JP7366916B2 - 徐放性麻酔剤組成物およびその調製方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年3月30日に出願された米国仮出願第62/650,912号の優先権の利益を主張し、それは、その全体において参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書で使用される「局所麻酔剤」は、神経終末における興奮の抑制または末梢神経における伝導プロセスの抑制によって引き起こされる、対象の限局した領域における感覚の喪失を引き起こす1つ以上の物質の群を含む。いくつかの実施形態において、局所麻酔剤は、アミド型麻酔剤である。典型的なアミド型麻酔構造は、親油性部分および-NHCO-結合によって接続する親水性部分を含む。適当なアミド型麻酔剤には、リドカイン、ブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、メピバカイン、ピロカイン、アルチカイン、およびプリロカインが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、局所麻酔剤は、ロピバカイン塩基である。
脂質ケークは、脂質混合物および1種以上の局所麻酔剤を含み、これらは製造され、組成物の有効期間を延長するように長期間保存され、周囲環境での臨床使用の直前に水和され得る。上記の脂質混合物は、ステロールを含まない1つ以上のリン脂質を含むことができ、または、全脂質混合物の量に対して50%以下の、特にコレステロールに対するステロールのモルパーセンテージを有する1つ以上のリン脂質を含むことができる。特定の実施形態では、脂質混合物に基づくコレステロールのモルパーセンテージは、約0%~50%、および任意に約25%~40%、または33%~35%である。いくつかの実施形態において、リン脂質(複数可)およびコレステロールは、1:1~3:1のモル比である。
用語「麻酔剤組成物」は、局所投与に適した製品を指す。特定の実施形態では、麻酔剤組成物は、脂質ベースの複合体および捕捉されていない局所麻酔剤を含む。いくつかの実施形態では、脂質ベースの複合体は、多重層小胞および多重層小胞に捕捉された局所麻酔剤を含む。用語「捕捉する(entrap)」または「捕捉(entrapment)」は、標的薬物物質をカプセル封入、包埋、または会合する多重層小胞の二重層膜を指す。
Auntrapped=Atotal×(1-AE)
式中、Auntrappedは、捕捉されていないアミド型麻酔剤の量であり;Atotalは、麻酔剤組成物中のアミド型麻酔剤の総量であり;AEは、脂質ベースの複合体中に捕捉されたアミド型麻酔剤の量を、麻酔剤組成物中のアミド型麻酔剤の総量で除して得られる。本開示によるAEは、少なくとも60%、任意に70%~99%である。
本明細書中で使用される用語「多重層小胞」は、小胞を形成する1つ以上の二重層の膜によって外側媒体から隔離された水性内部空間を有することによって特徴づけられる粒子を指す。多重層小胞の二重層膜は、典型的には、脂質、すなわち、空間的に分離された疎水性ドメインおよび親水性ドメインを含む合成または天然起源の両親媒性分子によって形成される。本開示の特定の実施形態では、複数の脂質二重層が膜を形成する多重層小胞。
本開示による麻酔剤組成物は、局所麻酔で使用するためのものであり、疼痛を処置するために神経周囲に、または外科的創傷に投与することができる。いくつかの実施形態において、疼痛は、術後疼痛または陣痛である。いくつかの実施形態において、麻酔剤組成物は、皮下、皮内、または筋肉内投与されて、それを必要とする対象における疼痛状態を処置する。
種々のリン脂質を有するロピバカイン組成物の調製
DLPC、DMPC、DPPC、DOPG、DOPC、DOPS、DOPA、卵PC、卵PE、POPE、カルジオリピン、およびDMPAを含むリン脂質を、NOF Corporation(東京、日本)またはLipoid GmbH(Ludwigshafen、ドイツ)から購入した。コレステロールは、Sigma-Aldrich(Darmstadt、ドイツ)またはDishman Pharmaceuticals and Chemicals(Gujarat、インド)から購入し、ロピバカインは、Apollo Scientific(Cheshire、英国)またはDishman Pharmaceuticals and Chemicalsから購入した。その他の化学物質はすべて、Sigma-Aldrichから購入した。
ロピバカイン組成物の特徴づけ
実施例1に記載した各製剤の会合効率(AE)を、以下のように決定した。各ロピバカイン組成物200マイクロリットルを、遠心分離機に移し、4℃で3000×gで5分間回転させた。上清をデカンテーションした後、分離した脂質ベースの複合体を得、最終容量200μLまで再懸濁した。各薬物物質(例えばロピバカイン)について、既知濃度の試験薬物物質の溶液を基準として、参照吸光度標準を確立した。最初のロピバカイン組成物および分離された脂質ベースの複合体の両方の薬物物質の量を、紫外/可視(UV/Vis)分光光度計を使用して測定した。AEは、分離された脂質ベースの複合体中の薬物物質の量対最初のロピバカイン組成物中の薬物物質の量の比率を表す。分離された脂質ベースの複合体のD:PLは、脂質ケークのD:PLにAEを乗じて計算し、「結果としてのD:PL」と表した。
各種リン脂質の組み合わせによるロピバカイン組成物の調製
リン脂質、コレステロール、ロピバカイン、および他のすべての化学物質の供給源を、例1に記載した。
足切開ラットモデルにおける麻酔効果
Sprague-Dawleyラットを用いて、Pain.1996 Mar;64(3):493-501に記載されているように足切開後の麻酔効果を評価した。ラット収容施設を、12時間明/12時間暗概日周期で作動させ、実験は概日周期のみの日周期部分の間行った。本開示による麻酔剤組成物の1つの実施形態としてのロピバカイン組成物(ロピバカイン組成物)を、実施例1に従って調製し、DMPC:コレステロール:ロピバカイン=2:1:2.9の脂質ケークを、pH6.8で50mMヒスチジン緩衝液で水和した。ロピバカインを19.0mg/mLの注射用水に溶解することによって、未処方のロピバカインを調製した。市販のFDA承認徐放性リポソームブピバカイン配合物(ERブピバカイン)を、Pacira Pharmaceuticals,Inc.から購入した。ロピバカイン組成物、未処方のロピバカイン、生理食塩水、ERブピバカインのin vivoでの有効性を、足切開後に、1切開あたり未処方のロピバカインおよびロピバカイン組成物について1.9mg、ならびにERブピバカイン(等張量)について1.33mgの用量で、足底内注射後に比較した。
カフ埋め込み坐骨神経疼痛ラットモデルにおける麻酔効果
Sprague-Dawleyラットを用いて、Pain.1999 Oct;83(1):37-46.に記載されているように坐骨神経にカフを埋め込んだ後の麻酔効果を評価した。ラット収容施設を、12時間明/12時間暗概日周期で作動させ、実験は概日周期のみの日周期部分の間行った。本開示による麻酔剤組成物の1つの実施形態としてのロピバカイン組成物(ロピバカイン組成物)を、実施例1に従って調製し、DMPC:コレステロール:ロピバカイン=2:1:2.9の脂質ケークを、pH6.8で50mMヒスチジン緩衝液で水和した。市販のFDA承認徐放性リポソームブピバカイン配合物(ERブピバカイン)を、Pacira Pharmaceuticals,Inc.から購入した。ロピバカイン組成物、ERブピバカイン、および生理食塩水のin vivo有効性を、ロピバカイン組成物について25mg/kg、ならびにERブピバカインについて25mg/kgおよび35mg/kgの用量で、ラットの坐骨神経上にカフを埋め込んだ後の坐骨神経注射法に続いて比較した。
Claims (13)
- 局所麻酔剤をそれを必要とする対象に局所投与するための麻酔剤組成物であって、以下:
ロピバカイン塩基;および
少なくとも1つの中性飽和リン脂質及びステロールを含む脂質混合物
をpH5.5~8.0で含む脂質ベースの複合体
を含み、
前記少なくとも1つの中性飽和リン脂質が飽和脂肪酸に由来し、各脂肪酸が独立に炭素数18以下の炭素鎖を含み、
前記脂質ベースの複合体は、平均直径が1μm以上であり、及び
前記脂質ベースの複合体におけるロピバカイン塩基対リン脂質のモル比が少なくとも0.5:1である、麻酔剤組成物。 - 前記中性飽和リン脂質が、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、およびジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)からなる群から選択される、請求項1に記載の麻酔剤組成物。
- 前記脂質混合物が、総リン脂質の量に基づいて10%モルパーセント未満の量で存在する不飽和リン脂質をさらに含む、請求項1に記載の麻酔剤組成物。
- 前記脂質混合物が、本質的に中性飽和リン脂質およびステロールからなる、請求項1に記載の麻酔剤組成物。
- 前記脂質混合物中のステロールのモルパーセンテージが50%以下である、請求項1に記載の麻酔剤組成物。
- 前記少なくとも1つの中性飽和リン脂質およびステロールが1:0.01~1:1のモル比である、請求項1に記載の麻酔剤組成物。
- 前記ステロールがコレステロールである、請求項1に記載の麻酔剤組成物。
- 前記脂質ベースの複合体の直径の中央値が5μm以上であり、任意に5μm~50μm、5μm~40μm、5μm~30μm、5μm~20μm、または5μm~15μmの範囲である、請求項1~7のいずれか一項に記載の麻酔剤組成物。
- 神経ブロックを介する、浸潤麻酔を介する、またはフィールドブロックを介する、麻酔を必要とする対象における疼痛の処置に使用するための麻酔剤組成物であって、以下:
(a)以下:
ロピバカイン塩基;および
少なくとも1つの中性飽和リン脂質及びステロールを含む脂質混合物
をpH5.5~8.0で含む脂質ベースの複合体を含み、
前記少なくとも1つの中性飽和リン脂質は飽和脂肪酸に由来し、各脂肪酸は独立に炭素数18以下の炭素鎖を含み、
前記脂質ベースの複合体は平均直径が1μm~30μmの範囲であり、前記脂質ベースの複合体中のリン脂質に対するロピバカイン塩基のモル比が少なくとも0.5:1である、麻酔剤組成物。 - 前記脂質混合物が、本質的に1つ以上の中性飽和リン脂質及びステロールからなる、請求項9に記載の使用のための麻酔剤組成物。
- 前記飽和リン脂質が、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、1,2-ジラウロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、およびジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)からなる群から選択される、請求項9に記載の麻酔剤組成物。
- 前記麻酔剤組成物が神経周囲または外科的創傷に投与される、請求項9記載の麻酔剤組成物。
- 前記疼痛が、術後疼痛または陣痛である、請求項9記載の麻酔剤組成物。
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