JP7387710B2 - Cdc7阻害剤を含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
約10重量%~約30重量%の化合物1および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
約3重量%~約10重量%のSMCC、
約5重量%~約20重量%のマンニトール、
約0.25重量%~約2重量%のPVP、
約25重量%~約80重量%の無水ラクトース、
約2重量%~約3重量%のクロスカルメロースナトリウム、および
約1重量%~約2重量%のステアリン酸マグネシウム。
顆粒内成分は、
約40重量%~約60重量%の化合物1および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
約10重量%~約20重量%のSMCC、
約20重量%~約40重量%のマンニトール、
約1重量%~約3重量%のPVP、
約1重量%~約3重量%のクロスカルメロースナトリウム、および
約0.5重量%~約2重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;
顆粒外成分は、
約90重量%~約98重量%の無水ラクトース、
約2重量%~約5重量%のクロスカルメロースナトリウム、および
約1重量%~約3重量%のステアリン酸マグネシウムを含む。
ある。
他に定義されない限り、本明細書中で使用するすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。したがって、以下の用語は、以下の意味を有することを意図する。
本開示の一態様は、化合物1および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物(本明細書では「原薬」または「DS」と呼ばれる)および圧縮性充填剤を含む錠剤である。任意の適切な圧縮性充填剤を使用することができる。いくつかの実施形態では、圧縮性充填剤は、微結晶性セルロース(MCC)またはラクトースまたはそれらの任意の組み合わせの圧縮性形態である。例えば、圧縮性充填剤は、ケイ化微結晶性セルロース(SMCC)である。別の例では、圧縮性充填剤は、無水ラクトースである。いくつかの実施形態では、圧縮性充填剤は、錠剤の顆粒内成分として存在する顆粒内圧縮性充填剤である。いくつかの実施形態では、圧縮性充填剤は、顆粒外圧縮性充填剤、または非顆粒化錠剤中の圧縮性充填剤であり得る。顆粒内圧縮性充填剤は、造粒前に乾式ブレンドに添加する。いくつかの実施形態では、原薬対顆粒内圧縮性充填剤の重量比は、1:1よりも大きい。以下の例で論ずるように、原薬対顆粒内圧縮性充填剤(DS:IGCF)の重量比が1:1(例えば、3:1または6:1)より大きい錠剤は、重量比が1:1未満(例えば、1:2、1:3、または1:4)の錠剤と比較して、安定性の改善を示した。いくつかの実施形態では、DS:IGCFの重量比は、約1.5:1より大きい。いくつかの実施形態では、DS:IGCFの重量比は、約20:1未満、例えば、約10:1未満である。DS:IGCFの範囲の例としては、約1.5:1~約20:1、約2:1~約10:1、および約3:1~約6:1が挙げられる。
クトース)、圧縮性形態のMCC(例えば、SMCC)、またはそれらの任意の組み合わせから選択される顆粒内圧縮性充填剤は、錠剤の重量を基準として、約2重量%~約15重量%、例えば、錠剤の重量を基準として、約3重量%~約10重量%の量で存在する。いくつかの実施形態では、顆粒内圧縮性充填剤は、SMCCである。いくつかの実施形態では、顆粒内圧縮性充填剤は、顆粒内成分(すなわち、顆粒外成分を除く)の重量を基準として、約10重量%~約25重量%(例えば、約10重量%~約20重量%または約13重量%~約17重量%)の量で存在する。
~約2重量%の滑沢剤を含む。
重量%の低圧縮性充填剤、約1重量%~約3重量%の結合剤、約1重量%~約3重量%の崩壊剤、および約0.5重量%~約2重量%滑沢剤を含む。
いくつかの実施形態では、着色剤としては、食用色素黄色第5号、食用色素赤色第2号、食用着色青色第2号などの食用色素、食用レーキ色、赤色酸化第二鉄(三酸化二鉄)、黄色酸化第二鉄、OPADRY Red(商品名)、OPADRY Yellow(商品名)、またはそれらの混合物が挙げられる。
特に記載がない限り、これらの添加剤は、医薬製剤の分野で従来から用いられている量で使用されている。
物1半水和物の結晶形態(すなわち、2-[(2S)-1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-イル]-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン半水和物)である。例えば、化合物1および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、化合物1の半水和物の結晶形態Iであり得る。
本開示の別の態様は、化合物1および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を含む錠剤を作製する方法である。
適切な安定性を提供する錠剤を決定するために、異なる配合複合材料を有する錠剤を製造した。この試験では、2種類の圧縮性充填剤(無水ラクトースおよびケイ化微結晶性セルロース(SMCC))、ならびに原薬(DS)と圧縮性充填剤とのいくつかの異なる重量比を評価した。原薬と圧縮性充填剤との重量比が高い錠剤は、より優れた安定性を示し
た。2つの圧縮性充填剤は、ほぼ同じ安定性を示した。
らなる開発のために選択した。
原薬の微粉化により凝集性の粘着性粉末となるのを防ぐために、プロトタイプ配合物の流動性および圧縮性を定量的に調べた。選択したプロトタイプでの直接圧縮プロセスと乾式造粒プロセスとの製造可能性を評価した。圧密シミュレーター(Huxley Bertram ESH、Cambridge UK)を使用して、プロトタイプのブレンドを直接錠剤に圧縮するか、リボンに圧縮して共粉砕し、最終的に錠剤に圧縮した。乾式造粒プロセスとSMCC配合物のブレンドの組み合わせにより、粉末の流動が改善され、粘着性の問題が消失し、錠剤重量の変動が減少し、したがって最良の製造可能性が提供されると判断された。この配合では、マンニトールを顆粒内低圧縮性充填剤として選択し、SMCCを顆粒内圧縮性充填剤として選択し、PVPを顆粒内結合剤として選択した。無水ラクトース(SuperTab 24AN)を顆粒外充填剤として選択した。Ac-Di-Sol(クロスカルメロースナトリウム)を崩壊剤として選択し、MgSt(ステアリン酸マグネシウム)を配合物の顆粒内画分および顆粒外画分の両方の滑沢剤として選択した。ローラー圧密ユニット操作および錠剤圧縮ユニット操作の圧密シミュレーション結果に基づいて、小規模製造の操作条件を決定した。表7にこの試験におけるプロトタイプ錠剤の組成を示す。
密度は、AccuPyc 1340ピクノメーター(Micrometrics、Norcross GA USA)を使用して測定し、リボンの空隙率を計算した。
DCおよびDG製造プロセスの両方における錠剤の圧密性情報を図2aにまとめる。プロトタイプF11およびF12のリボンまたは錠剤の空隙率を図2bにまとめる。プロトタイプF11およびF12の予備ブレンドおよび粉砕顆粒の流動係数を図2cにまとめる。3つのすべてのプロトタイプの錠剤の引張強度は、圧縮圧力範囲150~300MPaで2.5~4.5MPaであることがわかり、配合プロトタイプの良好な圧縮性を示している。F11およびF12の両方で、材料の空隙率は、圧縮圧力の範囲0~100MPaで、100~300MPaの範囲よりも速く低下した。一方、乾式造粒圧縮圧力が25MPaを超えたとき、DGではF11流量係数が4超(易流性)に改善したが、F12 DG粉砕顆粒の流量係数結果は、常に4未満であった(化合物1の流量係数は、約2.3である)。その結果、ラクトースに比べて圧縮性充填剤としてSMCCの方が適していることが見出された。さらに、図2cのF11の流量係数を、(i)DCによって製造された予備ブレンド(圧縮圧力の点で示される流量係数が0である)と(ii)DGによって製造された乾式顆粒(圧縮圧力の点で示される流量係数が0より大きい)とで比較すると、流動性の観点からは、錠剤製造のステップとして乾式造粒プロセスがより好ましいことが見出された。
表9に示す以下の錠剤配合物を製造した。
Claims (5)
- 10重量%~30重量%の化合物1および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
5重量%~20重量%のマンニトール、
0.25重量%~2重量%のポリビニルピロリドン、
40重量%~75重量%の無水ラクトース、
2重量%~3重量%のクロスカルメロースナトリウム、および
1重量%~2重量%のステアリン酸マグネシウムを含み、
化合物1および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物対前記ケイ化微結晶性セルロースの重量比が、3:1~6:1である、錠剤。 - 顆粒内成分および顆粒外成分を含む錠剤であって、前記顆粒内成分が:
40重量%~60重量%の化合物1および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、
20重量%~40重量%のマンニトール、
1重量%~3重量%のポリビニルピロリドン、
1重量%~3重量%のクロスカルメロースナトリウム、および
0.5重量%~2重量%のステアリン酸マグネシウムを含み;
化合物1および/またはその互変異性体またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物対前記ケイ化微結晶性セルロースの重量比が、3:1~6:1であり;
前記顆粒外成分が:
90重量%~97重量%の無水ラクトース、
2重量%~5重量%のクロスカルメロースナトリウム、および
1重量%~3重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、前記錠剤。 - 前記顆粒内成分対前記顆粒外成分の重量比が、1:3~2:1である、請求項2に記載の錠剤。
- 以下の表1に記載の組成物
- 以下の表2に記載の組成物
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