JP7387702B2 - 皮膚の疾患の非侵襲的な検出 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年3月8日に出願された米国仮特許出願第62/305,207号
、及び2016年12月21日に出願された米国仮特許出願第62/437,507号に
対する優先権を主張する。これらの各々は、参照により本明細書に完全に組み込まれる。
、口の近くなどの顔の領域を含め、身体の様々な部分で発生し得る。皮膚癌は、転移を防
ぐために外科的に除去することができる。外科手術の目標が、顔から健常な皮膚を過度に
除去することなく、すべての癌を除去することである場合がある。これを行うために、外
科医は、目に見える皮膚癌の病変又は癌が存在する皮膚の領域のまわりに境界を描き、次
にその境界に沿って癌を除去すべく切ることができる。場合によっては、一部の健常な組
織を除去して、すべてではないにしてもほとんどの癌を確実に除去することもできる。こ
の種の外科手術は、1930年代に手技を発明した外科医にちなんで、モース術と呼ばれ
ることがある。モース術は導入以来ほとんど変わらず、毎年250万回以上の手術が米国
で行われている。
の量を確実に判定することができない場合がある。その結果、健常な皮膚が除去される可
能性がある。手術の半分程度で、癌が残り得る。この処置の間、外科医が除去された組織
を分析している間、患者は待つことがある。この分析は、場合によっては、顕微鏡分析の
ための組織の組織学的調製を伴う場合があり、その過程は約1時間かかる可能性がある。
外科医、又は場合によっては病理学者は、次いで、除去された組織の境界が癌を含むか癌
を含まないかどうかを判断するために組織を検査し得る。これらの外科手術の約半分の場
合のように、何らかの癌が残っている場合、より多くの組織を除去するために第2の外科
処置を行う場合がある。次いで、その組織は、患者が結果を再び待つ間に顕微鏡分析のた
めに調製する場合がある。これらの症例の約20%において、いくらかの癌が依然として
存在する可能性があり、第3の手術が必要とされる可能性がある。すべての癌を除去する
ためには、最大8回の手術が必要になることがある。このプロセスは、患者にとって苦痛
であり、保険会社にとっては高額であり、外科医にとっては非効率的であり得る。
る。
ームのパルスを光源から上皮組織の表面に向けて送るために光プローブを使用するステッ
プであって、前記単一の光ビームのパルスが、上皮組織に接触すると、上皮組織の固有の
特性に関する信号を生成するステップと、(b)単一の光ビームのパルスの複数の異なる
焦点面で少なくとも信号のサブセットを収集するステップと、(c)信号のサブセットを
処理して上皮組織の深度プロファイルを生成するために、プログラムされたコンピュータ
プロセッサを使用するステップであって、前記深度プロファイルが、対象の上皮組織にお
ける疾患を同定するために使用可能であるステップとを含む。いくつかの実施形態におい
て、(a)~(c)は、対象から上皮組織を除去せずに実施される。いくつかの実施形態
では、(a)~(c)は、対象に造影剤を投与せずに実施される。
つかの実施形態では、単一の光ビームのパルスは偏光された光を含む。いくつかの実施形
態では、偏光された光が回転される。いくつかの実施形態では、単一の光ビームのパルス
の波長が400nmよりも長い。
膚癌である。いくつかの実施形態では、深度プロファイルが、少なくとも上皮組織の基底
層の下まで延びる。いくつかの実施形態では、方法は、複数の異なる焦点面を生成するた
めに、移動性レンズが光プローブと光学的に通信する、上皮組織に対する移動性レンズの
相対的な位置を変更するステップをさらに含む。いくつかの実施形態では、上皮組織に対
する移動性レンズの相対的な位置を変更するステップは、移動性レンズを移動させること
を含む。いくつかの実施形態では、移動性レンズが少なくとも0.5Hzのサイクリック
レートで移動される。
ーブと電気的又は電気機械的に通信して、複数の異なる焦点面を生成するよう電気的又は
電気機械的に調整可能なレンズの曲率を変調するステップをさらに含む。
高調波発生(THG)信号、及び自己蛍光信号のうちの少なくとも1つを含む。いくつか
の実施形態では、収集するステップが、周囲光の存在下で行われる。いくつかの実施形態
では、深度プロファイルが単色画像を含む。いくつかの実施形態では、深度プロファイル
は多色画像を含む。いくつかの実施形態では、方法は、対象の上皮組織における疾患の位
置を示す境界を描くことをさらに含む。いくつかの実施形態において、(a)は、対象の
上皮組織に貫通することなく行われる。
MT)センサによって検出される。いくつかの実施形態では、PMTセンサのパワー及び
利得が、画像の質を向上させるように変調される。いくつかの実施形態において、上皮組
織の固有の特性に関連する信号が、ハイブリッドPMT/アバランシェフォトダイオード
センサによって検出される。いくつかの実施形態では、単一の光ビームのパルスがPMT
センサによる検出と同期される。
ロファイルの最大分解深度が増加する。いくつかの実施形態では、中空光パイプ針が単一
の針である。いくつかの実施形態では、中空光パイプ針が中空光パイプ針のリングである
。
皮組織を貫通することなく、光のパルスを光源から上皮組織の表面に向けて送るために光
プローブを使用するステップであって、光のパルスが、上皮組織に接触すると、上皮組織
の固有の特性に関連する信号を生成し、光のパルスが上皮組織に対して複数の異なる相対
的な位置で移動性レンズを使用して上皮組織に向けられるステップと、(b)光のパルス
から生成された信号の少なくともサブセットを収集するステップと、(c)信号のサブセ
ットを処理して上皮組織のプロファイルを生成するためにプログラムされたコンピュータ
プロセッサを使用するステップであって、プロファイルが、対象の上皮組織における疾患
を同定するために使用可能であるステップとを含む。いくつかの実施形態では、光のパル
スが、単一の光ビームのパルスである。いくつかの実施形態では、プロファイルは深度プ
ロファイルである。いくつかの実施形態では、光プローブは、上皮組織の表面と接触する
ことができる。いくつかの実施形態では、接触がモニタされる。いくつかの実施形態では
、光プローブは上皮組織の表面を横切って移動することが可能である。
の実施形態では、光プローブは、検出された周囲光の量を減少させる光シールドを備える
。いくつかの実施形態では、光シールドは、複数の不透明な毛の層を備える。いくつかの
実施形態では、光シールドは格納式である。いくつかの実施形態では、光プローブは、光
のパルスから生成された信号の収集中に存在する周囲光の量を検出する追加のセンサを備
え、プログラムされたコンピュータプロセッサは、周囲光の量を光のパルスから生成され
た信号から除去するようプログラムされている。
れる。いくつかの実施形態では、カスタマイズ可能なディスプレイは、光プローブに取り
付けられる。いくつかの実施形態では、カスタマイズ可能なディスプレイは、光プローブ
から取り外し可能である。いくつかの実施形態では、カスタマイズ可能なディスプレイは
、光プローブに取り付けられた携帯電話のディスプレイである。いくつかの実施形態では
、カスタマイズ可能なディスプレイがズーム機能を有する。いくつかの実施形態では、カ
スタマイズ可能なディスプレイは、ワイドスクリーンと高解像度ビューとの間でトグルす
る。
のパルスを光源から上皮組織の表面に向けて送る光プローブであって、単一の光ビームの
パルスが、上皮組織に接触すると、上皮組織の固有の特性に関連する信号を生成する光プ
ローブと、光プローブと光学的に通信する移動性レンズであって、使用時に、上皮組織に
対して複数の異なる焦点面を生成する移動性レンズと、信号を処理して上皮組織の深度プ
ロファイルを生成するためにプログラムされたコンピュータプロセッサであって、深度プ
ロファイルが、対象の上皮組織における疾患を同定するために使用可能であるコンピュー
タプロセッサとを備える。
のパルスを光源から上皮組織の表面に向けて送る光プローブであって、単一の光ビームの
パルスが、上皮組織に接触すると、上皮組織の固有の特性に関連する信号を生成する光プ
ローブと、光プローブと電気的又は電気機械的に通信する電気的又は電気機械的に調整可
能なレンズであって、電気的又は電気機械的に調整可能なレンズの曲率を変調することに
よって、上皮組織に対して複数の異なる焦点面が得られる電気的又は電気機械的に調整可
能なレンズと、信号を処理して上皮組織の深度プロファイルを生成するためにプログラム
されたコンピュータプロセッサであって、深度プロファイルが、対象の上皮組織における
疾患を同定するために使用可能であるコンピュータプロセッサとを備える。
のサブセットを収集する。いくつかの実施形態では、光プローブは、光フィルタをさらに
備え、光フィルタは、信号のサブセットを収集し、信号のサブセットは、第2高調波発生
(SHG)信号、第3高調波発生(THG)信号、及び自己蛍光信号のうちの少なくとも
1つを備える。いくつかの実施形態では、光源が、約200フェムト秒未満のパルス持続
時間を有する超高速パルスレーザを備える。いくつかの実施形態では、光プローブは共焦
点顕微鏡ではない。いくつかの実施形態では、移動性レンズは、複数の異なる焦点面を生
成するように移動される。いくつかの実施形態では、移動性レンズは、移動性レンズを移
動させるアクチュエータに連結される。いくつかの実施形態では、光プローブは、上皮組
織の表面と接触する。いくつかの実施形態では、装置は、光プローブと上皮組織の表面と
の間の変位を検出するセンサをさらに備える。いくつかの実施形態では、光プローブが、
信号を収集する光電子増倍管(PMT)を備える。いくつかの実施形態では、光プローブ
は、信号を収集する光電子増倍管(PMT)を備え、光電子増倍管(PMT)は、活性化
可能なシャッタをさらに備える。いくつかの実施形態では、深度プロファイルがディスプ
レイ上の単色画像を含む。いくつかの実施形態では、深度プロファイルがディスプレイ上
の多色画像を含む。いくつかの実施形態では、装置は、対象の上皮組織における疾患の位
置を示す境界を描くためのマーキング用器具をさらに備える。いくつかの実施形態では、
光プローブがハンドヘルド式ハウジングを備える。いくつかの実施形態では、光プローブ
が、信号を収集するハイブリッド光電子増倍管(PMT)/アバランシェフォトダイオー
ドを備える。
ータブル装置がバッテリによって電力供給される。いくつかの実施形態では、ポータブル
装置はホイールを含む。いくつかの実施形態では、ポータブル装置はハウジング内に収容
される。いくつかの実施形態では、ポータブル装置は、光プローブによって検出できない
波長範囲内の光を放射するフィルタリングされた光源を備える。
くつかの実施形態では、表示画面は、取り外し可能な表示画面である。いくつかの実施形
態では、表示画面がズーム機能を有する。いくつかの実施形態では、表示画面は、ワイド
スクリーンと高解像度ビューとの間でトグルする。いくつかの実施形態では、表示画面は
、表示画面上上皮特徴のマーキングを可能にする編集可能な特徴を備える。
らに備える。いくつかの実施形態では、少なくとも1つのカメラは巨視的画像を生成する
。いくつかの実施形態では、表示画面が分割され、巨視的画像と深度プロファイルの多色
画像とを含む。いくつかの実施形態では、光プローブが、使い捨てのプローブ先端をさら
に備える。
)単一の光ビームのパルスを当該の上皮組織の表面に向けて送る光プローブであって、単
一の光ビームのパルスが、上皮組織に接触すると、当該の上皮組織の固有の特性を示す信
号を生成する光プローブと、(ii)当該の信号を処理して当該の上皮組織の深度プロフ
ァイルを生成するために、個別又は集合的にプログラムされた1つ以上のコンピュータプ
ロセッサであって、深度プロファイルが、対象の当該の上皮組織における当該の疾患を同
定するために使用可能であるコンピュータプロセッサを備え、当該の記光プローブは約1
ポンド以下の重量及び約1ft2以下のフットプリントを有する。
ビーム光のパルスを上皮組織の表面に送るように構成されている。いくつかの実施形態で
は、光プローブは、光フィルタをさらに備え、光フィルタは、信号のサブセットを収集し
、信号のサブセットは、第2高調波発生(SHG)信号、第3高調波発生(THG)信号
、及び自己蛍光信号のうちの少なくとも1つを備えている。いくつかの実施形態では、重
量は約0.5ポンド以下である。いくつかの実施形態では、フットプリントは約0.5f
t2以下である。
であろう。それにおいて、本開示の例示的な実施形態のみが示されて記載されている。理
解されるように、本開示は、他の異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、
すべて開示から逸脱することなく様々な明白な点で変更可能である。したがって、図面及
び説明は、本質的に例示的であるとみなされるべきであり、限定的ではないとみなされる
べきである。
個々の刊行物、特許、又は特許出願が具体的かつ個別に参照により組み込まれることを
示しているかのように、それと同程度に、本明細書にて言及されるすべての刊行物、特許
、及び特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
及び利点のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を説明する以下
の詳細な説明、及び添付の図面(「Figure(図)」や「FIG(図)」とも本明細
書では称される)を参照することによって得られる。
単なる例示として提示されていることは、当業者に明らかであろう。本発明から逸脱する
ことなく、多くの変形、変更、及び置換をすることを、当業者は思い浮かべることができ
る。本明細書に記載された本発明の実施形態の様々な代替物を使用することができること
を理解されたい。
象は、ヒト又は非ヒト哺乳動物であり得る。対象は、疾患に罹患しているか、疾患に罹患
している疑いがあるものとし得る。場合によっては、対象は、治療して疾患の症状を緩和
する、又は疾患の対象を治癒することが所望される。対象は、医者などの医療従事者によ
る治療を受けている患者であってもよい。
は全部が罹患する生物学的機能の障害又は臓器などの生物学的構造の障害を示す。疾患は
、元来、感染性疾患などの外部要因に起因する要因、又は自己免疫疾患などの内的機能障
害によって引き起こされる可能性がある。疾患とは、罹患した対象に痛み、機能不全、苦
痛、社会的問題、及び/又は死を引き起こす任意の状態を示し得る。疾患は、急性的な状
態であっても慢性的な状態であってもよい。疾患は、ウイルス、細菌、真菌、原生動物、
多細胞生物、及びプリオンとして知られる異常タンパク質を含む病原性の微生物病原体の
存在に起因し得る感染性疾患を意味し得る。疾患は、限定されるものではないが、癌及び
遺伝性疾患を含む非感染性疾患を意味し得る。場合によっては、疾患を治癒できる。場合
によっては、疾患を治癒できない。
及び臓器の腔部及び表面を覆う組織を示す。上皮組織は上皮細胞を含み、その中に、通常
扁平、円柱及び立方体の3つの形状が存在する。上皮細胞は、扁平、円柱又は立方体の細
胞いずれかを含む単純な上皮として細胞の単一層に、又は扁平、円柱及び/又は立方体の
いずれかを含む層状で深さを有する2つ以上の細胞の層に、配備され得る。
基底層は、基底膜と接触し得る。これは、上皮が存在する上皮細胞によって分泌される細
胞外マトリックスの層を示し得る。
失った細胞の増殖によって引き起こされる又は特徴付けられる増殖性障害を示す。同じ組
織型の癌は、通常、同じ組織に由来し、その生物学的特性に基づいて異なるサブタイプに
分けることができる。癌のカテゴリーの非限定的な例は、癌腫(上皮細胞由来)、肉腫(
結合組織又は中胚葉由来)、白血病(血液形成組織由来)及びリンパ腫(リンパ組織由来
)である。癌は、体のあらゆる器官や組織に関与し得る。癌の定義を限定しない癌の具体
例は、メラノーマ、白血病、星状細胞腫、膠芽細胞腫、網膜芽腫、リンパ腫、神経膠腫、
ホジキンリンパ腫及び慢性リンパ球性白血病を含み得る。様々な癌の影響を受け得る器官
及び組織の例として、膵臓、***、甲状腺、卵巣、子宮、精巣、前立腺、下垂体、副腎、
腎臓、胃、食道、直腸、小腸、結腸、肝臓、胆嚢、頭頸部、舌、口、眼及び眼窩、骨、関
節、脳、神経系、皮膚、血液、鼻咽頭組織、肺、喉頭、泌尿器、子宮頸部、膣、外分泌腺
及び内分泌腺が挙げられる。場合によっては、癌は多中心性であり得る。場合によっては
、癌は未知の原発(CUP)の癌であり得る。
いがある領域、創傷、切開及び/又は手術マージンの領域を示す。創傷には、擦り傷、擦
過傷、切り傷、裂傷、切断、穿刺、深い切り傷、刃物での傷、及び/又は外来生物が浸透
するのに十分な出血及び/又は皮膚の外傷を引き起こすいずれかの傷害が含まれ得るが、
これらに限定されない。切開は、非限定的に、外科処置などの治療中に、医師、看護師、
助産婦、及び/又は実地看護婦、及び歯科専門家などの医療専門家によって作られたもの
が含まれ得る。
めの組織の顕微鏡検査を示す。組織を対象から除去し、次いで顕微鏡検査のために調製す
ることができる。試料は、凍結切片で化学的に固定又は処理し、次いで1つ以上の色素、
顔料及び/又は抗体などで染色することができる。染色は、例えば、細胞の成分及び組織
構造成分を明らかにすること、及び/又はコントラストを増強することによって、組織の
検査を促進すべく使用できる。
約1mm)から紫外線(例えば、約10nm~約380nm)までの波長の範囲の電磁放
射線を示す。
環境又は対象を取り囲む光を示す。
であり、レンズ又はミラーの焦点を通る平面を示す。焦点は、一般に、平行な光線が収束
して試料の画像を形成することができるレンズ又はミラーの軸上の点を示す。
磁放射線の吸収の結果として放出され得る放射線を示す。場合によっては、蛍光は、外因
として提供されるタグ及び/又はマーカーからの放出に起因し得る。場合によっては、蛍
光は、電磁放射線による励起に対する、1つ以上の内在する分子の固有の反応として生じ
得る。
る、1つ以上の内在する分子の蛍光を示す。
の励起を指し、蛍光性の光子の放出をもたらす。場合によっては、放出された光子は、励
起光子よりも高いエネルギーである。
形材料と相互作用する光子が効果的に「結合されて」、約2倍のエネルギーを有し、その
ため初期の光子の約2倍の周波数及び約半分(1/2)の波長を有する新しい光子を形成
する非線形光学プロセスを示す。
形材料と相互作用する光子が効果的に「結合されて」、約3倍のエネルギーを有し、その
ため初期の光子の約3倍の周波数及び約3分の1(1/3)の波長を有する新しい光子を
形成する非線形光学プロセスを示す。
を有する光を示す。無偏光とは、一般に、複数の平面で振動する波を有する光を示すこと
ができる。
金属ナノ粒子、ナノシェル複合体、及び光学的撮像技術を使用して得られる試料の画像の
コントラストを高めるために試料に適用できる半導体ナノ結晶などの任意の薬剤を示す。
フルオロフォアは、抗体標的化フルオロフォア、ペプチド標的化フルオロフォア、及び代
謝活性の蛍光プローブであり得る。金属ナノ粒子は、光を散乱させることができる金や銀
などの金属を含むことができる。ナノシェル複合体は、誘電体コアや金属シェルを含むナ
ノ粒子を含むことができる。半導体ナノ結晶は、量子ドット、例えばセレン化カドミウム
又は硫化カドミウムを含む量子ドットを含むことができる。
料の垂直の断面又はほぼ垂直の断面を示す。例えば、皮膚組織などの組織試料の深度プロ
ファイルは、一般に、皮膚組織の表面に対して垂直方向に延びる断面を示す。深度プロフ
ァイルは、試料の様々な深度において、例えば皮膚組織の様々な深さにおいて、情報を提
供することができる。深度プロファイルは、リアルタイムで提供され得る。
、即座で迅速で、オペレータの介入が不要で、自動及び/又はプログラム化していること
を示す。リアルタイムには、フェムト秒、ピコ秒、ナノ秒、ミリ秒、秒、ならびにより長
い、及びより短くてもよい時間間隔の測定値が含まれ得るが、これに限定されない。
本開示は、上皮の疾患及び皮膚の病態を診断するために使用され得る光学的技術を提示
する。光学的撮像技術は、核及び細胞の形態を表示することができ、組織学のような試料
処理を必要とせずに、新たに切除した組織又は生検組織の広い領域の腫瘍をリアルタイム
で検出できるようにすることができる。また、光学的撮像法は、組織試料を切除し、切片
化し、及び/又は染色することなく、疑わしい組織の非侵襲的なリアルタイムの視覚化を
促進することができる。光学的撮像は、(例えば、線維症又は壊死を伴う領域を回避する
ことによって)診断可能な組織の収率を改善し、不要な生検又は内視鏡での切除を最小限
に抑え(例えば、新生物を炎症性病変と区別することによって)、リアルタイムで手術マ
ージンを評価して、(例えば、限定的な切除を行うため)陰性マージンを確認することが
できる。組織の処理、切片化、及び染色を待つ必要なく、リアルタイムで組織試料を評価
できることは、特にモース術の間などの時間的な制約がある状況において、診断所要時間
を改善する可能性がある。上皮の疾患及び癌を診断するための光学的撮像技術の非限定的
な例としては、多光子顕微鏡法、自己蛍光顕微鏡法、偏光顕微鏡法、共焦点顕微鏡法、ラ
マン分光法、光干渉断層撮影法、及び超音波断層法が挙げられる。
撮像するために使用することができる。MPMでは、試料は通常の励起波長よりも長い波
長、例えば2倍の長さ又は3倍の長さの光で照射される。MPMは、第2高調波発生顕微
鏡(SHG)及び第3高調波発生顕微鏡(THG)を含むことができる。第3高調波発生
を使用して、神経組織を撮像することができる。
像するために使用することができる。自己蛍光の内因性生体分子の非限定的な例には、ニ
コチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH)、NAD(P)H、フラビンアデニン
ジヌクレオチド(FAD)、コラーゲン、レチノール、及びトリプトファン及びトリプト
ファンのインドールアミン誘導体が含まれる。これらのフルオロフォアの蛍光レベルの変
化、例えば腫瘍の進行は、光学的に検出することができる。変化は、細胞代謝経路の変化
(NADH、FAD)又は変化した構造組織マトリックス(コラーゲン)と関連している
可能性がある。
に使用することができる。屈折率は、細胞、例えば組織試料中の細胞の組成及び組織構造
に関する情報を提供することができる。癌は組織の機構を著しく変える可能性があり、こ
れらの変化は偏光された光によって光学的に検出できる。
に、外因性造影剤を投与することが可能である。共焦点顕微鏡法は、約0.5~1.0μ
mの側方分解能を備える、生きているヒトの皮膚での約2~5マイクロメーター(μm)
の薄切片における核及び細胞形態の非侵襲的な撮像を提供することができる。共焦点顕微
鏡法は、表皮などのインビボのミクロの解剖学的構造、及び個々の細胞、例えばメラノサ
イトを視覚化するために使用することができる。
、タンパク質、及びアミノ酸などの疾患進行バイオマーカーのスペクトルシグネチャを検
出する非弾性散乱(いわゆる「ラマン」散乱)現象に依存する。
は干渉計に基づいており、この場合、レーザ光線をビームスプリッタで分割し、光線の一
部を試料に送り、光線の一部を基準点に送る。試料と基準からの反射光の組み合わせは、
試料内の構造の空間的な寸法及び位置に関する情報を提供する反射率プロファイルを判定
するために使用され得る干渉パターンをもたらすことができる。現在市販されている光干
渉断層撮影システムは、約10~15μmの側方分解能を有し、約1mm以上の撮像深度
を有する。この技術は、異なる層の組織の成分(例えば、細胞、結合組織など)を反映す
る3次元(3D)の画像のボリュームを迅速に生成することができるが、画像の解像度(
例えば、組織顕微鏡の×4の対物レンズに類似)は、通常の組織病理学的診断には十分で
はないことがある。
分布などの上皮癌の関連特性を評価することができる。メラニンなどの色素の検出には超
音波断層法が制限される場合があるが、組織学的分析を補完し、治療の決定に役立つ追加
の詳細を提供することができる。これは、原発腫瘍の厚さや血流などの特性の非侵襲的評
価に使用され、重大な管理上の決定の変更に役立つ可能性がある。
鏡法、自己蛍光顕微鏡法、偏光顕微鏡法、共焦点顕微鏡法、ラマン分光法、光干渉断層撮
影法、及び超音波断層法の1つ以上を含み得る。場合によっては、上皮の疾患及び/又は
皮膚の病態を診断するための方法は、自己蛍光顕微鏡法及び多光子顕微鏡法を含む。代替
として、上皮の疾患及び/又は皮膚の病態を診断するための方法は、自己蛍光顕微鏡法、
多光子顕微鏡法、及び偏光顕微鏡法を含む。第2高調波発生顕微鏡法及び第3高調波発生
顕微鏡法の両方を用いることができる。場合によっては、第2高調波発生顕微鏡法及び第
3高調波発生顕微鏡法のうちの1つが使用される。
対象の上皮組織における疾患を同定するための方法が本明細書に開示されている。一態
様では、対象の上皮組織における疾患を同定する方法は、光の単一ビームのパルスを光源
から上皮組織の表面に伝えるために光プローブを使用することを含むことができる。光の
単一ビームのパルスは、上皮組織と接触すると、上皮組織の固有の特性に関連する信号を
生成し得る。例えば、図1に示すように、約780nmに集中される波長を有する光パル
ス101は、素子102と接触すると、第2高調波信号や2光子蛍光信号などの素子10
2の固有の特性に関する信号103を生成することができる。次に、信号の少なくとも一
部のサブセットを、単一の光ビームのパルスの複数の異なる焦点面に集めることができる
。次いで、信号のサブセットは、例えば、プログラムされたコンピュータプロセッサに補
助されて処理をし、上皮組織の深度プロファイルを生成することができる。深度プロファ
イルは、対象の上皮組織における疾患を同定するために使用可能であり得る。
ルは、光プローブが光源からの光の単一ビームのパルスを上皮組織の表面に向けて伝える
間に生成される。深度プロファイルは、少なくとも1フレーム/秒(FPS)、2FPS
、3FPS、4FPS、5FPS、10FPS、又はそれを超えるフレームレートで生成
されてもよい。フレームレートは、一般に、撮像装置がフレームと呼ばれる連続画像を表
示する速度を示す。深度プロファイルの画像フレームは、上皮組織の断面画像を提供する
ことができる。画像フレームは、任意の適切な寸法を有する四辺形であってもよい。画像
フレームは、長方形であってもよく、場合によっては、等辺(例えば、正方形)を有し、
例えば、200μm×200μmの上皮組織の断面を示す。画像フレームは、約50μm
×50μm、100μm×100μm、150μm×150μm、200μm×200μ
m、250μm×250μm、300μm×300μm、又はそれを超える寸法を有する
上皮組織の断面を示すことができる。場合によっては、画像フレームが等しい辺を有さな
い場合がある。
癌(BCC)や扁平上皮癌(SCC)などの非メラノーマ皮膚癌、及びメラノーマ皮膚癌
を含む皮膚癌である。
皮膚癌を治療するためのモース術の間など、疾患の治療中及び/又は治療のために使用で
きる。場合によっては、対象の上皮組織の疾患、例えば皮膚癌を同定することは、対象か
ら上皮組織を除去しないで行うことができる。これは、対象への疼痛及び不快感を有利に
も防止し、疾患の検出及び/又は同定を促進することができる。疾患の位置は、非侵襲的
な方法で検出することができ、これにより、医療従事者(例えば、外科医、医師、看護士
又は他の開業医)のような使用者が、手術前に疾患領域の位置及び/又は境界を判定でき
るようになる。場合によっては、対象の上皮組織の疾患を同定することは、針などによっ
て対象の上皮組織を貫通させることなく行うことができる。
用され得る装置の図解を提示する。深度プロファイルを生成するために使用され得る装置
は、光プローブ201と、超高速パルスレーザ202を有する携帯用カートとを備えても
よい。図3A及び図3Bに示す例示的な方法では、光プローブ301は、ポータブルカー
トの超高速パルスレーザのような、光源からの単一の光ビームのパルスを、疾患の疑いが
ある領域などの上皮組織302の表面に向けて送る。上皮組織302に接触すると、単一
の光線303のパルス、例えば、図3Bに示すように約780nmに集中される波長の光
のパルスが、上皮組織の固有の特性に関する、自己蛍光信号304及び第2高調波発生信
号305などの信号を発生することができる。図4は、皮膚組織の固有の特性に関連する
信号から生成され得る例示的な深度プロファイル、すなわち健常401及び癌性402を
示す。これらの深度プロファイルは、腫瘍の縁部を同定し、迅速な腫瘍の除去を促進する
ために使用できる。深度プロファイルは、モバイルコンピューティングデバイス、例えば
、電話又はタブレットのディスプレイのようなディスプレイ上に提示され、疾患の位置を
判定するために外科医によって評価され得る。
きる。リレーレンズ、コリメートレンズ、及びフィールドレンズなどの複数の屈折レンズ
を使用して、光源からの超高速パルスを上皮組織内の小さなスポットに集束させることが
できる。集束光の小さなスポットは、上皮組織に接触すると、第2高調波発生、2光子自
己蛍光、第3高調波発生、コヒーレント・アンチストークス・ラマン分光、又は他の非線
形多光子発生信号などの内因性組織信号を発生することができる。プローブはまた、ミラ
ーのような光学素子によって生成され、構造を通して焦点を走査するために組織内の焦点
の移動に対してレンズを移動させる走査パターンを移すことができ、また組織の点ごとの
画像を生成することができる。プローブは、収差を最小にし、焦点走査の線形マッピング
を最適化し、分解能及び視野を最大にするために複数のレンズを含むことができる。図5
は、本明細書に記載の方法に適合するいくつかの光プローブを示す。光プローブに、医療
従事者(例えば、外科医、医師、看護師、又は他の開業医)が、対象のベッドサイドで疾
患を同定するのを可能にするハンドヘルド及びポータブルの撮像装置を形成するために、
他のモジュール又はサブグループ(例えば、走査モジュール及び1つ以上の収集モジュー
ル)を接続してもよい。
スレーザ(本明細書では、「超高速パルスレーザ」とも呼ばれる)から放射することがで
きる。超短パルス光は、様々な材料において非線形の相互作用をもたらす高いピーク強度
を有することができる。超短パルス光は、一般に、フェムト秒又はピコ秒の次元の半値全
幅(FWHM)を有する光を示す。場合によっては、超短パルス光は、少なくとも約1フ
ェムト秒、10フェムト秒、100フェムト秒、1ピコ秒、100ピコ秒、又は1000
ピコ秒のFWHMを有する。超短パルス光は、パルス持続時間、パルス繰り返し率、及び
平均出力を含むいくつかのパラメータによって特徴付けることができる。パルス持続時間
は、一般に光パワー対時間のFWHMを示す。パルス繰り返し率は、一般に、パルスの周
波数又は1秒当たりのパルス数を示す。超短パルスレーザ技術の非限定的な例には、Ti
:サファイアレーザ、モードロックダイオード励起レーザ、モードロックファイバレーザ
、及びモードロック色素レーザが含まれる。Ti:サファイアレーザは、レーザ発振媒質
(例えば、レーザ内の光学利得源である活性レーザ媒質)としてチタンイオンをドープさ
れたサファイア(Al2O3)の結晶を使用する調整可能なレーザである。超短パルスを
得るために、例えばダイオード励起レーザ、ファイバレーザ、及び色素レーザなどのレー
ザは、アクティブモードロック又はパッシブモードロックによってモードロックすること
ができる。ダイオード励起レーザは、利得媒質がレーザ結晶又はバルクのガラス片(例え
ば、イッテルビウム結晶、イッテルビウムガラス、及びクロムドープレーザ結晶)を含む
固体レーザである。パルス持続時間は、Ti:サファイアレーザで可能な時間ほど短くな
い可能性があるが、超高速ダイオード励起レーザは、パルス持続時間、パルス繰り返し率
、及び平均出力に関して広いパラメータ領域を網羅することができる。エルビウム、イッ
テルビウム、ネオジム、ジスプロシウム、プラセオジム、ツリウムのような希土類元素で
ドープされたガラスファイバをベースとするファイバレーザ、又はそれらの組み合わせを
使用することもできる。場合によっては、ローダミン、フルオレセイン、クマリン、スチ
ルベン、ウンベリフェロン、テトラセン、マラカイトグリーンなどの有機色素をレーザ媒
質として、場合によっては溶液として含む色素レーザを用いることができる。
あってもよい。Ti:サファイアレーザは、モードロック発振器、チャープパルス増幅器
、又は可変持続波レーザとすることができる。モードロック発振器は、約数ピコ秒~約1
0フェムト秒の持続時間、場合によっては約5フェムト秒の持続時間の超短パルスを生成
することができる。パルス繰り返し周波数は、約70~90メガヘルツ(MHz)とする
ことができる。「チャープパルス」という用語は、一般に、パルスがレーザの構成要素に
損傷を与えないようにし得る特別な構成を示す。「チャープパルス」レーザでは、時間内
にパルスを広げることができ、そのため全エネルギーが時間と空間において同一の点にあ
るわけではなく、増幅器の光学系の損傷を防ぐことができる。その後、パルスを光学的に
増幅し、時間内に再圧縮して、短く局在化したパルスを形成することができる。これらの
装置は、約20フェムト秒~約100フェムト秒の持続時間を有する超短超高強度パルス
を生成することができる。
レーザ利得媒質は、例えば別のレーザで励起される。利得切り替えは、ガスレーザ(例え
ば、横方向励起大気(TEA)二酸化炭素レーザ)を含む様々なタイプのレーザに適用す
ることができる。
バで制御できるため、パルス繰り返し率を調整することは、モードロックレーザよりも利
得切り替え型レーザによって容易に達成できる。場合によっては、パルスレーザを使用し
て利得切り替えレーザを光学的に励起することができる。例えば、窒素紫外線レーザ又は
エキシマレーザは、色素レーザのパルス励起に使用することができる。場合によっては、
光の超高速パルスを生成するためにQ-スイッチングを使用することができる。
0フェムト秒、350フェムト秒、300フェムト秒、250フェムト秒、200フェム
ト秒、150フェムト秒、100フェムト秒又はそれより短い光のパルスを生成すること
ができる。場合によっては、パルス持続時間は約150フェムト秒である。超高速パルス
レーザのパルス繰り返し周波数は、少なくとも10MHz、20MHz、30MHz、4
0MHz、50MHz、60MHz、70MHz、80MHz、90MHz、100MH
z、又はそれより多くてもよい。場合によっては、パルス繰り返し周波数は約80MHz
である。
組織の固有の特性に関連する信号を生成することができる。生成された信号は、皮膚組織
などの組織の癌の状態を評価するために使用することができる。発生され収集される信号
のサブセットは、第2高調波発生(SHG)信号、第3高調波発生(THG)信号、偏光
信号、及び自己蛍光信号のうちの少なくとも1つを含むことができる。非線形多光子励起
に基づく高次高調波発生顕微鏡法(HHGM)(例えば、第2高調波発生及び第3高調波
発生)を用いて、生きている組織及び固定の組織における細胞構造を調べることができる
。SHGは一般に、ほぼ同じ周波数の光子が非線形材料と相互作用し、効果的に「結合さ
れて」、初期の光子の約2倍のエネルギーを有し、そのため約2倍の周波数及び約半分(
1/2)の波長を有する新しい光子を発生させる非線形光学プロセスを示す。同様に、T
HGは一般に、ほぼ同じ周波数の光子が非線形材料と相互作用し、効果的に「結合されて
」、初期の光子の約3倍のエネルギーを有し、そのため約3倍の周波数及び約半分(1/
3)の波長を有する新しい光子を発生させる非線形光学プロセスを示す。非限定的にコラ
ーゲン、微小管、及び筋ミオシンなどの秩序ある内在分子中の第2及び第3高調波発生(
SHG、THG)は、外因性標識を使用することなく得ることができ、線維性コラーゲン
、ミオシン、微小管、ならびに膜電位及び細胞脱分極のような他の細胞の情報を含む分子
の詳細でリアルタイムの光学的再構成を提供することができる。組織、例えば、I型及び
II型コラーゲン、ミオシン及び微小管中のタンパク質及び分子の順序付け及び編成は、
光と相互作用すると、組織の癌の状態を評価するために使用できる信号を生成し得る。S
HG信号は、癌、線維症、及び結合組織障害を含む疾患において起こり得るコラーゲン線
維/繊維構造の変化などの変化を検出するために使用できる。様々な生物学的構造がSH
G信号を生成することができる。場合によっては、生物学的システムの機能を変化させる
可能性のある、外因性プローブ及び造影剤を用いた分子の標識は、必要ではない可能性が
ある。場合によっては、対象の上皮組織における疾患を同定するための本明細書の方法は
、対象に造影剤を投与しないで実施される。
プの信号は、自己蛍光である。自己蛍光は、一般に、タンパク質、小分子及び/又は生物
学的構造などの特定の生体分子によって自然に放出される光を示す。上皮組織及び細胞は
、様々な自己蛍光タンパク質及び化合物を含むことができる。明確な波長は、細胞及び組
織に天然に存在する内因性分子、タンパク質、水、及び脂肪などの発色団によって吸収さ
れ得る。組織に見出すことができる自己蛍光フルオロファの非限定的な例には、UV範囲
で発光することができるトリプトファンや、チロシン、フェニルアラニンなどの芳香族ア
ミノ酸を含むポリペプチド及びタンパク質、及び約400nm~650nmの範囲の波長
で発光することができるビタミン誘導体、例えばレチノール、リボフラビン、ナイアシン
から誘導されたNAD(P)Hのニコチンアミド環、及びピリドキシン(ビタミンB6)
に基づくエラスチン及び一部のコラーゲンに見られるピリドラミン架橋を含む。
ことができる。偏光された光は、セルロースやデンプンなどの複屈折分子から得る生物学
的検体のコントラストを生成するために使用できる。偏光された光は、細胞の大きさや屈
折率などのパラメータを調べるために使用することができる。屈折率は、細胞、例えば組
織試料中の細胞の組成及び細胞の組織構造に関する情報などの情報を提供することができ
る。
メータは、上皮組織における前癌性変化を検出及び診断するために使用することができる
。場合によっては、単一の光ビームのパルスは偏光された光を含む。偏光面を回転させて
異なる偏光面の偏光を生じさせることができる。偏光面は、少なくとも約10°、20°
、30°、40°又は45°回転させることができる。偏光された光の回転は、上皮組織
の様々な構造を強調するために使用することができる。代替として、単一の光ビームのパ
ルスは偏光されていない光を含む。
nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、8
00nm、850nm、900nm、950nm又はそれを超えたものである。場合によ
っては、光のパルスの波長は、約700nm~900nm、約725nm~875nm、
約750nm~850nm、又は約775nm~825nmである。複数の波長を使用す
ることもできる。複数の波長の光が使用される場合、波長は、約400nm、450nm
、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800
nm、850nm、900nm、950nm又はそれより長く、帯域幅は、少なくとも約
10nm、20nm、30nm、40nm、50nm、75nm、100nm、125n
m、150nm、175nm、200nm、225nm、250nm、275nm、30
0nm又はそれより長い状態で、集中させることができる。例えば、波長は約780nm
で、約50nmの帯域幅(例えば、約(780-(50/2)=755nm)~約((7
80+(50/2))=805nm))に集中させることができる。
ォトダイオード、電荷結合素子(CCD)、電荷注入装置(CID)、相補型金属酸化膜
半導体検出器(CMOS)などの光検知器によって収集することができる。光フィルタは
、例えば、自己蛍光信号、第2高調波発生信号、及び第3高調波発生信号に対応する光な
ど、信号のサブセットを収集するために使用することができる。光フィルタは、異なる波
長の光を選択的に透過することができ、光学経路に窓ガラス又はプラスチック製装置を含
むことができる。光フィルタは、バンドパスフィルタであってもよく、バンドパスフィル
タは、バンドパス範囲から外れた光を反射する。バンドパスフィルタは、バンドパス範囲
外にある光の少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、
80%、90%又はそれを超えるものを反射することができる。場合によっては、光フィ
ルタは、例えば、第2高調波発生信号、第3高調波発生信号、偏光からの信号、及び自己
蛍光信号などの信号のサブセットを収集するために使用することができる。
的処置が行われる診察室又は手術エリアにおける、白熱電球又はランプ、ハロゲンランプ
、ガス放電ランプ、蛍光灯、発光ダイオード(LED)ランプ、及びカーボンアークラン
プを含む様々なタイプの電気照明源により得られるような通常の室内照明を示すことがで
きる。
プロファイルを生成することができる。信号は、プログラムされたコンピュータプロセッ
サに無線で送信することができる。代替として、信号は、有線接続を介して、プログラム
されたコンピュータプロセッサに送信してもよい。上皮組織の固有の特性に関連する信号
又は信号のサブセットは、プログラムされたコンピュータプロセッサの補助により深度プ
ロファイルを生成するために使用することができる。収集された信号及び/又は生成され
た深度プロファイルは、電子的に格納することができる。場合によっては、外科医、医師
、看護師、又は他の医療従事者などの使用者によって削除されるまで、信号及び/又は深
度プロファイルが格納される。診断及び/又は治療のために使用する場合、深度プロファ
イルは、リアルタイムで使用者に提供されてもよい。リアルタイムで提供される深度プロ
ファイルは、例えば皮膚癌などの疾患の境界を特定するための手術前画像として使用する
ことができる。深度プロファイルは、表皮、真皮及び/又は皮下脂肪組織を含む皮膚組織
などの、上皮組織の様々な層の視覚化を提示することができる。深度プロファイルは、少
なくとも角質層、粘液膜、顆粒層、層状紡錘体又は扁平上皮細胞層、及び/又は基底細胞
層より下に延びることができる。場合によっては、深度プロファイルは、上皮組織の表面
よりも下方に少なくとも250μm、300μm、350μm、400μm、450μm
、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm又はさら
に多く延びる。場合によっては、深度プロファイルは、上皮組織の表面よりも下方に約1
00μm~1mm、約200μm~900μm、約300μm~800μm、約400μ
m~700μm、又は約500μm~600μm延びる。
できる。代替として、深度プロファイルは、複数の色を表示する多色画像を含むことがで
きる。多色画像では、複数の色を使用して、細胞核や細胞質などの細胞の異なる要素を強
調表示することができる。コントラストは、構造特有のコントラストを提示し及び/又は
高めるためにリアルタイムで調整することができる。コントラストは、使用者(例えば、
外科医、医師、看護師又は他の医療従事者)によって調整することができ、又はプログラ
ムされたコンピュータプロセッサが、リアルタイムでコントラストを自動的に最適化する
ことができる。多色画像では、例えば、第2高調波発生信号、第3高調波発生信号、偏光
から生じた信号、及び自己蛍光信号など、収集された信号の特定のサブセットを表すため
に各々の色を使用することができる。多色深度プロファイルの色は、標準的な組織病理学
を使用するときに外科医及び/又は病理学者が通常見ることができる画像パターンを反映
するようにカスタマイズすることができる。病理学者は、従来型の組織学的試料、例えば
、ヘマトキシリン及びエオシンで染色された試料の見え方と類似して深度プロファイルが
表示される場合、深度プロファイルの結果をより容易に解釈し得る。図6A及び6Bは、
古典的病理分析、及び多色画像(図6A)及び単色画像(図6B)として提示されるリア
ルタイム深度プロファイルに由来する試料を示す。図6Aの多色画像は、赤色の第1の信
号サブセット601及び緑色の第2の信号サブセット602を示す。図6Bの単色画像は
、暗紫色の第1の信号サブセット603及び薄紫色の第2の信号サブセット604を示す
。
。複数の異なる焦点面は、移動性レンズの上皮組織に対する相対的な位置を変化させるこ
とによって得ることができる。移動性レンズは、光プローブと光通信することができる。
移動性レンズの相対的な位置を変更することは、移動性レンズを移動させることを含むこ
とができる。移動性レンズは、少なくとも1フレーム/秒(FPS)、2FPS、3FP
S、4FPS、5FPS、10FPS、又はそれを超えるフレームレートを生じるために
、サイクリックレートで移動させることができる。サイクリックレートは、少なくとも0
.5Hz、1Hz、2Hz、3Hz、4Hz、5Hz又はそれを超えるものであり得る。
移動性レンズの代わりに、又は移動性レンズと共に、複数の異なる焦点面は、光プローブ
と電気的又は電気機械的に通信する電気的又は電気機械的に調整可能なレンズの曲率を変
調することによって得ることができる。調整可能なレンズは、焦点距離及び/又は光軸の
位置などの光学特性が、使用中に、例えば電子制御によって調整可能な光学素子を示すこ
とができる。電気的に調整可能なレンズは、適切な電気光学的材料の薄層(例えば、局所
的に有効な屈折率が、材料に印加される電圧の関数として変化する材料)を含むことがで
きる。屈折率を所望の値に局所的に調整するために所望の電圧を印加すべく電極又は電極
のアレイを使用することができる。電気光学的材料は、液晶を含むことができる。液晶を
含む電気光学的材料の複屈折の軸及び有効屈折率を変調するために電圧を印加することが
できる。場合によっては、ポリマーゲルを使用することができる。調整可能なレンズは、
液晶ディスプレイに使用される画素グリッドと同様に、液晶の画素のグリッドを定める電
極アレイを備えることができる。個々の画素の屈折率は、所望の位相変調プロファイルを
得るために電気的に制御することができ、位相変調プロファイルは、調整可能なレンズの
電気光学層の領域にわたり局所的に変化する有効屈折率の結果として層を通る光に適用さ
れる、局所的な位相シフトの分布を示す。
者は、疾患を有するか疾患を有する疑いのある領域全体を検査することができる。これに
より、使用者は疾患の境界及び位置を評価することができるようになる。場合によっては
、対象の上皮組織における疾患、例えば非メラノーマ皮膚癌のような皮膚癌の位置の指標
である境界を描くことができる。光プローブは、病変領域の境界を描くために、インクを
含むマーキング用器具などのマーキング用器具を含むことができる。マーキング用器具は
、FDA認可の皮膚マーキングインクを含むペン又は他の筆記用具、例えばGeneti
an Violet Ink、例えばCHG/イソプロピルアルコール処理のような侵襲
的な皮膚用調製物と共に使用することができる調製抵抗性インク、防水パーマネントイン
ク、又はアルコールの使用などで容易に除去可能なインクであり得る。ペンは、細い先端
、極細の先端、又は広い先端を有することができる。マーキング用器具は、無菌ペンであ
ってもよい。代替として、マーキング用器具は、無菌でないペンでもよい。
に、健康な組織を癌性組織と区別し、疾患、例えば癌の境界を特定することができる。深
度プロファイルは、外科医及び/又は患者に近接したディスプレイに提示でき、その結果
、使用者は、上皮組織における疾患をリアルタイムで評価し、疾患の位置及び/又は境界
を判定することができる。ディスプレイは、コンピュータ、テレビジョン、又は電話やタ
ブレットのようなモバイルコンピューティングデバイスなど、任意のコンピューティング
デバイスに関連する画面であってもよい。対象の上皮組織における疾患を検出するための
本明細書の方法は、1回の外科手術で皮膚癌の治療を可能にすることができる。上皮組織
における癌及びその位置を同定することによって、癌は、最小量の健康な組織の喪失で除
去できる。
ることなく、光のパルスを光源から上皮組織の表面に伝えるために、光プローブを使用す
ることを含み得る。光のパルスは、上皮組織と接触すると、上皮組織の固有の特性に関連
する信号を生成し得る。光のパルスは、上皮組織に対して複数の異なる相対的な位置で移
動性レンズを使用して、上皮組織に向けることができる。次に、光のパルスから生成され
た信号の少なくとも一部のサブセットを収集することができる。信号のサブセットを、例
えば、プログラムされたコンピュータプロセッサに補助されて処理をし、上皮組織のプロ
ファイルを生成することができる。深度プロファイルは、対象の上皮組織における疾患を
同定するために使用可能であり得る。場合によっては、プロファイルは深度プロファイル
である。プロファイルは、情報が使用者になじんでいる方法で提供されるように、カスタ
マイズ可能なディスプレイに提示することができる。
本明細書に記載される他の態様におけるように、超短パルス光であり得る。超短パルス光
は、超短パルスレーザ又は利得切り替えレーザのような光源から得ることができる。光パ
ルスの結果生成された信号を収集するために、光検知器を使用することができる。光検知
器は、収集された信号の強度に感応するPMTであってもよい。場合によっては、信号が
光検知器の検出能力を超えることがある。周囲光が一部の光検知器の検出能力を超える可
能性がある。光検知器の検出能力を超える信号は、光検知器を損傷する可能性がある。周
囲光からの光検知器への損傷を防止するために、光検知器を配置し得る光プローブは、上
皮組織の表面と接触して最少量の周囲光が光検知器に到達するようにすることができる。
上皮組織の表面と光プローブとの間の接触が妨害されたとき、(例えば、光の経路に対し
て)検出器の前に配置されたシャッタを作動させ、入射光を遮断することができるように
、接触をモニタすることができる。場合によっては、PMTは、電気的インターロック及
び/又はシャッタを備える。電気的インターロック及び/又はシャッタは、上皮組織の表
面と光プローブの間の接触が妨害されたときに作動することによって、光電子増倍管が周
囲光に曝されたときにPMTを保護することができる。作動可能インターロック及び/又
はシャッタを使用することによって、周囲光の存在下で信号を収集することができ、それ
により、使用者が、患者のベッドサイドで1つ以上のリアルタイムの術前の深度プロファ
イルを生成することが可能になる。
プローブは、皮膚組織の表面を自由に移動させて操作することができる。光プローブを上
皮組織の表面を横切って移動させることにより、上皮組織の広い領域をリアルタイムで検
査することができる。移動可能な光プローブは、ハンドヘルド型及びポータブル型のハウ
ジングを含むことができる。これにより、外科医は、患者のベッドサイドで、皮膚組織の
疾患、例えば癌の位置などをリアルタイムで検査することができる。ハウジングは、少な
くとも約0.1ft2、0.2ft2、0.3ft2、0.4ft2、0.5ft2、又
は1ft2のフットプリントを有することができる。代替として、ハウジングは、約1f
t2、0.5ft2、0.4ft2、0.3ft2、0.2ft2、又は0.1ft2以
下のフットプリントを有することができる。一態様では、本明細書の方法と一致する対象
の上皮組織における疾患を同定するための装置が提供される。本明細書の方法と一致する
装置は、限定されるものではないが、光プローブ、超短パルスレーザのような1つ以上の
光源、1つ以上の移動可能又は調整可能なレンズ、1つ以上の光フィルタ、1つ以上の光
検知器、1つ以上のコンピュータプロセッサ、又は1つ以上のマーキング用器具、及びそ
れらの組み合わせを含む本方法の任意の要素を含むことができる。
。光プローブは、光源からの光の単一ビームのパルスを上皮組織の表面に向けて伝えるこ
とができる。光の単一ビームのパルスは、上皮組織と接触すると、その後上皮組織の固有
の特性に関連する信号を生成し得る。光源は、Ti:サファイアレーザのような超高速パ
ルスレーザを含むことができる。超高速パルスレーザは、500フェムト秒、400フェ
ムト秒、300フェムト秒、200フェムト秒、100フェムト秒、又はそれより小さい
パルス持続時間を生成することができる。超短光パルスのパルス繰り返し周波数は、少な
くとも10MHz、20MHz、30MHz、40MHz、50MHz、60MHz、7
0MHz、80MHz、90MHz、100MHz、又はそれより多くてもよい。
ンズは、上皮組織に対して複数の異なる焦点面をもたらすことができる。
きる。移動性レンズは、レンズを移動させるアクチュエータに連結されてもよい。アクチ
ュエータは、プログラムされたコンピュータプロセッサによって制御することができる。
アクチュエータは、機械式アクチュエータ、油圧アクチュエータ、空気圧アクチュエータ
、圧電アクチュエータ、電気機械アクチュエータ、リニアモータ、又はそれらの組み合わ
せなどのリニアアクチュエータとすることができる。機械式アクチュエータは、例えば、
ねじ機構、ホイール軸機構、及びカム機構によって、回転運動を直線運動に変換すること
によって動作することができる。油圧アクチュエータは、ピストンと非圧縮性液体とを含
む中空シリンダを含むことができる。空気圧アクチュエータは、油圧アクチュエータに類
似している場合があるが、液体の代わりに圧縮ガスを含む。圧電アクチュエータは、電圧
の印加の下で膨張することができる材料を含むことができる。その結果、圧電アクチュエ
ータは非常に微細な位置決め分解能を達成することができるが、動作範囲は非常に狭くて
もよい。場合によっては、圧電材料は、ヒステリシスを示すことがあり、それにより、そ
れらの膨張を反復可能に制御することが困難になり得る。電気機械アクチュエータは、機
械式アクチュエータに類似しているが、制御ノブ又はハンドルが電気モータに置き換えら
れている点が異なる。
に調整可能なレンズを使用して、複数の異なる焦点面を生成することができる。電気的又
は電気機械的に調整可能なレンズの曲率を変調することにより、上皮組織に対して複数の
異なる焦点面を得ることができる。調整可能なレンズの曲率は、電流を印加することによ
って変調することができる。この装置はまた、電流の印加を制御するためのプログラムさ
れたコンピュータプロセッサを備えてもよい。
細書の他の箇所に記載されているように、光フィルタは、上皮組織の1つ以上の固有の特
性に関連する1つ以上の特定の信号のサブセットを収集するために使用することができる
。これらの光フィルタは、自己蛍光波長などの特定の波長の光及び/又は偏光された光な
どの他の特定の属性を有する光を選択的に透過することができるコーティングされたガラ
ス又はプラスチック要素であってもよい。光フィルタは、第2高調波発生(SHG)信号
、第3高調波発生(THG)信号、偏光信号、及び自己蛍光信号のうちの少なくとも1つ
を収集できる。
は調整可能なレンズの曲率を変調することに加えて、信号を処理して深度プロファイルを
生成することができる。深度プロファイルは、非メラノーマ皮膚癌などの上皮組織におけ
る癌の境界を特定するための手術前画像として使用することができる。深度プロファイル
は、画面に表示することができる。画面は、コンピュータ、テレビジョン、又は電話やタ
ブレットのようなモバイルデバイスなど、コンピューティングデバイスに関連する画面で
あってもよい。深度プロファイルは、ディスプレイ上の単色画像又はディスプレイ上の多
色画像を含むことができる。多色画像は、異なる色で異なる構造を強調表示することがで
き、本明細書で開示される様々な他の態様について説明したように、構造特有のコントラ
ストを提示する。
者のベッドサイドで深度プロファイルを生成することを可能にする。この装置は、ペンの
ようなマーキング用器具をさらに備えていてもよく、その結果、使用者は、リアルタイム
で生成された深度プロファイルを評価しているときに、対象の上皮組織における疾患の境
界又は位置をマーキングし、表示することができる。
ていてもよい。このセンサは、周囲光がPMTの検出能力を超える場合に、周囲光がPM
Tに到達してPMTを損傷するのを防ぐために、PMTシャッタを作動させることによっ
て光検知器、例えばPMTを周囲光から保護することができる。
癌腫は、一般に、上皮細胞から発生する癌のタイプを示す。癌腫は、身体の内面又は外
面を覆う組織由来であり、一般に、胚形成中に内胚葉又は外胚葉の層に由来する細胞から
生じる。癌腫は、組織病理学に基づいて群に分類することができる。これらの群の非限定
的な例には、腺癌、扁平上皮癌(SCC)、腺扁平上皮癌、未分化癌、大細胞癌及び小細
胞癌が含まれる。
結腸、直腸、***、前立腺、膵臓、口腔、食道、肺、膀胱、肝臓、子宮、皮膚及び脳の上
皮癌が含まれる。口腔に見出される癌腫は、扁平上皮癌を含み得る。乳癌は、乳管癌を含
むことができる。前立腺癌は腺癌を含むことができる。結腸及び直腸の癌は、腺癌及び/
又は扁平上皮細胞癌を含み得る。膵臓癌は腺癌を含むことができる。癌腫は、それらの推
定上の細胞起源(例えば、肝細胞癌及び腎細胞癌)に対して名付けることができる。癌腫
はまた、紡錘細胞癌、巨細胞癌、及び肉腫様癌のような低分化、未分化癌の稀なサブタイ
プを含むことができる。
理学的レビュー、外科技術、実験検査、及び異常増殖又は病変の大きさ、及びその浸潤及
び転移の程度に関する情報を得るために論理的に行われる撮像研究を参照する。癌腫の病
期は、病状の予後と関連している可能性がある。癌腫は、通常、ローマ数字(例えば、I
、II、III及びIV)で病気分類される。いくつかのタイプの癌腫において、ステー
ジ0は、インサイチュで癌腫を記述するために使用されている。すなわち、これは原発部
位からまだ転移していない癌腫である。ステージI及びステージIIは、小さい腫瘍及び
/又は局所構造に転移した腫瘍を表すために使用することができる。ステージIIIは、
局所リンパ節、組織及び/又は臓器構造に転移している腫瘍を記述するために使用するこ
とができる。ステージIVは、遠隔の部位、組織、及び/又は器官へ血液を介して既に転
移している可能性のある腫瘍を記述するために使用することができる。より近年の病期分
類システムでは、サブステージ(a、b、c)を使用して、同様の予後又は治療オプショ
ンを有する患者の群をよりよく定義することができる。病期分類の基準は、腫瘍が発生す
る臓器系に基づいて異なり得る。例えば、大腸癌及び膀胱癌の病期分類システムは、浸潤
の深さに依存することができ、一方、乳癌の病期分類は、より腫瘍の大きさに依存し得る
。腎癌では、病期分類は、腫瘍の大きさ及び腎洞への腫瘍浸潤の深さの両方に基づくこと
ができる。肺癌の説明は、多くの大きさ及び解剖学的変数を考慮に入れるため、より複雑
化し得る。
質転換細胞に見られる細胞性及び組織性の成熟の程度を部分的に又は完全に定量するため
の基準の使用を示す。癌腫の等級付けは、疑わしい腫瘍組織を含む試料を用いて実施され
ることが多い。病理学者は、染色、免疫組織化学、及びフローサイトメトリーを含むがこ
れらに限定されない技術を用いて組織試料を検査することができる。癌腫は、通常、4つ
の等級のうちの1つに分類され得る。グレード1は、一般に、形質転換された細胞が、癌
腫が由来する正常な親の上皮組織に非常に類似している状態を示す。グレード2は、一般
に、形質転換された細胞が、癌腫が由来する正常な親の上皮組織にかなり類似している状
態を示す。グレード3は、一般に、形質転換された細胞が、癌腫が由来する正常な親の上
皮組織とほとんど類似性のない状態を示す。グレード4は、一般に、形質転換された細胞
が、癌腫が由来する正常な親の上皮組織に著しく類似性のない状態を示す。
ージコア生検、切開生検、切除生検、パンチ生検、薄片生検、又は皮膚生検を含む技術を
用いて得られた組織試料を検査することによって、確定的に診断することができる。組織
試料は、組織病理学的又は細胞病理学的分析のために調製され、組織試料の上皮細胞の分
子、細胞及び/又は組織の構造的特徴を同定するために、例えば顕微鏡で検査され得る。
病理組織学的分析は、組織試料の細胞の組織化及び構造的特徴の配置を調べるため染色及
び色素を使用することを含み得る。組織病理学的分析のための染色の非限定的な例には、
ヘマトキシリン・エオシン(H&E)、サフラニン、オイルレッドO、コンゴレッド、フ
ァーストグリーンFCF及び銀塩が含まれる。病理組織学的試料はまた、放射性技術によ
り調べることもできる。放射性技術では、組織試料の放射性標識物質をX線によって検出
することができる。組織病理学的検査はまた、抗体、例えば非標識抗体及び標識抗体を含
むがこれらに限定されない抗体が、特異的タンパク質、炭水化物、及び脂質を検出するた
めに使用され得るプロセスである、免疫組織化学を含み得る。特定のタンパク質、炭水化
物、及び脂質の位置は、このプロセスによって判定することができる。染色が蛍光分子で
ある場合、この技術は免疫蛍光と称してもよい。組織試料の遺伝子プロファイリングは、
組織病理学的検査の代替として、又はそれに加えて、癌を診断する際にも使用できる。い
くつかの腫瘍型については癌腫のグレードと腫瘍の予後との間に統計的相関関係がある可
能性があるが、この関連性の強さは非常に変化しやすい。
の非限定的な例には、腫瘍の外科的切除又は摘除、モース術又はモース顕微鏡手術、放射
線療法、化学療法、掻爬及び電気治療、光線力学療法及びレーザ治療が含まれる。治療は
切除を含むことができ、それにおいては腫瘍が外科的に除去され、いくつかの場合には、
腫瘍のまわりに存在する腫瘍のない皮膚も除去される。モース術は、いくつかの皮膚癌を
除去するために使用できる特殊な手術である。モース術では、外科医は腫瘍に加えて、正
常に見える腫瘍を囲むごくわずかな皮膚を切ることが可能である。患者が待機している間
、外科医は顕微鏡を使用して、除去された組織を検査し、具体的には癌の存在を調べるこ
とができる。必要であれば、外科医は少量の組織を取り出して顕微鏡下でそれを検査する
ことができる。これは、顕微鏡下で組織を検査する際に、もはや外科医が癌を検出しなく
なるまで継続することができる。治療は、放射線療法、つまり、癌細胞を死滅させるため
の高エネルギー放射線の使用を含む治療を含むことができる。別の形態の治療は、化学療
法を伴うことができ、これには、化学療法剤の投与が含まれる。化学療法剤は全身又は局
所投与することができる。全身投与の非限定的な方法には、ピル、錠剤、カプセル剤など
の腸内投与、及び静脈内注射及び動脈内注射などの点滴及び非経口投与が含まれる。局所
投与の非限定的な方法には、化学療法クリーム及び局所注射などの局所投与が含まれる。
治療は、掻爬及び電気治療を含み得る。最初に、掻爬又はすくい取ることによって組織を
除去するためにキューレットを使用し、いずれかの残りの癌細胞を破壊するために電気を
印加する。場合によっては、光線力学的療法(PDT)、つまり、何らかの早期皮膚癌を
除去するため光の使用を伴う治療を含むことができる。
皮膚癌は、癌の一般的な形態と考えられ、少なくとも40%の症例を全体的に占めてい
る。皮膚癌は、皮膚細胞の異常な増殖から生じることが可能であり、非メラノーマ及びメ
ラノーマと分類され得る。非メラノーマ皮膚癌はメラノーマ皮膚癌よりも一般的であり得
る。非メラノーマ癌の非限定的な例には、基底細胞癌(BCC)、扁平上皮癌(SCC)
、血管肉腫、皮膚B細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、***性皮膚線維肉腫、メルケル
細胞癌及び脂腺癌が含まれる。非メラノーマ皮膚癌のうち、約80%は基底細胞癌であり
得、20%は扁平上皮癌であり得る。BCCは、顔面などの、皮膚の日光に曝された領域
に存在し得るが、手術又は放射線で容易に治療され得る。悪性メラノーマと呼ばれること
もあるメラノーマは、色素含有細胞であるメラノサイトから発生し得る癌の一種である。
メラノーマは、BCC及びSCCよりも侵襲的であり得る。
後は、臨床的及び組織学的要因及び癌の解剖学的位置によって影響され得る。非メラノー
マ皮膚癌は、通常、治癒することができ、治療は一般に外科的除去を含むことができるが
、放射線療法、フルオロウラシルのような局所薬剤の適用、及びそれらの組み合わせを含
むこともできる。メラノーマの治療は、手術、化学療法、放射線療法、標的療法、及びそ
れらの組み合わせを含むことができる。
、手術中の各切除の組織学的検査によって誘導される精密な顕微手術切除を伴い得る。周
囲の正常組織への最小限の損傷が望まれ得る。
皮膚癌などの上皮癌の治療は、モース顕微鏡手術(本明細書では「モース術」とも呼ば
れる)を含み得る。モース術は、組織の外科的除去及びその後の切除された組織の組織病
理学的検査を含むことができる。組織学的検査は、外科的に除去又は切除された組織にお
いて癌の存在を検出するために、新鮮な組織試料又は固定の組織試料に対して行うことが
できる。モース術は、外科医が外科手術時にすべての癌細胞が除去されたことを確認する
ことを可能にする。これは、すべての癌組織を除去する機会を増やせ、追加の治療及び/
又は追加の手術の必要性を減少させる可能性がある。
やかな掻爬によって、推定腫瘍マージンが同定された後、組織病理学的検査のための新鮮
な組織試料が、例えば、推定の腫瘍マージン周囲の領域に外科用メスによる切開によって
得られる。切開時に、組織の方向付けのために検体及び手術部位の両方にスコアマークを
置くことができる。悪性腫瘍の種類、悪性腫瘍の大きさ、及び悪性腫瘍の境界線の程度に
応じて、癌の臨床境界と切開部との間の距離を変えることができる。場合によっては、手
術部位を局所麻酔薬で麻酔することができる。
マークに基づいてより小さな部分に分割され、組織の向きを保つためにインクでマークす
ることができる。場合によっては、外科的欠陥と標示された検体とを関連付けるマップを
生成することができる。次いで、組織検体を処理して、検体の周辺マージン全体の薄い凍
結させた切片を、例えば凍結切片を介して作製することができる。切片は可変の厚さであ
り得る。切片は、4μmから8μmの厚さであってもよい。切片は、例えばH&E及びト
ルイジンブルーのような染色及び/又はサイトケラチン染色AE1/AE3、Per-E
P4、MNF116、CD34、低分子量サイトケラチン及びサイトケラチン7及びMa
rt-1のような免疫組織化学染色で染色することができる。その後、組織切片を癌性細
胞の存在について検査することができる。残存腫瘍がスライド上で同定された場合、その
位置をマップ上にマーキングして、外科的欠陥とマークした検体とを関連付けることがで
きる。次いで、このマップを使用して、手術部位における腫瘍関与の対応する領域を同定
することができる。その後、この領域は、さらなる組織処理及び検査のために除去でき、
前述の組織調製及び染色プロセスを繰り返す。このプロセスは、周辺及び深部マージンが
組織学的に腫瘍細胞を含まなくなるまで繰り返すことができる。
剤を、サンプリングされることが望まれる組織の深さに応じて約6~24時間の範囲の可
変長の時間皮膚に適用することができる。固定後、試料を外科的に除去又は切除し、顕微
鏡検査をすることができる。皮膚に適用される固定剤は、腫瘍及び細胞組織学を保存する
ことができるので、一般に、さらなる染色及び処理は必要とされない。固定の組織が死ん
で痛みが感じられない可能性があるため、麻酔薬は切除中に必要とされないことがある。
切除された試料の顕微鏡検査の結果に応じて、追加の固定剤を腫瘍関連のいずれかの残り
の領域に約6~24時間さらに適用することができ、検査される組織試料が組織学的に腫
瘍を有さなくなるまでこのプロセスを繰り返すことができる。固定切片の調製には少なく
とも1~2日かかることがある。そのような時間の遅れにより、大量の組織をサンプリン
グすることができず、リアルタイムで残留腫瘍マージンを検出することができなくなるこ
とがある。いくつかの場合、腫瘍の除去は不完全であり、患者は追加の外科手術、放射線
療法、化学療法、及びそれらの組み合わせを受ける場合がある。
要とすることがある。新鮮な組織試料又は固定の組織試料が使用されるかどうかに応じて
、プロセス全体の時間の長さを変えることができる。図7Bは、新鮮な組織試料を使用す
るモース顕微鏡手術のいくつかの段階及び各段階の関連する処理時間を示す。1回の組織
切除と試料分析とを合わせた時間は、非限定的に組織試料の大きさ、及び外科医及び/又
は技術者の技術などの様々な要因に応じて、約0.1時間~4時間、又は0.5時間~2
時間かかる可能性がある。合わせた時間は、4時間、3時間、2時間、1時間、30分、
10分、5分、又は1分以下であり得る。
える場合、外科的切除及び組織検査のさらなるラウンドを実施することができる。試料が
健常に見えることがあり、場合によっては外科的切除の付加的なラウンドは必要ない場合
がある。別のシナリオでは、外科医は、試料が健常であるか癌性であるかを画定的に判定
することができない場合がある。
いた状態で待機している可能性がある。これは、患者にとって不快な、遅くて時間的に非
効率であるプロセスであり得る。
図8を参照すると、本明細書で説明される方法を実行するのに有用な撮像システム構成
は、ファイバ発射モジュール801、スキャナモジュール802、第1の収集モジュール
803、光プローブモジュール804、及び第2の収集モジュール805を含み得る。フ
ァイバ発射モジュール801は、光の発生のために使用されてもよい。ファイバ発射モジ
ュール801は、超高速パルスレーザなどの光源を備えることができる。超高速パルスレ
ーザからの光のパルスは、空心を有する単一モードファイバのような光ファイバに、一連
の光学素子を介して送出されることができる。光ファイバは、次いで走査パターンを生成
することができるスキャナモジュール802に光のパルスを送ることができる。次いで、
光は、スキャナモジュール802から第1の収集モジュール803に進み、そこで、例え
ばダイクロイックミラーによって、光プローブモジュール804にさらに導かれる。光プ
ローブモジュール804は、光の単一ビームのパルスを、皮膚組織などの上皮組織の表面
に向けて送ることができる。上皮組織に接触すると、自己蛍光信号及び第2高調波発生信
号などの上皮組織の固有の特性に関連する信号が発生され得る。これらの信号は、光プロ
ーブモジュール804によって収集され、第1の収集モジュール803に、さらに第2の
収集モジュール805に送られることができる。第2の収集モジュールは、上皮組織の固
有の特性に関連する信号を処理するための1つ以上の光電子増倍管を含むことができる。
図9は、ファイバ発射モジュール901、スキャナモジュール902、第1の収集モジュ
ール903、光プローブモジュール904、及び第2の収集モジュール905などの光学
システムモジュールを概略的に示す。
イバ発射モジュールは、レーザ1001のような光源と、1つ以上のステアリングミラー
1002a及び1002bと、アイソレータ1003と、1つ以上の光フィルタ1004
と、ビームサンプラ1005と、光センサ1006と、波長板1007と、1つ以上のレ
ンズ1008と、光ファイバ1009を含み得る。Toptica FemtoFibe
r Pro NIR 780nmレーザなどのレーザ1001は、超高速光パルスの光発
生源として機能することができる。1つ以上のステアリングミラー1002a及び100
2bを使用して、例えば、ファイバ発射モジュールの他の要素に向かって光パルスを向け
ることができる。光のパルスを回転させる、例えば、偏光された光のパルスを回転させる
ために、EOT 33 dB Optical Isolatorなどのアイソレータ1
003を含めることができる。光源からの光の強度を低減又は変更するために、連続可変
反射性中性濃度(ND)フィルタのような1つ以上の光フィルタ1004を使用すること
ができる。ビームサンプラ1005は、インジウムガリウム砒素(InGaAs)フォト
ダイオードのような光センサ1006に向かって光の一部を迂回させることができる。光
の一部を光センサ1006に向けて偏向させることによって、光パルスは、光の劣化又は
不安定性、例えば動力の変動についてモニタすることができる。さらに、光の偏光状態を
変化させるために、多次元1/2波長板のような波長板1007が設けられてもよい。1
つ以上のレンズ1008を使用して、光のパルスをスキャナモジュールに送ることができ
る空心を有する単一モードファイバなどの光ファイバ1009に、光を向けることができ
る。
ュールは、光ファイバ1101と、1つ以上のレンズ1102、1003及び1104と
、1つ以上のミラー1105とを含む。ファイバ発射モジュールの光ファイバ及びスキャ
ナモジュールの光ファイバは、同じ光ファイバであってもよく、光ファイバはファイバ発
射モジュールからスキャナモジュールに光を送ってもよい。光は、コリメートレンズのよ
うなレンズ1102によってコリメートされてもよい。光の焦点面は、移動可能な集束レ
ンズ1103及び固定された集束レンズ1104のような一対のレンズを使用して変更す
ることができる。次に、集束された光は、光を第1の収集モジュールに向けて導く微小電
気機械システム(MEMS)ミラー1105に向けることができる。
モジュールは、1つ以上のリレーレンズ1201及び1202、ダイクロイックミラー1
203、光センサ1204、レンズ1205、及び光ファイバ1206を含むことができ
る。スキャナモジュールから受け取った光のパルスは、リレーレンズ1201及び120
2によってダイクロイックミラー1203に伝えてもよい。ダイクロイックミラー120
3は、光の一部を光センサ1204に送ることができる。光検知器に伝えられた光は、透
過光の特性をモニタするために使用することができる。光検知器1204に伝えられない
光は、ダイクロイックミラーによって光プローブモジュールに向けて迂回させることがで
き、それが光を上皮組織の表面に向けることができる。光プローブモジュールに光を向け
ることに加えて、ダイクロイックミラーは、収集された信号を光プローブモジュールから
第2の収集モジュールに向けて伝えるように機能することもできる。収集された信号は、
レンズ1205によって、光を第2の収集モジュールに送信する液状光ガイドのような光
ファイバ1206に送信することができる。光ガイドは、アクリル樹脂、ポリカーボネー
ト、エポキシ、液体、及びガラスのような任意の光学グレードの材料で作ることができる
。
モジュールは、1つ以上のリレーレンズ1301及び1302と、コリメートレンズ13
03と、視野レンズ1304と、1つ以上の対物レンズ1305及び1306とを含むこ
とができる。光プローブモジュールのレンズ及び対物レンズは、上皮組織に向かって光を
送り(上ビーム)、上皮組織の固有の特性に関連して生成された信号(下ビーム)を信号
処理及び分析のための第2の収集モジュールに送ることができる。
ュールなどの第2の収集モジュールは、光ファイバ1401と、集光レンズ1402、1
405及び1408と、ダイクロイック素子1403と、光フィルタ1404及び140
7と、光検知器1406及び1409とを含むことができる。液状光ガイドなどの光ファ
イバ1401を使用して、第1の収集モジュールから第2の収集モジュールへ光を伝送す
ることができる。非球面集光レンズなどの集光レンズ1402は、集光された光を、約4
25nmのカットオフを有するロングパスダイクロイックなどのダイクロイック素子14
03に導くことができる。ダイクロイックは、カットオフよりも短い波長の光を検出器1
406に送り、カットオフよりも長い波長を有する光を追加の検出器1409に向けるこ
とができる。送られた光、例えば、約425nmより短い波長の光は、SHG信号を送る
SHGフィルタなどの光フィルタ1404、及び非球面集光レンズなどの集光レンズ14
05に向けられ、SHG信号が検出される光電子増倍管(例えば、Hamamatsu
PMT)のような光検知器1406に向けることができる。向けられた光、例えば、約4
25nmより長い波長の光は、自己蛍光信号を送る自己蛍光フィルタなどの光フィルタ1
407、及び非球面集光レンズなどの集光レンズ1408に向けられ、自己蛍光信号が検
出される光電子増倍管(例えば、Hamamatsu PMT)のような別の光検知器1
409に向けることができる。収集されたSHG信号及び自己蛍光信号は、例えばプログ
ラムされたコンピュータプロセッサを用いて処理されて、上皮組織の疾患を同定するため
に使用可能な上皮組織のプロファイル(例えば、深度プロファイル)を生成することがで
きる。疾患は、例えば、皮膚癌であり得る。
撮像は、MEMSミラーをx方向及びy方向に傾けることによって制御することができる
。撮像深度を制御することは、アフォーカルな配置における一対のレンズ間の距離を変更
することによって達成され得る。深度プロファイルは、MEMSミラーを単一の軸に沿っ
て走査し、一対のレンズの間の距離を反復して変更して垂直方向に走査することによって
生成することができる。図15Bは、走査プロセス中のパワー及びPMT利得を変調する
ことによって深度プロファイルの画像の質を変更することができることを概略的に示す。
組織を通る信号の強度は、深さと共に指数関数的に減少し得る。この信号の強度の低下は
、フィードバック信号アルゴリズムを使用してリアルタイムでパワー及びPMT利得両方
を変調して、完全な断面の画像にわたって均一な輝度及びコントラストの画像を得ること
によって、打ち消される可能性がある。図15Cは、正弦波走査によって生じ得る画像の
歪みを示す。画像を構築するための信号処理は、顕微鏡が線形三角波で走査するという仮
定を用いて、ラスタ走査を用いて行うことができる。線形パターンでMEMSミラーを移
動させることは困難な場合があり、したがって、顕微鏡は、正弦波走査を用いて三角波走
査を近似することができる。正弦波走査は、x方向の拡張に伴って画像の歪みを引き起こ
す可能性がある。この歪みは、x方向に湾曲した表示画面を使用することによって打ち消
される可能性がある。
もよい。図15Dは、格納式光シールドを備えたハンドヘルド式装置を示す。周囲光の汚
染が最小限に抑えられれば、より高い解像度の撮像が達成できる。多くの状況で、暗い部
屋で撮像することは実現可能ではない可能性がある。光の汚染を制限することは、格納式
の光シールドを含めることによって達成され得る。格納式光シールドは、ハンドヘルド式
装置のボタンを用いて作動させることができる。光シールドは、走査中にプローブを囲み
、光を遮断することができる。シールドは、プローブを不明瞭にしない位置に保管するこ
とができる。シールドは、身体のあらゆる部分に付けることができる可撓性の不透明な毛
のいくつかの層を含むことができる。ハンドヘルド式装置は、図15Eに示すように、デ
ィスプレイをさらに備えることができる。ディスプレイが恒久的に取り付けられているか
、ディスプレイが取り外し可能な場合がある。また、ディスプレイは静止していてもよい
し、ヒンジに取り付けてディスプレイを折り畳んで回転することを可能にしてもよい。
に動くための車輪、使用されていない間にハンドヘルド式装置を保持するためのスタンド
、内部構成要素、例えばコンピュータプロセッサ、光発生源、及びバッテリを含むことが
できる。図16Bは、システムによって生成され得る3色画像を示す。3色画像は、異な
るスペクトル応答によって特徴付けられる組織の特徴を強調することができる。例えば、
ハンドヘルド式装置によって収集された光は、フィルタリングされ、波長によって収集チ
ャネルに分類され得る。信号光は、フィルタリングされ、広い波長範囲を含む少数の収集
チャネル又は狭い波長範囲を含む多数の収集チャネルに分類され得る。例えば、信号光を
フィルタリングし、THG信号、SHG信号、及び自己蛍光信号に分類することができる
。THG信号は、パルス光の波長の約3分の1である狭い帯域の収集光を含むことができ
る。収集されたTHG信号の波長範囲は、約125nm、150nm、175nm、20
0nm、225nm、250nm、275nm、300nm、325nm又はそれより長
いものに集中させることができる。SHG信号は、パルス光の波長の約半分(例えば39
0nm)である狭い帯域の集光を含むことができる。収集されたSHG信号の波長範囲は
、約200nm、225nm、275nm、300nm、325nm、350nm、37
5nm、400nm、425nm、450nm、475nm又はそれより長いものに集中
させることができる。自己蛍光信号は、狭い帯域の集光又は広い帯域の集光を含むことが
できる。集められた自己蛍光信号の波長範囲は、400nm~450nm、400nm~
500nm、400nm~550nm、400nm~600nm、400nm~650n
m、450nm~500nm、450nm~550nm、450nm~600nm、45
0nm~650nm、500nm~550nm、500nm~600nm、500nm~
650nm、550nm~600nm、550nm~650nm、又は600nm~65
0nmの範囲内であってよい。
当ててもよい。例えば、フィルタリングされソートされたSHG信号は、真皮結合組織を
表し得、緑色に割り当てられ得る。フィルタリングされた自己蛍光信号は、単一の収集チ
ャネルに分類されるか、波長によって分割され、複数の収集チャネルに分類され得る。例
えば、ろ過された自己蛍光信号は、短いものと長いものの2つの範囲にソートすることが
できる。短波長領域内の信号は、ケラチノサイトを表し得、青色に割り当てられ得る。長
波長領域内の信号は、メラノサイトを表し得、赤色に割り当てられ得る。色付けされた信
号情報は、単一の画像にまとめられてもよい。
は、電力損失を最小限に抑えながら光を分けるために内部の全反射を利用し得る、モール
ドされた光ソーターの図である。モールドされた光ソーターは、小さな形状因子と光学素
子の単純化を可能にする。モールドされた光ソーターは、3アーム形状にモールドされた
ガラス又はポリマーを含むことができる。3アーム形状は、各端部に接着されたフィルタ
を有してもよく、またPMTのガラス面に接着されてもよい。液状光ガイドは、型の面に
直接接着させてもよい。直接接着させると、フレネル反射を最小にすることができる。
らに含むことができる。図16Dは、物理的な場所マーキング機構を備えたハンドヘルド
式装置を示す。物理的な場所マーキング機構は、使用者が、ハンドヘルド式装置により注
視されている組織の領域に物理的マーキングを配置することを可能にできる。例えば、物
理的な場所マーキング機構は、肉眼で見ることができない癌の増殖の縁部をマークするた
めに使用されてもよい。マーキング材料はインクを含むことができ、マーカーはボタンを
押すことによって展開することができる。ハンドヘルド式装置はまた、外部視覚位置決め
機構を備えてもよい。図16Eは、プローブの両側に配置されたデュアルカメラを備えた
ハンドヘルド式装置を示す。ディスプレイは、プローブの物理的な位置と顕微鏡画像の両
方を示す分割スクリーンを含むように変更されてもよい。さらに、デジタル位置マッピン
グを作成するためにカメラを使用することができる。図16Fは、巨視的画像及び顕微鏡
画像を有する分割スクリーンを示す。巨視的画像は、プローブの1つ以上のカメラによっ
て生成できる。顕微鏡とカメラとの間の通信により、顕微鏡画像からのデジタルマーカー
を巨視的画像に投影することができる。微視的画像から巨視的画像への特徴又はデジタル
マーカーの投影は、顕微鏡的癌組織の境界を、巨視的画像のマージンラインとして示すこ
とを可能にし得る。
査を使用する場合、ほぼ直線である走査の部分のみが使用可能である。したがって、走査
の約20%が無駄になる可能性がある。この無駄にされた走査の部分は、光の検知と航行
光パルスとを交互にすることによって、減少させることができる。例えば、走査が正弦波
走査の線形部分にあるとき、ハンドヘルド式装置は検知モードにあり、航行光パルスはオ
フであってもよい。走査が正弦波走査の非線形部分にあるとき、ハンドヘルド式装置は光
パルスモードにすることができ、PMTセンサはオフであり得る。シャッタで光を物理的
にゲーティングすることによって、光を遮断することができる。光パルスは、人間の目に
連続して現れるように高い周波数であってもよい。交互の光検知及び航行光パルスは、光
シールドと組み合わせて使用することができ、光シールドの内部を照らすことができる。
光シールドの内部を照らすことは、ハンドヘルド式装置の位置決めカメラの使用を促進す
ることができる。
るために、皮膚鏡を使用することができる。ハンドヘルド式装置は、装置の機能性を最大
限にするために、皮膚鏡と組み合わせてもよい。皮膚鏡は、外部の拡大鏡又はプローブの
端部近くのカメラであってもよい。ハンドヘルド式装置は、皮膚鏡と顕微鏡の機能を切り
替える能力を有することができる。
さらに備えることができる。図17Cは、フィルタリングされた光を放射する一体化され
た光源を含む例示的な撮像システムを示す。フィルタリングされた光はハンドヘルド式装
置では検出できない場合がある。光源は、600nm~650nm、600nm~700
nm、600nm~750nm、600nm~800nm、650nm~700nm、6
50nm~750nm、650nm~800nm、700nm~750nm、700nm
~800nm、又は750nm~800nmの波長を有する光を放射することができる。
撮像システムは、スマートフォンに接続するようにさらに適合されてもよい。図17Dは
、スマートフォンを取り付けるためのクランプ及びケーブルを備えたハンドヘルド式装置
を示す。互換性のあるスマートフォンは、Apple(登録商標)iPhone、And
roid対応デバイス、Blackberry(登録商標)デバイスを含み得る。ハンド
ヘルド式装置は、さらに、ズーム機能を組み込むことができる。図17Eは、ズーム機能
を備えたハンドヘルド式装置と、ワイドスクリーンビューと高解像度ビューとをトグルす
ることができるディスプレイを示す。ズーム機能は、視野を増大させてよりワイドな画像
を生成するために、ハンドヘルド式装置の光路にレンズ又はレンズ群を組み込むことがで
きる。レンズ又はレンズ群は、MEMSミラーの後に挿入してもよい。レンズは、ビーム
ウエストを修正し、焦点距離を維持しながら、光線をより広い角度でより薄いビームとし
て出現させるように作用することができる。角度が広いとよりワイドな画像を作成し得る
。よりワイドな画像を作成すると、画像の解像度が低下することがある。よりワイドな画
像を見るために、ハンドヘルド式装置ディスプレイは、水平のワイドスクリーンの向きに
切り替えるように構成されてもよい。モードの切り替えは、ディスプレイの向きを変更す
るかボタンを押して、制御することができる。高解像度画像を見るために、ハンドヘルド
式装置は垂直方向にトグルするように構成されてもよく、MEMSミラーと次のミラーと
の間のレンズは光路から除去してもよい。
光パイプ針からなるリングを備えるプローブとを有するハンドヘルド式装置を示す。ハン
ドヘルド式装置から放射される大量の光は、失われて周囲の組織に達する可能性がある。
周囲の組織に達するまでに失われる光の量を減少させ、組織を穿刺することなく検出可能
な深度プロファイルの最大分解深度を増加させるために、光パイプ針を腫瘍の中心を通し
て挿入して、出ていく光を吸収することができる。ハンドヘルド式装置のプローブは、単
一の光パイプ針又は複数の光パイプ針を備えてもよい。複数の光パイプ針は、リング構成
を含む様々な構成で使用することができる。光パイプ針の使用は、より良質の画像を提供
することができる。
い捨てのプローブ先端の拡大図を示す。プローブは、約10mm、8mm、6mm、4m
m、又は2mm未満の先端の直径を有することができる。ハンドヘルド式装置は、使い捨
てプローブを容易に接続及び切断することを可能にする機構を有することができる。機構
は、プローブとハンドヘルド式装置との間の精密な光学的整合な位置合わせを可能にする
位置合わせ機能を有することができる。ハンドヘルド式装置は、耳鏡のような形状のもの
でも、銃のような形状因子の皮膚鏡でもよい。ハンドヘルド式装置は、最大約0.25ポ
ンド(lbs)、0.5ポンド、1ポンド、2ポンド、4ポンド、又は8ポンドの重量を
有することができる。スクリーンをハンドヘルド式装置に組み込んで、ポイント・オブ・
ケアの様子を見ることができる。スクリーンは取り外し可能であってよく、向きを変える
ことができる。ハンドヘルド式装置は、ローリングカート又はブリーフケース型の構成を
含むことができるポータブルシステムに取り付けることができる。ポータブルシステムは
、レーザ、電子機器、光センサ、及び動力システムを含むことができる。レーザは、送達
のために最適な周波数で光を提供することができる。ハンドヘルド式装置は、送達に有用
な周波数(例えば、1560nm)から組織を撮像するのに有用な周波数(例えば、78
0nm)に光を変換するための第2高調波周波数ダブラーを含むことができる。例えば、
送達周波数は、800nm、900nm、1000nm、1100nm、1200nm、
1300nm、1400nm、1500nm、1600nm、1700nm、1800n
m、1900nm又はそれを超えるものであり得、撮像周波数は、少なくとも約400n
m、450nm、500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、75
0nm、800nm、850nm、900nm、950nm、又はそれを超えてもよい。
レーザは、バッテリ電力でシステムを動作させるのに十分低い電力のものであってもよい
。システムは、動作中にポータブル式装置を保持するための充電ドック又はミニスタンド
をさらに備えることができる。1つの診療所に多くのミニスタンドと、部屋の間を移動す
ることができる単一のポータブルシステムがあってよい。
な向きが図27A~図27Cに示されている。レーザは、光ファイバケーブルを介してハ
ンドヘルド式装置に低周波超高速パルス光を提供することができる。光ビームは、第2高
調波周波数2倍器1910を通り、そこでコリメートされ、より高い周波数の光に変換さ
れ得る。周波数2倍器1910を通った後、光ビームは、1つ以上のビームステアリング
ミラー1920と接触することができる。ビームステアリングミラー1920は、最適化
されたビームの位置合わせを可能にすることができる。ビームの位置合わせがビームステ
アリングミラー1920によって最適化されると、アフォーカルz平面スキャナ1930
に接触することができる。アフォーカルz平面スキャナは、走査している間、軸方向の焦
点を変化させ、深度プロファイル撮像を可能にし得る。プローブの先端に入る前に、ME
MSミラー1940は、ビームをx方向及びy方向に走査することができる。ハンドヘル
ド式装置の先端は、組織に入るよう光のビームをプローブの後部開口に導く、リレーレン
ズ1950を含むことができる。ハンドヘルド式装置の先端は収集光学系1960をさら
に含むことができ、これは撮像に使用されるより低い周波数の光を反射することや、より
高い周波数の信号光を収集することができる。図21Bは、アフォーカルz平面スキャナ
からプローブの対物レンズまでの励起経路を示す。
、周期的に分極されたニオブ酸リチウム結晶のような非線形結晶を含むことができる。周
波数2倍器1910の効率は、温度の関数として変化してもよい。周波数2倍器1910
の最適な性能を得るために、温度制御及びフィードバックセンサを使用して、生成される
光の量に基づいて装置の温度を調整することができる。
面スキャナ1930は、コリメートされた光ビームを収束又は発散させ、撮像中に焦点を
軸方向に動かすことができる。焦点を軸方向に移動させることにより、z平面を走査し、
深度プロファイルを撮像することを可能にし得る。レンズの1つの質量は、ボイスコイル
アクチュエータを使用してレンズが数Hzで走査することを可能にできる小型のものにす
ることができる。アフォーカルz平面スキャナは、MEMSミラー1940からの線をz
方向に走査することができ、遅い軸方向の走査として動作することができる。
の場合、MEMSミラー1940は、z方向、すなわち深度プロファイルのスキャナ19
30がz方向にゆっくりとラインをシフトさせながら、x方向のラインを迅速に走査する
ことができる。水平方向の撮像の場合、MEMSミラー1940は、x方向に速く、y方
向にゆっくりと走査し、一方でz平面スキャナを、準静的フォーカシングに使用すること
ができる。
大図である。リレーレンズ1950は、光をプローブに入るように調整することができる
。リレーレンズ1950は、MEMSミラー1940及びアフォーカルz平面スキャナ1
930からの走査を、対物レンズの後方焦点面に結像することができ、それは対物レンズ
の走査をテレセントリックにすることができる。深度の関数として倍率に差がない深度プ
ロファイル画像を得るために、テレセントリックな対物レンズを使用する必要のある場合
がある。テレセントリックな対物レンズはまた、一定の開口数(NA)を維持することが
でき、したがって、同様に、走査された領域を通して一定の解像度を可能にする。励起経
路のダイクロイックミラーは、撮像に使用される光をプローブに反射できるが、信号光を
収集ファイバに通らせることができる。
撮像システムのPMTセンサへの送達のためにより高い周波数の光をマルチモードファイ
バに送達する間に、撮像に使用される光などの低周波光を組織に反射するダイクロイック
ミラーを備えていてもよい。収集光学系1960は、光をマルチモードファイバ又は液状
光ガイドに向けるための複数のレンズを含むことができる。結合組織は、励起光のSHG
を生じ、狭い高周波信号(例えば、390nm)を生成し得る。細胞内の特定のタンパク
質(例えば、NADH、メラニン、FAD、ケラチン、エラスチンなど)は、自己蛍光を
経て、広範囲の波長に亘る信号を生成し得る。マルチモードファイバ又は液状光ガイドは
、信号を波長によって分離することができる収集装置内のポータブル式撮像システムに信
号を送達することができる。
備えることができる。マルチモード又は液状光ガイドケーブルからの光は、複数のダイク
ロイックミラーを用いて3つの成分に分割させてもよい。信号のSHG部分は、第1のP
MTセンサ(PMT1)に行くことができる。信号の自己蛍光部分は、第2のPMTセン
サ(PMT2)に向かう一方のチャネルと第3のPMTセンサ(PMT3)に向かう第2
のチャネルとの2つのチャネルに分割してもよい。各PMTに入る光は、バックグラウン
ドノイズ、照射レーザパルスからの後方反射光、及びPMTチャネル間の光の混合を除去
するために、光フィルタを通ることができる。各PMTは、それぞれの信号成分の強度の
デジタル画像を提供することができる。次に、コンピュータプロセッサを、励起が走査さ
れるときに、各チャネルから画素ごとの画像を構築するようにプログラムしてもよい。次
いで、画像を、元の画像のそれぞれが、異なる組織構造間の色のコントラストを提供する
ことができる固有の色により表される単一の画像にまとめてもよい。
移動させることができる。機械の電源を入れることができ、医師は取り外し可能なプロー
ブをハンドヘルド式装置に取り付けることができる。撮像を最適化するために、臨床医は
、周囲光条件下、照明なし、又は顕微鏡光学系を妨害しないカスタムの照明で、機械を使
用することができる。また、ハイブリッド光子増倍管やアバランシェフォトダイオードな
ど、より高速なダイナミクスを備えたセンサを使用することで、周囲のバックグラウンド
信号が少ない最適化された撮像が可能になる。これらのタイプのハイブリッドセンサは、
数百ピコ秒(ps)程度の速いセトリングタイムを有することがある。ダイナミクスの増
加は、システムが、励起レーザのパルス発生中に信号のみを検知することを可能にし、レ
ーザがオンでないときのインターバルの間バックグラウンド光の記録を排除し得るように
する。バックグラウンド信号を最小限に抑えるための別のアプローチは、そのサンプリン
グプローブ用の追加のPMTセンサ及び電子機器と共に、組織に入る周囲光の量を測定す
るために、プローブの先端の近くに追加のファイバを含めることであり得る。その後、サ
ンプリングプローブからの信号は、バックグラウンド信号を補正することができるパルス
光から検出された信号から除去することができる。プローブは、水、アルコール、グリセ
リン、ワセリン、又はオイルを先端に使用して、組織への光の光学的連結を改善すること
ができる。機械が準備され、プローブが取り付けられた状態で、臨床医は顕微鏡及びプロ
ーブを操作して組織上の様々な関心領域に接触させ、その間にリアルタイムで得られる画
像を記録及び表示することができる。
本開示は、本開示の方法を実施するようにプログラムされたコンピュータ制御システム
を提供する。図28は、本明細書で提供される方法を実施するようにプログラムさもなけ
れば構成することができるコンピュータシステム2801を示す。コンピュータシステム
2801は、例えば、複数の異なる焦点面で生成された信号の少なくともサブセットを収
集すること、及び上皮組織の深度プロファイルを生成するために信号を使用することなど
、対象の上皮組織における疾患を識別する様々な態様を調整することができる。コンピュ
ータシステム2801は、使用者の電子デバイス、又は電子デバイスに対して遠隔に配置
することができるコンピュータシステムとすることができる。電子デバイスは、モバイル
式電子デバイスであってもよい。
のための複数のプロセッサとすることができる中央処理装置(CPU、本明細書では「プ
ロセッサ」及び「コンピュータプロセッサ」とも)2805を含む。コンピュータシステ
ム2801はまた、メモリ又はメモリ位置2810(例えば、ランダムアクセスメモリ、
読み出し専用メモリ、フラッシュメモリ)、電子記憶装置2815(例えばハードディス
ク)、1つ以上の他のシステムと通信するための通信インタフェース2820(例えば、
ネットワークアダプタ)、及び周辺装置2825、例えばキャッシュ、他のメモリ、デー
タストレージ及び/又は電子ディスプレイアダプタを含む。メモリ2810、記憶装置2
815、インタフェース2820及び周辺装置2825は、マザーボードなどの通信バス
(実線)を介してCPU2805と通信する。記憶装置2815は、データを格納するた
めのデータ記憶装置(又はデータリポジトリ)とすることができる。コンピュータシステ
ム2801は、通信インタフェース2820に補助されてコンピュータネットワーク(「
ネットワーク」)2830に動作可能に連結することができる。ネットワーク2830は
、インターネット、インターネット及び/又はエクストラネット、又はインターネットと
通信可能なイントラネット及び/又はエクストラネットとすることができる。ネットワー
ク2830は、場合によっては、電気通信及び/又はデータネットワークとすることがで
きる。ネットワーク2830は、クラウドコンピューティングのような分散コンピューテ
ィングを可能にすることができる1つ以上のコンピュータサーバを含むことができる。ネ
ットワーク2830は、場合によってはコンピュータシステム2801に補助されて、コ
ンピュータシステム2801に連結された装置がクライアント又はサーバとして動作する
ことを可能にし得るピアツーピアネットワークを実装することができる。
読命令を実行することができる。命令は、メモリ2810のようなメモリ位置に格納する
ことができる。命令は、CPU2805に向けることができ、CPU2805は、その後
、本開示の方法を実施するためにCPU2805をプログラムさもなければ構成すること
ができる。CPU2805によって実行される動作の例は、フェッチ、デコード、実行、
及びライトバックを含むことができる。
の1つ以上の他の構成要素を回路に含めることができる。場合によっては、回路は特定用
途向け集積回路(ASIC)である。
を格納することができる。記憶装置2815は、使用者データ、例えば、使用者プリファ
レンス及び使用者用プログラムを格納することができる。コンピュータシステム2801
は、場合によっては、イントラネット又はインターネットを介してコンピュータシステム
2801と通信しているリモートサーバに位置するような、コンピュータシステム280
1の外部にある1つ以上の追加データ記憶装置を含むことができる。
コンピュータシステムと通信することができる。例えば、コンピュータシステム2801
は、使用者(例えば、サービスプロバイダ)のリモートコンピュータシステムと通信する
ことができる。リモートコンピュータシステムの例としては、パーソナルコンピュータ(
例えば、ポータブルPC)、スレート又はタブレットPC(例えば、Apple(登録商
標)iPad、Samsung(登録商標)Galaxy Tab)、電話、スマートフ
ォン(例えば、Apple(登録商標)iPhone、Android対応デバイス、B
lackberry(登録商標))、又はパーソナルデジタルアシスタントを含む。使用
者は、ネットワーク2830を介してコンピュータシステム2801にアクセスすること
ができる。
コンピュータシステム2801の電子記憶位置に格納された機械(例えばコンピュータプ
ロセッサ)実行可能コードにより実施することができる。機械実行可能コード又は機械可
読コードは、ソフトウェアの形態で提供することができる。使用中、プロセッサ2805
によってコードを実行することができる。場合によっては、コードは、記憶装置2815
から検索し、プロセッサ2805による準備周到なアクセスのためにメモリ2810に記
憶することができる。一部の状況では、電子記憶装置2815は排除でき、機械実行可能
命令はメモリ2810に記憶される。
ために予めコンパイル及び構成してもよく、実行時にコンパイルしてもよい。コードは、
プリコンパイル又はコンパイルされた様式でコードを実行できるように選択できるプログ
ラミング言語で提供することができる。
様は、プログラミングにおいて具現化することができる。技術の様々な態様は、典型的に
は機械(又はプロセッサ)実行可能コード及び/又は機械可読媒体の一種に搭載又は組み
込まれた関連データの形式の「製品」又は「製造された物品」と考えることができる。機
械実行可能コードは、メモリ(例えば、読み出し専用メモリ、ランダムアクセスメモリ、
フラッシュメモリ)又はハードディスクなどの電子記憶装置に格納することができる。「
記憶」タイプのメディアは、コンピュータ、プロセッサなどの有形のメモリ、又はその関
連するモジュール、例えば様々な半導体メモリ、テープドライブ、ディスクドライブなど
のいずれか又はすべてを含むことができ、それらはソフトウェアプログラミングのために
いつでも非一時的な記憶を提供することができる。ソフトウェアの全部又は一部は、時々
、インターネット又は様々な他の電気通信ネットワークを介して通信され得る。このよう
な通信は、例えば、管理サーバ又はホストコンピュータからアプリケーションサーバのコ
ンピュータプラットフォームへなど、あるコンピュータ又はプロセッサから別のものへの
ソフトウェアのロードを可能にすることができる。したがって、ソフトウェアの素子を支
えることができる別のタイプの媒体には、有線及び光陸上通信線ネットワークを介して、
及び様々な空中でのリンクを介して、ローカルデバイス間の物理的な境界面を越えて使用
されるような光、電気及び電磁波が含まれる。このような波を運ぶ物理的要素、例えば有
線又は無線リンク、光リンクなどもまた、ソフトウェアを支える媒体と考えることができ
る。本明細書で使用される場合、非一時的な有形の「記憶」媒体に限定されない限り、コ
ンピュータ又は機械の「可読媒体」などの用語は、実行のためにプロセッサに命令を提供
することに関与する任意の媒体を示す。
送波媒体又は物理的伝送媒体を含むが、これに限定されない多くの形態を取ることができ
る。不揮発性記憶媒体は、例えば、図面に示されるデータベースなどを実装するために使
用され得るような、任意の(1又は複数の)コンピュータなどにおける記憶装置のいずれ
かなどの光学ディスク又は磁気ディスクを含む。揮発性記憶媒体は、そのようなコンピュ
ータプラットフォームのメインメモリのような動的メモリを含む。有形の伝送媒体は、同
軸ケーブル、銅線及び光ファイバ、例えばコンピュータシステム内のバスを含むワイヤを
含む。搬送波伝送媒体は、電気又は電磁信号、又は無線周波数(RF)及び赤外線(IR
)データ通信中に生成されるような音響波又は光波の形態をとることができる。したがっ
て、コンピュータ可読媒体の一般的な形態は、例えば、フロッピーディスク、フレキシブ
ルディスク、ハードディスク、磁気テープ、他の任意の磁気媒体、CD-ROM、DVD
又はDVD-ROM、任意の他の光学媒体、パンチカード紙テープ、ホールのパターンを
有する任意の他の物理的記憶媒体、RAM、ROM、PROM及びEPROM、FLAS
H-EPROM、任意の他のメモリチップ又はカートリッジ、データ又は命令を送る搬送
波、そのような搬送波を伝えるケーブル又はリンク、又はコンピュータがプログラミング
コード及び/又はデータを読み取ることができる他の任意の媒体が含まれる。これらの形
式のコンピュータ可読媒体の多くは、実行のために、1つ以上の命令の1つ以上のシーケ
ンスを、プロセッサに搬送することに関与することができる。
めのユーザインタフェース(UI)2840を含む電子ディスプレイ2835を含むか、
それと通信することができる。UIの例としては、グラフィカルユーザインタフェース(
GUI)及びウェブベースのユーザインタフェースが挙げられるが、これに限定されない
。
。アルゴリズムは、中央処理装置2805による実行時にソフトウェアによって実施する
ことができる。アルゴリズムは、例えば、複数の異なる焦点面で収集された信号のサブセ
ットを使用して深度プロファイルを生成することができる。場合によっては、アルゴリズ
ムはリアルタイムで深度プロファイルを生成することができる。
一態様において、本発明は以下を提供する。
[項目1]
対象の上皮組織における疾患を同定するための方法であって、
(a)単一の光ビームのパルスを光源から前記上皮組織の表面に向けて送るために光プローブを使用するステップであって、前記単一の光ビームのパルスが、前記上皮組織に接触すると、前記上皮組織の固有の特性を示す信号を生成するステップと、
(b)前記単一の光ビームの前記パルスの複数の異なる焦点面で少なくとも前記信号のサブセットを収集するステップと、
(c)前記上皮組織の深度プロファイルを生成するために、前記信号の前記サブセットを処理するためにプログラムされたコンピュータプロセッサを使用するステップであって、前記深度プロファイルが、前記対象の前記上皮組織における前記疾患を同定するために使用可能であるステップと
を含む、方法。
[項目2]
(a)~(c)が、前記対象から前記上皮組織を除去せずに実施される、項目1に記載の方法。
[項目3]
(a)~(c)が、前記対象に造影剤を投与せずに実施される、項目1に記載の方法。
[項目4]
前記単一の光ビームの前記パルスが偏光されていない光を含む、項目1に記載の方法。
[項目5]
前記単一の光ビームの前記パルスが偏光されている光を含む、項目1に記載の方法。
[項目6]
前記偏光されている光が回転されている、項目5に記載の方法。
[項目7]
前記単一の光ビームの前記パルスの波長が400nmよりも長い、項目1に記載の方
法。
[項目8]
前記疾患が上皮癌である、項目1に記載の方法。
[項目9]
前記上皮癌が皮膚癌である、項目8に記載の方法。
[項目10]
前記深度プロファイルが、少なくとも前記上皮組織の基底層の下まで延びる、項目1に記載の方法。
[項目11]
前記上皮組織に対する移動性レンズの相対的な位置を変更するステップであって、前記複数の異なる焦点面を生成するために、前記移動性レンズが前記光プローブと光学的に通信するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
[項目12]
前記上皮組織に対する前記移動性レンズの相対的な位置を変更するステップは、前記移動性レンズを移動させることを含む、項目11に記載の方法。
[項目13]
前記移動性レンズが少なくとも0.5Hzのサイクリックレートで移動される、請求項12に記載の方法。
[項目14]
電気的又は電気機械的に調整可能なレンズの曲率を変調するステップであって、複数の異なる焦点面を生成するように、前記電気的又は電気機械的に調整可能なレンズが前記光プローブと電気的又は電気機械的に通信するステップをさらに含む、項目1に記載の方法。
[項目15]
前記信号の前記サブセットが、第2高調波発生(SHG)信号、第3高調波発生(THG)信号、及び自己蛍光信号のうちの少なくとも1つを含む、項目1に記載の方法。
[項目16]
前記収集するステップが、周囲光の存在下で行われる、項目1に記載の方法。
[項目17]
前記深度プロファイルが単色画像を含む、項目1に記載の方法。
[項目18]
前記深度プロファイルが多色画像を含む、項目1に記載の方法。
[項目19]
前記対象の前記上皮組織における前記疾患の位置を示す境界を描くことをさらに含む、項目1に記載の方法。
[項目20]
前記上皮組織の前記固有の特性に関連する前記信号が、光電子増倍管(PMT)センサによって検出される、項目1に記載の方法。
[項目21]
前記PMTセンサのパワー及び利得が、画像の質を向上させるように変調される、請求項20に記載の方法。
[項目22]
前記上皮組織の前記固有の特性に関連する前記信号が、ハイブリッドPMT/アバランシェフォトダイオードセンサによって検出される、項目1に記載の方法。
[項目23]
中空光パイプ針を前記上皮組織に挿入することによって、前記深度プロファイルの最大分解深度が増加する、項目1に記載の方法。
[項目24]
前記中空光パイプ針が単一の針である、項目23に記載の方法。
[項目25]
前記中空光パイプ針が中空光パイプ針のリングである、項目23に記載の方法。
[項目26]
前記単一の光ビームの前記パルスが前記PMTセンサによる検出と同期される、請求項20に記載の方法。
[項目27]
(a)が前記対象の前記上皮組織を貫通することなく行われる、項目1に記載の方法。
[項目28]
対象の上皮組織における疾患を同定するための方法であって、
(a)前記対象の前記上皮組織を貫通することなく、光のパルスを光源から前記上皮組織の表面に向けて送るために光プローブを使用するステップであって、前記光のパルスが、前記上皮組織に接触すると、前記上皮組織の固有の特性を示す信号を生成し、移動性レンズを使用して前記光のパルスが前記上皮組織に対して複数の異なる相対的な位置で前記上皮組織に向けられるステップと、
(b)前記光のパルスから生成された前記信号の少なくともサブセットを収集するステップと、
(c)上皮組織のプロファイルを生成するために、前記信号の前記サブセットを処理するためにプログラムされたコンピュータプロセッサを使用するステップであって、前記プロファイルが、前記対象の前記上皮組織における前記疾患を同定するために使用可能であるステップと
を含む、方法。
[項目29]
前記光のパルスが、単一の光ビームのパルスである、項目28に記載の方法。
[項目30]
前記プロファイルが深度プロファイルである、項目28に記載の方法。
[項目31]
前記光プローブが前記上皮組織の前記表面と接触している、項目28に記載の方法。
[項目32]
前記接触がモニタされる、項目31に記載の方法。
[項目33]
前記光プローブが前記上皮組織の前記表面を横切って移動することが可能である、請求項28に記載の方法。
[項目34]
前記収集するステップが、周囲光の存在下で行われる、項目28に記載の方法。
[項目35]
前記光プローブは、検出される周囲光の量を減少させる光シールドを備える、項目34に記載の方法。
[項目36]
前記光シールドは、複数の不透明な毛の層を備える、項目35に記載の方法。
[項目37]
前記光シールドが格納式である、項目35に記載の方法。
[項目38]
前記光プローブは、前記光のパルスから生成された前記信号の収集中に存在する周囲光の量を検出する追加のセンサを備え、前記プログラムされたコンピュータプロセッサは、前記周囲光の前記量を前記光のパルスから生成された前記信号から除去するようプログラムされている、項目34に記載の方法。
[項目39]
前記プロファイルが、カスタマイズ可能なディスプレイに提示される、項目28に記載の方法。
[項目40]
前記カスタマイズ可能なディスプレイは、前記光プローブに取り付けられる、項目39に記載の方法。
[項目41]
前記カスタマイズ可能なディスプレイは、前記光プローブから取り外し可能である、請求項39に記載の方法。
[項目42]
前記カスタマイズ可能なディスプレイは、前記光プローブに取り付けられた携帯電話のディスプレイである、項目41に記載の方法。
[項目43]
前記カスタマイズ可能なディスプレイがズーム機能を有する、項目39に記載の方法。
[項目44]
前記カスタマイズ可能なディスプレイは、ワイドスクリーンと高解像度ビューとの間でトグルする、項目39に記載の方法。
[項目45]
対象の上皮組織における疾患を同定するための装置であって、
単一の光ビームのパルスを光源から前記上皮組織の表面に向けて送る光プローブであって、前記単一の光ビームのパルスが、前記上皮組織に接触すると、前記上皮組織の固有の特性を示す信号を生成する光プローブと、
前記光プローブと光学的に通信する移動性レンズであって、使用時に、前記上皮組織に対して複数の異なる焦点面を生成する移動性レンズと、
前記信号を処理して前記上皮組織の深度プロファイルを生成するために、個別又は集合的にプログラムされた1つ以上のコンピュータプロセッサであって、前記深度プロファイルが、前記対象の前記上皮組織における前記疾患を同定するために使用可能であるコンピュータプロセッサと
を備える、装置。
[項目46]
対象の上皮組織における疾患を同定するための装置であって、
単一の光ビームのパルスを光源から前記上皮組織の表面に向けて送る光プローブであって、前記単一の光ビームのパルスが、前記上皮組織に接触すると、前記上皮組織の固有の特性を示す信号を生成する光プローブと、
前記光プローブと電気的又は電気機械的に通信する電気的又は電気機械的に調整可能なレンズであって、前記電気的又は電気機械的に調整可能なレンズの曲率を変調することによって、前記上皮組織に対して複数の異なる焦点面が得られる電気的又は電気機械的に調整可能なレンズと、
前記信号を処理して前記上皮組織の深度プロファイルを生成するために、個別又は集合的にプログラムされた1つ以上のコンピュータプロセッサであって、前記深度プロファイルが、前記対象の前記上皮組織における前記疾患を同定するために使用可能であるコンピュータプロセッサと
を備える、装置。
[項目47]
前記光プローブが光フィルタをさらに備え、前記光フィルタは、前記信号のサブセットを収集する、項目45又は46に記載の装置。
[項目48]
前記光プローブは、光フィルタをさらに備え、前記光フィルタは、前記信号のサブセットを収集し、前記信号のサブセットは、第2高調波発生(SHG)信号、第3高調波発生(THG)信号、及び自己蛍光信号のうちの少なくとも1つを含む、項目45又は46に記載の装置。
[項目49]
前記光源が、約200フェムト秒未満のパルス持続時間を有する超高速パルスレーザを備える、項目45又は46に記載の装置。
[項目50]
前記光プローブが共焦点顕微鏡ではない、項目45に記載の装置。
[項目51]
前記移動性レンズは、前記複数の異なる焦点面を生成するように移動される、項目45に記載の装置。
[項目52]
前記移動性レンズが前記移動性レンズを移動させるアクチュエータに連結される、請求項51に記載の装置。
[項目53]
前記光プローブが前記上皮組織の前記表面と接触している、項目45又は46に記載の装置。
[項目54]
前記光プローブと前記上皮組織の前記表面との間の変位を検出するセンサをさらに備える、項目45又は46に記載の装置。
[項目55]
前記光プローブが、前記信号を収集する光電子増倍管(PMT)を備える、項目45又は46に記載の装置。
[項目56]
前記光プローブは、前記信号を収集する光電子増倍管(PMT)を備え、前記光電子増倍管(PMT)は、活性化可能なシャッタをさらに備える、項目45又は46に記載の装置。
[項目57]
前記深度プロファイルがディスプレイ上の単色画像を含む、項目45又は46に記載の装置。
[項目58]
前記深度プロファイルがディスプレイ上の多色画像を含む、項目45又は46に記載の装置。
[項目59]
前記対象の前記上皮組織における前記疾患の位置を示す境界を描くためのマーキング用器具をさらに備える、項目45又は46に記載の装置。
[項目60]
前記光プローブがハンドヘルド式ハウジングを備える、項目45又は46に記載の装置。
[項目61]
前記光プローブが、前記信号を収集するハイブリッド光電子増倍管(PMT)/アバランシェフォトダイオードを備える、項目45又は46に記載の装置。
[項目62]
前記装置がポータブル装置である、項目45又は46に記載の装置。
[項目63]
前記ポータブル装置がバッテリによって電力供給される、項目62に記載の装置。
[項目64]
前記ポータブル装置は、車輪を備える、項目62に記載の装置。
[項目65]
前記ポータブル装置は、ハウジング内に収容される、項目62に記載の装置。
[項目66]
前記ポータブル装置は、前記光プローブによって検出できない波長範囲内の光を放射するフィルタリングされた光源を備える、項目62に記載の装置。
[項目67]
前記ハンドヘルド式ハウジングは、表示画面をさらに備える、項目60に記載の装置。
[項目68]
前記表示画面は、取り外し可能な表示画面である、項目67に記載の装置。
[項目69]
前記取り外し可能な表示画面が携帯電話の表示画面である、項目68に記載の装置。
[項目70]
前記表示画面はズーム機能を有する、項目67に記載の装置。
[項目71]
前記表示画面は、ワイドスクリーンと高解像度ビューとの間でトグルする、項目67に記載の装置。
[項目72]
前記表示画面は、前記表示画面上の上皮特徴のマーキングを可能にする編集可能な特徴を備える、項目67に記載の装置。
[項目73]
前記ハンドヘルド式ハウジングは、少なくとも1つのカメラをさらに備える、項目67に記載の装置。
[項目74]
前記少なくとも1つのカメラは巨視的画像を生成する、項目73に記載の装置。
[項目75]
前記表示画面が分割され、前記巨視的画像と前記深度プロファイルの多色画像とを含む、項目74に記載の装置。
[項目76]
前記光プローブが、使い捨てのプローブ先端をさらに備える、項目45又は46に記載の装置。
[項目77]
対象の上皮組織における疾患を同定するためのポータブル装置であって、(i)単一の光ビームのパルスを前記上皮組織の表面に向けて送る光プローブであって、前記単一の光ビームのパルスが、前記上皮組織に接触すると、前記上皮組織の固有の特性を示す信号を生成する光プローブと、(ii)前記信号を処理して前記上皮組織の深度プロファイルを生成するために、個別又は集合的にプログラムされた1つ以上のコンピュータプロセッサであって、前記深度プロファイルが、前記対象の前記上皮組織における前記疾患を同定するために使用可能であるコンピュータプロセッサを備え、前記光プローブは約1ポンド以下の重量及び約1ft 2 以下のフットプリントを有するポータブル装置。
[項目78]
前記光プローブは、前記上皮組織の前記表面を貫通することなく、前記単一のビーム光の前記パルスを前記上皮組織の前記表面に送るように構成されている、項目77に記載のポータブル装置。
[項目79]
前記光プローブは、光フィルタをさらに備え、前記光フィルタは、前記信号のサブセットを収集し、前記信号のサブセットは、第2高調波発生(SHG)信号、第3高調波発生(THG)信号、及び自己蛍光信号のうちの少なくとも1つを含む、項目77に記載のポータブル装置。
[項目80]
前記重量は、約0.5ポンド以下である、項目77に記載のポータブル装置。
[項目81]
前記フットプリントが約0.5ft 2 以下である、項目77に記載のポータブル装置。
Claims (33)
- 対象の上皮組織を画像化するための方法であって、
(a)光プローブを含む装置を提供するステップと、
(b)単一の光ビームのパルスを光源から前記上皮組織の表面に向けて送るために前記光プローブを使用するステップであって、当該単一の光ビームの複数のパルスが、前記上皮組織と接触すると、前記上皮組織の固有の特性を示す信号を生成するステップであって、前記上皮組織が皮膚であるステップと、
(c)収集モジュールを用いて、前記単一の光ビームの複数のパルスの複数の異なる焦点面で少なくとも前記信号のサブセットを収集するステップであって、当該光プローブが前記対象の前記上皮組織に近接して配置された対物レンズを含むステップであって、前記光プローブが、前記組織内で焦点面をシフトするように構成された移動性レンズを含むアフォーカルなレンズ配置を含むステップと、
(d)前記上皮組織の深度プロファイルを生成するために、前記信号のサブセットを処理するためにプログラムされたコンピュータプロセッサを使用するステップ、
を含み、前記光プローブが前記対象の前記上皮組織を貫通することなく行われる方法。 - (a)~(d)が、前記対象から前記上皮組織を除去せずに実施される、請求項1に記載の方法。
- 光学素子を用いて、前記上皮組織内の複数の焦点を走査して、組織の点ごとの走査における前記信号を生成し、これにより前記深度プロファイルを生成するために処理される前記信号のサブセットを生成するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記深度プロファイルが、少なくとも前記上皮組織の基底層の下まで延びる、請求項1に記載の方法。
- 前記装置がハンドヘルド式である、請求項1に記載の方法。
- 前記深度プロファイルを生成するために処理される前記信号のサブセットを生成するために、前記上皮組織に対する移動性レンズの相対的な位置を変更するステップであって、前記移動性レンズが前記光プローブの光学経路中に位置するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記上皮組織に対する前記移動性レンズの位置を変更することが、少なくとも0.5Hzのサイクリックレートで前記移動性レンズを移動させることを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記移動性レンズは前記光源と対物レンズの間の光学経路中に配置され、前記移動性レンズは、前記対物レンズに対して移動し得る、請求項7に記載の方法。
- 前記移動性レンズの前記相対的な位置の変更は垂直方向に走査し、前記光プローブ内の走査ミラーは水平方向に走査する、請求項7に記載の方法。
- 前記走査ミラーは前記移動性レンズよりも迅速に走査する、請求項9に記載の方法。
- 前記移動性レンズの前記相対的な位置変更が、前記移動性レンズを移動するために、前記プログラムされたコンピュータプロセッサと通信するアクチュエータを使用することを含む、請求項7に記載の方法。
- 前記対物レンズは収集の間固定されている、請求項1に記載の方法。
- 前記光プローブの1つ以上の光学素子が、前記上皮組織の表面と直接接触する、請求項1に記載の方法。
- 前記光プローブが、手動で前記上皮組織の前記表面を横切って移動することが可能である、請求項13に記載の方法。
- 前記深度プロファイルを生成するために処理される前記信号の前記サブセットを生成するように、電気的又は電気機械的に調整可能なレンズの曲率を変調するステップであって、前記電気的又は電気機械的に調整可能なレンズが前記光プローブの光学経路中に位置するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記信号のサブセットが、第2高調波発生(SHG)信号、第3高調波発生(THG)信号、自己蛍光信号、偏光顕微鏡の生成する信号、共焦点顕微鏡の生成する信号、ラマン分光法の生成する信号、及び光干渉断層撮影法の生成する信号の少なくとも1つを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記上皮組織の前記深度プロファイルがリアルタイムで生成される、請求項1に記載の方法。
- 対象の上皮組織を画像化するためのシステムであって、
(a)単一の光ビームの複数のパルスを光源から前記上皮組織の表面に向けて送るように構成された光プローブを含む装置であって、当該単一の光ビームの複数のパルスが前記上皮組織と接触すると、前記上皮組織の固有の特性を示す信号を生成し、当該光プローブは画像化の間、前記対象の前記上皮組織に近接して配置される対物レンズを含み、前記光プローブが、前記組織内で焦点面をシフトするように構成された移動性レンズを含むアフォーカルなレンズ配置を含む装置と、
(b)前記単一の光ビームの複数のパルスの複数の異なる焦点面における信号の少なくともサブセットを収集するように構成された収集モジュールと、
(c)前記上皮組織の深度プロファイルを生成するために、前記信号のサブセットを処理するように構成されたコンピュータプロセッサ
を含み、前記上皮組織が皮膚であり、前記光プローブが前記対象の前記上皮組織を貫通しないシステム。 - 前記装置がハンドヘルド式である、請求項18に記載のシステム。
- 前記収集モジュールが光フィルタを備え、当該光フィルタは、前記信号のサブセットを収集するように構成されている、請求項18に記載のシステム。
- 前記信号のサブセットが、第2高調波発生(SHG)信号、第3高調波発生(THG)信号、自己蛍光信号、偏光顕微鏡の生成する信号、共焦点顕微鏡の生成する信号、ラマン分光法の生成する信号、及び光干渉断層撮影法の生成する信号の少なくとも1つを含む、請求項20に記載のシステム。
- 前記装置が、前記光プローブの光学経路中に位置する移動性レンズをさらに備え、当該移動性レンズは前記上皮組織に対して移動可能であり、前記深度プロファイルを生成するために処理される前記信号のサブセットを生成するように構成されている、請求項18に記載のシステム。
- 前記移動性レンズが、前記光源と対物レンズの間の光学経路中に配置され、前記移動性レンズは、前記対物レンズに対して移動し得る、請求項22に記載のシステム。
- 前記光プローブに取り付けられた少なくとも1つのカメラをさらに備える、請求項18に記載のシステム。
- 前記光プローブが、前記上皮組織の前記表面と接触するように構成される、請求項18に記載のシステム。
- 前記対象の前記上皮組織における特徴の位置を示す境界を描くためのマーキング用器具をさらに備える、請求項18に記載のシステム。
- 前記光プローブがハンドヘルド式ハウジングを備える、請求項18に記載のシステム。
- 前記光プローブが、単一の光ビームの複数のパルスから生成された前記信号の少なくともサブセットの収集する間に存在する周囲光の量を検出するように構成されたセンサを備え、前記コンピュータプロセッサは、前記信号のサブセットから前記周囲光の量を除去するようプログラムされている、請求項18に記載のシステム。
- 前記光プローブは、検出される周囲光の量を減少させるように構成された光シールドを備える、請求項18に記載のシステム。
- 前記光プローブは、検出される周囲光の量を減少させるように構成された光シールドを備え、前記光シールドは格納式であってもなくてもよい、請求項18に記載のシステム。
- 前記光シールドが格納式であり、走査中は、前記光シールドは前記光プローブの少なくとも一部を囲み、前記光プローブの不使用時には、前記光シールドは前記光プローブを不明瞭にしない位置に保管される、請求項29に記載のシステム。
- 前記対物レンズは収集の間固定されるように構成されている、請求項18に記載のシステム。
- 前記光プローブの光学経路中に位置する、電気的又は電気機械的に調整可能なレンズをさらに備え、前記電気的又は電気機械的に調整可能なレンズは、前記深度プロファイルを生成するために処理される前記信号の前記サブセットを生成するように調整されるように構成されている、請求項18に記載のシステム。
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