JP7381003B2 - 疾患解析を支援する方法、装置、及びコンピュータプログラム、並びにコンピュータアルゴリズムを訓練する方法、装置、及びプログラム - Google Patents
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Description
支援方法において、異常所見を識別すること、及び/又は細胞の種類を識別することは、画像から異常所見を識別すること、及び/又は細胞の種類を識別できる限り制限されない。識別は、検査者が行ってもよく、以下に述べる識別器を用いて行ってもよい。
深層学習アルゴリズムを訓練するために使用される訓練用画像70は、既に疾患名がつけられている被検体から採取した試料に含まれる解析対象の細胞を撮像した画像である。訓練用画像70は、1試料について複数枚撮像される。各画像に含まれる解析対象の細胞は、形態学的な分類に基づく細胞の種類や異常所見を検査者が識別した結果と紐付けられている。訓練用画像70を撮像するための標本は、解析対象の細胞と同種の細胞を含む試料から、解析対象の細胞を含む標本と同様の標本作成方法と染色方法で作成されることが好ましい。また、訓練用画像70は、解析対象の細胞の撮像条件と同様の条件で撮像されることが好ましい。
図2を例として、識別器の生成方法の概要を説明する。識別器の生成には深層学習アルゴリズムの訓練と、機械学習アルゴリズムの訓練を含み得る。
第1の深層学習アルゴリズムは、異常所見の種類に関する情報である第1情報53を生成するため、第1のニューラルネットワーク50及び第2のニューラルネットワーク51を備える。第2の深層学習アルゴリズムは、細胞の種類に関する情報である第2情報54を生成するため、第1のニューラルネットワーク50及び第2のニューラルネットワーク52を備える。
機械学習アルゴリズム57を訓練するための訓練データとして、図4に示す機械学習用訓練データ90が用いられる。機械学習用訓練データ90は、特徴量と疾患情報55を含む。各試料について、深層学習アルゴリズムから出力された異常所見、及び/又は細胞の種類の確率又は前記確率を細胞数に換算した値を、学習対象の特徴量とすることができる。機械学習用訓練データ90では、特徴量が、各試料を採取した被検体が保有する疾患名、疾患のラベル値等で表される疾患情報と紐付けられている。
図5に疾患解析の支援方法の例を示す。支援方法では、解析対象の細胞を撮像した解析用画像78から解析データ81を生成する。解析用画像78は、被検体から採取された試料に含まれる解析対象の細胞を撮像した画像である。解析用画像78は、例えば公知の光学顕微鏡、又はバーチャルスライドスキャナ等の撮像装置を用いて、取得することができる。図5に示す例では、血液像自動分析装置 DI-60(シスメックス株式会社製)を用いて、訓練用画像70と同様に、360画素×365画素で撮像された生画像を、255画素×255画素に縮小することで解析用画像78を生成しているが、この縮小は必須ではない。解析用画像78の画素数は、解析ができる限り制限されないが、一辺が100画素を超えていることが好ましい。また、図5に示す例では、分葉核好中球を中心とした周囲に赤血球が存在しているが、目的の細胞のみが入るように画像をトリミングしてもよい。少なくとも、1枚の画像の中に、解析しようとする細胞を1細胞含み(赤血球、及び正常サイズの血小板は含まれていてもよい)、解析しようとする細胞に該当する画素が画像全体画素の1/9程度以上存在していれば解析用画像78として使用することができる。
<疾患解析の支援システム1の構成>
疾患解析の支援システム1について説明する。図6を参照すると、疾患解析の支援システム1は、訓練装置100Aと、疾患解析装置200Aとを備える。ベンダ側装置100は訓練装置100Aとして動作し、ユーザ側装置200は疾患解析装置200Aとして動作する。訓練装置100Aは、深層学習用訓練データ75と機械学習用訓練データ90を使って識別器を生成しユーザに提供する。識別器は、記録媒体98又はネットワーク99を通じて、訓練装置100Aから疾患解析装置200Aに提供される。疾患解析装置200Aは、訓練装置100Aから提供された識別器を用いて解析対象の細胞の画像の解析を行う。
図7を参照すると、ベンダ側装置100(訓練装置100A)は、処理部10(10A)と、入力部16と、出力部17とを備える。
図8を参照すると、ユーザ側装置200(疾患解析装置200A,疾患解析装置200B,疾患解析装置200C)は、処理部20(20A,20B,20C)と、入力部26と、出力部27とを備える。
(深層学習処理)
図9を参照すると、訓練装置100Aの処理部10Aは、深層学習用訓練データ生成部101と、深層学習用訓練データ入力部102と、深層学習用アルゴリズム更新部103とを備える。これらの機能ブロックは、コンピュータに深層学習処理を実行させるプログラムを、処理部10Aの記憶部13又はメモリ12にインストールし、このプログラムをCPU11が実行することにより実現される。深層学習用訓練データデータベース(DB)104と、深層学習用アルゴリズムデータベース(DB)105とは、処理部10Aの記憶部13又はメモリ12に記録される。
第2の色相Crに変換し、上記訓練データの生成方法で説明した手順に従い色調ベクトルデータ74を生成する。
図11(a)に第1のニューラルネットワーク50と第2のニューラルネットワーク51,52の構造を例示する。第1のニューラルネットワーク50と第2のニューラルネットワーク51は、入力層50a,51a,52aと、出力層50b,51b,52bと、入力層50a,51a,52a及び出力層50b,51b,52bの間の中間層50c,51c,52cとを備え、中間層50c,51c,52cが複数の層で構成されている。中間層50c,51c,52cを構成する層の数は、例えば5層以上とすることができる。
図11(b)は、各ノードにおける演算を示す模式図である。各ノード89では、複数の入力を受け取り、1つの出力(z)を計算する。図11(b)に示す例の場合、ノード89は4つの入力を受け取る。ノード89が受け取る総入力(u)は、以下の(式1)で表される。
疾患解析方法では、活性化関数として、正規化線形関数(rectified linear unit function)を用いる。正規化線形関数は以下の(式5)で表される。
ニューラルネットワークを用いて表現される関数をy(x:w)とおくと、関数y(x:w)は、ニューラルネットワークのパラメータwを変化させると変化する。入力xに対してニューラルネットワークがより好適なパラメータwを選択するように、関数y(x:w)を調整することを、ニューラルネットワークの学習と呼ぶ。ニューラルネットワークを用いて表現される関数の入力と出力との組が複数与えられているとする。ある入力xに対する望ましい出力をdとすると、入出力の組は、{(x1,d1),(x2,d2),・・・,(xn,dn)}と与えられる。(x,d)で表される各組の集合を、訓練データと呼ぶ。具体的には、図2(b)に示す、Y、Cb、Cr各色の単一色画像における画素ごとの色濃度値と真値像のラベルとの組、の集合が、図2(a)に示す訓練データである。
各クラスをC1,・・・,CKと表すと、出力層Lのノードkの出力yK(すなわちuk (L))は、与えられた入力xがクラスCKに属する確率を表す。以下の(式8)を参照されたい。入力xは、(式8)で表される確率が最大になるクラスに分類される。
第1の機械学習処理は、第1情報又は第2情報から機械学習アルゴリズム57を訓練する。
図12を参照すると、訓練装置100Aの処理部10Aは、第1情報53と疾患情報55に基づいて機械学習アルゴリズム57を訓練する。処理部10Aは、機械学習用訓練データ生成部101aと、機械学習用訓練データ入力部102aと、機械学習用アルゴリズム更新部103aとを備える。これらの機能ブロックは、コンピュータに機械学習処理を実行させるプログラムを、処理部10Aの記憶部13又はメモリ12にインストールし、このプログラムをCPU11が実行することにより実現される。機械学習用訓練データデータベース(DB)104aと、機械学習用アルゴリズムデータベース(DB)105aとは、処理部10Aの記憶部13又はメモリ12に記録される。
訓練装置100Aの処理部10Aは、ステップS111において、上記機械学習アルゴリズムの訓練の項で述べた方法に従い第1情報又は第2情報を生成する。具体的には、処理部10Aは、ステップS11からステップS16によって訓練された第1の深層学習アルゴリズム又は第2の深層学習アルゴリズムから、各訓練用画像70の細胞について異常所見の種類を識別し、識別結果を得る。第2のニューラルネットワーク61から各細胞について異常所見の種類の識別結果を出力する。ステップS111において、処理部10Aは、異常所見の種類の識別結果に基づいて、訓練用画像70を取得した試料毎に第1情報を生成する。また、処理部10Aは、第2のニューラルネットワーク62から、各訓練用画像70の細胞について細胞の種類を識別し、識別結果を得る。処理部10Aは、細胞の種類の識別結果に基づいて、訓練用画像70を取得した試料毎に第2情報を生成する。
第2の機械学習処理は、第1情報及び第2情報から機械学習アルゴリズム57を訓練する。
図12を参照すると、訓練装置100Aの処理部10Aは、第1情報53と疾患情報55に基づいて機械学習アルゴリズム57を訓練する。処理部10Aは、機械学習用訓練データ生成部101bと、機械学習用訓練データ入力部102bと、機械学習用アルゴリズム更新部103bとを備える。これらの機能ブロックは、コンピュータに機械学習処理を実行させるプログラムを、処理部10Aの記憶部13又はメモリ12にインストールし、このプログラムをCPU11が実行することにより実現される。機械学習用訓練データデータベース(DB)104bと、機械学習用アルゴリズムデータベース(DB)105bとは、処理部10Aの記憶部13又はメモリ12に記録される。
図15に、解析対象画像78から、解析結果83を生成するまでの疾患解析処理を行う疾患解析装置200Aの機能ブロック図を示す。疾患解析装置200Aの処理部20Aは、解析用データ生成部201と、解析用データ入力部202と、解析部203とを備える。これらの機能ブロックは、本発明に係るコンピュータに疾患解析処理を実行させるプログラムを、処理部20Aの記憶部23又はメモリ22にインストールし、このプログラムをCPU21が実行することにより実現される。深層学習用訓練データデータベース(DB)104と、深層学習用アルゴリズムデータベース(DB)105とは、記録媒体98又はネットワーク99を通じて訓練装置100Aから提供され、処理部20Aの記憶部23又はメモリ22に記録される。機械学習用訓練データデータベース(DB)104a,bと、深層学習用アルゴリズムデータベース(DB)105a,bとは、記録媒体98又はネットワーク99を通じて訓練装置100Aから提供され、処理部20Aの記憶部23又はメモリ22に記録される。
図16を用いて、処理部20Aが行う解析対象画像78から、解析結果83を出力するまでの第1の疾患解析処理の例を説明する。第1の疾患解析処理は、第1情報又は第2情報から解析結果83を出力する。
図17を用いて、処理部20Aが行う解析対象画像78から、解析結果83を出力するまでの第2の疾患解析処理の例を説明する。第2の疾患解析処理は、第1情報及び第2情報から解析結果83を出力する。
ステップS21~S30又はステップS121~S130の処理をコンピュータに実行させる、疾患解析を補助するためのコンピュータプログラムについて説明する。コンピュータプログラムは、ステップS11からS17及びステップS111からS115の処理をコンピュータに実行させる、機械学習アルゴリズムの訓練するためのプログラム、又はステップS11からS17及びステップS1111からS1115の処理をコンピュータに実行させる、機械学習アルゴリズムの訓練するためのプログラムを含んでいてもよい。
<疾患解析システム2の構成>
疾患解析システムの別の態様について説明する。図18に第2の疾患解析システム2の構成例を示す。疾患解析システム2は、ユーザ側装置200を備え、ユーザ側装置200が、統合型の疾患解析装置200Bとして動作する。疾患解析装置200Bは、例えば汎用コンピュータで構成されており、上記疾患解析システム1で説明した深層学習処理及び疾患解析処理の両方の処理を行う。つまり、疾患解析システム2は、ユーザ側で深層学習及び疾患解析を行う、スタンドアロン型のシステムである。第2の疾患解析システムは、ユーザ側に設置された統合型の疾患解析装置200Bが、訓練装置100A及び疾患解析装置200Aの両方の機能を担う。
疾患解析装置200Bのハードウェア構成は、図9に示すユーザ側装置200のハードウェア構成と同様である。
図19に、疾患解析装置200Bの機能ブロック図を示す。疾患解析装置200Bの処理部20Bは、深層学習用訓練データ生成部101と、深層学習用訓練データ入力部102と、深層学習用アルゴリズム更新部103と、機械学習用訓練データ生成部101a,bと、機械学習用訓練データ入力部102a,bと、機械学習用アルゴリズム更新部103a,bと、解析用データ生成部201と、解析用データ入力部202と、解析部203とを備える。
<疾患解析システム3の構成>
疾患解析システムの別の態様について説明する。図20に第3の疾患解析システム3の構成例を示す。疾患解析システム3は、ベンダ側装置100と、ユーザ側装置200とを備える。ベンダ側装置100は、処理部10(10B)と、入力部16と、出力部17とを備える。ベンダ側装置100は統合型の疾患解析装置100Bとして動作し、ユーザ側装置200は端末装置200Cとして動作する。疾患解析装置100Bは、例えば汎用コンピュータで構成されており、上記疾患解析システム1で説明した深層学習処理及び疾患解析処理の両方の処理を行う、クラウドサーバ側の装置である。端末装置200Cは、例えば汎用コンピュータで構成されており、ネットワーク99を通じて、解析対象の画像を疾患解析装置100Bに送信し、ネットワーク99を通じて、解析結果の画像を疾患解析装置100Bから受信する。
疾患解析装置100Bのハードウェア構成は、図7に示すベンダ側装置100のハードウェア構成と同様である。端末装置200Cのハードウェア構成は、図8に示すユーザ側装置200のハードウェア構成と同様である。
図21に、疾患解析装置100Bの機能ブロック図を示す。疾患解析装置100Bの処理部10Bは、深層学習用訓練データ生成部101と、深層学習用訓練データ入力部102と、深層学習用アルゴリズム更新部103と、機械学習用訓練データ生成部101a,bと、機械学習用訓練データ入力部102a,bと、機械学習用アルゴリズム更新部103a,bと、解析用データ生成部201と、解析用データ入力部202と、解析部203とを備える。
本発明は上記形態に限定されるものではない。
<深層学習アルゴリズム及び機械学習アルゴリズムの訓練>
2017年から2018年の間に、順天堂大学病院において取得された、血液疾患を保有する被検者に由来する1,165の末梢血(PB)塗抹標本(骨髄異形成症候群(n = 94)、骨髄増殖性腫瘍(n = 127)、急性骨髄性白血病(n = 38)、急性リンパ芽球性白血病(n = 27)、悪性リンパ腫(n = 324)、多発性骨髄腫(n = 82)、非腫瘍性の血液疾患(n = 473))を含む合計3,261の末梢血(PB)塗抹標本を評価に用いた。PB塗抹標本スライドは、塗抹標本作製装置SP-10(シスメックス株式会社製)を用いMay Grunwald-Giemsaで染色して作成した。PB塗抹標本スライドを、血液像自動分析装置 DI-60(シスメックス株式会社製)を用い、合計703,970個のデジタル化細胞画像を取得した。画像から、上記深層学習用の訓練データの生成方法に従って深層学習用の訓練データ75を生成した。
20 処理部
60 第1のニューラルネットワーク
61 第2のニューラルネットワーク
62 第2のニューラルネットワーク
67 機械学習アルゴリズム
55 疾患情報
53 異常所見の種類に関する情報
54 細胞の種類に関する情報
81 解析データ
Claims (19)
- 被検体から採取した試料に含まれる複数の解析対象の細胞より取得された画像から、各解析対象の細胞の種類と異常所見を識別し、識別結果に基づいて、前記試料に対応する細胞の種類毎の異常所見に関する情報を取得し、
前記細胞の種類毎の異常所見に関する情報に基づき、コンピュータアルゴリズムによって、前記被検体が保有する疾患を解析する、
ことを含む、疾患解析を支援するための方法。 - 前記細胞の種類毎の異常所見に関する情報は、細胞の種類毎の細胞数に関する情報と、異常所見の種類毎の細胞数に関する情報とを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記各解析対象の細胞の種類と異常所見を識別する工程では、各解析対象の細胞に関する情報を含む解析データを、ニューラルネットワーク構造を有する深層学習アルゴリズムに入力し、前記深層学習アルゴリズムによって、各解析対象の細胞の種類と異常所見を識別する、
請求項1又は2に記載の方法。 - 前記コンピュータアルゴリズムが、機械学習アルゴリズムであり、
前記被検体が保有する疾患の解析は、前記細胞の種類毎の異常所見に関する情報を特徴量として前記機械学習アルゴリズムに入力することにより行われる、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。 - 前記機械学習アルゴリズムが、木、回帰、ニューラルネットワーク、ベイズ、クラスタリング、又はアンサンブル学習から選択される、請求項4に記載の方法。
- 前記機械学習アルゴリズムが、勾配ブースティング木である、請求項5に記載の方法。
- 前記細胞の種類毎の異常所見に関する情報を取得する工程では、各解析対象の細胞が複数の細胞の種類毎の異常所見のそれぞれに属する確率を求め、前記細胞の種類毎の異常所見の前記確率の総和を算出し、前記総和を前記細胞の種類毎の異常所見に関する情報として取得する、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記試料が、血液試料である、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、造血系疾患である、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記造血系疾患が、再生不良性貧血又は骨髄異形成症候群である、
請求項9に記載の方法。 - 前記異常所見が、核形態異常、顆粒異常、細胞の大きさ異常、細胞奇形、細胞破壊、空砲、幼若細胞、封入体の存在、デーレ小体、衛星現象、核網異常、花弁様核、N/C比大、ブレッブ様、スマッジ及びヘアリー細胞様形態よりなる群から選択される少なくとも一種を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記核形態異常が、過分葉、低分葉、偽ペルゲル核異常、輪状核、球形核、楕円形核、アポトーシス、多核、核崩壊、脱核、裸核、核辺縁不整、核断片化、核間橋、複数核、切れ込み核、核***及び核小体異常から選択される少なくとも一種を含み、
前記顆粒異常が、脱顆粒、顆粒分布異常、中毒性顆粒、アウエル小体、ファゴット細胞、及び偽Chediak-Higashi顆粒様顆粒から選択される少なくとも一種を含み、
前記細胞の大きさ異常が、巨大血小板を含む、
請求項11に記載の方法。 - 前記細胞の種類が、好中球、好酸球、血小板、リンパ球、単球、及び好塩基球から選択される少なくとも一種を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞の種類が、さらに、後骨髄球、骨髄球、前骨髄球、芽球、形質細胞、異型リンパ球、幼若好酸球、幼若好塩基球、赤芽球、及び巨核球から選択される少なくとも一種を含む、請求項13に記載の方法。
- 疾患解析を支援するための装置であって、
処理部を備え、
前記処理部は、被検体から採取した試料に含まれる複数の解析対象の細胞より取得された画像から、各解析対象の細胞の種類と異常所見を識別し、識別結果に基づいて、前記試料に対応する細胞の種類毎の異常所見に関する情報を取得し、
前記細胞の種類毎の異常所見に関する情報に基づき、コンピュータアルゴリズムによって、前記被検体が保有する疾患を解析する、
装置。 - 被検体から採取した試料に含まれる複数の解析対象の細胞より取得された画像から、各解析対象の細胞の種類と異常所見を識別し、識別結果に基づいて、前記試料に対応する細胞の種類毎の異常所見に関する情報を取得するステップと、
前記細胞の種類毎の異常所見に関する情報に基づき、コンピュータアルゴリズムによって、前記被検体が保有する疾患を解析するステップと、
をコンピュータに実行させる、疾患解析を支援するためのプログラム。 - 疾患解析を支援するためのコンピュータアルゴリズムの訓練方法であって、
被検体から採取した試料に含まれる複数の解析対象の細胞より取得された画像から、各解析対象の細胞の種類と異常所見を識別し、識別結果に基づいて、前記試料に対応する細胞の種類毎の異常所見に関する情報を取得し、
取得した前記細胞の種類毎の異常所見に関する情報を第1の訓練データとし、前記被検体の疾患情報を第2の訓練データとして、前記コンピュータアルゴリズムに入力することを含む、訓練方法。 - 疾患解析を支援するためのコンピュータアルゴリズムの訓練装置であって、
処理部を備え、
前記処理部は、被検体から採取した試料に含まれる複数の解析対象の細胞より取得された画像から、各解析対象の種類と異常所見を識別し、識別結果に基づいて、前記試料に対応する細胞の種類毎の異常所見に関する情報を取得し、取得した前記細胞の種類毎の異常所見に関する情報を第1の訓練データとし、前記被検体の疾患情報を第2の訓練データとして、前記コンピュータアルゴリズムに入力する、訓練装置。 - 疾患解析を支援するためのコンピュータアルゴリズムの訓練プログラムであって、
被検体から採取した試料に含まれる複数の解析対象の細胞より取得された画像から、各解析対象の細胞の種類と異常所見を識別し、識別結果に基づいて、前記試料に対応する細胞の種類毎の異常所見に関する情報を取得するステップと、
前記細胞の種類毎の異常所見に関する情報を第1の訓練データとし、前記被検体の疾患情報を第2の訓練データとして、コンピュータアルゴリズムに入力するステップと、をコンピュータに実行させる、訓練プログラム。
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