ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、及びアンモニウム塩を含む。当業者は、種々の無毒性の薬学的に許容される付加塩を承知している。
本発明の「異性体」は、立体異性体及び互変異性体を指す。
立体異性体は、化合物が不斉原子を有するとき、エナンチオマーが生じ得；化合物が二重結合又は環状構造を有するとき、シストランス異性体が生じ得ることを意味し；式（Ｉ）の化合物の全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ異性体、シストランス異性体、幾何異性体、エピマー及びこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。
「互変異性体」は、分子における２つの位置における原子の急速な動きによって生じる官能基異性体を指し、互変異性体は、特別な官能基異性体である。例えば、α－Ｈを含有するカルボニル化合物の互変異性体は、特に、下記の通りである。

他のプロトン転位互変異性体、例えば、フェノール－ケト互変異性体、ニトロソ－オキシム互変異性体、及びイミン－エナミン互変異性体が存在する。
Ｔ、Ｔ１、及びＴ２は、それぞれ独立に、化合物の結合原則に従う任意の基である。
本発明の化合物は、ラクタム構造を含有し、

互変異性体を有する。本発明の化合物に言及するとき、化合物の互変異性体がまた同時に記述されることをこれは意味する。本発明の合成実施形態は、任意のタイプの互変異性体を合成し、これは、別の互変異性体配置が同時に得られ、これらの両方は、互いに急速に変換されることができ、動的平衡状態にあることを意味する。
本発明の「Ｃ原子」は、Ｃ（Ｏ）によって置き換えることができ；「Ｓ原子」は、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２によって置き換えることができる。
本発明の用語「重水素化」は、重水素による化合物又は基における１個若しくは複数の水素の置換えを指す。
本発明の「哺乳動物」は、肺を介して吸気し、乳腺を介して乳を分泌して子に授乳する、脊椎動物亜門哺乳綱における温血脊椎動物の１種を指し、ヒト及び動物に分類することができる。哺乳動物の例には、これらに限定されないが、タイガー、ヒョウ、オオカミ、シカ、キリン、ミンク、サル、オランウータン、バク、キツネ、ナマケモノ、クマ、コアラ、シロクマ、ゾウ、ジャコウウシ、サイ、マナティー、ライオン、アカパンダ、パンダ、イボイノシシ、アンテロープ、コアラ、オオヤマネコ、センザンコウ、アリクイ、カワウソ、イルカ、セイウチ、アザラシ、クジラ、カモノハシ、ハリネズミ、カンガルー、カバ、イタチ、アナグマ、ベンガルヤマネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ラバ、ロバ、イヌ、ラット、ネコ、及びウサギが含まれる。
本発明の優れた効果
ＰＤＥ９酵素の活性を阻害することによって、本発明のＰＤＥ９阻害剤化合物は、ｃＧＭＰの分解を効果的に阻害し、ｃＧＭＰのレベルを増加させ、次いで、タンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ）を活性化し、それによって、心不全の治療において効果を発揮する。研究は、本発明の化合物が、ＰＤＥ９酵素に対して効果的に作用し、心筋細胞におけるｃＧＭＰ含量を増加させ、動物モデルにおいて心臓機能を効果的に改善させ、心筋リモデリングを逆転させることができ、それによって、心不全の治療における効果を発揮することを示してきた。
臨床的に、非急性心不全の疑いを有する患者について、これは主に、心不全を除外又は診断するのに、患者の病歴、症状、身体検査、心電図検出、ナトリウム利尿ペプチドのレベル、及び心エコー図をベースとする。特に、心エコー図は、心室容積、拡張機能、心室壁厚、弁機能及び肺高血圧の即時の情報を提供することができ、したがって、心不全の疑いを有する患者の検出において広範に使用されている。臨床的に、急性心不全を有する患者の最初の診断のために、心エコー図をまた使用して、状態をさらに確認する。
動物モデルにおいて、動物における心不全は、活気の低下、元気がないこと、食事の減少、加速された呼吸、ばらばらの毛皮、チアノーゼ、腹水、下肢の浮腫、肝臓のうっ滞及び血腫などによって特性決定されることが多い。評価指標は、心電図、心エコー図及び心臓カテーテルの検査による、並びに心筋生検の病理学的分析などを用いた、左心室末期容積（ＥＤＶ／ＥＳＶ）、左心室収縮期圧（ＬＶＳＰ）、左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）、左心室１回心仕事量（ＳＷ）、１回拍出量（ＳＶ）、左心室からの圧力変化の率（±ｄｐ／ｄｔｍａｘ）、心拍出量（ＣＯ）、左室駆出率（ＬＶＥＦ）、左心室塊／容積比などの決定である。一般に使用されるモデルは、圧力過負荷ＨＦモデル、容積過負荷ＨＦモデル、弱まった心筋収縮性ＨＦモデル、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＨＦモデル、及び遺伝子工学ＨＦモデルである。心筋梗塞に起因する心不全モデルは、弱まった心筋収縮性を有する心不全モデルに属する。同時に、この動物モデルは、臨床的心筋梗塞に起因する心不全を有する患者と相対的に高い類似性を有し、このタイプの患者は心不全の集団の中で代表的なものである。
本発明を、実施形態と併せて下記で説明する。しかし、これらの実施形態は、本発明の範囲を決して限定することを意味しない。
実施形態の詳細な説明
本明細書において使用する略語である「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを指し；「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指し；「ＥＡ」は、酢酸エチルを指し；「ＰＥ」は、石油エーテルを指し；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを指し；「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを指し；「ＨＡＴＵ」は、２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指し；「ＡＤ－ミックス－β」は、０．００１６ｍｏｌの（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（ヒドロキニジン１，４－（２，３－ジアザナフタレン）ジエーテル）、０．４９８８ｍｏｌの炭酸カリウム粉末及び０．４９８８ｍｏｌのフェリシアン化カリウム及び０．０００７ｍｏｌのオスミウム酸カリウム二水和物を含有する混合物を指し；「ＥＤＣＩ」は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩を指し；「ＮＢＳ」は、Ｎ－ブロモスクシンイミドを指し；「ＡＩＢＮ」は、アゾジイソブチロニトリルを指し；「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを指す。
調製例１：中間体４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
ステップ１：６－クロロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオンの合成

５－アミノ－２－クロロイソニコチン酸（３０ｇ、０．１７３８ｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（４８ｇ、０．２９５５ｍｏｌ、１．７当量）を０℃にてバッチ式で加え、反応溶液を室温へと一晩ゆっくりと温めた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示したが、室温に冷却し、次のステップのために処理なしで直接使用する。
ステップ２：６－クロロ－４－ヒドロキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

上記の反応溶液に、トリエチルアミン（３５．１８２ｇ、０．３４７８ｍｏｌ、２当量）及びシアノ酢酸エチル（１９．６６５ｇ、０．１７３８ｍｏｌ）を反応のために１５０℃にて３時間加えた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水（２００ｍＬ）を加えた。ｐＨ値を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で１に調節した。反応溶液を１５分間撹拌し、吸引によって濾過した。濾過ケークをＥＡで２回洗浄し、４０℃にて乾燥させ、生成物を明るい赤レンガ色の固体（２５．６５５ｇ、収率：６６％）として得た。
ステップ３：４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

６－クロロ－４－ヒドロキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５．０ｇ、０．０２２６ｍｏｌ、１当量）及びオキシ塩化リン（１５ｍＬ）を、反応フラスコに加えた。反応フラスコを、反応のために約６分間、１００℃に既に加熱した油浴中に置いた。固体はゆっくりと溶解し始め、色は淡黄色から徐々に濃くなった。ＴＬＣ検出は、反応が完了したことを示し、室温に冷却した。適当な量のＤＣＭを、フラスコに加えた。反応溶液を氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、１０分間撹拌し、吸引によって濾過した。濾過ケークをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、液体を切り、真空中で４０℃にて乾燥させ、生成物を淡黄色の固体として得た。材料を５つのバッチで供給し、全部で２５．６５５ｇ（０．１１５７ｍｏｌ）の６－クロロ－４－ヒドロキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルを供給し、１９．４８６ｇの生成物（収率：７０．１％）を得た。
調製例２：中間体６－エチル－４クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル及び２，４－ジクロロ－６－エチル－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成
ステップ１：メチル６－エチル－３－（シアノアセトアミド）－１－ピリジン－４－カルボキシレートの合成

中間体メチル６－エチル－３－アミノ－１－ピリジン－４－カルボキシレート（１３１ｇ、７２７．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジクロロメタン（１．３１Ｌ）に溶解した。シアノ酢酸（７４．２２ｇ、８７２．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、氷浴条件下で加えた。ＥＤＣＩ（２０９．０７ｇ、１０９０．７０ｍｍｏｌ、１．５当量）を、反応のために２５℃にて２時間バッチ式で加えた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）を、反応溶液に加えた。液体を分離した。有機相をＨ２Ｏ（２×８００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、吸引によって濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）上でスラリー化し、生成物（１６５ｇ、収率：９１．７８％）を得た。
ステップ２：６－エチル－４－ヒドロキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体メチル６－エチル－３－（シアノアセトアミド）－１－ピリジン－４－カルボキシレート（１６５ｇ、６６７．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、エタノール（１．６５Ｌ）に溶解した。ナトリウムエトキシド（１３６．２４ｇ、２００２．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、氷浴条件下でバッチ式で加え、添加の後で２５℃にて２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を濃縮し、Ｈ２Ｏ（１．５Ｌ）を加えた。ｐＨ値を氷浴条件下で濃塩酸で４又はそれ未満に調節した。大量の淡黄色の固体が沈殿した。反応溶液を吸引によって濾過した。濾過ケークを乾燥させ、生成物（１３８ｇ、収率：９６．０９％）を得た。
ステップ３：６－エチル－４クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル及び２，４－ジクロロ－６－エチル－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体６－エチル－４－ヒドロキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（６０５ｇ、２．８１ｍｏｌ、１．０当量）をアセトニトリル（３Ｌ）に溶解し、オキシ塩化リンを氷浴下で加え（１７２３ｇ、１１．２４ｍｏｌ、４．０当量）、１００℃にて２時間反応させた。反応溶液を冷却し、濃縮した。アセトニトリル（１Ｌ）を分散化剤として加えた。このように得られた液体を、氷冷水中に注いだ。ｐＨ値を、飽和水酸化ナトリウム溶液で約５～６に調節した。大量の黄色の固体が沈殿した。残りの液体を吸引によって濾過し、乾燥させ、粗生成物を得た。粗生成物をｎ－ヘプタン／酢酸エチル（３Ｌ／０．６Ｌ）と共にスラリー化した。混合物を吸引によって濾過し、６－エチル－４クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５１０ｇ、収率：７８％）を得た。
濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）上で精製し、２，４－ジクロロ－６－エチル－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５０ｇ、収率：７％）を得た。
実施例１
６－イソプロピル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物９１）の合成
ステップ１：６－クロロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオンの合成

５－アミノ－２－クロロイソニコチン酸（３０ｇ、０．１７３８ｍｏｌ、１．０当量）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（４８ｇ、０．２９５５ｍｏｌ、１．７当量）をバッチ式で０℃にて加え、反応溶液を室温へと一晩ゆっくりと温めた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示したが、室温に冷却し、次のステップのために処理をせずに直接使用する。
ステップ２：６－クロロ－４－ヒドロキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

上記の反応溶液に、トリエチルアミン（３５．１８２ｇ、０．３４７８ｍｏｌ、２当量）及びシアノ酢酸エチル（１９．６６５ｇ、０．１７３８ｍｏｌ）を反応のために１５０℃にて３時間加えた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水（２００ｍＬ）を加えた。ｐＨ値を、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で１に調節した。反応溶液１５分間撹拌し、吸引によって濾過した。濾過ケークをＥＡで２回洗浄し、４０℃にて乾燥させ、生成物を明るい赤レンガ色の固体（２５．６５５ｇ、収率：６６％）として得た。
ステップ３：４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

６－クロロ－４－ヒドロキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５．０ｇ、０．０２２６ｍｏｌ、１当量）及びオキシ塩化リン（１５ｍＬ）を、反応フラスコに加えた。反応フラスコを既に１００℃に加熱した油浴中に反応のために約６分間置いた。固体はゆっくりと溶解し始め、色は淡黄色から徐々に濃くなった。ＴＬＣ検出は、反応が完了したことを示し、室温に冷却した。適当な量のＤＣＭを、フラスコに加えた。反応溶液を氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、１０分間撹拌し、吸引によって濾過した。濾過ケークをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄し、液体を切り、真空中で４０℃にて乾燥させ、生成物を淡黄色の固体として得た。材料を５つのバッチで供給し、全部で２５．６５５ｇ（０．１１５７ｍｏｌ）の６－クロロ－４－ヒドロキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルを供給し、１９．４８６ｇの生成物（収率：７０．１％）を得た。
ステップ４：６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ、６．０当量）及び４－メトキシ－４－メチルピペリジントリフルオロアセテート（２．２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、８０℃にて２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）を抽出のために使用した。有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物を黄色の固体（２．７ｇの粗製物）として得た。
ステップ５：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－６－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ（プロパ－１－エン－２－イル）カリウムボレート（６６８ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）及び炭酸セシウム（１．４６６ｇ、４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を窒素保護下で加え、１００℃にて１２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。水（２０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を抽出のために使用した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）上で精製し、生成物（３９０ｍｇ、収率：７６．９％）を得た。
ステップ６：６－イソプロピル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－６－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（３９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、水素下で１２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を吸引によって濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルと共にスラリー化した。このように得られた溶液を吸引によって濾過した。次いで、粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）上で分離し、生成物（１００ｍｇ、収率：２５．６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０６－３．１３（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８２（ｄ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、分子量：３４０．４３ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３４１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２
４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物７０）の合成

中間体６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２０．１ｇ、６０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，４－ジオキサン（６００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ（ビニル）カリウムボレート（１２．１４ｇ、９０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸セシウム（５８ｇ、１８１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（４．４ｇ、６．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、窒素保護下で１００℃にて８時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。水（２０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）を抽出のために使用した。有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）上で精製し、生成物（１４．６３ｇ、収率：７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．０３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．１５－６．１９（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．４２（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．７７－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２、分子量：３２４．３８ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２５．１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３
６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物６３）の合成
ステップ１：６－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、第三級ブタノール（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）に溶解した。メタンスルホンアミド（１４７ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＡＤ－ミックス－β（６．０ｇ）を加え、通常の温度にて１２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）を抽出のために使用した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物（５５２ｍｇ、収率：１００％）を得た。
ステップ２：６－ホルミル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体６－（１，２－ジヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５５２ｍｇ、１．５４２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（６５０ｍｇ、３．０８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、４時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を抽出のために使用した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１）上で精製し、生成物を黄色の固体（１６０ｇ、２ステップ収率：３２％）として得た。
ステップ３：６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体６－ホルミル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。メチルマグネシウムクロリド（１ｍＬ）を０℃にて滴下で加え、１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を抽出のために使用した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）上で精製し、生成物（１０８ｍｇ、収率：６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），５．４８－５．４９（ｄ，１Ｈ），４．７５－４．８１（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．４０（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ３、分子量：３４２．４０ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３４３．１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
０．３９２５ｇの化合物６３を、メタノールに溶解し、２ｍｇ／ｍｌの濃度を伴う溶液を形成させ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤを使用して、エナンチオマーの分離のための液相を調製した。分離条件は、下記の通りである。６分及び１２分で対応する構成要素から得た化合物をそれぞれ収集した。６分で対応する構成要素から得た化合物は、化合物Ａであり、１２分で対応する構成要素から得た化合物は、化合物Ｂであった。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、それぞれ、０．１８１４ｇの化合物Ａ及び０．１９８４ｇの化合物Ｂを得た。化合物Ａ及びＢは、エナンチオマーであり、化合物Ａが、構造の１つであり、化合物Ｂが他方であるとき、その構造は下記の通りである。
実施例４
６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物６４）の合成
ステップ１：６－アセチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１８７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０～５℃に冷却した。Ｄｅｓｓ－ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４６３．５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、室温へと自然に温め、添加の後で２時間反応させた。ＴＬＣを使用して、反応の完了をモニターした。反応溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００～１：５０）上で精製し、生成物（１８５．８ｍｇ、収率：１００％）を得た。
ステップ２：６－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体６－アセチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１８５．８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に溶解し、－１０～０℃に冷却した。３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液（０．６ｍＬ、３．０当量）を窒素保護下で滴下で加え、室温へと自然に温め、添加の後で一晩撹拌した。ＴＣＬ検出は、大量の原料が残存していることを示した。３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液（０．６ｍＬ、３．０当量）をさらに加え、３時間反応させ、次いで、３ｍｏｌ／Ｌのメチルマグネシウムクロリドテトラヒドロフラン溶液（０．６ｍＬ、３．０当量）を再び加え、２時間反応させた。反応物を０～１０℃に冷却した。ｐＨ値を、酢酸で５～６に調節した。反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００～１：７０）上で精製し、生成物（６３．９ｍｇ、収率：３２．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ３、分子量：３５６．４３ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３５７．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５
６－（シクロプロピル（ヒドロキシル）メチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物６８）の合成

中間体６－ホルミル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、窒素保護下で－１０℃に冷却した。シクロプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン（４．６ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ、３当量）溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下で加え、添加の後で０℃にて３時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、２０％の原料が残存していることを示した。次いで、シクロプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、２当量）溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を加え、２～３時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、１０％の原料が残存していることを示した。約５～６のｐＨまで酢酸を滴下で加えた。減圧下濃縮を行った。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００～１：４０）上で精製し、生成物（２２５．７ｍｇ、収率：４０．０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．９３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），５．４２－５．４０（ｄ，１Ｈ），４．２４－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），０．４２（ｍ，４Ｈ）．
分子式：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ３、分子量：３６８．４４ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３６９．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６
３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド（化合物６９）の合成
ステップ１：３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸の合成

中間体６－ホルミル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（６８１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ギ酸（５ｍＬ）に溶解し、－５～０℃に冷却した。３０％過酸化水素（１．３２ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ、５当量）を加え、添加の後で０℃にて１２時間反応させた、次いで、３０％過酸化水素（１．３２ｍＬ、１０．４４ｍｍｏｌ、５当量）をさらに加え、室温にて２～３時間反応させた。ＴＬＣを使用して、反応の完了をモニターした。反応溶液をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）溶液中に注いだ。淡黄色の固体が沈殿し、このように得られた反応溶液を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、生成物（３００ｍｇ、収率：４２．０％）を得た。
ステップ２：３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミドの合成

中間体３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（５６５．８ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、添加の完了後に０℃に冷却した。ＨＡＴＵ（４９９．７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温にて０．５～１時間撹拌した。次いで、メチルアミン塩酸塩（１１８．２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、室温にて１時間反応させた。固体が沈殿した。ＴＬＣを使用して、反応の完了をモニターした。水（５０ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。このように得られた溶液を濾過した。濾過ケークを水で点滴洗浄し、酢酸エチル（１０ｍＬ）に加え、１時間加熱還流した。溶液がまだ温かい間に濾過を行い、濾過ケークを乾燥させ、生成物（１９９ｍｇ、収率：６３．８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２１（ｓ，１Ｈ），８．７４－８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），３．６４－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．８３（ｄ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ３、分子量：３５５．４０ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３５６．２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７
Ｎ－（２－アミノエチル）－３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボキサミド（化合物７４）塩酸塩の合成
ステップ１：（２－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボキサミド）エチル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメートの合成

中間体３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３７６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ＤＭＡＣ（２ｍＬ）に溶解し、通常の温度にて３０分間撹拌した。次いで、（２－アミノエチル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２８１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、通常の温度にて１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）を抽出のために使用した。有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）上で精製し、生成物（２２０ｍｇ、収率：７８．３％）を得た。
ステップ２：Ｎ－（２－アミノエチル）－３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボキサミド塩酸塩の合成

中間体（２－（３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボキサミド）エチル）ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（２２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（３ｍＬ）に溶解した。塩化水素エタノール溶液（２５％、２ｍＬ）を加え、通常の温度にて２時間反応させた。ＴＬＣ検出は、反応が完了したことを示した。固体が沈殿した。このように得られた溶液を濾過した。濾過ケークを乾燥させ、生成物（１５０ｍｇ、収率：７９％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２８（ｓ，１Ｈ），９．０１－９．０３（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．６４（ｍ，６Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．００－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．９７（ｄ，２Ｈ），１．７３－１．８０（ｄ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ６Ｏ３、分子量：３８４．４４ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３８５．１９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８
３－シアノ－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド（化合物７５）の合成

中間体３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（２２６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ＤＭＡＣ（２ｍＬ）に溶解し、通常の温度にて３０分間撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（１０３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、通常の温度にて１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）を抽出のために使用した。有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上で精製し、生成物（８６ｍｇ、収率：３６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２０（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．６４（ｄ，４Ｈ），３．５０－３．５１（ｄ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），１．９４－１．９７（ｄ，２Ｈ），１．７４－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ３、分子量：４１２．４９ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝４１３．２２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９
３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－Ｎ－（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボキサミド（化合物７６）の合成

中間体３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（２２６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ＤＭＡＣ（２ｍＬ）に溶解し、通常の温度にて３０分間撹拌した。次いで、２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミン（１３４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、通常の温度にて１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）を抽出のために使用した。有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）上で精製し、生成物（１０６ｍｇ、収率：４１％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２６（ｓ，１Ｈ），９．０８－９．１１（ｍ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．６４（ｄ，８Ｈ），３．０６－３．２０（ｍ，６Ｈ），１．７３－１．９８（ｍ，９Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ３、分子量：４３８．５３ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝４３９．２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０
３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボキサミド（化合物７７）トリフルオロアセテートの合成

中間体３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２２６．３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＨＡＴＵ（３３３．１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温にて０．５～１時間撹拌した。（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルアミン（１５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、室温にて１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、原料が残存していることを示した。（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルアミン（１５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）をさらに加え、反応を２時間続けた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル＝７０：３０）上で精製し、生成物（６８．８ｍｇ、収率：２０．７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２２（ｓ，１Ｈ），９．００－８．９９（ｓ，１Ｈ），８．９５－８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．７４（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ６Ｏ３、分子量：４５２．５６ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝４５３．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１
３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボキサミド（化合物７８）トリフルオロアセテートの合成

中間体３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２２６．３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＨＡＴＵ（３３３．１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温にて０．５～１時間撹拌した。１－メチルアゼチジン－３－アミン（１００．６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、室温にて１２時間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル＝７０：３０）上で精製し、生成物（１１３．１３ｍｇ、収率：３７．１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．２７（ｓ，１Ｈ），９．５９－９．５３（ｓ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），４．９０－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ３、分子量：４１０．４８ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝４１１．４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２
３－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド（化合物８０）の合成

中間体３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２２６．３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＨＡＴＵ（３３３．１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温にて０．５～１時間撹拌した。３－アミノプロパン－１，２－ジオール（１０６．４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、室温にて１２時間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル＝７０：３０）上で精製し、凍結乾燥させ、生成物（９３．７９ｍｇ）を得た。試料を水に溶解した。ｐＨを炭酸水素ナトリウム水溶液で８に調節した。Ｎ－ブチルアルコール（２０ｍＬ×５）を抽出のために使用し、有機相を濃縮し、生成物（４７．２ｍｇ、収率：１９．４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．４２－８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４５（ｍ，６Ｈ），３．２５－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ５Ｏ５、分子量：４１５．４５ＬＣ－ＭＳ（Ｎｅｇ，ｍ／ｚ）＝４１４．３４ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例１３
３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－６－カルボキサミド（化合物９０）の合成

中間体３－シアノ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（３３３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３７６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、ＤＭＡＣ（２ｍＬ）に溶解し、通常の温度にて３０分間撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩（９５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、通常の温度にて１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）を抽出のために使用した。有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）上で精製し、生成物（１２０ｍｇ、収率：５５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．０３－３．０５（ｄ，６Ｈ），１．９０－１．９３（ｄ，２Ｈ），１．７１－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ５Ｏ３、分子量：３６９．１８ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３７０．４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１４
４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－６－（２－メトキシエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物８１）の合成
ステップ１：メチル２－（２－メトキシエトキシ）－５－ニトロイソニコチネートの合成

原料であるエチレングリコールモノメチルエーテル（３．５ｇ、４６．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（３．７ｇ、９２．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、１時間反応させ、次いで、メチル２－クロロ－５－ニトロイソニコチネート（１０．０ｇ、４６．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、クエンチした。水相を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）上で精製し、生成物を淡黄色の油（１．８ｇ、収率：１５％）として得た。
ステップ２：メチル５－アミノ－２－（２－メトキシエトキシ）イソニコチネートの合成

中間体メチル２－（２－メトキシエトキシ）－５－ニトロイソニコチネート（１．８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム担持カーボン（５００ｍｇ）を加え、水素を導入し、室温にて一晩反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）上で精製し、生成物を淡黄色の固体（１．２ｇ、収率：７５％）として得た。
ステップ３：メチル５－（２－シアノアセトアミノ）－２－（２－メトキシエトキシ）イソニコチネートの合成

中間体メチル５－アミノ－２－（２－メトキシエトキシ）イソニコチネート（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びシアノ酢酸（９０１ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣＩ（３．０４ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、室温にて２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を氷冷水（３０ｍＬ）中に注ぎ、クエンチした。水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル上でスラリー化し、生成物を淡黄色の固体（１．２ｇ、収率：７７％）として得た。
ステップ４：４－ヒドロキシル－６－（２－メトキシエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体メチル５－（２－シアノアセトアミノ）－２－（２－メトキシエトキシ）イソニコチネート（１．２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（３２７ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、８０℃へと温め、４時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を約０℃に冷却した。ｐＨを２ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液で２に調節した。固体が沈殿した。このように得られた溶液を濾過した。濾過ケークを周囲圧力下にて５０℃にて乾燥させ、生成物を黄色の固体（８００ｍｇ、収率：７５％）として得た。
ステップ５：４－クロロ－６－（２－メトキシエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体４－ヒドロキシル－６－（２－メトキシエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（８００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、オキシ塩化リン（８ｍＬ）に溶解し、１００℃に温め、１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を氷冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、クエンチした。水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル上でスラリー化し、生成物を淡黄色の固体（１８０ｍｇ、収率：２１％）として得た。
ステップ６：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－６－（２－メトキシエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体４－クロロ－６－（２－メトキシエトキシ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、４．０当量）及び４－メトキシ－４－メチルピペリジン（１１０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、８０℃に温め、２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を氷冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、クエンチした。水相をジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）上で精製し、生成物を淡黄色の油（６０ｍｇ、収率：２５％）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．７８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ４、分子量：３７２．４３ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物８７）の合成

中間体６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１．３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（３．８ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びトリメチルボロキシン（ＴＨＦ溶液中５０％、３．９ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ、４．０当量）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）に溶解した。添加の後、混合物を窒素による置換えに３回供した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。添加の後、混合物を窒素による置換えに３回供し、１２時間加熱還流した。ＴＬＣ検出は、原料が残存していることを示した。次いで、トリメチルボロキシン（ＴＨＦ溶液中５０％、３．９ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ、４．０当量）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、還流を４時間続けた。ＴＬＣ検出は、原料が存在しないことを示した。反応物を室温に冷却した。水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。固体が沈殿し、濾過した。濾過ケークをジクロロメタンで点滴洗浄した。液体を分離した。水相をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を第一にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００～１：５０）上で精製し、生成物（３０９．９ｍｇ、収率：２５．４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２、分子量：３１２．３７ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３１３．２５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１６
６－シクロプロピル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物９２）の合成
ステップ１：エチル２－クロロ－５－ニトロイソニコチネートの合成

２－クロロ－５－ニトロイソニコチン酸（２０．０ｇ、９８．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、オルトギ酸トリエチル（４３．９ｇ、２９６．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）に溶解し、１２０℃にて３時間反応させた。ＴＬＣ検出は、原料が存在することを示した。このように得られた溶液を減圧下で濃縮し、黄色の油性液体を得た。石油エーテル（１５０ｍＬ）を加え、１２時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを室温にて乾燥させ、生成物（１１．０ｇ、収率：５１．６％）を得た。
ステップ２：エチル２－シクロプロピル－５－ニトロイソニコチネートの合成

エチル２－クロロ－５－ニトロイソニコチネート（１１．０ｇ、４７．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（１０．２ｇ、１１９．２５ｍｍｏｌ、２．５当量）及びリン酸カリウム（３５．４ｇ、１６６．９５ｍｍｏｌ、３．５当量）を、水（２７．５ｍＬ）及びトルエン（２７５ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。トリフェニルホスフィン（２．５ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、０．２当量）及び酢酸パラジウム（１．１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、０．１当量）を、窒素保護下で加えた。混合物を窒素による置換えに３回供し、還流させながら２４時間反応させた。ＴＬＣ検出は、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３０）上で精製し、生成物（６．１８ｇ、収率：５５％）を得た。
ステップ３：エチル５－アミノ－２－シクロプロピルイソニコチネートの合成

中間体エチル２－シクロプロピル－５－ニトロイソニコチネート（６．１８ｇ、２６．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水エタノール（６０ｍＬ）に溶解した。鉄粉（５．８６ｇ、１０４．６４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を加熱還流させた。酢酸（９．４ｇ、１５６．９６ｍｍｏｌ、６．０当量）を滴下で加え、還流させながら３時間反応させた。ＴＬＣ検出は、反応が完了したことを示した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を、反応溶液に加えた。溶液がまだ温かい間に濾過を行った。濾過ケークを酢酸エチルで点滴洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、氷水浴において冷却した。炭酸水素ナトリウム固体を加え、ｐＨ値を約８に調節した。液体を分離した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成物（４．７７ｇ、収率：９０％）を得た。
ステップ４：エチル５－（２－シアノアセトアミド）－２－シクロプロピルイソニコチネートの合成

中間体エチル５－アミノ－２－シクロプロピルイソニコチネート（４．７７ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解した。１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（８．７ｇ、４６．２５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びシアノ酢酸（３ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温にて１６時間撹拌した。ＴＬＣによるモニタリングは、原料が存在しないことを示した。ジクロロメタン（４０ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機相を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成物（５．６ｇ、収率：１００％）を得て、これを理論量によって次のステップに移した。
ステップ４：６－シクロプロピル－４－ヒドロキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体エチル５－（２－シアノアセトアミド）－２－シクロプロピルイソニコチネート（５．６ｇ、２０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、１０分間撹拌した。ナトリウムエトキシド（４．７ｇ、６９．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、室温にて１時間撹拌した。ＴＬＣ検出は、原料が残存していることを示した。ナトリウムエトキシド（４．７ｇ、６９．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、室温にて２時間撹拌した。ＴＬＣ検出は、原料が存在しないことを示した。反応物を減圧下で濃縮した。水（２００ｍＬ）を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００ｍＬ×２）で抽出した。水相を氷冷水で冷却した。ｐＨ値を濃塩酸で１～２に調節した。固体が沈殿した。このように得られた溶液を濾過した。濾過ケークを水で点滴洗浄し、乾燥させ、生成物（３．９５ｇ、収率：８４．８４％）を得た。
ステップ５：２，４－ジクロロ－６－シクロプロピル－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体６－シクロプロピル－４－ヒドロキシル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。オキシ塩化リン（１．３５ｇ、８．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、８０℃に温め、１時間反応させた。ＴＬＣ検出は、原料の大部分が残存していることを示した。オキシ塩化リン（１．３５ｇ、８．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、９０℃に加熱した。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。アセトニトリル（１０ｍＬ）を加え、氷冷水で冷却した。ｐＨ値を水酸化ナトリウム溶液で８～９に調節した。黄色の固体が沈殿した。このように得られた溶液を濾過した。濾過ケークを水で点滴洗浄し、生成物（１．５ｇの粗製物）を得て、これを理論量によって次のステップに移した。
ステップ６：４－クロロ－６－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体２，４－ジクロロ－６－シクロプロピル－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１．１６ｇの粗製物、４．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）を、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、６０℃に加熱し、１８時間反応させ、０℃に冷却した。水（２０ｍＬ）を加えた。ｐＨ値を、水酸化ナトリウム固体で８～９に調節した。黄色の固体が沈殿した。このように得られた溶液を濾過した。濾過ケークを水で点滴洗浄し、乾燥させた。酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、６０℃に加熱し、１時間撹拌した。溶液がまだ温かい間に濾過を行った。濾過ケークを乾燥させ、生成物（６６０ｍｇ、２ステップ収率：６１％）を得た。
ステップ７：２－クロロ－６－シクロプロピル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体４－クロロ－６－シクロプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（４２０．５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、４．０当量）及び４－メトキシ－４－メチルピペリジン塩酸塩（１８８．８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．４当量）を加え、８０℃に温め、１時間反応させた。ＴＬＣ検出は、原料が存在することを示した。反応溶液を室温に冷却し、氷冷水（２０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５ｍＬ）と共に１時間スラリー化し、このように得られた溶液を吸引によって濾過した。濾過ケークを乾燥させ、生成物（１８２ｍｇ、収率：６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．８５（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．６０（ｄ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ）．
分子式：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２、分子量：３３８．１７ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３３９．１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１７
６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１０２）の合成
ステップ１：６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ、６．０当量）及び４－メトキシ－４－メチルピペリジントリフルオロアセテート（２．２ｇ、９．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、８０℃にて２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）を抽出のために使用した。有機相を水（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、生成物を黄色の固体（２．７ｇの粗製物）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．１１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），３．６１－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１６Ｈ１７Ｎ４Ｏ２Ｃｌ、分子量：３３２．７９ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３３３．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体６－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２．７ｇの粗生成物、８．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解した。ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．６３ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸セシウム（３．９６５ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、窒素保護下で１００℃にて８時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。水（２０ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）を抽出のために使用した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）上で精製し、生成物を黄色の固体（１．１５ｇ、収率：４３％）として得た。
ステップ３：６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

中間体４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－６－ビニル－１，２－ジヒドロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、メタノール（５ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。混合物を水素との３回の置換えに供し、水素雰囲気下にて１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳ検出は、反応が完了したことを示した。このように得られた溶液を吸引によって濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生成物（１２０ｍｇ、収率：８０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．８９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．８４（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．２７（ｍ，６Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２、分子量：３２６．４０ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３２７．２６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１８
６－アセチル－２－ヒドロキシル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１１４の互変異性体）の合成
ステップ１：６－（１－ブロモエチル）－２，４－ジクロロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

四塩化炭素（６００．００ｍＬ）、２，４－ジクロロ－６－エチル－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（３０．００ｇ、１１９．００ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＢＳ（４２．３６ｇ、２３８．００ｍｍｏｌ、２当量）及びＡＩＢＮ（１５．００ｇ）を、１Ｌの一口フラスコ中に加えた。混合物を９０℃にて２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を１０～１５℃に冷却し、吸引によって濾過した。濾液を濃縮乾固し、ＰＥ及びＥＡで再結晶化し、生成物６－（１－ブロモエチル）－２，４－ジクロロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（３５ｇ）を得た。
ステップ２：６－（１－ブロモエチル）－２－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

１Ｌの一口フラスコ中へと、エタノール（４００．００ｍＬ）、６－（１－ブロモエチル）－２，４－ジクロロ－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２０．００ｇ、６０．４０ｍｍｏｌ、１当量）、４－メトキシ－４－メチルピペリジン塩酸塩（１１．００ｇ、６６．４４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びトリエチルアミン（１３．４５ｇ、１３２．８８ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。混合物を９０℃にて２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮乾固した。４００ｍＬの水を加え、１時間撹拌し、吸引によって濾過した。濾過ケークをエタノールで再結晶化し、生成物６－（１－ブロモエチル）－２－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２０ｇ）を得た。
ステップ３：２－ヒドロキシル－６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

２５０ｍＬの一口フラスコ中へと、酢酸（６０．００ｍＬ）、水（３０．００ｍＬ）及び６－（１－ブロモエチル）－２－クロロ－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１５．００ｇ）を加え、１００℃にて６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却した。反応溶液を減圧下で濃縮乾固した。１００ｍＬの水を加えた。ｐＨを７～８に調節した。酢酸エチルを抽出のために使用した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、吸引によって濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得た。粗生成物を加熱しながら第一にＥＡと共にスラリー化し、次いで、エタノールで再結晶化し、生成物２－ヒドロキシル－６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（６ｇ）を得た。
ステップ４：６－アセチル－２－ヒドロキシル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

２５０ｍＬの一口フラスコ中へと、ＤＣＭ（９０．００ｍＬ）、２－ヒドロキシル－６－（１－ヒドロキシエチル）－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（４．５０ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、１当量）、及びｄｅｓｓ－ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６．１４ｇ、１．１当量、１４．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。６０ｍＬの水及び３０ｍＬの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、１時間撹拌した。液体を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引によって濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、生成物６－アセチル－２－ヒドロキシル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（０．７ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１２．３３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．６４（ｄ，４Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．９２－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３、分子量：３４０．３８、ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３４１．２１ ［Ｍ＋Ｈ＋］．
実施例１９
６－エチル－２－ヒドロキシル－４－（４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジン－１－イル）－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（化合物１１５の互変異性体）の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシル－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成

原料であるｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解した。メチルマグネシウムクロリド試薬（９ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、１．１当量）を、窒素保護下で０℃にて加えた。反応の２時間後、ＴＬＣ検出は、反応が完了したことを示した。希塩酸を加え、ｐＨを４に調節した。次いで、水（３０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）を抽出のために使用した。有機相を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）上で精製し、生成物（５．２ｇ、収率：９６％）を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの合成

１００ｍＬの一口フラスコ中へと、窒素を置き換えた。Ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシル－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（２．７０ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ、１当量）、及びＴＨＦ（２７．００ｍＬ）を加えた。水素化ナトリウム（６０％、０．７６ｇ、１．５当量）をバッチ式で加え、室温にて０．５時間反応させた。ＣＤ３Ｉ（４．００ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ、２．２当量）を滴下で加え、添加の後で３０℃にて一晩反応させた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮乾固した。１００ｍＬのＥＡを加えた。液体を分離した。有機相を水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、吸引によって濾過した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ）を得た。
ステップ３：４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジン塩酸塩の合成

５００ｍＬの一口フラスコ中へと、窒素を置き換えた。Ｔｅｒｔ－ブチル４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（４．３０ｇ）を加え、塩化水素エタノール（８．６０ｍＬ）及びエタノール（８．６０ｍＬ）を加えた。反応物を３０℃にて２時間反応させた。ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で濃縮乾固した。３０ｍＬのＥＡを加え、０．５時間撹拌し、吸引によって濾過し、生成物４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジン塩酸塩（１．２０ｇ）を得た。
ステップ４：６－エチル－２－ヒドロキシル－４－（４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジン－１－イル）－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリルの合成

１００ｍＬの一口フラスコ中へと、４－クロロ－６－エチル－２－ヒドロキシル－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（１．５０ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１当量）、４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジン塩酸塩（１．２０ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）、エタノール（１５．００ｍＬ）及びＴＥＡ（１．４４ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、９０℃にて１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を冷却した。反応溶液を減圧下で濃縮乾固した。５０ｍＬの水を加え、０．５時間撹拌し、吸引によって濾過し、粗生成物を得た。粗生成物をエタノールで再結晶化し、生成物６－エチル－２－ヒドロキシル－４－（４－（メトキシ－ｄ３）－４－メチルピペリジン－１－イル）－１，７－ジアザナフタレン－３－カルボニトリル（２．０３）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）：１１．９１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．６１（ｄ，４Ｈ），２．７８－２．８４（ｑ，２Ｈ），１．８９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）．
分子式：Ｃ１８Ｈ１９Ｄ３Ｎ４Ｏ２、分子量：３２９．４２、ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ，ｍ／ｚ）＝３３０．２１ ［Ｍ＋Ｈ＋］．
下記の実験例によって、本発明は、よりよく理解することができる。しかし、実験例において記載されている内容は、本発明を例示するために使用されるのみであり、特許請求の範囲において詳細に記載する本発明を限定すべきではなく、限定しないことを当業者は容易に理解することができる。
実験例１：酵素的方法によるＰＤＥ９の評価
試験物質：本発明の化合物を、本発明の対応する実施形態から製造する。
１．実験材料及び機器
ＰＤＥ９Ａ２酵素（ＢＰＳ、カタログ番号６００９０）
３８４ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００７２７９）
２．試験ステップ
化合物の調製：ＤＭＳＯを使用して、長期の貯蔵のために化合物を、化合物の１０ｍＭのストック溶液へと配合した。ＤＭＳＯを１００倍で希釈し、１００μＭの化合物の作業溶液を得て、次いで、化合物の作業溶液をＤＭＳＯで３回希釈し、全部で８～１０の濃度勾配の化合物の希釈溶液（１００×）を得た。
処理を伴うインキュベーション：化合物の希釈溶液を、非常に少量の液体をピペットで移すためのシステムであるＥｃｈｏを使用して、３８４ウェルプレートへとピペットで移した；２００ｎＬの化合物の希釈溶液及び１０μＬのＰＤＥ９Ａ２酵素溶液を各化合物ウェルに加え、１０００ｒｐｍにて１分間遠心分離した後、室温にて１５分間インキュベートした。次いで、１０μＬの基質混合物を加え、１０００ｒｐｍにて１分間遠心分離した後、室温にて３０分間振盪しながらインキュベートした。最終的に、停止液を加えて、反応系を終了させ、これらを室温にて６０分間振盪しながらインキュベートした。最大読み取りホール（Ｍａｘ）において、化合物を溶媒と置き換えた；最小読み取りホール（Ｍｉｎ）において、化合物及び酵素溶液を溶媒と置き換えた。
検出：マイクロプレートリーダーを使用して、４８０ｎｍ／５３５ｎｍにて蛍光読み取り値（Ｆ）を検出した。
計算：阻害率を下記の式によって計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０を使用して、ＩＣ５０をフィットさせた。
３．試験結果は、下記の表２において示す通りである。
表２から、本発明の化合物は、非常に良好なＰＤＥ９酵素阻害活性を有し、潜在的な臨床適用値を有することを見ることができる。
実験例２．過渡的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｔ細胞におけるｃＧＭＰ含量に対する本発明の化合物の効果の試験
試験物質：本発明における化合物１０２の構造について、本明細書における表１における化合物番号１０２の構造を参照されたい。
略語：
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ＡＮＦ 心房性ナトリウム利尿因子
Ｂ０ 最大結合
ｃＧＭＰ ３，５－環状グアノシン一リン酸
ＥＬＩＳＡ 酵素連結免疫吸着アッセイ
ＮＰＲ１ ナトリウム利尿ペプチド受容体１
ＮＳＢ 非特異的結合
ＰＤＥ９ ホスホジエステラーゼ９
ＷＢ ウエスタンブロッティング
ＴＡ 総活性
ＧＡＰＤＨ グリセルアルデヒド－３－ホスフェートデヒドロゲナーゼ
材料及び機器
細胞系
細胞名：ヒト胎児腎細胞ＨＥＫ２９３Ｔ
実験方法：
１．細胞プレーティング及びトランスフェクション
１．１ 細胞プレーティング
ＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、６ウェルプレートに２×１０６個の細胞／ウェルで蒔き、６時間培養し、細胞の付着を可能とした。
１．２ トランスフェクション
各ウェルの培地を、１．５ｍＬのＤＭＥＭ完全培地に変更した；
トランスフェクトされたウェル：０．３３３μｇのＮＰＲ１及び０．３３３μｇのＰＤＥ９プラスミドを、それぞれ１００μＬのＦＢＳ非含有ＤＭＥＭ飢餓培地に加え、ピペットで均一にブレンドし、次いで、２０μＬのＰｏｌｙＦｅｃｔトランスフェクション試薬を加え、ピペットで均一にブレンドし、１０分間静置した後、６００μＬのＤＭＥＭ完全培地を加え、ピペットで均一にブレンドした。７００μＬの混合物をウェル中にゆっくりと滴下で加え、１８時間インキュベートした。それぞれのトランスフェクトされたウェルについての方法は、上記と同じである。
トランスフェクトされていないウェル：等しい容量のＤＭＥＭ完全培地（７００μＬのＤＭＥＭ完全培地）を、トランスフェクトされていないウェルに加えた。
２．投与刺激
ＤＭＳＯ中の化合物の５０ｍＭ溶液を取り出し、完全培地で３ｍＭ、１ｍＭ、３３３μＭ、１１１μＭ、３７μＭ、及び１２μＭ（１００×作業溶液）の一連の勾配濃度の化合物の溶液へと希釈した。トランスフェクトされた培養プレート中の培地を、１ｍＬのＤＭＥＭ完全培地で置き換え、次いで、異なる濃度を有する１０μＬの上記の１００×作業溶液を、各ウェルに加え、３０μＭ、１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７μＭ及び０．１２μＭ（最終濃度）の一連の勾配濃度の化合物の溶液を得た。インキュベーター中で３０分間インキュベートした後、３μＬの３２６μＭのＡＮＦを、１μＭの最終濃度まで各ウェルに加え、次いで、医薬と共に３０分間共インキュベートした。
３．ｃＧＭＰ含量検出（操作のためにｃＧＭＰ ＥＬＩＳＡキット説明書を参照されたい）
１．１ 細胞収集
培地を、各ウェルから吸引した。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、２５０μＬの０．５Ｍの過塩素酸を加えた。
細胞スクレーパーで細胞を収集し、１．５ｍＬの遠心分離管中へ移した。ボルテックスによって均質に混合した後、細胞を４℃にて６０００ｇで２０分間遠心分離した。２００μＬの上清を取り出し、４ＭのＫＯＨでｐＨを中性に調節した。
トランスフェクトされていないウェル中の細胞及びトランスフェクトされたウェルの細胞を、さらに取り出した。プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を含有するＲＩＰＡ溶解緩衝液を加えた。トランスフェクションの検証のためのＷＢ試験のために細胞を収集した。
１．２ ｃＧＭＰ含量決定
３０～０．２３ｐｍｏｌ／ｍＬの濃度範囲でｃＧＭＰ標準を配合した後（２倍勾配希釈）、試料を下記の表によって加え、４℃にて１８時間インキュベートした。
プレートを徹底的に５回洗浄し、次いで、２００μＬのエルマン試薬を各ウェルに加えた。プレートを密封し、暗中振盪し、６０分間発色させ、次いで、４１２ｎｍでの吸光度値について検出した。
１．３ ｃＧＭＰ含量決定
第一に、非特異的結合（各ウェルの読み取り値マイナスＮＳＢウェルの読み取り値）を減算し、次いで、Ｂ／Ｂ０、すなわち、試料又は標準物質の結合と最大結合の比を計算し、下記の式によって変換し、次いで、得られたロジット（Ｂ／Ｂ０）及びｌｇ（化合物濃度）を線状回帰分析に供し、標準曲線を得た。
ロジット（Ｂ／Ｂ０）＝ｌｎ［Ｂ／Ｂ０／（１－Ｂ／Ｂ０）］
試料のＢ／Ｂ０値をロジット（Ｂ／Ｂ０）値に変換し、試料中のｃＧＭＰ含量を、標準曲線によって計算した。
２．ウエスタンブロッティング（ＷＢ）を使用したトランスフェクションの検証
ウエスタンブロッティング方法は、プラスミドＦｌａｇタグタンパク質の発現を検出するために使用したが、発現は、成功したトランスフェクションを意味する。試験結果を図１に示す。
図１において、左上の図解は、ウエスタンブロッティングによるトランスフェクションの検証を意味する。記号Ｎは、トランスフェクトされていないＨＥＫ２９３Ｔ細胞を表し；Ｔは、ｈＮＰＲ及びｈＰＤＥ９Ａを同時トランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を表す。
図１に示すように、ヒトＮＰＲ１及びＰＤＥ９を同時トランスフェクトされたＨＥＫ２９３Ｔ構築細胞において、ＡＮＦは、細胞内のｃＧＭＰの発現を相当に誘発することができる。本発明の化合物は、細胞レベルでＰＤＥ９を阻害することによってＡＮＦによって誘発されるｃＧＭＰレベルを相当に増加させることができ、心不全の治療において相対的に良好な適用の可能性を有する。
実験例３．ＲＮＣＭにおけるｃＧＭＰ含量に対する本発明の化合物の効果の試験
試験物質：本発明における化合物１０２の構造について、本明細書における表１における化合物番号１０２の構造を参照されたい。
略語
ＡＮＦ 心房性ナトリウム利尿因子
ｃＧＭＰ ３，５－環状グアノシン一リン酸
ＥＬＩＳＡ 酵素連結免疫吸着アッセイ
ＲＮＣＭ 新生仔ラットの初代心筋細胞
試薬及び消耗品：
１．実験機器及び試薬
２．ＳＤ新生仔ラットの初代心筋細胞の調製
２．１ 試薬の調製
２．１．１ １％ゼラチン溶液
新生仔ラットの初代心筋細胞を培養するとき、１％ゼラチンを使用して、培養皿をコーティングする。１ｇのゼラチンを秤量し、１００ｍＬの脱イオン水に溶解し、使用前に０．２％の濃度まで希釈した；
２．１．２ 有糸***阻害剤
１０ｍＭのノコダゾールＤＭＳＯ溶液を取り出し、１ｍＭまでＤＭＳＯで希釈し、２００００×溶液を得て、使用するとき、これを培養培地で１×の最終濃度まで希釈した；
２．１．３ Ｌ－グルタミン
２．９２ｇのＬ－グルタミンを取り出し、１００ｍＬの脱イオン水に溶解し、２００ｍＭの溶液を得た；
２．１．４ 新生仔ラットの初代心筋細胞培養液
１５０ｍＬの低糖ＤＭＥＭ培地、５０ｍＬのＭ１９９培地、１０ｍＬのＧｉｂｃｏウシ胎仔血清、２０ｍＬのウマ血清、２ｍＬのＬ－グルタミン、２．３４ｍＬの２重抗生物質を取り出し、配合の後に濾過した；
２．１．５ １０×ＡＤＳ緩衝液
６．８ｇのＮａＣｌ、１２０ｍｇのＮａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、４００ｍｇのＫＣｌ、１９７ｍｇのＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、１ｇのグルコース、及び４．８ｇのＨｅｐｅｓを秤量し、９０ｍＬの脱イオン水で溶解した。ｐＨを７．４に調節し、次いで、後の使用のために混合物を１００ｍＬまで希釈し、使用するとき１×まで希釈した。
２．２ 新生仔ラットの初代心筋細胞の培養及び抽出
２．２．１ ＳＤラットの生まれたばかりの新生仔ラット（２～５日）の心臓を取り出し、事前冷却した１×ＡＤＳ緩衝液中に置いた；
２．２．２ 心房を第一に切除し、次いで、心臓の外側の血管組織をはがし、最終的に、心室を穏やかに切断し、次いで、数回剪断した；
２．２．３ １．５ｍｌのＥＰチューブを取り出し、９００μＬの１×ＡＤＳ緩衝液と共に加え、次いで、３～５匹の新生仔ラット心室をＥＰチューブに加え、次いで、１０μＬの１００×ＩＩコラゲナーゼを加えた；
２．２．４ サーモスタット発振器において３７℃及び１１００ｒｐｍにて１５分間温浸を行い、温浸溶液を取り出し、次いで、１ｍＬの心筋細胞培養液を加えた；
２．２．５ 中和の後、１５００ｇで５分間遠心分離を行い、上清を廃棄し、２ｍＬの心筋細胞培養液を加えた；
２．２．６ 振盪、温浸及び遠心分離を２回繰り返し、６ｍＬの初代心筋細胞懸濁液（全部で３回温浸）を得た；
２．２．７ ６ｍＬの初代心筋細胞懸濁液を、５０ｍＬの遠心分離管に移し、次いで、細胞培養液を加え、均質に混合し、ここで平均して１０匹の新生仔ラットの心臓毎に１０ｍＬの細胞培養液が存在した；
２．２．８ １０ｍＬの初代心筋細胞懸濁液を培養皿に加え、通常の培養のために細胞インキュベーター中に入れた；
２．２．９ ４５分間後、細胞培養液を注意深く取り出し、通常の培養のために新たな培養皿に加えた；
２．２．１０ ４５分後、細胞培養液を注意深く取り出し、１５００ｇで５分間遠心分離し、初代心筋細胞を得た；
２．２．１１ 培養プレートを０．２％ゼラチンでコーティングし、インキュベーター中に少なくとも３０分間置いた；
２．２．１２ 再懸濁の後、トリパンブルー染色法を計数のために使用し、１×１０６個の細胞を６ウェルプレートの各ウェルに加え、有糸***阻害剤であるノコダゾールを１：２００００の比で加えた；
２．２．１３ 細胞を０．２％ゼラチンコーティングした培養プレート上に３０分間蒔き、３時間培養し、次いで、通常の心筋細胞培養液で置き換えた；
２．２．１４ 細胞を翌日に観察したが、初代心筋細胞は周期的拍動を示したことを見出すことができ、これをそれに続く検出のために貯蔵した。
実験方法：
１．化合物を含有する培養プレートの調製
ＤＭＳＯ中の化合物の５０ｍＭ溶液を取り出し、第一にＤＭＳＯで３０ｍＭ、１０ｍＭ、３．３ｍＭ、１．１ｍＭ及び０．３７ｍＭの一連の勾配濃度の化合物の溶液へと希釈し、次いで、培地で３ｍＭ、１ｍＭ、３３３μＭ、１１１μＭ及び３７μＭ（１００×作業溶液）の一連の勾配濃度の化合物の溶液へと希釈した。
２．実験ステップ
上記の方法によると、ＳＤ新生仔ラットの初代心筋細胞（ＲＮＣＭ）を抽出し、６ウェルプレートに蒔いた。ＲＮＣＭを壁上に付着させ、伸展させ、拍動させた後、ＲＮＣＭを、２４時間を飢餓状態にした。投与の前に培地を新鮮な完全培地（１ｍＬ／ウェル）で置き換えた。異なる濃度の化合物の１０μＬの１００×作業溶液を各ウェルに加え、３０μＭ、１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、及び０．３７μＭ（最終濃度）の一連の勾配濃度の化合物の溶液を得た。投与及び３０分間のインキュベーションの後、ＡＮＦを１μＭの最終濃度まで加えた。３０分間のさらなる共インキュベーションの後、各ウェル中の細胞を収集した。
３．ｃＧＭＰ含量検出（操作のためにｃＧＭＰ ＥＬＩＳＡキット説明書を参照されたい）
３．１ 細胞収集
培地を、各ウェルから吸引した。細胞をＰＢＳで１回洗浄し、２５０μＬの０．５Ｍの過塩素酸を加えた。
細胞スクレーパーで細胞を収集し、１．５ｍＬの遠心分離管に移した。ボルテックスによって均質に混合した後、細胞を４℃にて６０００ｇで２０分間遠心分離した。２００μＬの上清を取り出し、ｐＨを４ＭのＫＯＨで中性に調節した。
トランスフェクトされていないウェル中の細胞及びトランスフェクトされたウェル中の細胞を、さらに取り出した。プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を含有するＲＩＰＡ溶解緩衝液を加えた。トランスフェクションの検証のためのＷＢ試験のために細胞を収集した。
３．２ ｃＧＭＰ含量決定
ｃＧＭＰ標準を３０～０．２３ｐｍｏｌ／ｍＬの濃度範囲で配合した後（２倍勾配希釈）、試料を下記の表によって加え、４℃にて１８時間インキュベートした。
プレートを徹底的に５回洗浄し、次いで、２００μＬのエルマン試薬を各ウェルに加えた。プレートを密封し、暗中振盪し、６０分間発色させ、次いで、４１２ｎｍでの吸光度値について検出した。
３．３ ｃＧＭＰ含量決定
第一に、非特異的結合（各ウェルの読み取り値マイナスＮＳＢウェルの読み取り値）を減算し、次いで、Ｂ／Ｂ０、すなわち、試料又は標準物質の結合と最大結合の比を計算し、下記の式によって変換し、次いで、得られたロジット（Ｂ／Ｂ０）及びｌｇ（化合物濃度）を線状回帰分析に供し、標準曲線を得た。
ロジット（Ｂ／Ｂ０）＝ｌｎ［Ｂ／Ｂ０／（１－Ｂ／Ｂ０）］
試料のＢ／Ｂ０値をロジット（Ｂ／Ｂ０）値に変換し、標準曲線によって試料中のｃＧＭＰ含量を計算した。
試験結果は、図２に示す通りである。
図２に示すように、ＡＮＦは、新生仔ラットの初代心筋細胞中のｃＧＭＰの発現を相当に誘発することができ、本発明の化合物は、ラットの初代心筋細胞中のＰＤＥ９を阻害することによってｃＧＭＰのレベルを増加させることができる。これは、本発明の化合物が、心筋のｃＧＭＰを増加させる能力を有し、且つ心不全の治療において相対的に良好な臨床適用の可能性を有することを示す。
実験例４：冠動脈結紮によって誘発されるラットの心不全モデル
本明細書において使用される略語において、「ｂｉｄ」は、１日２回の投与を指し；「ＬＶＥＦ」は、左室駆出率を指し；「ＥＤＶ」は、左心室拡張末期容積を指し；「ＥＳＶ」は、左心室収縮末期容積を指し；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを指し；「ＭＣ」は、メチルセルロースを指し；「ｐ．ｏ」は、経口投与を指し；「ｍｐｋ」は、ｍｇ／ｋｇを指し；「ＳＤ」は、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを指す。「Ｓ．Ｅ．Ｍ」は、標準誤差を指す。「ＰＥＧ４００」は、ポリエチレングリコール４００を指し；「ｃａｐｔｉｓｏｌ」は、スルホブチル－ベータシクロデキストリンを指す。「ＦＳ」は、左心室短縮率を指し；「ＨＲ」は、心拍数を指す。
機器
小動物人工呼吸器
Ｐｏｗｅｒｌａｂ８／３５信号収集処理システム；
Ｍｉｌｌａｒカテーテル
Ｖｅｖｏ小動物超音波イメージングシステム
化学天秤；
試験医薬
化合物１０２、投与量３０ｍｇ／ｋｇ、投与のためのビヒクル５％ＤＭＳＯ＋１０％ＰＥＧ４００＋８５％（水中の２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ＋０．５％ＭＣ）
実験動物
Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（ＳＤラット）、雄性、モデリングの間に約２２０ｇの体重。
実験方法
手術の前に、動物をペントバルビタールナトリウム注入の腹腔内注射によって麻酔し、アトロピンを腹腔内注射し、痰を除去した。ラットを麻酔し、仰臥位で固定した後、人工呼吸器を補助された呼吸のために使用し、胸部の第３及び第４肋骨の間を切開し、冠動脈左前下行枝を５－０縫合針で結紮した。結紮が完了した後、胸腔を閉じ、皮膚を縫合し、ラットを回復のために断熱毛布中に入れた。絹糸結紮術手術を除いて同じ手術をシャム群で行った。手術の後で、ラットに疼痛緩和のためのメロキシカムの筋肉内注射、感染を排除するためのゲンタマイシン硫酸塩注入の腹腔内注射、及び心室細動を予防するためのリドカインの腹腔内注射を行った。動物が手術から回復した１週間後、モデルラットをモデル群及び治療薬群（化合物１０２群）に分類し、経管栄養法によってビヒクル及び化合物１０２をそれぞれ連続４週間の間１日２回投与した。実験の間に、動物の生きている状態を観察し、異常な状態を記録し、化合物の安全性を評価し；投与を２８日間行った。最後の投与後の２日目に動物をペントバルビタールナトリウムの腹腔内注射によって麻酔し、心エコーの検出及び血行動態検出を行い、心臓の収縮機能及び心室容積に対する化合物の効果を評価した。実験の終わりの後に、エンドポイント治療を行い、心臓をｃＧＭＰ及びタンパク質発現についてのそれに続く関連する調査のための材料収集のために取り出した。
動物が手術から回復した１週間後、ラットをイソフルランで麻酔し、小動物超音波イメージングシステムであるＶｅｖｏを使用して、モデルラットの左心室機能を検査した。ＬＶＥＦ％が３０％低減する場合、モデルは成功であると考えた。シャム群を除いて、ＬＶＥＦ％及び体重によって動物を２群にランダムに分類した。各群における動物の数及び投与方法は、下記の通りであった：
実験の終わりに、ラットを屠殺し、梗塞心臓組織を４％ホルムアルデヒドで固定し、脱水し、パラフィン中に包埋し、切開した。コラーゲン沈着状況を、シリウスレッド染色を使用することによって顕微鏡下で観察し、Ｌｅｉｃａ ａｐｅｒｉｏデジタルスライススキャニングシステムをスキャニング分析のために使用した。
検出指標
主要な評価指標は、ＬＶＥＦ％（左室駆出率）、ＦＳ（左心室短縮率）、ＥＳＶ（左心室収縮末期容積）、ＥＤＶ（左心室拡張末期容積）、及び心拍数（ＨＲ）である。実験の終わりに、梗塞周囲ゾーンにおけるシリウスレッドの割合を定量化して、コラーゲン沈着状況を評価した。
データ統計
データを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍによって表し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０を統計的マッピングのために使用した。統計解析はＴ検定で行った。Ｐ＜０．０５は、差異が統計的に有意であることを示す。
調査結果：
３０ｍｐｋでのｂｉｄによる２８日の連続的投与の後、ラットは良好な状況である。シャム群と比較して、体重に関して異常はないが、これは、化合物が相対的に安全であることを示す。
図３～４から、モデル群ラットのＬＶＥＦ及びＦＳは、それぞれ、３６．０±１．８６％及び１８．３±１．０３％であったが、これは、７２．２±１．４０％及び４３．０±１．２９％であるシャム群のそれらより相当に低く、これは統計的に有意である（Ｐ＜０．００１）ことを見ることができる。図５～６から、シャム群におけるラットと比較して、モデル群ラットの心臓のＥＤＶ及びＥＳＶはかなり増加し、これは統計的に有意である（Ｐ＜０．００１）ことを見ることができる。したがって、モデル群における左心室収縮機能は、有意に低減し、心筋リモデリングは有意に変化したが、モデルが首尾よく確立されることを示す。化合物１０２は、心不全を有するラットにおいてＬＶＥＦ及びＦＳの低減を改善させることができ、これは、モデル群と比較して有意な統計的差異（Ｐ＜０．００１）を有する。同時に、化合物１０２は、心不全によってもたらされる心臓のＥＤＶ及びＥＳＶの増加に対して有意な改善効果を有する（Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１）。したがって、化合物は、心不全を有するラットにおいて収縮機能及び心筋リモデリングを有意に改善させることができる。
図７から、シャム群におけるラットと比較して、心拍数の変化はモデル群及び化合物投与群において観察されないことを見ることができる。
図８及び表３に示すように、シャム群におけるコラーゲン沈着の百分率は、０．１２１±０．０１７％であり、一方、モデル群ラットの左心室の梗塞周囲ゾーンにおけるコラーゲン沈着の百分率は、２８．９±１．３５％であり、これは、シャム群におけるものより有意に高い。統計的差異は、極度に有意（Ｐ＜０．００１）である。モデル群において、心筋梗塞は、梗塞周囲ゾーンにおいてコラーゲン沈着をもたらし、それによって、心臓線維症がもたらされることを見ることができる。モデル群と比較して、化合物１０２は、梗塞周囲ゾーンにおけるコラーゲン沈着を有意に低減させることができ（Ｐ＜０．００１）、それによって、心不全モデルによってもたらされる心臓線維症を効果的に改善する。
結論：要約すれば、化合物１０２は、心不全を有するラットの心臓機能を改善させ、心不全によってもたらされる心筋リモデリングを逆転させ、梗塞周囲ゾーンにおける線維症を低減させることができ、それによって、心不全の治療において優れた臨床適用の可能性を有する。

Claims (12)

  1. 哺乳動物における心不全疾患を治療するための医薬の製造への、一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、又は重水素化合物の使用。
    ［式中、Ｘ１及びＸ４はＣＨであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３であり、
    Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ１～６アルキルカルボニルから独立に選択され、
    ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ１～６アルキルカルボニルは、置換されていないか、又は１個または複数個のヒドロキシル基で任意選択で置換されており、
    Ｌは、結合であり、
    環Ａは、
    であり、
    各Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６アルコキシから独立に選択され、
    ｍは、０、１、２又は３であり、
    Ｒ２は、水素である。］
  2. 哺乳動物における心不全疾患を治療するための医薬の製造における、下記の構造によって表される化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、又は重水素化合物の使用。
  3. 心不全疾患を治療するための前記医薬が、第２又は複数の種類の治療剤をさらに含む、請求項１又は２に記載の使用。
  4. 心不全疾患を治療するための前記医薬が、薬学的に許容される医薬担体と一緒に任意の薬学的に許容される医薬調製物を製造することができる、請求項１又は２に記載の使用。
  5. 心不全疾患を治療するための前記医薬が、経口、非経口、経皮的、直腸、経鼻、肺、埋込、又は局所投与によって治療を必要としている患者又は対象に投与されるものである、請求項１又は２に記載の使用。
  6. 前記心不全疾患が、左心不全、右心不全、及び両心不全；急性心不全、慢性心不全、及び非代償性心不全；収縮期及び拡張期心不全；難治性末期心不全；ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）による心臓機能に従ってＩ度、ＩＩ度、ＩＩＩ度、及びＩＶ度の心不全；並びに低下した左室駆出率を有する心不全、中間域の左室駆出率を有する心不全、及び保持された左室駆出率を有する心不全を含めた、異なる分類基準下の様々な心不全である、請求項１又は２に記載の使用。
  7. 前記心不全疾患が、虚血性心疾患によってもたらされる心不全、毒性損傷によってもたらされる心不全、免疫介在性心不全、及び炎症性損傷によってもたらされる心不全、浸潤性病変によってもたらされる心不全、代謝性障害によってもたらされる心不全、遺伝子異常によってもたらされる心不全、異常な負荷によってもたらされる心不全、及び不整脈によってもたらされる心不全から選択される、請求項１又は２に記載の使用。
  8. 前記心不全疾患が、収縮期心不全又は拡張期心不全から選択される、請求項１又は２に記載の使用。
  9. 前記哺乳動物が、ヒト又は非ヒト哺乳動物である、請求項１に記載の使用。
  10. 請求項１に記載された一般式（Ｉ）によって表される化合物もしくは請求項２に記載された前記構造によって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは重水素化合物が、ＰＤＥ９の活性を阻害し、環状グアノシン一リン酸のレベルを増加させることによって心不全の治療において効果を発揮する、請求項１又は２に記載の使用。
  11. 請求項１に記載された一般式（Ｉ）によって表される化合物もしくは請求項２に記載された前記構造によって表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは重水素化合物が、心不全を有する患者又は対象の心臓機能を改善させ、且つ心不全を有する患者又は対象の心筋リモデリングを逆転させることによって、心不全の治療において効果を発揮する、請求項１又は２に記載の使用。
  12. キットであって、（ａ）一般式（Ｉ）によって表されるホスホジエステラーゼ９（ＰＤＥ９）阻害剤化合物、その薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、又は重水素化合物と、（ｂ）哺乳動物における心不全疾患の治療における前記化合物、又はその前記薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体もしくは重水素化合物の使用のための説明書とを含む、キット。
    ［式中、Ｘ１及びＸ４はＣＨであり、Ｘ２はＮであり、Ｘ３はＣＲ３であり、
    Ｒ３は、出現する毎に、水素、重水素、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ１～６アルキルカルボニルから独立に選択され、
    ここで、前記Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、及びＣ１～６アルキルカルボニルは、置換されていないか、又は１個または複数個のヒドロキシル基で任意選択で置換されており、
    Ｌは、結合であり、
    環Ａは、
    であり、
    各Ｒ１は、水素、重水素、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６アルコキシから独立に選択され、
    ｍは、０、１、２又は３であり、
    Ｒ２は、水素である。］
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