JP7402096B2

JP7402096B2 - 凍結乾燥方法及び凍結乾燥装置

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Publication number: JP7402096B2
Application number: JP2020055026A
Authority: JP
Inventors: 剛吉元; 智光小関; 陽一大日向
Original assignee: Ulvac Inc
Current assignee: Ulvac Inc
Priority date: 2020-03-25
Filing date: 2020-03-25
Publication date: 2023-12-20
Anticipated expiration: 2040-03-25
Also published as: JP2021156457A

Description

本発明は、凍結乾燥方法及びこの凍結乾燥方法の実施が可能な凍結乾燥装置に関し、より詳しくは、容器に充填された液状の被乾燥物を凍結乾燥するものに関する。

注射用医薬品等の無菌製剤の中には、薬剤を安定化させ、投与直前に元の状態に戻すことができるように、水溶液に溶解した薬剤（液状の被乾燥物）をアンプル、シリンジ、カートリッジまたはバイアルといったガラス製の容器に充填し、低温（例えば、－４０℃）で凍結乾燥させたものがある。このような被乾燥物の凍結乾燥は、一般に、真空排気可能な凍結乾燥室内に液状の被乾燥物を充填した複数個の容器をセットし、各被乾燥物を凍結させる凍結工程と、凍結乾燥室内を真空排気した状態でこの凍結した各被乾燥物を乾燥させる乾燥工程とを経て実施される。

凍結工程においては、凍結乾燥室内にセットされた全ての容器について製品不良につながる被乾燥物の不均一な氷核形成や結晶成長を制御することが求められる。ここで、氷結晶自体は、過冷却された水溶液中で氷核を形成させるための所謂核生成剤として機能する。そこで、微小な氷結晶（氷粒子）を過冷却された容器内の被乾燥物へと導入し、氷結晶が容器内の水溶液面に接触した時に核生成が開始されるようにした凍結乾燥方法（装置）が種々提案されている（所謂ｉｃｅ－ｆｏｇ法）。

このような凍結乾燥方法は例えば特許文献１，２で知られている。このものでは、凍結乾燥チャンバ内に液状の被乾燥物を充填した複数個の容器が載置される１以上の棚板が設けられている。凍結乾燥チャンバにはまた、遮断バルブを設けた所定長さの管（蒸気ポート）を介して凝縮チャンバが接続され、凝縮チャンバには、排気管を介して真空ポンプが接続されると共にリリースバルブが設けられている。凍結工程においては、凍結乾燥チャンバを大気圧とした状態で、複数個の容器が載置された棚板を水の凝固点以下の所定温度（例えば－５℃）に冷却して全ての容器内で液状の被乾燥物が過冷却された状態とする。

次に、遮断バルブを開けた状態で、真空ポンプにより凍結乾燥チャンバ並びに凝縮チャンバ内を所定圧力まで真空排気する。所定圧力まで真空排気されると、遮断バルブを閉じる（このとき、排気管に設けた他の遮蔽バルブを閉じる）。この状態で、リリースバルブを開けると、凝縮器により冷却された凝縮チャンバに、湿気を含んだ充填気体が所定の圧力になるまで導入され、氷結晶が所定の厚さで凝縮した霜が凝縮チャンバの内面に付着される（このとき、凍結乾燥チャンバは、所定圧力に維持された状態である）。そして、リリースバルブを再度開けると、凝縮チャンバ内の圧力変化により、気体の乱流が凝縮チャンバ内に発生して凝縮チャンバ内面に生成された霜が砕かれて氷結晶が飛散する。この飛散した氷結晶はガス流と混合されて凍結乾燥チャンバへと導入されて拡散され、各容器中に導入される。これにより、各容器にて短時間での核形成が生じる。

ところで、近年、上記種の凍結乾燥装置には、例えば生産性向上のため、凍結乾燥チャンバを大型化して一度に凍結乾燥できる被乾燥物の数を可及的に増加させることの要請が多い。このような場合、上記従来例では、凝縮チャンバの内面への霜の付着量が管理されておらず、凍結乾燥チャンバと凝縮チャンバとを所定長さの管を介して接続しているため、凍結乾燥チャンバの容積が大きいと、管のコンダクタンスにより氷結晶が凍結乾燥チャンバ全体に亘って効果的に拡散されない場合があり、これでは、凍結乾燥チャンバ内にセットされた全ての容器に略均一に氷結晶を導入することができない。その上、凝縮チャンバから各容器まで氷結晶が運ばれる経路が長いことで、各容器に導入されるまでの間に氷結晶が融解してしまう虞もある。

特許第５８４７３６０号特許第６３８９２７０号

本発明は、以上の点に鑑み、凍結乾燥室内にセットされた容器の全てに略均一に氷結晶（氷粒子）が導入されるようにした凍結乾燥方法及び凍結乾燥装置を提供することをその課題とするものである。

上記課題を解決するために、真空排気可能な凍結乾燥室内に液状の被乾燥物を充填した容器をセットし、被乾燥物を凍結させる凍結工程と、凍結乾燥室内を真空排気してこの凍結乾燥室に選択的に連通する捕集室内に配置されるコールドトラップにより水蒸気を捕集しながら、凍結した被乾燥物を乾燥させる乾燥工程とを含む本発明の凍結乾燥方法は、凍結工程が、凍結乾燥チャンバ内にその表面に氷結晶が凝縮した霜の付着を可能とする冷却体を配置し、凍結乾燥室内を大気圧とした状態で冷却体に対峙させて凍結乾燥室内に設けたガス導入ラインのガス導入口から、露点管理された水蒸気を含むガスを導入して当該冷却体表面に霜を付着させる第１工程と、凍結乾燥室内を１０ｋＰａ以下の所定圧力まで真空排気する第２工程と、液状の被乾燥物が過冷却された状態で、冷却体に対峙させて凍結乾燥室内に設けた他のガス導入ラインのガス導入口から大気圧以上の圧力のガスを導入して冷却体表面の霜を砕いて氷結晶を拡散させる第３工程と、を含むことを特徴とする。

本発明においては、冷却体表面に、氷結晶が凝集した霜を所定の付着量で可及的速やかに付着させるために、前記第１工程は、露点管理された水蒸気を含むガスを凍結乾燥室内に導入する工程を含むが、第１工程で導入される前記ガスを、無菌環境を保持し得る密閉チャンバとしてのアイソレータ内の空気とすることが好ましい。このとき、凍結乾燥室に設けた変位センサにより単位面積当たりの冷却体表面への霜の付着量を測定する工程を更に含み、霜の付着量に応じて前記第１工程の終点が判別されるようにすれば、凍結乾燥室の容積に応じて必要となる霜の付着量を適切に管理することができる。また、前記第３工程は、前記冷却体と前記他のガス導入ラインのガス導入口とを近接離間方向に相対移動させて、凍結乾燥室内で氷結晶が拡散されるときの拡散状態を変化させる工程を更に含むようにしてもよい。

また、上記課題を解決するために、被乾燥物を充填した容器がセットされる凍結乾燥チャンバと、被乾燥物から発生した水蒸気を凝結して捕集するコールドトラップが設けられる捕集チャンバと、凍結乾燥チャンバ及び捕集チャンバ内を真空排気する真空ポンプと、凍結乾燥チャンバと捕集チャンバを選択的に連通する連通手段とを備え、凍結乾燥チャンバの大気圧下で被乾燥物を凍結させ、凍結乾燥チャンバ内を真空排気した状態でコールドトラップにより水蒸気を捕集しながら、凍結した被乾燥物を乾燥させる本発明の凍結乾燥装置は、凍結乾燥チャンバ内に配置されてその表面に氷結晶が凝縮した霜の付着を可能とする冷却体と、ガス導入口が冷却体に対峙させて配置されて、露点管理された水蒸気を含むガスを導入して当該冷却体表面に霜を付着させるためのガス導入ラインと、ガス導入口が冷却体に対峙させて、大気圧以上の圧力のガスを導入して冷却体表面の霜を砕いて氷結晶を拡散させる他のガス導入ラインとを更に備えることを特徴とする。

以上によれば、凍結乾燥室を大気圧とした状態で、例えば、凍結乾燥室に設けた棚板に液状の被乾燥物を充填した複数個の容器を載置する（ロ―ディング工程）。例えば、このときに棚板の冷却が開始される。これと並行して、冷却体に対して露点管理された水蒸気を含むガスを導入しながら、氷結晶が凝集した霜を所定の付着量で付着させる（第１工程）。この場合、例えば、所定のセンサにより直接的に測定される霜の付着量の測定値を基に、または、例えば、露点管理された水蒸気を含むガスの単位時間あたりの導入量（若しくは、凍結乾燥チャンバ内の水蒸気濃度の測定）、冷却体の表面温度、水蒸気ガスの導入開始からの経過時間や、凍結乾燥チャンバ内の雰囲気温度（若しくは、凍結乾燥チャンバの壁面温度）から、予め実験的に求められる霜の付着量の推測値を基に付着量を管理することができる（付着量の測定工程）。なお、第１工程は、ロ―ディング工程に先立って実施することもできる。

次に、棚板の冷却温度を例えば被乾燥物の凝固点以下の所定温度に制御することで全ての容器内で液状の被乾燥物が過冷却された状態とし、これと並行して、凍結乾燥室内を真空ポンプにより例えば１０ｋＰａ以下の所定圧力まで真空排気する（第２工程）。凍結乾燥室内の圧力が１０ｋＰａ以下になると、例えば真空ポンプからの排気管に設けた開閉バルブを閉じて真空排気を停止し、この状態で、ガス導入ラインのガス導入口から大気圧と同等以上の圧力の所定のガスを導入する（第３工程）。すると、凍結乾燥室との圧力差でガス導入口から導入されるガスにより冷却体表面の霜が砕かれ、氷結晶が凍結乾燥室内に飛散して拡散される。このとき、凍結乾燥室内の真空排気に伴って容器内が負圧となっていることで、飛散した氷結晶を含むガスが全ての各容器中に略均等に効率よく導入され、これにより、全ての容器にて短時間での核形成が生じる。

上記第１工程にて霜の付着量は、凍結乾燥チャンバの容積や、第２工程にて凍結乾燥室内を真空排気するときの圧力（言い換えると、第３工程にてガスを導入するときの凍結乾燥室内の圧力と導入されるガスとの差圧）に応じて管理される。なお、例えば、ガス導入開始から凍結乾燥室が大気圧に戻るまでの間で、冷却体表面に付着した霜が全て砕かれて飛散される必要はなく、これを考慮して霜の付着量を管理することができる。冷却体としては、所定の付着量の霜を付着することができる表面積（特に、第３工程にて導入されたガスで直接霜が砕かれ得る範囲の表面積）が確保できるものであれば、その形状に特に制限はなく、ブロック状のものやコイル状のものが利用できる。また、冷却体は、凍結乾燥室内の空気や導入されたガスによりその表面に所定の付着量の霜を付着させることができる程度にその表面が冷却されるものであれば、その形態に特に制限はなく、例えば、冷却体表面をペルチェ素子で構成し、または、冷凍機を用いて冷却体内に冷媒を循環させて冷却体の表面を所定温度に冷却できるようにしたものが利用できる。

更に、露点管理された水蒸気を含むガスとしては、液状の被乾燥物を凍結乾燥させるときに悪影響を与えないものであれば、特に制限はなく、例えば、水蒸気ガスを所定分圧で含ませた不活性ガスや、汚染物質を除去するフィルタを通して導入される凍結乾燥チャンバの周辺空気を利用することができる。露点とは、ＪＩＳ規格により規定されるものであり、露点管理とは、大気について露点を用いた制御を行い、これを供給する手法を指すが、これに限定されるものではなく、たとえば、水蒸気分圧を用いた供給手法であっても良い。ここで、通常はクリーンルーム内に設置される凍結乾燥チャンバの周辺空気を導入するような場合、クリーンルーム自体は湿度管理されているため、上記霜の付着量を管理するときにこの湿度管理情報を利用するようにしてもよい。

ところで、この種の凍結乾燥装置にて凍結乾燥室の各棚板に容器をセットし、または、凍結乾燥済みの容器を回収する自動ローディング装置や自動アンローディング装置は、一般に、クリーンルームの雰囲気と完全に遮断されて無菌環境を保持し得る密閉チャンバとしてのアイソレータと、このアイソレータ内に設けたコンベアとを備えている。そして、アイソレータ内は、例えば、クリーンルームと同様の手法で湿度調整等がなされていることから、アイソレータ内の空気を利用し、冷却体に対して露点管理された水蒸気を含むガスとして導入するようにしてもよい。また、ガス導入位置は、凍結乾燥室との圧力差でガス導入口から導入されるガスにより、棚板に載置した被乾燥物が悪影響（例えば、倒瓶）を受けないように適宜設定されるが、そのガス導入位置によっては、被乾燥物への悪影響を防止する邪魔板や、飛散した氷結晶を含むガスを凍結乾燥室内に略均等に拡散させる整流板（分流板）を凍結乾燥室内に適宜配置するようにしてもよく、また、ガス導入位置を複数箇所とすることもできる。

凍結乾燥室内で氷結晶が拡散されるとき、その拡散状態を変化させることができるように、近接離間方向にガス導入ラインに対して冷却体を相対移動させる機構を設けてガス導入口と冷却体との間の間隔を調整できるようにしてもよい。なお、ガス導入時の凍結乾燥室内の圧力が１０ｋＰａより高くなると、上述のように単位表面積当たりの霜の付着量を設定していても、例えば、大気圧の周辺空気を導入したときに氷結晶を効率よく全ての容器中に導入することができない場合がある。一方、気体導入時の凍結乾燥室内の圧力の下限は、被乾燥物に含まれる成分の飽和水蒸気圧に応じて適宜設定され、例えば、０．６ｋＰａに設定される。

このように本発明では、凍結乾燥室内に直に冷却体を配置し、冷却体への氷結晶の付着量を適宜管理した状態で、減圧下の凍結乾燥室内に導入されるガスで冷却体表面の霜を砕いて直接凍結乾燥室内に飛散させて拡散させるようにしたため、凍結乾燥チャンバの容積が大きいような場合でも、凍結乾燥室内にセットされた全ての容器に略均一に氷結晶（氷粒子）を導入することができる。しかも、上記従来例のものと比較して各容器まで氷結晶が導入される経路も短くなることで、各容器に導入されるまでの間に氷結晶が融解してしまうといった不具合も生じない。また、ガス導入ラインとしてベントラインを利用するような場合には、そのガス導入口に応じて凍結乾燥室内の所定位置に冷却体を配置するだけで、本発明の凍結乾燥方法を実施する装置が簡単に実現でき、既存の凍結乾燥装置にも簡単な改造で適用することができる。

ところで、無菌製剤などを凍結乾燥する際、凍結乾燥室内が滅菌状態に（所定の清浄度に）管理されるが、上記従来例のように、凍結乾燥が実施される室（凍結乾燥チャンバ）と、霜を付着される室（凝縮チャンバ）とに分けて管を介して両室を接続したのでは、霜を付着させる室内や管内の滅菌状態も更に担保することが必要になり、結果として生産効率が低下してしまう。それに対して、本発明では、凍結乾燥室内に直に冷却体が配置されているため、凍結乾燥室内のみが滅菌状態に担保されていれば済み、有利である。

本発明の実施形態の凍結乾燥装置の模式断面図。

以下、図面を参照して、液状の被乾燥物Ｄｍを所定の水溶液とし、これをガラス製の容器Ｇｃに充填して被乾燥物Ｄｍを凍結乾燥する場合を例に本発明の凍結乾燥方法及び凍結乾燥装置の実施形態を説明する。以下において、上、下といった方向は、凍結乾燥装置の設置姿勢で示す図１を基準とする。

図１を参照して、ＦＭは、本実施形態の凍結乾燥方法の実施が可能な凍結乾燥装置である。凍結乾燥装置ＦＭは、凍結乾燥室１ａを画成する所定容積の凍結乾燥チャンバＣｈ１と、凍結乾燥チャンバＣｈ１に連設された捕集チャンバＣｈ２と、凍結乾燥チャンバＣｈ１及び捕集チャンバＣｈ２を所定圧力（例えば、１０ｋＰａ以下の圧力）に真空排気する真空ポンプ２と、凍結した被乾燥物Ｄｍから発生（昇華）する水蒸気を凝結して捕集するコールドトラップ３とを備える。凍結乾燥チャンバＣｈ１内の凍結乾燥室１ａと捕集チャンバＣｈ２内の捕集室１ｂとは、捕集室１ｂ側に設けた仕切弁１ｃにより弁孔１ｄを介して選択的に連通できるようになっている。本実施形態では、仕切弁１ｃと弁孔１ｄとが連通手段を構成する。凍結乾燥チャンバＣｈ１の側壁の所定位置には、所定圧力まで真空排気された凍結乾燥室１ａを大気圧に戻すためのベントガスを導入するガス導入口１１が開設されており、ガス導入口１１には、凍結乾燥チャンバＣｈ１外からガス導入管１２が接続されている。ガス導入管１２には、開閉バルブ１２ａと、汚染物質を除去する公知のフィルタ（滅菌フィルタ等）１２ｂとが夫々介設され、開閉バルブ１２ａを開けると、通常はクリーンルーム内に設置される凍結乾燥チャンバＣｈ１の周辺空気（大気圧）が凍結乾燥室１ａ内に導入される。本実施形態では、ガス導入管１２が、ベントラインと、ガス導入口１１から大気圧と同等以上の圧力のガスを導入するガス導入ラインとを兼用する。なお、特に図示して説明しないが、ベントガスの導入時、後述の棚板４に載置した容器Ｇｃが悪影響（例えば、倒瓶）を受けないように、凍結乾燥室１ａ内に邪魔板を適宜設置するようにしてもよく、また、後述の第３工程にて、ガス導入口１１から導入される周辺空気により冷却体６表面の霜を砕いて飛散させるときに、飛散した氷結晶を含むガスを凍結乾燥室１ａ内に略均等に拡散させる整流板（分流板）を凍結乾燥室１ａ内に適宜配置するようにしてもよい。

凍結乾燥チャンバＣｈ１内には、被乾燥物Ｄｍが充填された複数個の容器Ｇｃが互いに密接させて載置される棚板４が上下方向に間隔を存して複数枚設置されている。各棚板４には、特に図示して説明しないが、加熱冷却機構が組み込まれ、棚板４を夫々加熱または冷却することで、棚板４からの伝熱で容器Ｇｃに充填された被乾燥物Ｄｍを所定温度に加熱または冷却することができる。各棚板４は、例えば、図外の自動ローディング装置及び自動アンローディング装置により複数個の容器Ｇｃを凍結乾燥チャンバＣｈ１内に搬入または搬出する際に、図示省略の駆動手段により上下方向に適宜昇降できるように構成されている。

真空ポンプ２は、例えば、メカニカルブースターポンプ２ａとその背圧側のロータリーポンプ２ｂとで構成され、開閉バルブ２１ａ，２１ｂを備える排気管２１を介して凍結乾燥チャンバＣｈ１及び捕集チャンバＣｈ２に接続されている。凍結乾燥チャンバＣｈ１には、ピラニ真空計などの真空計５が備えられ、密閉された凍結乾燥室１ａ内を真空ポンプ２により真空排気したときに、凍結乾燥室１ａ内の圧力を測定することができる。コールドトラップ３は、捕集室１ｂに配置される凝縮管３１と、凝縮管３１に冷媒を導入する冷凍機３２とを備え、凝縮管３１が常時一定の温度（例えば、－５０℃程度）に冷却されている。

また、凍結乾燥チャンバＣｈ１内には、ガス導入口１１に対峙させて冷却体６が設けられている。冷却体６は、例えば銅やアルミニウムなどの金属製で直方体の輪郭を持つブロック体で構成される。冷却体６内には循環通路６１が設けられ、冷凍機６２から循環通路６１に冷媒を循環させ、その表面を所定温度以下に冷却することができる。凍結乾燥チャンバＣｈ１の側壁の所定位置には透孔１３が形成され、透孔１３を気密保持した状態で貫通させて他のガス導入管７が設けられている。凍結乾燥室１ａ内に位置するガス導入管７先端のガス導入口７１は、所定の間隔を存して冷却体６に対峙するように配置され、図外のガス源から露点管理された水蒸気を含むガスを冷却体６に向けて導入することができる。ガス導入管７にもまた、汚染物質を除去する図外のフィルタ（滅菌フィルタ等）が介設される。なお、本実施形態では、露点管理された水蒸気を含むガスを冷却体６に向けて導入するガス導入管７を別途設けたものを例に説明したが、上記の如く、クリーンルームに設置されることで凍結乾燥チャンバＣｈ１の周辺空気が露点管理されているような場合には、ガス導入管７をベントラインと兼用することもできる。一方、自動ローディング装置や自動アンローディング装置が、クリーンルームの雰囲気と完全に遮断されて無菌環境を保持し得る密閉チャンバとしてのアイソレータと、このアイソレータ内に設けたコンベアとを備えるような場合、アイソレータ内は、例えば、クリーンルームと同様の手法で湿度調整等がなされていることから、アイソレータ内の空気を利用し、冷却体に対して露点管理された水蒸気を含むガスとして導入するようにしてもよい。また、特に図示して説明しないが、上記同様に、露点管理された水蒸気を含むガスの導入時、後述の棚板４に載置した容器Ｇｃが悪影響（例えば、倒瓶）を受けないように、凍結乾燥室１ａ内に邪魔板を適宜設置するようにしてもよい。

冷却体６には、これと同種の金属製で所定長さの筒体６３が水平方向にのびるように突設され、筒体６３の先端部における上下方向の変位量を測定するために凍結乾燥室１ａ内の所定位置には変位センサ８が設けられている。そして、筒体６３に氷結晶が凝集した霜が付着していない状態から、霜の付着に伴って鉛直方向上方に変位する筒体６３の変位量から、冷却体６表面における霜の付着量を測定できるようにしている。なお、本実施形態では、変位センサ８により霜の付着量を直接的に測定するものを例に説明するが、これに限定されるものではなく、例えば、露点管理された水蒸気を含むガスの単位時間あたりの導入量（若しくは、凍結乾燥チャンバＣｈ１内の水蒸気濃度の測定）、冷却体６の表面温度、水蒸気ガスの導入開始からの経過時間や、凍結乾燥チャンバＣｈ１内の雰囲気温度（若しくは、凍結乾燥チャンバＣｈ１の壁面温度）から、予め実験的に求められる霜の付着量の推測値を基に付着量を管理することができる。

ここで、霜の付着量は、凍結乾燥チャンバＣｈ１の容積や、後述する第２工程にて凍結乾燥室１ａ内を真空排気するときの圧力（言い換えると、後述する第３工程にてガスを導入するときの凍結乾燥室１ａ内の圧力と導入されるガスとの差圧）に応じて管理される（例えば、凍結乾燥室１ａ内の容積が０．２７ｍ^３場合には０．３ｇ／ｍｍ^２以上に設定される）。そして、冷却体６の表面積（特に、第３工程にて導入されたガスで直接霜が砕かれ得る範囲の表面積）は、必要となる霜の付着量に応じて適宜設定される。上記凍結乾燥装置ＦＭは、マイクロコンピュータ、シーケンサーやメモリーなどを有する制御手段９を備え、真空計５や変位センサ８の出力や作業者の制御指示を受けて、真空ポンプ２、仕切弁１ｃ、開閉バルブ１２ａ，２１ａや冷凍機３２，６２といった部品の作動を統括制御する。なお、制御手段９は、凍結乾燥チャンバＣｈ１内外に適宜設けられる各種のセンサ（温度計や湿度計等）により冷却体６の表面温度、水蒸気露点、水蒸気ガスの導入量や、乾燥チャンバＣｈ１内の水蒸気濃度、棚板４の温度、凍結乾燥チャンバＣｈ１及び捕集チャンバＣｈ２内の温度といった各種パラメータも監視し、これに関連する部品や部材を適宜制御するようになっている。また、制御手段９は、クリームルームやアイソレータ内の温度や湿度といった内部環境を制御する機器から、その測定データの出力を受けるようにしてもよい。以下に、上記凍結乾燥装置ＦＭを用い、被乾燥物Ｄｍを凍結させる凍結工程とこの凍結した被乾燥物Ｄｍを減圧下で乾燥させる乾燥工程とを経て被乾燥物Ｄｍを凍結乾燥する本発明の凍結乾燥方法の実施形態について具体的に説明する。

凍結乾燥室１ａを大気圧とした状態で、公知の自動ローディング装置により各棚板４に複数個の容器Ｇｃをセットする。例えば、このときに棚板４の冷却が開始される。また、仕切弁１ｃが閉弁位置にあり、凍結乾燥室１ａと捕集室１ｂとは互いに雰囲気分離される。これと並行して、冷凍機６２から冷却体６の循環通路６１に冷媒を循環させ、その表面を所定温度以下に冷却し、所定温度以下になると、ガス導入管７により冷却体６に対して露点管理された水蒸気を含むガスを積極的に導入し、氷結晶が凝集した霜を所定量で付着させる（第１工程）。このとき、変位センサ８により冷却体６表面における霜の付着量が測定され、単位表面積当たりの霜の付着量が所定値に達すると（第１工程の終点検知）、ガス導入が停止される。なお、上述したように、霜の付着量の推測値を基に付着量を管理するようにしてもよい。全ての棚板４への容器Ｇｃのセットが完了して凍結乾燥室１ａ内が密閉された状態で第１工程の終点が検知されると、内部に組み込まれた加熱冷却機構を作動させて各棚板４が冷却され、棚板４からの伝熱で容器Ｇｃに充填された被乾燥物Ｄｍが所定温度で過冷却された状態とされる。これと並行して、真空ポンプ２を作動し、開閉バルブ２１ａを開けて凍結乾燥室１ａ内を真空ポンプ２により１０ｋＰａ～０．６ｋＰａの範囲の所定圧力まで真空排気する（第２工程）。なお、凍結乾燥室１ａ内の圧力が１０ｋＰａより高くなると、氷結晶を効率よく全ての容器Ｇｃ中に導入することができない虞がある。一方、気体導入時の凍結乾燥室１ａ内の圧力の下限は、被乾燥物Ｄｍに含まれる成分の飽和水蒸気圧に応じて適宜設定される。

次に、真空計５の指示値（凍結乾燥室１ａ内の圧力）が１０ｋＰａ以下になると、開閉バルブ２１ａを閉じて真空排気を停止し、この状態で、ガス導入ライン１２の開閉バルブ１２ａを開け、ガス導入口１１から大気圧の周辺空気を導入する（第３工程）。すると、凍結乾燥室１ａとの圧力差でガス導入口１１から導入される周辺空気により冷却体６表面の霜が砕かれ、氷結晶が凍結乾燥室１ａ内に飛散して拡散される。このとき、凍結乾燥室１ａ内の真空排気に伴って容器Ｇｃ内が負圧となっていることで、飛散した氷結晶を含むガスが全ての各容器Ｇｃ中に略均等に効率よく導入され、これにより、全ての容器Ｇｃにて短時間での核形成が生じ、被乾燥物Ｄｍは瞬時に凍結される（凍結工程）。そして、凍結乾燥室１ａ内が大気圧に戻る。なお、ガス導入開始から凍結乾燥室１ａが大気圧に戻るまで間で、冷却体６表面に付着した霜が全て砕かれて飛散される必要はなく、これを考慮して霜の付着量を管理することができる。

次に、仕切弁１ｃを開弁位置に移動して凍結乾燥室１ａと捕集室１ｂとを互いに連通し、コールドトラップ３を作動させた状態で各棚板４に組み込まれた加熱冷却機構により棚板４を加熱する。棚板４の加熱温度は、凍結した被乾燥物Ｄｍの昇華温度に応じて適宜設定される。これにより、各棚板４からの伝熱で被乾燥物Ｄｍが加熱されて被乾燥物Ｄｍから昇華（気化）した水蒸気は、凝縮管３１によって凝縮されて、凍結した被乾燥物Ｄｍが乾燥される（乾燥工程）。被乾燥物Ｄｍの凍結乾燥が完了すると、自動アンローディング装置により各棚板４から容器Ｇｃが回収される。

以上の実施形態によれば、凍結乾燥室１ａ内に直に冷却体６を配置し、冷却体６への氷結晶（霜）の付着量を適宜管理した状態で、減圧下の凍結乾燥室１ａ内に導入されるガスで冷却体６表面の霜を砕いて直接凍結乾燥室１ａ内に飛散させて拡散させるようにしたため、凍結乾燥チャンバＣｈ１の容積が大きいような場合でも、凍結乾燥室１ａ内にセットされた全ての容器Ｇｃに略均一に氷結晶（氷粒子）を導入することができる。しかも、上記従来例のものと比較して各容器Ｇｃまで氷結晶が導入される経路も短くなることで、各容器Ｇｃに導入されるまでの間に氷結晶が融解してしまうといった不具合も生じない。その上、凍結乾燥室１ａ内に直に冷却体６が配置されているため、凍結乾燥室１ａ内が滅菌状態に担保されていれば済み、有利である。また、凍結乾燥室１ａを大気圧に戻すためのベントライン１２をガス導入ラインと兼用し、そのガス導入口１１に応じて凍結乾燥室１ａ内の所定位置に冷却体６を配置したため、既存の凍結乾燥装置にも簡単な改造で適用することができる。

次に、本発明の効果を確認するために、以下の実験を行った。この場合、凍結乾燥チャンバＣｈ１として、その容積が、０．２７ｍ^３のもので、その内部に４枚の棚板４が設けられたものを用いた。また、被乾燥物Ｄｍをマンニトール水溶液とし、これをガラス製の既存のバイアル（容器）Ｇｃに充填して、１枚の棚板４に２３４本のバイアルＧｃを互いに密接させて配置した。更に、冷却体６としてその表面積が０．０３ｍ^２のブロック体を用い、その側面中央部がガス導入口１１に所定間隔（５０ｍｍ）で対峙するように凍結乾燥室１ａ内に配置した。そして、第２工程における凍結乾燥室１ａの圧力を１ｋＰａ、１０ｋＰａ及び１５ｋＰａに、また、第１工程における冷却体６への霜の付着量を０．２ｇ／ｍｍ^２、０．３ｇ／ｍｍ^２及び０．６ｇ／ｍｍ^２に夫々設定し、上記凍結乾燥方法に従い、被乾燥物Ｄｍを核形成した。その後、適切に核形成がなされたか否かを目視により評価し、未凍結のバイアルが存在しない（全バイアルにて凍結がなされていた）場合には、〇、未凍結のバイアルが存在する場合には×とし、その結果を表１に示す。これによれば、１０ｋＰａを超える圧力の場合、未凍結のバイアルが存在し、また、１ｋＰａ～１０ｋＰａの範囲の圧力でも、単位表面積当たりの霜の付着量が０．３ｇより少ないと、未凍結のバイアルが存在するということが確認された。

以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明は上記のものに限定されるものではなく、本発明の技術思想を逸脱しない範囲で適宜変形が可能である。上記実施形態では、冷却体６としてブロック体を用いる場合を例に説明したが、必要となる付着量の霜を付着できるものであれば、これに限定されるものではなく、例えばコイル状に成形されたものを用いることができる。また、上記実施形態では、冷却体６に冷凍機６２から冷媒を循環させてその表面を冷却するものを例に説明したが、これに限定されるものではなく、例えば冷却体６の表面をペルチェ素子で構成してもよい。この場合、冷却体６を表面に複数の孔が開設されたアルミ製のブロック体とし、ブロック体に液体窒素を供給して各孔から放出させるだけでも、その表面に所定の付着量で霜を付着できることが確認された。

また、上記実施形態では、冷却体６表面に霜を生成するときに、ガス導入管７により冷却体６に対して露点管理された水蒸気を含むガスを積極的に導入するものを例に説明したが、これに限定されるものではなく、大気圧の凍結乾燥室１ａの雰囲気中に含まれる水蒸気だけで冷却体６表面の所定の付着量の霜を付着できるのであれば、これを省略することができる。更に、上記実施形態では、この種の凍結乾燥装置ＦＭに通常備えられているベントライン１２をガス導入ラインとして兼用するものを例に説明したが、これに限定されるものではなく、凍結乾燥チャンバＣｈ１に他のガス導入ラインを別途設けることができる。この場合、凍結乾燥室１ａ内で氷結晶が拡散されるとき、その拡散状態を変化させることができるように、近接離間方向に他のガス導入ラインに対して冷却体６を相対移動させる機構を設けて他のガス導入ラインのガス導入口と冷却体６との間の間隔を調整できるようにしてもよい。更に、上記実施形態では、変位センサ８を設けて霜の付着量を管理するものを例に説明したが、これに限定されるものではなく、他の公知の手法を利用することができる。

Ｄｍ…被乾燥物、ＦＭ…凍結乾燥装置、Ｇｃ…容器、Ｃｈ１…凍結乾燥チャンバ、１ａ…凍結乾燥室、Ｃｈ２…捕集チャンバ、１ｂ…捕集室、１ｃ…仕切弁（連通手段）、１ｄ…弁孔（連通手段）、１１…ガス導入口、１２…ガス導入管（ガス導入ライン）、２…真空ポンプ、３…コールドトラップ、６…冷却体。

Claims

真空排気可能な凍結乾燥室内に液状の被乾燥物を充填した容器をセットし、被乾燥物を凍結させる凍結工程と、凍結乾燥室内を真空排気してこの凍結乾燥室に選択的に連通する捕集室内に配置されるコールドトラップにより水蒸気を捕集しながら、凍結した被乾燥物を乾燥させる乾燥工程とを含む凍結乾燥方法において、
凍結工程が、凍結乾燥チャンバ内にその表面に氷結晶が凝縮した霜の付着を可能とする冷却体を配置し、凍結乾燥室内を大気圧とした状態で冷却体に対峙させて凍結乾燥室内に設けたガス導入ラインのガス導入口から、露点管理された水蒸気を含むガスを導入して当該冷却体表面に霜を付着させる第１工程と、
凍結乾燥室内を１０ｋＰａ以下の所定圧力まで真空排気する第２工程と、
液状の被乾燥物が過冷却された状態で、冷却体に対峙させて凍結乾燥室内に設けた他のガス導入ラインのガス導入口から大気圧以上の圧力のガスを導入して冷却体表面の霜を砕いて氷結晶を拡散させる第３工程と、を含むことを特徴とする凍結乾燥方法。
第１工程で導入される前記ガスを、無菌環境を保持し得る密閉チャンバとしてのアイソレータ内の空気としたことを特徴とする請求項１記載の凍結乾燥方法。
前記第１工程は、凍結乾燥室に設けた変位センサにより単位面積当たりの冷却体表面への霜の付着量を測定する工程を更に含み、霜の付着量に応じて前記第１工程の終点が判別されることを特徴とする請求項１または請求項２記載の凍結乾燥方法。
前記第３工程は、前記冷却体と前記他のガス導入ラインのガス導入口とを近接離間方向に相対移動させて、凍結乾燥室内で氷結晶が拡散されるときの拡散状態を変化させる工程を更に含むことを特徴とする請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の凍結乾燥方法。
被乾燥物を充填した容器がセットされる凍結乾燥チャンバと、被乾燥物から発生した水蒸気を凝結して捕集するコールドトラップが設けられる捕集チャンバと、凍結乾燥チャンバ及び捕集チャンバ内を真空排気する真空ポンプと、凍結乾燥チャンバと捕集チャンバを選択的に連通する連通手段とを備え、凍結乾燥チャンバの大気圧下で被乾燥物を凍結させ、凍結乾燥チャンバ内を真空排気した状態でコールドトラップにより水蒸気を捕集しながら、凍結した被乾燥物を乾燥させる凍結乾燥装置において、
凍結乾燥チャンバ内に配置されてその表面に氷結晶が凝縮した霜の付着を可能とする冷却体と、ガス導入口が冷却体に対峙させて配置されて、露点管理された水蒸気を含むガスを導入して当該冷却体表面に霜を付着させるためのガス導入ラインと、ガス導入口が冷却体に対峙させて、大気圧以上の圧力のガスを導入して冷却体表面の霜を砕いて氷結晶を拡散させる他のガス導入ラインとを更に備えることを特徴とする凍結乾燥装置。