JP7386455B2 - 乾癬の治療薬 - Google Patents
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Description
〔1〕
以下の(a)から(c)のいずれかに記載の物質(以下、物質Aと称する)を含有する、乾癬の予防および/または治療のための医薬組成物:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列を含むHMGB1断片ペプチド;
(b)配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含むペプチド; および
(c)配列番号:1に記載のアミノ酸配列と約80%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチド。
〔2〕
乾癬が、尋常性乾癬である、〔1〕に記載の医薬組成物。
〔3〕
物質Aを含有する、乾癬の患者において紅斑、肥厚、および鱗屑もしくは落屑からなる群より選択される皮膚症状を抑制するための医薬組成物。
〔A1〕
物質Aの有効量を対象に投与する工程を含む、乾癬を予防および/または治療する方法。
〔A2〕
乾癬が、尋常性乾癬である、〔A1〕に記載の方法。
〔A3〕
物質Aの有効量を乾癬の患者に投与する工程を含む、該患者において紅斑、肥厚、および鱗屑もしくは落屑からなる群より選択される皮膚症状を抑制する方法。
〔B1〕
乾癬の予防および/または治療に用いるための物質A。
〔B2〕
乾癬が、尋常性乾癬である、〔B1〕に記載の物質A。
〔B3〕
乾癬の患者において紅斑、肥厚、および鱗屑もしくは落屑からなる群より選択される皮膚症状の抑制に用いるための物質A。
〔C1〕
乾癬の予防および/または治療のための医薬の製造における、物質Aの使用。
〔C2〕
乾癬が、尋常性乾癬である、〔C1〕に記載の使用。
〔C3〕
乾癬の患者において紅斑、肥厚、および鱗屑もしくは落屑からなる群より選択される皮膚症状を抑制するための医薬の製造における、物質Aの使用。
i) 配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数個(例えば1個~10個、1個~9個、1個~8個、1個~7個、1個~6個、1個~5個、1個~4個、1個~3個、または1個若しくは2個)のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列を含むペプチド;
ii) 配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1若しくは複数個(例えば1個~10個、1個~9個、1個~8個、1個~7個、1個~6個、1個~5個、1個~4個、1個~3個、または1個若しくは2個)のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなるペプチド;
iii) 配列番号:1に記載のアミノ酸配列と約80%以上、例えば約85%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上または約99%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むペプチド;
iv) 配列番号:1に記載のアミノ酸配列と約80%以上、例えば約85%以上、約90%以上、約91%以上、約92%以上、約93%以上、約94%以上、約95%以上、約96%以上、約97%以上、約98%以上または約99%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるペプチド。
乾癬に対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価(1)
i)薬剤調製
イミキモドによる乾癬誘発のために、5%イミキモド含有クリーム(ベセルナクリーム5%、持田製薬株式会社製)を用いた。なお、本願実施例に対応する図面においてはイミキモドをIMQと表記する。また、ヒト由来のHMGB1タンパク質のアミノ酸残基1-44(配列番号:1)からなるペプチドを固相法により化学合成した。以下、当該HMGB1断片ペプチドをHMGB1ペプチド(1-44)と称し、実施例に対応する図面においては「1-44」と省略して表記する。
C57BL/6マウス(7週齢、メス、体重約20g)を用意し、背部の毛を除去した。乾癬を誘発するため、5%イミキモド含有クリームを当該マウスの背部皮膚に1.25g/匹/日の量(イミキモドとして62.5mg/匹/日)で1日1回、4日間塗布した。以下において、初回のイミキモドの塗布を行った日を「イミキモド塗布開始1日目(Day 1)」とし、その翌日以降を「イミキモド塗布開始X日目(Day X)」と表記する。即ち、イミキモド塗布開始4日目(Day 4)は最後のイミキモド塗布を行った日であり、イミキモド塗布開始5日目(Day 5)には塗布を行っていない。
上記の通り作成した乾癬モデルマウスをHMGB1ペプチド(1-44)投与群(n=3)および対照群(n=3)に分けた。被験物質の投与は、イミキモド塗布開始1日目(Day 1)から3日間、生理食塩水を溶媒として1μg/μLの濃度に調整したHMGB1ペプチド(1-44)溶液を100μL/日の量(ペプチドの投与量としては5mg/kg/日)で静脈に注入することにより行った。対照群には、イミキモド塗布開始1日目から3日間、生理食塩水を100μL/日の量で静脈に注入した。
イミキモド塗布開始1日目から5日間、マウス背部皮膚における乾癬の症状の程度をPASIスコアにより評価した。PASIスコアは、皮膚の(a)紅斑、(b)鱗屑(落屑)および(c)肥厚(浸潤)の程度を[症状なし:0点、軽度:1点、中等度:2点、高度:3点、極めて高度:4点]の5段階で各々数値化し、(a)、(b)および(c)の値を合計することにより算出した(最小0点-最大12点)。
(a)紅斑のスコアは、図1に示したマウス背部の写真を各スコアの基準として用い、これと評価対象マウスの背部の状態を目視で比較することにより決定した。(b)鱗屑のスコアは、図2に示したマウス背部の写真を各スコアの基準として用い、これと評価対象マウスの背部の状態を目視で比較することにより決定した。(c)肥厚のスコアは、次のように決定した: マウス背部において測定部位を2カ所決め、皮膚をつまんでその厚さをノギスで測定し、当該2カ所の平均値を皮膚厚(mm)として毎日記録した。イミキモド塗布開始1日目(塗布前)の皮膚厚に対する各日の皮膚厚の相対値が1.1未満であれば0点、1.1以上-1.3未満であれば1点、1.3以上-1.5未満であれば2点、1.5以上-1.7未満であれば3点、1.7以上であれば4点として数値化した。
また、イミキモド塗布開始5日目(Day 5)にマウス背部皮膚を採取し、当該皮膚からmRNAを抽出し、定量PCRによって乾癬の病態形成に関与することが知られている炎症性サイトカイン(IL-6、IL-17F、IL-22)の発現量を解析した。
i)PASIスコア
イミキモド塗布開始5日目までのPASIスコアならびに紅斑、鱗屑および肥厚の項目別スコアの推移をそれぞれ図3ならびに図4に示す(対照群について「IMQ/saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「IMQ/1-44」参照)。イミキモド塗布開始3日目または4日目以降、対照群およびHMGB1ペプチド(1-44)投与群ともに日数経過に伴ってPASIスコアならびに紅斑、鱗屑および肥厚のスコアが増大する傾向が見られたが、HMGB1ペプチド(1-44)投与群におけるこれらのスコアはいずれも対照群より低かった。特に、HMGB1ペプチド(1-44)投与群のPASIスコアは、イミキモド塗布開始5日目において対照群より有意に低かった。イミキモド塗布開始5日目におけるマウス背部の写真を図5に示す(対照群について「IMQ/saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「IMQ/1-44」参照)。かかる結果は、乾癬モデルマウスにおける皮膚症状がHMGB1ペプチド(1-44)の投与により抑制されたことを示す。
イミキモド塗布開始5日目の皮膚における炎症性サイトカインの発現量を図6に示す(対照群について「IMQ/saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「IMQ/1-44」参照)。HMGB1ペプチド(1-44)投与群におけるIL-6、IL-17FおよびIL-22の発現はいずれも対照群より低かった。
乾癬に対するHMGB1断片ペプチドの有効性の評価(2)
i)薬剤およびマウス、ならびにペプチドの投与
薬剤調製および乾癬モデルマウスの作成については実施例1と同様とした。ペプチドの投与については、マウスの頭数をHMGB1ペプチド(1-44)投与群および対照群ともに6頭とした以外は実施例1と同様に行った。
イミキモド塗布開始1日目から4日間、マウス背部皮膚における乾癬の症状の程度をPASIスコアにより評価した。PASIスコアの算出は実施例1と同様に行った。
また、イミキモド塗布開始5日目にマウス背部皮膚を採取し、当該皮膚からmRNAを抽出し、定量PCRによって乾癬の病態形成に関与することが知られている炎症性サイトカイン(IL-1β、IL-6、IL-17A、IL-17F、IL-22)の発現量を解析した。
i)PASIスコア
イミキモド塗布開始4日目までのPASIスコアの推移を図7に示す(対照群について「IMQ/saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「IMQ/1-44」参照)。イミキモド塗布開始2日目から、対照群およびHMGB1ペプチド(1-44)投与群ともに日数経過に伴ってPASIスコアが増大したが、HMGB1ペプチド(1-44)投与群は対照群よりもPASIスコアが低かった(図7)。かかる結果は、乾癬モデルマウスにおける皮膚症状がHMGB1ペプチド(1-44)の投与により抑制されたことを示す。
イミキモド塗布開始5日目の皮膚における炎症性サイトカインの発現量を図8に示す(対照群について「IMQ/saline」、HMGB1ペプチド(1-44)投与群について「IMQ/1-44」参照)。HMGB1ペプチド(1-44)投与群におけるIL-1β、IL-6、IL-17A、IL-17FおよびIL-22の発現はいずれも対照群より低かった。
Claims (11)
- 以下の(a)から(c)から選択されるペプチドを含有する、乾癬の予防および/または治療のための医薬組成物:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるペプチド;
(b)配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1から4個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、乾癬を有する対象における皮膚の紅斑、肥厚、および鱗屑を抑制する効果を有するペプチド; および
(c)配列番号:1に記載のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつ、乾癬を有する対象における皮膚の紅斑、肥厚、および鱗屑を抑制する効果を有するペプチド。 - ペプチドが、以下の(a)から(c)から選択される、請求項1に記載の医薬組成物:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるペプチド;
(b)配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1から3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、乾癬を有する対象における皮膚の紅斑、肥厚、および鱗屑を抑制する効果を有するペプチド; および
(c)配列番号:1に記載のアミノ酸配列と93%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつ、乾癬を有する対象における皮膚の紅斑、肥厚、および鱗屑を抑制する効果を有するペプチド。 - ペプチドが、以下の(a)から(c)から選択される、請求項1に記載の医薬組成物:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるペプチド;
(b)配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1または2個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、乾癬を有する対象における皮膚の紅斑、肥厚、および鱗屑を抑制する効果を有するペプチド; および
(c)配列番号:1に記載のアミノ酸配列と95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつ、乾癬を有する対象における皮膚の紅斑、肥厚、および鱗屑を抑制する効果を有するペプチド。 - ペプチドが、以下の(a)から(c)から選択される、請求項1に記載の医薬組成物:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるペプチド;
(b)配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、乾癬を有する対象における皮膚の紅斑、肥厚、および鱗屑を抑制する効果を有するペプチド; および
(c)配列番号:1に記載のアミノ酸配列と97%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつ、乾癬を有する対象における皮膚の紅斑、肥厚、および鱗屑を抑制する効果を有するペプチド。 - ペプチドが、配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるペプチドである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 乾癬が、尋常性乾癬である、請求項1から5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 以下の(a)から(c)から選択されるペプチドを含有する、乾癬の患者において紅斑、肥厚、鱗屑、および落屑からなる群より選択される皮膚症状を抑制するための医薬組成物:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるペプチド;
(b)配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1から4個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、乾癬を有する対象における皮膚の紅斑、肥厚、および鱗屑を抑制する効果を有するペプチド; および
(c)配列番号:1に記載のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつ、乾癬を有する対象における皮膚の紅斑、肥厚、および鱗屑を抑制する効果を有するペプチド。 - ペプチドが、以下の(a)から(c)から選択される、請求項7に記載の医薬組成物:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるペプチド;
(b)配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1から3個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、乾癬を有する対象における皮膚の紅斑、肥厚、および鱗屑を抑制する効果を有するペプチド; および
(c)配列番号:1に記載のアミノ酸配列と93%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつ、乾癬を有する対象における皮膚の紅斑、肥厚、および鱗屑を抑制する効果を有するペプチド。 - ペプチドが、以下の(a)から(c)から選択される、請求項7に記載の医薬組成物:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるペプチド;
(b)配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1または2個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、乾癬を有する対象における皮膚の紅斑、肥厚、および鱗屑を抑制する効果を有するペプチド; および
(c)配列番号:1に記載のアミノ酸配列と95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつ、乾癬を有する対象における皮膚の紅斑、肥厚、および鱗屑を抑制する効果を有するペプチド。 - ペプチドが、以下の(a)から(c)から選択される、請求項7に記載の医薬組成物:
(a)配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるペプチド;
(b)配列番号:1に記載のアミノ酸配列において1個のアミノ酸が置換、欠失、挿入若しくは付加されたアミノ酸配列からなり、かつ、乾癬を有する対象における皮膚の紅斑、肥厚、および鱗屑を抑制する効果を有するペプチド; および
(c)配列番号:1に記載のアミノ酸配列と97%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなり、かつ、乾癬を有する対象における皮膚の紅斑、肥厚、および鱗屑を抑制する効果を有するペプチド。 - ペプチドが、配列番号:1に記載のアミノ酸配列からなるペプチドである、請求項7に記載の医薬組成物。
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