JP7372259B2 - 結晶トラニラスト塩およびこれらの医薬的な使用 - Google Patents
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Description
この出願は、2018年8月14日に出願された米国特許出願番号62/718,563に対する優先権を主張し、これは参照により本明細書に組み込まれる。
トラニラストは、30年を超える間、Rizaben(登録商標)の商品名で、アレルギー性結膜炎、気管支喘息、アレルギー性鼻炎およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー症状のために、キッセイ薬品工業株式会社によって日本、中国および韓国において市販されてきた。より最近では、トラニラストは、抗増殖性特性を有することもまた示された。トラニラストは、繊維芽細胞の増殖を阻害し、かつコラーゲン合成を抑制すること(M. Isaji.Biochem Pharmacol.1987;36:469-474)、およびまた繊維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換およびこれらのその後の収縮を阻害すること(M. Isaji.Life Sci.1994;55:287-292)が示された。このさらなる挙動により、トラニラストは、ケロイドおよび過形成性瘢痕の治療のためのさらなる承認を得ることとなった。
本発明は、本発明の結晶トラニラスト塩、結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンI型塩;結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンII型塩;結晶1:1トラニラストl-リジン塩;結晶1:1トラニラストジエチルアミン塩;結晶1:1トラニラストn-エチルグルカミン塩;結晶1:1トラニラストカリウム一水和物塩;結晶1:1トラニラストジエタノールアミン塩;および結晶1:1トラニラストエタノールアミン塩の治療上の使用にさらに関する。トラニラストは、上述したように、抗アレルギー、抗線維化、抗炎症、抗腫瘍、神経発生増強および血管形成阻害の特性を有することが公知である。したがって、本発明の結晶トラニラスト塩は、このような特性と関連する上述したものなどの疾患、障害および症状を治療するために使用してもよい。したがって、本発明は、それを必要とする患者に治療有効量の本発明の結晶トラニラスト塩を投与する工程、またはそれを必要とする患者に本発明の結晶トラニラスト塩を含む治療的組成物を投与する工程を含む、このような疾患、障害または症状を治療する方法に関する。
本発明はまた、治療有効量の本発明による結晶トラニラスト塩および薬学的に許容される担体(薬学的に許容される賦形剤としても知られる)を含む、本質的にそれからなる、またはそれからなる医薬組成物にも関する。上述したように、これらの医薬組成物は、上述したような障害を治療する、または予防するために治療的に有用である。本発明の医薬組成物は、本発明の結晶トラニラスト塩で作製される固体の剤形または溶液でもよい。
1.1 結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンI型塩の調製
特徴付けのために使用した結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンI型のバッチは、以下の通りに調製した:
トラニラスト(1.00g)およびN-メチルグルカミン(596mg)を丸底フラスコの中へと計量した。エタノール(30ml)をフラスコに添加した。得られた黄色のスラリーを徐々に70℃まで加熱し、次いで1時間この温度にて維持した。得られた白色のスラリーを徐々に冷却させ、次いで15時間室温にて撹拌した。フラスコを3時間冷蔵庫内に置き、次いで生成物を真空下で濾過した。得られた無色の結晶を40℃で一晩、真空オーブン内で乾燥した。
結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンI型塩の実験XRPDパターンを図1に示す。表2は、図1の実験XRPDパターンにおいて同定されたピークの角度、°2θ±0.2°2θおよびd値の一覧である。ピークまたは対応するd値の一覧の全体またはそのサブセットは、図1と実質的に類似のXRPDパターンによる場合と同様に、結晶塩を特徴づけるために十分である場合がある。たとえば、結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンI型塩は、7.3、8.4、9.7、12.2、14.4および16.2°2θ±0.2°2θにおけるピークから選択される少なくとも4つのピークまたはこれらに対応するd値によって特徴づけられる場合がある。
示差走査熱量測定(DSC)トレース、図2は、157.2℃にてピーク最大値を有する単一の吸熱を示す。
熱重量分析(TGA)トレース、図3は、250℃の以前には有意な重量減少を示さない。
結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンI型塩の実験赤外スペクトルを図4に示す。図4の実験赤外スペクトルにおいて同定された有意なピークは、3402、1662、1589、1507、1451、1423、1378、1341、1296、1272、1244、1217、1134、1091、1029、965、948、809、749、700、662、590、571、551、532および517cm-1±1cm-1である。ピークの一覧の全体またはそのサブセットは、図4と実質的に類似の赤外線のパターンによる場合と同様に、結晶塩を特徴づけるために十分である場合がある。たとえば、結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンI型塩は、1662、1589、1507、1423、1378、1272および1244cm-1±1cm-1におけるピークから選択される少なくとも4つのピークによって特徴づけられる場合がある。
結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンI型塩について得られた水分収着等温線グラフを図5に示す。結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンI型塩は、25℃にて90%の湿度範囲にわたって1.4%w/wを可逆的に吸収することが見いだされた。0%RHおよび90%RHでの試料のXRPD解析により、試料が全ての湿度範囲にわたって結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンI型塩として残ったこと、およびこれらの状態下でいかなる形態変換も示さなかったことが確認された。
2.1 結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンII型塩の調製
特徴付けのために使用した結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンII型塩のバッチは、以下の通りに調製した:
トラニラスト(3.00g)およびN-メチルグルカミン(1.79g)を丸底フラスコの中へと計量した。ブタン-1-オル(30ml)をフラスコに添加した。得られた黄色のスラリーを12時間室温にて撹拌した。次いで生成物を真空下で濾過し、得られた無色の結晶を40℃で一晩、真空オーブン内で乾燥した。
結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンII型塩の実験XRPDパターンを図6に示す。表3は、図6の実験XRPDパターンにおいて同定されるピークの角度、°2θ±0.2°2θおよびd値の一覧である。ピークまたは対応するd値の一覧の全体またはそのサブセットは、図6と実質的に類似のXRPDパターンによる場合と同様に、結晶塩を特徴づけるために十分である場合がある。たとえば、結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンII型塩は、10.8、14.0、14.6、15.2、15.9、16.7および18.9°2θ±0.2°2θにおけるピークから選択される少なくとも4つのピークまたはこれらに対応するd値によって特徴づけられうる。
示差走査熱量測定(DSC)トレース、図7は、160.1℃にてピーク最大値を有する単一の吸熱を示す。
熱重量分析(TGA)トレース、図8は、250℃以前には有意な重量減少を示さない。
結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンII型塩の実験赤外スペクトルを図9に示す。図9の実験赤外スペクトルにおいて同定される有意なピークは、3419、1655、1585、1519、1443、1417、1377、1335、1301、1287、1258、1235、1169、1142、1079、1044、1007、965、842、795、745、699、670、590、566、550、526、484および463cm-1±1cm-1である。ピークの一覧の全体またはそのサブセットは、図9と実質的に類似の赤外線のパターンによる場合と同様に、結晶塩を特徴づけるために十分である場合がある。たとえば、結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンII型塩は、1655、1585、1519、1417、1377、1301および1258cm-1±1cm-1におけるピークから選択される少なくとも4つのピークによって特徴づけられる場合がある。
結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンII型塩について得られた水分収着等温線グラフを図10に示す。結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンII型塩は、25℃にて90%の湿度範囲にわたって0.42%w/wを可逆的に吸収することが見いだされた。0%RHおよび90%RHでの試料のXRPD解析により、試料が全ての湿度範囲にわたって結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンII型塩として残ったこと、およびこれらの状態下でいかなる形態変換も示さなかったことが確認された。
加速された状態下で、経時的な固体状態の変換に関して結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミン塩多形の物理的安定度を調べるために研究を実施した。1:1トラニラストN-メチルグルカミン塩(50mg)のI型およびII型を別々に40℃および75%の相対湿度にて密封した容器内に置き、そして7日間これらの状態下で貯蔵した。この時以後、それぞれの試料をXRPDによって解析し、任意の潜在的な形態変化を観察した。XRPD解析は、両方の試料がこれらの本来の結晶形態を保持し、かつこれらの状態下で固体の状態変換が生じなかったことを示した。
4.1 結晶1:1トラニラストL-リジン塩の調製
特徴付けのために使用した結晶1:1トラニラストL-リジン塩のバッチは、以下の通りに調製した:
トラニラスト(100mg)およびL-リジン(44.6mg)をガラスバイアルの中へと計量した。メタノール(1.5ml)をバイアルに添加した。得られた黄色のスラリーをシェーカー内に置き、そしておよそ24時間周囲温度にて振盪した。次いで生成物を真空下で濾過し、得られた無色の結晶を40℃で一晩、真空オーブンにおいて乾燥した。
結晶1:1トラニラストL-リジン塩の実験XRPDパターンを図11に示す。表4は、図11の実験XRPDパターンにおいて同定されるピークの角度、°2θ±0.2°2θおよびd値の一覧である。ピークまたは対応するd値の一覧の全体またはそのサブセットは、図11と実質的に類似のXRPDパターンによる場合と同様に、結晶塩を特徴づけるために十分である場合がある。たとえば、結晶1:1トラニラストL-リジン塩は、11.8、12.3、15.1、16.0、18.5、20.9および21.5°2θ±0.2°2θにおけるピークから選択される少なくとも4つのピークまたはこれらの対応するd値によって特徴づけられる場合がある。
示差走査熱量測定(DSC)トレース、図12は、241.1および248.0℃にてピーク最大値を有する二重の吸熱を示す。
熱重量分析(TGA)トレース、図13は、255℃以前には有意な重量減少を示さない。
結晶1:1トラニラストL-リジン塩の実験赤外スペクトルを図14に示す。図14の実験赤外スペクトルにおいて同定される有意なピークは、3204、1670、1602、1584、1516、1493、1415、1371、1335、1277、1254、1232、1159、1135、1020、983、838、815、770、755および553cm-1±1cm-1である。ピークの一覧の全体またはそのサブセットは、図14と実質的に類似の赤外線のパターンによる場合と同様に、結晶塩を特徴づけるために十分である場合がある。たとえば、結晶1:1トラニラストL-リジン塩は、1670、1584、1493、1371、1277、1254および1135cm-1±1cm-1におけるピークから選択される少なくとも4つのピークによって特徴づけられる場合がある。
5.1 結晶1:1トラニラストジエチルアミン塩の調製
特徴付けのために使用した結晶1:1トラニラストジエチルアミン塩のバッチは、以下の通りに調製した:
トラニラスト(100mg)をガラスバイアルの中へと計量した。ジエチルアミン(0.5ml)およびメタノール(1.0ml)をバイアルに添加した。得られた黄色のスラリーをシェーカー内に置き、およびおよそ24時間周囲温度にて振盪した。次いで生成物を真空下で濾過し、得られた無色の結晶を40℃で一晩、真空オーブン内で乾燥した。
結晶1:1トラニラストジエチルアミン塩の実験XRPDパターンを図15に示す。表5は、図15の実験XRPDパターンにおいて同定されるピークの角度、°2θ±0.2°2θおよびd値の一覧である。ピークまたは対応するd値の一覧の全体またはそのサブセットは、図15と実質的に類似のXRPDパターンによる場合と同様に、結晶塩を特徴づけるために十分である場合がある。たとえば、結晶1:1トラニラストジエチルアミン塩は、7.6、12.7、13.2、14.5、16.6、18.0および20.0°2θ±0.2°2θにおけるピークから選択される少なくとも4つのピークまたはこれらの対応するd値によって特徴づけられる場合がある。
示差走査熱量測定(DSC)トレース、図16は、170.9℃にてピーク最大値を有する広い吸熱を示す。
熱重量分析(TGA)トレース、図17は、約155℃にて重量損失が始まることを示す。
結晶1:1トラニラストジエチルアミン塩の実験赤外スペクトルを図18に示す。図18の実験赤外スペクトルにおいて同定される有意なピークは、2987、2515、1669、1618、1579、1495、1467、1419、1361、1303、1272、1231、1155、1138、1027、977、838、808、771、707、663、606、545および465cm-1±1cm-1である。ピークの一覧の全体またはそのサブセットは、図18と実質的に類似の赤外線のパターンによる場合と同様に、結晶塩を特徴づけるために十分である場合がある。たとえば、結晶1:1トラニラストジエチルアミン塩は、1669、1618、1579、1495、1419、1361および1155cm-1±1cm-1におけるピークから選択される少なくとも4つのピークによって特徴づけられる場合がある。
6.1 結晶1:1トラニラストN-エチルグルカミン塩の調製
特徴付けのために使用した結晶1:1トラニラストN-エチルグルカミンのバッチは、以下の通りに調製した:
トラニラスト(100mg)およびN-エチルグルカミン(63.9mg)をガラスバイアルの中へと計量した。アセトン(1.5ml)をバイアルに添加した。得られた黄色のスラリーをシェーカー内に置き、およびおよそ24時間周囲温度にて振盪した。次いで生成物を真空下で濾過し、得られた無色の結晶を40℃で一晩、真空オーブン内で乾燥した。
結晶1:1トラニラストN-エチルグルカミン塩の実験XRPDパターンを図19に示す。表6は、図19の実験XRPDパターンにおいて同定されるピークの角度、°2θ±0.2°2θおよびd値の一覧である。ピークまたはd値の一覧の全体またはそのサブセットは、図19と実質的に類似のXRPDパターンによる場合と同様に、結晶塩を特徴づけるために十分である場合がある。たとえば、結晶1:1トラニラストN-エチルグルカミン塩は、6.9、11.1、13.8、15.2 16.1 16.8および18.2°2θ±0.2°2θにおけるピークから選択される少なくとも4つのピークまたはこれらの対応するd値によって特徴づけられる場合がある。
示差走査熱量測定(DSC)トレース、図20は、161.7℃にてピーク最大値を有する単一の吸熱を示す。
熱重量分析(TGA)トレース、図21は、255℃以前には有意な重量減少を示さない。
結晶1:1トラニラストN-エチルグルカミンのI型塩の実験赤外スペクトルを図22に示す。図22の実験赤外スペクトルにおいて同定される有意なピークは、1660、1589、1504、1441、1423、1403、1374、1295、1273、1244、1134、1087、1028、974、809、748、700、662および530cm-1±1cm-1である。ピークの一覧の全体またはそのサブセットは、図22と実質的に類似の赤外線のパターンによる場合と同様に、結晶塩を特徴づけるために十分である場合がある。たとえば、結晶1:1トラニラストN-エチルグルカミンのI型塩は、1660、1589、1423、1374、1295、1273および1244cm-1±1cm-1におけるピークから選択される少なくとも4つのピークによって特徴づけられる場合がある。
7.1 結晶1:1トラニラストカリウム一水和物塩の調製
特徴付けのために使用した結晶1:1トラニラストカリウム一水和物塩のバッチは、以下の通りに調製した:
トラニラスト(200mg)をガラスバイアルの中へと計量した。メタノール(2.0ml)をバイアルに添加して黄色のスラリーを与えた。2.0Mの水酸化カリウム溶液(2.0ml)の添加により、溶液が形成された。バイアルをシェーカー内に置き、およびおよそ24時間、周囲温度にて振盪し、その間にオフホワイトの沈殿が形成された。次いで生成物を真空下で濾過し、得られた結晶を40℃で一晩、真空オーブン内で乾燥した。
結晶1:1トラニラストカリウム一水和物塩の実験XRPDパターンを図23に示す。表7は、図23の実験XRPDパターンにおいて同定されるピークの角度、°2θ±0.2°2θおよびd値の一覧である。ピークまたは対応するd値の一覧の全体またはそのサブセットは、図23と実質的に類似のXRPDパターンによる場合と同様に、結晶塩を特徴づけるために十分である場合がある。たとえば、結晶1:1トラニラストカリウム一水和物塩は、7.9、10.6、11.7、14.9、17.0、19.8および20.6°2θ±0.2°2θにおけるピークから選択される少なくとも4つのピークまたはこれらの対応するd値によって特徴づけられる場合がある。
単結晶の構造決定のために使用した結晶は、上記の通りに調製した結晶のバッチから選択した。単結晶のデータおよび構造精製パラメーターを下記の表8に報告する。図24は、結晶1:1トラニラストカリウム一水和物塩の結晶構造から非対称ユニットのORTEP図を示し、使用した原子ナンバリングスキームを示す。非水素原子のための異方性原子転位楕円体は、50%の確率水準にて示され、また水素原子は、任意の半径の球形として示されている。100Kでの結晶1:1トラニラストカリウム一水和物塩についての単結晶のデータおよび構造に基づいた算出XRPDパターンを図25に示す。実験XRPDパターンは室温にて収集し、および算出XRPDパターンは100Kにて収集されたデータに由来するという事実のために、ピークのうちのいくつかにおいていくつかの小さな温度シフトがある点もまた留意される。実験パターンにおいて存在する好ましい配向効果のために、また小さな強度相違もある。
示差走査熱量測定(DSC)トレース、図27は、185℃のピーク最大値を有する広い吸熱と、それに続く268℃のピーク最大値を有する鋭い吸熱を示す。
熱重量分析(TGA)トレース、図28は、105~170℃で4.7%の重量損失を示し、これは1モルの水に対応する。
結晶1:1トラニラストカリウム一水和物塩の実験赤外スペクトルを図29に示す。図29の実験赤外スペクトルにおいて同定される有意なピークは、1670、1583、1497、1422、1370、1292、1259、1222、1184、1155、1127、969、812、756、702、664、645、599、547、524および490cm-1±1cm-1である。ピークの一覧の全体またはそのサブセットは、図29と実質的に類似の赤外線のパターンによる場合と同様に、結晶塩を特徴づけるために十分である場合がある。たとえば、結晶1:1トラニラストカリウム一水和物塩は、1670、1583、1492、1422、1370、1155および1127cm-1±1cm-1におけるピークから選択される少なくとも4つのピークによって特徴づけられる場合がある。
8.1 結晶1:1トラニラストジエタノールアミン塩の調製
トラニラスト(150mg)およびジエタノールアミン(48mg)をガラスバイアルの中へと計量した。メタノール(2ml)をバイアルに添加した。全ての固体が溶解するまでバイアルを密封し、そして振盪した。バイアル蓋を取り外して溶媒を蒸発させると、無色の結晶質固体が得られた。得られた無色の結晶は、40℃で一晩、真空オーブン内で乾燥した。
結晶1:1トラニラストジエタノールアミン塩の実験XRPDパターンを図30に示す。表10は、図30の実験XRPDパターンにおいて同定されるピークの角度、°2θ±0.2°2θおよびd値の一覧である。ピークまたは対応するd値の一覧の全体またはそのサブセットは、図30と実質的に類似のXRPDパターンによる場合と同様に、結晶塩を特徴づけるために十分である場合がある。たとえば、結晶1:1トラニラストジエタノールアミン塩は、7.5、11.8、12.5、16.8、18.5、19.1および19.9°2Θ±0.2°2Θにおけるピークから選択される少なくとも4つのピークまたはこれらの対応するd値によって特徴づけられる場合がある。
示差走査熱量測定(DSC)トレース、図31は、155.5℃にてピーク最大値を有する単一の吸熱を示す。
熱重量分析(TGA)トレース、図32は、約215℃にて始まる有意な重量損失を示す。
結晶1:1トラニラストジエタノールアミン塩の実験赤外スペクトルを図33に示す。図33の実験赤外スペクトルにおいて同定される有意なピークは、3289、2947、1652、1580、1494、1422、1363、1346、1266、1233、1186、1159、1137、1109、1090、1067、1035、1015、999、981、935、857、831、812、770、721、704、663、612、601、540および468cm-1±1cm-1である。ピークの一覧の全体またはそのサブセットは、図33と実質的に類似の赤外線のパターンによる場合と同様に、結晶塩を特徴づけるために十分である場合がある。たとえば、結晶1:1トラニラストジエタノールアミン塩は、1652、1494、1422、1363、1346、1266および1233cm-1±1cm-1におけるピークから選択される少なくとも4つのピークによって特徴づけられる場合がある。
9.1 結晶1:1トラニラストエタノールアミン塩の調製
トラニラスト(150mg)およびエタノールアミン(28mg)をガラスバイアルの中へと計量した。メタノール(2ml)をバイアルに添加した。全ての固体が溶解するまでバイアルを密封し、そして振盪した。バイアル蓋を取り外して溶媒を蒸発させると、無色の結晶固体が得られた。得られた無色の結晶は、40℃で一晩、真空オーブンにおいて乾燥した。
結晶1:1トラニラストエタノールアミン塩の実験XRPDパターンを図34に示す。表11は、図34の実験XRPDパターンにおいて同定されるピークの角度、°2θ±0.2°2θおよびd値の一覧である。ピークまたはこれらの対応するd値の一覧の全体またはそのサブセットは、図34と実質的に類似のXRPDパターンによる場合と同様に、結晶塩を特徴づけるために十分である場合がある。たとえば、結晶1:1トラニラストエタノールアミン塩は、10.4、11.4、12.2、14.5、15.8、19.5および20.4°2θ±0.2°2θにおけるピークから選択される少なくとも4つのピークまたはこれらの対応するd値によって特徴づけられる場合がある。
単結晶の構造決定のために使用した結晶は、上記の通りに調製した結晶のバッチから選択した。単結晶のデータおよび構造精製パラメーターを下記の表12に報告する。図35は、1:1トラニラストエタノールアミン塩の結晶構造からの非対称ユニットのORTEP図を示し、使用した原子ナンバリングスキームを示す。非水素原子のための異方性原子転位楕円体は、50%の確率水準にて示し、および水素原子は、任意の半径の球形として示されている。293Kでの1:1トラニラストエタノールアミン塩についての単結晶のデータおよび構造に基づいた算出XRPDパターンを図36に示す。この場合には、室温にて収集した実験XRPDパターン(図34)と293Kにて収集したデータに由来する算出XRPDパターンとの間に良好な一致があることを理解することができる。実験パターンにおいて存在する好ましい配向効果のために、小さな強度相違が存在する。
示差走査熱量測定(DSC)トレース、図37は、158.3℃のピーク最大値を有する鋭い吸熱を示す。
熱重量分析(TGA)トレース、図38は、160℃以前には有意な重量減少を示さない。
結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンI型塩の実験赤外スペクトルを図39に示す。図39の実験赤外スペクトルにおいて同定される有意なピークは、3154、1668、1611、1585、1496、1438、1375、1359、1336、1323、1293、1277、1255、1232、1161、1131、1072、1017、997、955、842、806、765、750、692、664、599、549および527cm-1±1cm-1である。ピークの一覧の全体またはそのサブセットは、図39と実質的に類似の赤外線のパターンによる場合と同様に、結晶塩を特徴づけるために十分である場合がある。たとえば、結晶1:1トラニラストエタノールアミン塩は、1668、1585、1375、1359、1277、1255および1131cm-1±1cm-1におけるピークから選択される少なくとも4つのピークによって特徴づけられる場合がある。
加速された状態下で、経時的な固体の形態変換または潮解に関して1:1結晶トラニラスト塩の物理的安定度を調べるために研究を実施した。それぞれ50mgの結晶1:1トラニラストL-リジン塩、結晶1:1トラニラストN-エチルグルカミン塩、結晶1:1トラニラストカリウム一水和物、結晶1:1トラニラストジエチルアミン塩、結晶1:1トラニラストジエタノールアミン塩および結晶1:1トラニラストエタノールアミン塩を別々に40℃および75%の相対湿度にて密封した容器内に置き、そして7日間これらの状態下で貯蔵した。この時以後、全ての試料は、潮解の徴候なく固体として残った。それぞれの試料をXRPDによって解析し、任意の潜在的な形態変化を観察した。XRPD解析は、全ての試料がこれらの本来の結晶形態を保持し、かつ本発明の結晶トラニラスト塩のいずれもこれらの状態下で固体形態変換を受けないことを示した。
トラニラストは、溶液に溶解されると光化学的に不安定であり、紫外線暴露によりシス異性体および二量体の形態に形質転換することが知られている(N.Hori,Chem Pharm Bull.1999;47:1713-1716)。したがって、これらの形態が溶液分解の徴候をも示すかどうかを見るために、溶液中においていったん溶解された1:1トラニラストN-メチルグルカミンII型塩、1:1トラニラストN-エチルグルカミン塩、1:1トラニラストL-リジン塩および1:1トラニラストジエチルアミン塩の光安定性を調査するために決定した。調査下の4つ塩の形態の試料2mgを透明なガラスバイアルの中へと各々計量した。それぞれの試料を水(1ml)中に溶解した。バイアルをVindon Scientific Photostabilityキャビネットの中へと置き、そしてUV光(平均Klux=13.9(13.9Lux/時)、平均UVワット/m2/時=27.7、平均温度=26.8℃)を照射した。シス異性体、二量体または任意のその他の分解産物への分解を受けなかったそれぞれの試料に残っているトラニラストの割合をHPLCを使用して2、6および24時間にて決定した。使用したHPLC法を表13に記述する。この研究の結果を表14に示す。
純粋な結晶トラニラストが固体形態において光安定性である一方、APIのいくつかのその他の固体形態は、光安定性ではないことが公知である(S.Onoue,Eur J Pharm Sci.2010;39:256-262)。したがって、結晶1:1N-メチルグルカミンII型塩、結晶1:1トラニラストN-エチルグルカミン塩、結晶1:1トラニラストL-リジン塩および結晶1:1トラニラストジエチルアミン塩の固体状態の光安定性を決定し、これらが固体状態で貯蔵する間、光安定性のままかどうかを見るために研究を実施した。調査下のそれぞれのトラニラストの形態の試料6~10mgを透明なガラスバイアルの底面上に広げた。バイアルをVindon Scientific Photostabilityキャビネットの中へと置き、およびUV光(平均Klux=18.2(18.2Lux/時)、平均UV値=2.55ワット/分、温度=31.0~32.0℃)で照射した。シス異性体、二量体または任意のその他の分解産物への分解を受けなかったそれぞれの試料に残っているトラニラストの割合を、HPLCを使用して2、6および24時間において決定した。使用したHPLC法を表13に記述する。この研究の結果を表15に示す。表15から、固体状態において、結晶1:1N-メチルグルカミンII型、結晶1:1トラニラストN-ジエチルグルカミン、結晶1:1トラニラストL-リジンおよび結晶1:1トラニラストジエチルアミンは、いかなる光減成の兆候もなく、これらの条件下ですべて光安定性であることを理解することができる。これらを組み合わせた結果から、溶液内でのこれらのトラニラスト塩の貯蔵が有意な光分解をもたらすことになる一方で、これらの結晶形態における貯蔵は、いかなる光安定性問題も示すはずがないことが示唆される。
トラニラストは水中に実質的に不溶性であり(14.5μg/ml)(Society of Japanese Pharmacopoeia.2002)、また米国特許第5356620号には、トラニラストの薬学的に許容される塩が水溶液を調製するにはあまりに水中に不溶性であると記述されている。また、文献において以前に記述された唯一のトラニラストの薬学的に許容される塩は、トラニラストナトリウム塩であり(N Geng,Cryst.Growth Des.2013;13:3546-3553)、またこの刊行物の著者は、この塩がどうして純粋なトラニラストより低い見かけ上の溶解性を有するかについて記述しており、この出願において開示されたトラニラストの新たな結晶塩形態が結晶トラニラストのものより高い水溶解性を有することになるか、またはより低い水溶解性を有することになるかについて予測することは不可能である。したがって、結晶1:1N-メチルグルカミンI型塩、結晶1:1N-メチルグルカミンII型塩、結晶1:1トラニラストN-エチルグルカミン塩、結晶1:1トラニラストL-リジン塩、結晶1:1トラニラストカリウム一水和物塩、結晶1:1トラニラストジエチルアミン塩、結晶1:1トラニラストジエタノールアミン塩および結晶1:1トラニラストエタノールアミン塩の水中の水溶解性を決定するために研究を実施した。水(0.5ml、pH7.0)を増大する量のそれぞれの塩に添加し、得られたスラリーを25℃にて振盪した。全ての固体が溶解するのが確認された場合、関連する塩のさらなる少量の一定分量を、1時間振盪した後に固体の粒子がまだ溶解せずに残る時点まで添加した。飽和点に到達したことを確認するためにスラリーを24時間振盪した。合計で500mgの結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミン塩のI型またはII型を添加した後、飽和点にまだ到達しておらず、したがって、何らかの沈澱が生じるかどうかを確認するためにこれらの溶液を24時間静置した。24時間後、1:1トラニラストN-メチルグルカミンのI型およびII型の両方が溶液の状態でまだ残っていたため、1:1トラニラストN-メチルアミン塩の両方の多形体が、1000mg/mlを上回る水溶解性を有することが理解されうる。1:1トラニラストN-エチルグルカミン、1:1トラニラストL-リジン、1:1トラニラストカリウム一水和物、1:1トラニラストジエチルアミン、1:1トラニラストジエタノールアミンおよび1:1トラニラストエタノールアミンは、24時間後に懸濁液としてすべて残った。表16は、溶解されたトラニラストの質量に関する溶解性研究の結果を示す。本発明の全ての1:1結晶塩が純粋なトラニラストよりも可溶性であることを理解することができる。調査した塩の溶解性において大きな変動があり、1:1トラニラストジエチルアミン塩は、18~20mg/mlの溶解性しか示さないが、一方1:1トラニラストN-メチルグルカミンのI型およびII型の両方の多形体が、626mg/mlより大きい溶解性を実証したことも理解することができる。
トラニラストなどのBCSクラスII薬について、使用される薬物形態の胃腸管系媒体における溶解速度は、全体的な吸収における、そしてそれ故に、経口薬物の生物学的利用能における調節因子となる可能性がある。これは、薬物の用量が増加するにつれて、さらにより影響を及ぼすようになる。繊維症または癌などの症状については、良好な治療のためにトラニラストの高用量が必要である場合があり、高溶解速度を有するトラニラストの形態を見いだすことは重要である。したがって、トラニラストの市販された形態(Rizaben(登録商標))、米国特許第9,512,064 B2号の結晶1:1トラニラストニコチンアミド共結晶および公開された結晶1:1トラニラストナトリウム塩と比較して、結晶1:1トラニラストN-メチルグルカミンII型塩、結晶1:1トラニラストN-エチルグルカミン塩、結晶1:1トラニラストL-リジン塩、結晶1:1トラニラストカリウム一水和物塩、1:1トラニラストジエチルアミン塩、1:1トラニラストジエタノールアミン塩および1:1トラニラストエタノールアミン塩の溶解速度を調べるために研究を実施した。200mgのトラニラストと均等のそれぞれのトラニラスト形態の量を使用して、pH6.5(37℃)にて50mlのシミュレートされた腸管の液体(FaSSIF V2)を使用して溶解研究を実施した。溶解研究は、Pion inForm(登録商標)機器を使用して実施した。トラニラストの検出および定量化は、光ファイバープローブを使用するインサイチューUV分光法によって行い、試料導入時から瞬間的なデータ収集を可能にした。UV吸収データは、あらかじめ決定されたpH依存的モル吸光係数を使用してmg/ml(±0.2mg/ml)に変換し、溶解した薬物の量を定量化した。
Claims (19)
- 7.3、8.4、9.7、12.2、14.4および16.2°2Θ±0.2°2Θにおけるピークから選択される少なくとも4つのピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる、結晶形態の1:1トラニラストN-メチルグルカミンI型塩。
- 図1に示す粉末X線回折パターン、
1662、1589、1507、1423、1378、1272および1244cm-1±1cm-1から選択される少なくとも4つのピークを有する赤外スペクトル、および
図4に示す赤外スペクトル、
のうちの少なくとも1つによって特徴づけられる、請求項1に記載の塩。 - 10.8、14.0、14.6、15.2、15.9、16.7および18.9°2Θ±0.2°2Θにおけるピークから選択される少なくとも4つのピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる、結晶形態の1:1トラニラストN-メチルグルカミンII型塩。
- 図6に示す粉末X線回折パターン、
1655、1585、1519、1417、1377、1301および1258cm-1±1cm-1から選択される少なくとも4つのピークを有する赤外スペクトル、および
図9に示す赤外スペクトル、
のうちの少なくとも1つによって特徴づけられる、請求項3に記載の塩。 - 11.8、12.3、15.1、16.0、18.5、20.9および21.5°2Θ±0.2°2Θにおけるピークから選択される少なくとも4つのピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる、結晶形態の1:1トラニラストL-リジン塩。
- 図11に示す粉末X線回折パターン、
1670、1584、1493、1371、1277、1254および1135cm-1±1cm-1から選択される少なくとも4つのピークを有する赤外スペクトル、および
図14に示す赤外スペクトル、
のうちの少なくとも1つによって特徴づけられる、請求項5に記載の塩。 - 7.6、12.7、13.2、14.5、16.6、18.0および20.0°2Θ±0.2°2Θにおけるピークから選択される少なくとも4つのピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる、結晶形態の1:1トラニラストジエチルアミン塩。
- 図15に示す粉末X線回折パターン、
1669、1618、1579、1495、1419、1361および1155cm-1±1cm-1から選択される少なくとも4つのピークを有する赤外スペクトル、および
図18に示す赤外スペクトル、
のうちの少なくとも1つによって特徴づけられる、請求項7に記載の塩。 - 6.9、11.1、13.8、15.2、16.1、16.8および18.2°2Θ±0.2°2Θにおけるピークから選択される少なくとも4つのピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる、結晶形態の1:1トラニラストN-エチルグルカミン塩。
- 図19に示す粉末X線回折パターン、
1660、1589、1423、1374、1295、1273および1244cm-1±1cm-1から選択される少なくとも4つのピークを有する赤外スペクトル、および
図22に示す赤外スペクトル、
のうちの少なくとも1つによって特徴づけられる、請求項9に記載の塩。 - 7.5、11.8、12.5、16.8、18.5、19.1および19.9°2Θ±0.2°2Θにおけるピークから選択される少なくとも4つのピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる、結晶形態の1:1トラニラストジエタノールアミン塩。
- 図30に示す粉末X線回折パターン、
1652、1494、1422、1363、1346、1266および1233cm-1±1cm-1から選択される少なくとも4つのピークを有する赤外スペクトル、および
図33に示す赤外スペクトル、のうちの少なくとも1つによって特徴づけられる、請求項11に記載の塩。 - 10.4、11.4、12.2、14.5、15.8、19.5および20.4°2Θ±0.2°2Θにおけるピークから選択される少なくとも4つのピークを有する粉末X線回折パターンによって特徴づけられる、結晶形態の1:1トラニラストエタノールアミン塩。
- 図34に示す粉末X線回折パターン、
約293Kの温度におけるP21/c空間群、
1668、1585、1375、1359、1277、1255および1131cm-1±1cm-1から選択される少なくとも4つのピークを有する赤外スペクトル;および
図39に示す赤外スペクトル、
のうちの少なくとも1つによって特徴づけられる、請求項13に記載の塩。 - 請求項1~14のいずれか1項に記載の結晶トラニラスト塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 前記組成物が局所製剤である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が吸入可能な製剤である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 請求項1~14のいずれか1項に記載の結晶トラニラスト塩を薬学的に許容される溶媒に溶解する工程を含む、液体医薬組成物を調製する方法。
- 薬学的に許容される溶媒中の溶解によって液体医薬組成物を調製するための、請求項1~14のいずれか1項に記載の結晶トラニラスト塩の使用。
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