JP7365371B2 - 生物学的実体の固定方法の改善 - Google Patents
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Description
本発明は、生物学的実体(entity)を含む表面コーティングを有する固体物体を調製する方法に関する。特に本発明は、ヘパリンなどの抗凝固実体を含む、改善された表面コーティングを調製する方法、並びにそれにより得られる特定の製品に関する。
医療器具が体内に植込まれるか又は体液と接触される場合に、数多くの異なる反応が動き出し、その一部は炎症を生じ、且つ一部は器具表面と接触している血液の凝固を生じる。これらの重篤な有害作用を弱めるために、周知の抗凝固化合物ヘパリンが、医療器具が患者の体内へ植込まれる前に、又は患者の体液と接触する時点で、抗血栓効果を提供するために、患者へ長期間全身投与されている。
一態様において、本発明は、外側コーティング層が抗凝固実体を含む、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;並びに
v)陽イオン性ポリマーの最外層を、抗凝固実体により処理し、これにより抗凝固実体を、陽イオン性ポリマーの最外層へ共有結合させる工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)溶液電荷密度>4μeq/gを有することにより特徴付けられ;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、方法を提供する。
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;並びに
v)陽イオン性ポリマーの最外層を、抗凝固実体により処理し、これにより抗凝固実体を、陽イオン性ポリマーの最外層へ共有結合させる工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、-SO3 -基を含むポリマーであり、
この陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%の硫黄含量を有することにより特徴付けられ;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、方法を提供する。
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;並びに
v)陽イオン性ポリマーの最外層を、抗凝固実体により処理し、これにより抗凝固実体を、陽イオン性ポリマーの最外層へ共有結合させる工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、総分子量650kDa~10,000kDaを有することにより特徴付けられ;
この陰イオン性ポリマーは、デキストラン硫酸であり;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、方法を提供する。
(固体物体)
任意の固体物体は、本発明の方法を用いコーティングされる可能性があり得るが、そのようなコーティング及び方法は、医療器具、分析装置、分離装置、及びメンブレンを含む他の産業製品に関して特に有用である。
抗凝固実体は、凝固又は塞栓形成を防止又は軽減するために、哺乳動物の血液と相互作用することが可能な実体である。
この陽イオン性ポリマーは、直鎖ポリマーであることができるが、より一般には高分岐ポリマーなどの、分岐鎖ポリマーである。一実施態様において、この陽イオン性ポリマーは、分岐した陽イオン性ポリマーである。この陽イオン性ポリマーは、任意に架橋される。一実施態様において、陽イオン性ポリマーは、第一級/第二級アミン基を含む。一実施態様において、陽イオン性ポリマーは、任意に架橋された、ポリアミンである。陽イオン性ポリマー(例えばポリアミン)は、好適には、分子量5kDa~3,000kDa、例えば5kDa~2,000kDa、5kDa~1,500kDa、5kDa~1,000kDa、5kDa~800kDa、5kDa~500kDa、5kDa~300kDa又は5kDa~200kDa又は800kDa~3,000kDaなどを有する。陽イオン性ポリマー(例えばポリアミン)が架橋されている場合、クロトンアルデヒド及び/又はグルタルアルデヒドなどのアルデヒド架橋-リンカーを使用し、架橋されることが適している。一実施態様において、陽イオン性ポリマーは、ポリアルキレンイミン、例えばポリエチレンイミンである。
本発明に適している陰イオン性ポリマーは、-COOH、-SO3H及び-PO3H2からなる群からの脱プロトン化された官能基を運搬する。従って一実施態様において、陰イオン性ポリマーは、-CO2 -、-SO3 -、-PO3H-及び-PO3 2-から選択される基を含むポリマーである。好適には、陰イオン性ポリマーは、-SO3 -基を含むポリマーである。より好適には、脱プロトン化された官能基は、-SO3 -基からなる陰イオン性ポリマーにより運搬される。
本発明の方法は、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の形成に関与している。先に説明したように、二重層は、陽イオン性ポリマーと陰イオン性ポリマーの一つの層として、本明細書において定義される(図1参照)。
本発明は、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法を提供し、ここでこの外側コーティング層は、抗凝固実体を含み:
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;並びに
v)陽イオン性ポリマーの最外層を、抗凝固実体により処理し、これにより抗凝固実体を、陽イオン性ポリマーの最外層へ共有結合させる工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)溶液電荷密度>4μeq/gを有することにより特徴付けられ;並びに
ここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される。
典型的には、このコーティング層は、平均の合計厚さ約10nm~約1000nm、例えば約10nm~約800nm、例えば約10mM~約500nm、約10nm~約400nm、約10nm~約300nm、約10nm~約200nm、又は約10nm~約100nmを有するであろう。コーティング厚さは、好適なコーティング厚さ分析装置又はゲージを用いるか、深さプロファイリングを伴うX線光電子分光法を用いるか(評価方法J参照)、又は散逸型石英結晶微量天秤(評価方法O参照)を用いることにより、測定することができる。好適には、コーティング厚さは、評価方法Oを用い測定される。
先に説明したように、本発明の方法に従いコーティングされた固体物体、特に医療器具は、医学的治療における用途がある。
本発明の方法に関する先に説明した実施態様及び優先性(preferences)は、以下の実施態様に同等に適用する。
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;並びに
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)溶液電荷密度>4μeq/gを有することにより特徴付けられ;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、方法が提供される。
ここで、陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)溶液電荷密度>4μeq/gを有することにより特徴付けられる、固体物体が提供される。
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)溶液電荷密度>4μeq/gを有することにより特徴付けられ;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、方法が提供される。
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;並びに
v)陽イオン性ポリマーの最外層を、抗凝固実体により処理し、これにより抗凝固実体を、陽イオン性ポリマーの最外層へ共有結合させる工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)溶液電荷密度>4μeq/gを有することにより特徴付けられ;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、方法が提供される。
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;並びに
v)陽イオン性ポリマーの最外層を、抗凝固実体により処理し、これにより抗凝固実体を、陽イオン性ポリマーの最外層へ共有結合させる工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、-SO3 -基を含むポリマーであり、
この陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%の硫黄含量を有することにより特徴付けられ;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、方法が提供される。
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;並びに
v)陽イオン性ポリマーの最外層を、抗凝固実体により処理し、これにより抗凝固実体を、陽イオン性ポリマーの最外層へ共有結合させる工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、総分子量650kDa~10,000kDaを有することにより特徴付けられ;
この陰イオン性ポリマーは、デキストラン硫酸であり;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、方法が提供される。
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;並びに
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、-SO3 -基を含むポリマーであり、
この陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%の硫黄含量を有することにより特徴付けられ;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、方法が提供される。
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;並びに
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、総分子量650kDa~10,000kDaを有することにより特徴付けられ;
この陰イオン性ポリマーは、デキストラン硫酸であり;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、方法が提供される。
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、-SO3 -基を含むポリマーであり、
この陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%の硫黄含量を有することにより特徴付けられ、
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、方法が提供される。
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、総分子量650kDa~10,000kDaを有することにより特徴付けられ;
この陰イオン性ポリマーは、デキストラン硫酸であり;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、方法が提供される。
本発明の追加条項:
1. 外側コーティング層が抗凝固実体を含む、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;並びに
v)陽イオン性ポリマーの最外層を、抗凝固実体により処理し、これにより抗凝固実体を、陽イオン性ポリマーの最外層へ共有結合させる工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)溶液電荷密度>4μeq/gを有することにより特徴付けられ;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、方法。
及び/又は、工程iv)の陽イオン性ポリマーが、任意に架橋されている、ポリアミンである、条項1~6のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
並びにここで陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)溶液電荷密度>4μeq/gを有することにより特徴付けられる、固体物体。
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;並びに
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)溶液電荷密度>4μeq/gを有することにより特徴付けられ;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、方法。
ここで、陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)溶液電荷密度>4μeq/gを有することにより特徴付けられる、固体物体。
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)溶液電荷密度>4μeq/gを有することにより特徴付けられ;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、方法。
少なくとも一部の実施態様において、本発明の方法に従いコーティングされた固体物体は、以下の長所又は利点の一つ以上を有すると予想される:
・例えば、評価方法C(トルイジンブルー染色試験)又は評価方法I(SEM)を使用し決定されるような、均一な分布を有し、且つ比較的平滑である抗凝固実体のコーティングを、入手し得る:
・例えば、その製造の材料に関わりなく器具の抗血栓特性を改善するために、固体物体の固有の特性を遮蔽するであろう均一なコーティングを、得ることができる;
・例えば、評価方法B又はMを使用し決定されるような、ヘパリン活性などの良好な抗凝固実体活性を伴うコーティングを、入手し得る;
・その共有結合及びその結果としての長い寿命のために、抗凝固実体、例えばヘパリンを滲出しない抗血栓性コーティングを、得ることができる;
・その特性が滅菌(例えば、EOによる)時に保持されるコーティングを、入手し得る;
・層間のイオン性相互作用の可逆的形成の可能性のために、自己修復(self-healing)コーティングを、得ることができる;
・例えば評価方法Nを用いて決定されるような、良好な生体適合性を伴うコーティングを、入手し得る;
・例えば、評価方法E(血小板)及び/又は評価方法F(血液ループ)を用いて決定されるような、抗凝固薬、例えばヘパリンの全身投与の必要性を低下し、且つ抗凝固活性化の可能性を低下し得るコーティングを、得ることができる;
・特定の塗布、例えば心臓血管系塗布において有益であり得る、評価方法Nを用いることにより決定されるような抗炎症特性及び抗血栓性の組合せを有する固体物体を、入手し得る;
・生体分子への良好な結合能を伴う分析又は分離装置を、得ることができる;並びに
・長いヘパリン活性寿命を伴う分析又は分離装置を、得ることができる。
Ac アセチル
ABS アクリロニトリルブタジエンスチレン
ATIII アンチトロンビンIII
CNS 中枢神経系
CPB 心肺バイパス
CVC 中心静脈カテーテル
CVD 化学蒸着
Da ダルトン
DI 脱イオン化
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド
EO エチレンオキシド
EPDM エチレンプロピレンジエンモノマー(M-クラス)
ePTFE 延伸ポリテトラフルオロエチレン
FEP フッ化エチレン-プロピレン
GPC ゲル浸透クロマトグラフィー
HCII ヘパリンコファクターII
HIT ヘパリン起因性血小板減少症
IEP 等電点
M モル濃度
MBTH 3-メチル-2-ベンゾチアゾリノンヒドラゾン塩酸塩
PAVE ペルフルオロアルキルビニルエーテル
PES-Na ポリエチレン硫酸ナトリウム
PTA 経皮経管的血管形成術
PIC 末梢静脈挿入式中心静脈カテーテル
PMVE ペルフルオロメチルビニルエーテル
PTFE ポリテトラフルオロエチレン
PUR ポリウレタン
PVC ポリ塩化ビニル
RGD アルギニルグリシルアスパラギン酸
SEM 走査型電子顕微鏡法/電子顕微鏡
SPDP 3-(2-ピリジルジチオ)プロピオン酸N-スクシンイミジル
TFE テトラフルオロエチレン
TMAH 水酸化テトラメチルアンモニウム
TMB 3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン
VA 脳室心房
VP 脳室腹腔
XPS X線光電子分光法
(一般的手順)
(化学物質)
イソプロパノール、リン酸二水素ナトリウム二水和物、硫酸ナトリウム及び塩化ナトリウムは、Sigma Aldrich社及びVWR Chemicals社から入手し、そのまま使用することができる。薬局方品質のヘパリンは、基本的にEP0086186A1に記載されたように、亜硝酸で処理し、実施例において使用した。ポリアミンは、US9,101,696B2に記載されたように供給業者から入手する。デキストラン硫酸は、実施例1の表1に示したような様々な供給業者から購入した。脱イオン(DI)水を、下記実施例において使用した。
PVCチューブは、Flex Tubing Products社から購入した。PURチューブは、NewAge Industries社から購入した。ステンレス鋼クーポン(coupon)は、Helab Mekano AB社から購入した。
各方法で評価されるパラメータは、括弧内に記している。
(評価方法A:ヘパリン濃度試験(定量的ヘパリン付着))
表面に固定されたヘパリンの定量は、ヘパリンの完全分解、それに続く溶液中に放出された反応生成物の比色測定により行うことができる。分解は、ヘパリン表面を、過剰な亜硝酸ナトリウムと、酸性条件下で反応させることにより、達成される。主に二糖である分解生成物は、基本的にSmith R.L.及びGilkerson Eの文献、Anal Biochem 98, 478-480(1979)(その全体は引用により本明細書中に組み込まれている)に記載されたように、MBTH(3-メチル-2-ベンゾチアゾリノンヒドラゾン塩酸塩)との反応において比色定量される。
ヘパリンコーティングを含む、本発明の方法に従いコーティングされた固体物体に関して、器具のヘパリン活性は、Pascheらの文献「変動する流動条件下での固定されたヘパリンへのアンチトロンビンの結合(A binding of antithrombin to immobilized heparin under varying flow conditions)」(Artif. Organs, 15:281-491(1991)、その全体は引用により本明細書中に組み込まれている)及びLarsen M. Lらの文献「トロンビン及び発色性基質H-D-Phe-Pip-Arg-pNA(S-2238)を使用する血漿ヘパリンのアッセイ(Assay of plasma heparin using thrombin and the chromogenic substrate H-D-Phe-Pip-Arg-pNA(S-2238))」(Thromb. Res. 13:285-288(1978)、その全体は引用により本明細書中に組み込まれている)に説明されたように、アンチトロンビンIII(ATIII)に結合するヘパリンの能力(ability)、又は許容量(capacity)を測定することにより、測定することができ、且つ固体物体の抗血栓特性を評価するために使用することができる。ヘパリン表面の全ての利用可能なアンチトロンビン-結合部位を飽和するために、洗浄された試料を、溶液中で、過剰なアンチトロンビンと共にインキュベーションする。非-特異的に吸着されたアンチトロンビンを、塩溶液を用いてすすぐ。引き続き、表面結合したヘパリンに特異的に結合したアンチトロンビンは、高濃度のヘパリン溶液と共にインキュベーションすることにより、放出される。最後に、ヘパリン表面から放出されたアンチトロンビンを、発色性トロンビン基質を基にした、トロンビン阻害アッセイにおいて測定する。これらの結果を、器具の見かけの1平方センチメートル当たりに結合したアンチトロンビンIII(ATIII)のピコモル数として表す(pmol ATIII/cm2固体物体表面)。見かけの固体物体表面積は、複数の被覆された表面を考慮せず、多孔質物質で構成された固体物体の多孔性も考慮しない。固体物体の表面が多孔質である場合、表面積に対する多孔性の作用は、これらの計算に関して考慮されない。例えば、チューブ状グラフトの内側表面を含む、基体物質上に固定されたヘパリンを伴う、円筒形チューブのePTFE血管グラフト(これは多孔質物質で製造される)の見かけの表面積は、2πrL(式中、rは、グラフト内径であり;Lは、軸方向長さであり;及び、πは、円周率である)として、円筒幾何学に関するように計算される。この方法を使用し、ATIII結合活性を持つ任意の抗凝固実体の活性を測定することができる。
ヘパリン分布は、トルイジンブルー染色溶液を用いて、評価される。この溶液は、トルイジンブルー200mgを、水1L中に溶解することにより、調製される。試料を、この染色溶液に2分間供し、その後過剰な水ですすぐ。青色/紫色の染色は、負帯電したヘパリン分子が、外側コーティング層に均質に分布していることを指摘している。
コーティングの表面電荷の指標としてのゼータ電位は、SurPASS計器上で決定される。この測定は、標準によりKCl又はNaClなどの単純な電解質の1mM溶液である電解質を、表面上を循環させることにより、実行される。発生する流動電位を、測定し、且つゼータ電位を決定するために使用する。コーティングのゼータ電位は、各々、溶液への酸又は塩基の添加により、pH範囲3~9で決定される。ゼータ電位は、T. Luxbacherの文献「ZETAガイド、流動電位技術の原理(The ZETA guide, Principles of the streaming potential technique)」第1版、Anton Paar社から出版、ISBN 978-3-200-03553-9(その全体は引用により本明細書中に組み込まれている)に説明されたように、下記式1を用いて計算される:
ΚB=電解質の伝導度
η=電解質粘度
ε=電解質の誘電係数
ε0=真空誘電率。
血液接触評価は、コーティングされた物体上で行い、その抗血栓特性を評価することができる。固体物体がPVCチューブの小片などのチューブ状の器具である場合に使用され得る手順は、以下である。最初に、コーティングされたチューブの管腔側を、0.15M塩水の1mL/分の流れで15時間洗浄し、完全な湿潤及び何らかの緩く結合した抗凝固実体の除去を確実にし、その結果安定した表面が残る。次に洗浄したチューブを、基本的にAnderssonらの文献(Andersson, J.;Sanchez, J.;Ekdahl, K. N.;Elgue, G.;Nilsson, B.;Larsson, R.、J Biomed Mater Res A, 67(2), 458-466(2003)、その全体は引用により本明細書中に組み込まれている)に従い20rpmで実行される、Chandlerループモデル内でインキュベーションする。新鮮な血液由来の血小板及びループから収集した血液由来の血小板を、細胞計数器においてカウントし、血小板の喪失を測定する。血小板の大きい喪失は、表面の抗血栓性能の悪さを指摘している。反対に、血小板の最少の喪失は、抗血栓性表面を指摘している。
F1+2(プロトロンビンフラグメント)の決定を、凝固の活性化マーカーとして使用する(すなわち、トロンビンの間接的測定)。F1+2は、トロンビンの形成に正比例し、トロンビン生成の間接測定値として解釈され、且つ固体物体の抗血栓特性の評価に使用することができる。血漿中のF1+2の定量的決定は、標準ELISAキット(酵素結合免疫吸着アッセイ)(Enzygnost F1+2 ELISA、OPBDG03、Siemens社)を使用する、酵素的免疫分析により実行される。試料中のF1+2抗原を、96-ウェルマイクロタイタープレートのコーティングされた表面上に捕獲された抗体に結合させ、その後ペルオキシダーゼをコンジュゲートされた抗-F1+2抗体により検出する。結合されたペルオキシダーゼの量は、特異的基質3,3’,5,5’-テトラメチルベンジジン(TMB)の添加により、測定する。この基質の色素原への酵素による転換は、希硫酸の添加により停止する。ウェル中の450nmでの吸光度は、試料中のF1+2の濃度に比例する。試料の濃度は、既知の濃度のF1+2による標準曲線と比較することにより決定する。
デキストラン硫酸試料の分子量の決定は、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)計器上で実行される。デキストラン硫酸試料を、水-ベースの溶離媒体に溶解し、分子量範囲1,000Da~100,000Da(スーパーロースカラム)又は100,000Da~2,000,000Da(セファクリルカラム)に適したGPC計器上で分析する。適切な分子量のデキストラン硫酸標準を使用し、検量線の精度を検証する。デキストラン硫酸などのポリマーは、分散系分子であり、すなわち分子量の分布を有し、これは異なる分子量平均により説明することができる。通常報告される値は、重量平均分子量(Mw)である。Odian G.の文献、「重合の原理(Principles of Polymerization)」、第3版、1.4章「分子量」、24頁(これはその全体が引用により本明細書中に組み込まれている)を参照し、これはGPC技術を用いポリマーの分子量を決定する理論を説明している。デキストラン硫酸以外の陰イオン性ポリマーの分子量も、この方法で決定することができる。
電荷密度の定量的決定は、高分子電解質溶液(0.001M)(ポリジアリルジメチルアンモニウムクロリド(Poly-Dadmac)及びポリエチレン硫酸ナトリウム(PES-Na))の滴定により、Mutek流動電流検出器(Particle Charge Detector)上で行う。試料を、濃度0.06g/Lとなるよう、水中に溶解する(最大粘度は6000mPasが可能である)。全ての試料溶液に関して、pHを3に調節する。1試料溶液につき10mLを、各測定に添加し、引き続き適切な高分子電解質溶液で、1ユニット/3秒の間隔で、滴定する。S. Farrisらの文献、「電導度滴定による高分子電解質多糖の電荷密度の定量:分析化学実験(Charge Density Quantification of Polyelectrolyte Polysaccharides by Conductometric Titration: An Analytical Chemistry Experiment)」、J. Chem. Educ., 89(1)121-124(2012)(その全体は引用により本明細書中に組み込まれている)を参照されたい。デキストラン硫酸以外の陰イオン性ポリマーの溶液電荷密度は、この方法を用いて決定することができる。
TM3000は、例えば、試料の厚さ、トポグラフィー(表面構造)及び表面被覆に関する情報を得るために使用される、Hitachi社により製造された、卓上走査型電子顕微鏡(SEM)である。卓上SEMは、画像を作製するために電子を使用するので、これにより、従来の光学顕微鏡に比べ、より高い倍率を達成することができる。TM3000はまた、Quantax70も装備している。これは、試料の化学組成を決定するために使用される、エネルギー分散型X線分光計(EDS)である。加えてこれは、試料の異なる一部分の分析を促進するためのアクセサリーとして回転台/傾斜台を備えている。試料は、カーボンテープ(接地としても作用)により、ホルダー上に搭載され、次に試験チャンバー内に配置される。チャンバーを、低圧まで排気し、その後試料の評価を開始することができる。SEM技術は、試料を横切る電子線の走査を基にし、その電子の一部は、反射された後方散乱電子である一方で、その他は二次電子を観察する(execute)。検出器を使用し、反射される後方散乱電子により発生した電流を測定する。この電流を、各ピクセルが試料の位置に対応しているディスプレイ上に造影する。明ピクセルは、多くの電子(高電子密度)が反射された場合に得られ、より暗いピクセルは、少ない電子(低電子密度)が反射された場合に得られる。
X線光電子分光法(XPS又はESCA)は、固体物質の非破壊化学分析を提供する、最も広範に使用される表面特徴決定技術である。試料に、単一エネルギーX線を照射し、試料表面の上端1nm~10nmから放出される光電子を生じる。電子エネルギー分析装置は、光電子の結合エネルギーを決定する。水素及びヘリウム以外の全ての元素の定性的及び定量的分析は、検出限界~0.1-0.2原子百分率で、可能である。分析スポットサイズは、10μm~1.4mmの範囲である。元素及び化学状態のマッピングを使用し、外観(feature)の表面像を作製することも可能である。深さプロファイリングは、表面の上端10nm以内の非破壊分析を得るために角度依存測定を使用するか、又はコーティング深さを通じて、イオンエッチングなどの破壊分析を使用し、可能である。
本発明の方法に従いコーティングされた固体物体を、通気性のあるポリエチレンパウチ(例えばTyvekパウチ)内に配置する。このパウチを、人工気候室(例えばClimacell)中に、40℃及び相対湿度50%で、1週間配置し、その後真空チャンバー内で2時間乾燥させる。滅菌安定性に関するこの一般モデルを実行した後、コーティングされた物体の抗血栓特性/活性化を、例えば、評価方法E又はFを用いて評価する。
本発明の方法に従いコーティングされた固体物体を、通気性のあるポリエチレンパウチ(例えばTyvekパウチ)内に配置し、且つ50℃及び相対湿度60%での前処理に少なくとも12時間供し、その後圧力366mBar及び50℃でエチレンオキシドに2時間曝露する。次にこのチャンバーを、50℃で少なくとも10時間脱気する。エチレンオキシドによる滅菌は、Synergy Health Ireland社において行うことができる。滅菌後、コーティングされた物体の抗血栓特性/活性化を、例えば、評価方法E又はFを用いて評価する。
ヘパリンコーティングを含む本発明の方法に従いコーティングされた固体物体に関して、この器具のヘパリン活性は、Larsen M. Lらの文献「トロンビン及び発色性基質H-D-Phe-Pip-Arg-pNA(S-2238)を使用する血漿ヘパリンアッセイ」(Thromb. Res. 13:285-288(1978)、及びPascheらの文献「変動する流動条件下での固定されたヘパリンへのアンチトロンビンの結合」(Artif. Organs, 15:281-491(1991))に説明されたアッセイを使用し、既知量のヘパリンコファクターII(HCII)に結合するヘパリンの能力又は許容量を測定することにより、WO2009/064372A2(Gore Enterprise Holdings社;その全体は引用により本明細書中に組み込まれている)に記載されているように、ヘパリンコファクターII(HCII)に結合するヘパリンの能力又は許容量を測定することにより、測定することができ、且つ固体物体の抗血栓特性の評価に使用することができる。これらの結果は、固体物体表面の見かけの1平方センチメートル当たりに結合したヘパリンコファクターII(HCII)のピコモル数として表す(pmol HCII/cm2 固体物体表面)。見かけの固体物体表面積は、複数の被覆された表面を考慮せず、多孔質物質で構成された器具の多孔性も考慮しない。器具の表面が多孔質である場合、表面積に対する多孔性の作用は、これらの計算に関して考慮されない。例えば、チューブ状グラフトの内側表面を含む、基体物質上に固定されたヘパリンを伴う、円筒形チューブのePTFE血管グラフト(これは多孔質物質で製造される)の見かけの表面積は、2πrL(式中、rは、グラフト内径であり;Lは、軸方向長さであり;及び、πは、円周率である)として、任意の円筒幾何学に関するように計算される。この方法を使用し、HCII結合活性を持つ任意の抗凝固実体の活性を測定することができる。
本発明の方法に従いコーティングされた固体物体の表面の生体適合性は、Lappegard, K. Tの文献、J. Biomed. Mater. Res. Vol. 87, 129-135(2008)(その全体は引用により本明細書中に組み込まれている)に説明されたように評価することができる。炎症反応を評価するために使用することができる手順は、以下のようである。最初に、コーティングされた固体物体を、0.15M塩水溶液で15分間洗浄する。湿ったコーティングされた固体物体を、全血を含むヘパリン処置したPVCチューブ内に配置し、循環ループ中、20rpmで回転させる(代表的手順については、Ekdahl K. N.の文献、Advances in Experimental Medicine and Biology, 735, 257-270(2013)(その全体は引用により本明細書中に組み込まれている)を参照されたい)。インキュベーション後、血液を、3220g、4℃で15分間遠心分離する。その後のサイトカイン分析のために、血漿のアリコートを-70℃で凍結する。血漿試料を、Lappegardらの文献(前記)に説明された方法に従い、マルチプレックスサイトカインアッセイ(Bio-Plex Human Cytokine 27-Plex Panel、Bio-Rad Laboratories社、ハーキュリーズ、CA)を用いて、分析する。
Q-センスE4は、散逸型結晶微量天秤(QCM-D)モニタリング計器である。QCM-Dは、分子層の質量及び構造特性の両方に関する測定技術であり、且つ超高感度秤量装置として認められる。
ヘパリンフラグメント画分の分子量は、基本的にUSP<209>「低分子量ヘパリンの分子量決定」に従う、連続する2本のSuperdexカラム(S-75及びS-200)からなるシステム上での、分析的ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)により決定される。ピーク位置は、分子量キャリブレーションのための低分子量ヘパリン用第2内部標準(英国立生物学的製剤研究所(NIBSC)、UK)の溶離プロファイルを基に同定され、ここでこの標準の一番小さい遅れたピークは、二糖である。
溶液中の単離されたヘパリンフラグメントの濃度は、ヘパリン標準曲線に関連した、カルバゾールアッセイ(Bitter, T.;Muir, H.M.の文献、Anal.Biochem., (4) 330-334(1962))により、ウロン酸含量を分析することにより、推定される。
(一般的コーティング方法-チューブ)
チューブ(例えば、PVC又はPURチューブ)の断片(section)の管腔表面は、基本的にEP0086186A1、EP0495820B1及びEP0086187A1(それらの全体は引用により本明細書中に組み込まれている)においてLarmらにより説明された方法を用い、陽イオン性ポリマー及び陰イオン性ポリマーの層毎のコーティングによりコーティングされる。
任意の固体物体を、チューブに関して先に説明した全般的コーティング方法を用いてコーティングすることができる。スチールクーポンが利用された下記実施例において、クーポンの全表面が、コーティングされた。
評価したデキストラン硫酸は、表1に表示したように、様々な供給業者から購入した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸1(表1参照)を、NaCl濃度0.25Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸1(表1参照)を、NaCl濃度1.7Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸2(表1参照)を、NaCl濃度0.25Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸3(表1参照)を、NaCl濃度0.05Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸3(表1参照)を、NaCl濃度0.1Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸3(表1参照)を、NaCl濃度0.25Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸3(表1参照)を、NaCl濃度1.0Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸3(表1参照)を、NaCl濃度1.7Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸3(表1参照)を、NaCl濃度2.6Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸3(表1参照)を、NaCl濃度3.0Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸4(表1参照)を、NaCl濃度0.05Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸4(表1参照)を、NaCl濃度0.1Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸4(表1参照)を、NaCl濃度0.25Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸4(表1参照)を、NaCl濃度1.0Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸4(表1参照)を、NaCl濃度1.7Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸4(表1参照)を、NaCl濃度3.0Mで塗布した。
PVCチューブを、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸5(表1参照)を、NaCl濃度0.05Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸5(表1参照)を、NaCl濃度0.25Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸5(表1参照)を、NaCl濃度0.5Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸5(表1参照)を、NaCl濃度0.85Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸5(表1参照)を、NaCl濃度1.0Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸5(表1参照)を、NaCl濃度1.7Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸5(表1参照)を、NaCl濃度3.0Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸6(表1参照)を、NaCl濃度0.05Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸6(表1参照)を、NaCl濃度0.25Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸6(表1参照)を、NaCl濃度0.5Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸6(表1参照)を、NaCl濃度1.7Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸6(表1参照)を、NaCl濃度3.0Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度0.05Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度0.1Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度0.25Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度0.5Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度0.85Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度1.0Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度1.7Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度2.6Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度3.0Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度3.4Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸5(表1参照)を、Na2HPO4濃度0.05Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸5(表1参照)を、Na2HPO4濃度0.25Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸5(表1参照)を、Na2HPO4濃度0.85Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸5(表1参照)を、Na2HPO4濃度1.7Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸5(表1参照)を、Na2SO4濃度0.05Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸5(表1参照)を、Na2SO4濃度0.25Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸5(表1参照)を、Na2SO4濃度0.85Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、Na2HPO4濃度0.85Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、Na2SO4濃度0.85Mで塗布した。
PURチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度0.05Mで塗布した。
PURチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度0.25Mで塗布した。
PURチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度1.7Mで塗布した。
PURチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度3.0Mで塗布した。
スチールクーポン(15.0mm×3.35mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度0.05Mで塗布した。
スチールクーポン(15.0mm×3.35mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度0.25Mで塗布した。
スチールクーポン(15.0mm×3.35mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度1.7Mで塗布した。
スチールクーポン(15.0mm×3.35mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸7(表1参照)を、NaCl濃度3.0Mで塗布した。
PVCチューブ(内径3mm)を、先に説明した一般的方法に従い、コーティングした。デキストラン硫酸2(表1参照)を、NaCl濃度1.7Mで塗布した。
変動するNaCl濃度で実施例1.11-1.19、1.21-1.32、1.34-1.38(デキストラン硫酸4、5、6及び7に対応する)に従いコーティングされたPVCチューブのヘパリン活性を、評価方法B(ヘパリン活性試験)において設定したように測定した。
NaCl、Na2HPO4又はNa2SO4を変動する濃度で使用し、実施例1.17、1.18、1.20、1.22及び1.39-1.45(デキストラン硫酸5に対応する)に従いコーティングされたPVCチューブのヘパリン活性を、評価方法B(ヘパリン活性試験)に設定したように測定した。
NaCl、Na2HPO4又はNa2SO4を0.85Mで使用し、実施例1.20、1.33、1.41及び1.45-1.47(デキストラン硫酸5及び7に対応する)に従いコーティングされたPVCチューブのヘパリン活性を、評価方法B(ヘパリン活性試験)に設定したように測定した。
変動する濃度のNaClを使用し、実施例1.29、1.31、1.35、1.37、及び1.48-1.55(デキストラン硫酸7に対応する)に従い様々にコーティングされた固体物体のヘパリン活性を、評価方法B(ヘパリン活性試験)に設定したように測定した。
PVCチューブ(内径3mm)は、デキストラン硫酸5(表1参照)により、NaCl濃度1.7Mで塗布される、先に説明した一般的方法に従い、ヘパリンフラグメント(八糖)によりコーティングした。
主に8つの糖ユニットのサイズのオリゴ糖(八糖)を、未変性ヘパリンの部分的亜硝酸切断、それに続くゲルクロマトグラフィーによる分別により調製した。亜硝酸切断により生成された八糖は、機能性活性配列を含むことができる最も短いフラグメントである(Thunberg L.らの文献、FEBS Letters 117, 203-206(1980))。
PVCチューブを、0.05M NaClの84mlにより希釈した、“八”画分16mlによりコーティングし、次にこの八画分を、基本的にLarmらのEP0086186A1及びEP0495820B1(両方ともそれらの全体が引用により本明細書中に組み込まれている)に説明されたように、還元的アミノ化により、ポリアミンの最外層に固定した。
オリゴ糖コーティングされた表面を、評価方法Cに設定したような、トルイジンブルー染色試験に供した。強い青/紫色が、チューブの管腔表面に認められ、これはヘパリンフラグメントの広範な共有結合を示している。試験したチューブについて得られた均質な染色は、均一なコーティングの形成を指摘している。
表面のヘパリン密度は、評価方法Aにより決定し、結果を下記表に示している。
八糖コーティングされた表面(実施例2e)のヘパリン活性を、評価方法Bにより決定した。下記表に示したヘパリン活性値は、1.70M NaClでデキストラン硫酸5によりコーティングされたPVCチューブ(実施例1.22)について認められた最高のヘパリン活性に対して、標準化されている。
変動するNaCl濃度で、実施例1.4-1.19、1.21-1.32及び1.34-1.38(デキストラン硫酸3、4、5、6及び7に対応する)に従いコーティングされた固体物体(PVCチューブ)のヘパリン濃度を、評価方法Aに設定したように測定した。
実施例1.17、1.18、1.20、1.22及び1.39-1.45(NaCl、Na2HPO4又はNa2SO4を変動する濃度で使用するデキストラン硫酸5に対応する)に従いコーティングされたPVCチューブのヘパリン濃度を、評価方法Aに設定したように測定した。
実施例1.20、1.33、1.41、1.45、1.46及び1.47(NaCl、Na2HPO4又はNa2SO4を0.85Mで使用するデキストラン硫酸5及び7に対応する)に従いコーティングされたPVCチューブのヘパリン濃度を、評価方法Aに設定したように測定した。
変動する濃度のNaClを用い、実施例1.29、1.31、1.35、1.37、及び1.48-1.55(デキストラン硫酸7(12)に対応する)に従いコーティングされた様々な固体物体のヘパリン濃度を、評価方法Aに設定したように測定した。
変動するNaCl濃度で、実施例1.1、1.2、1.3、1.6、1.8、1.13、1.15、1.18、1.22、1.25、1.27、1.31、1.35及び1.56(デキストラン硫酸1、2、3、4、5、6及び7に相当する)に従いコーティングされたPVCチューブの表面電荷を、評価方法Dに設定したように測定した。
NaCl、Na2HPO4又はNa2SO4を変動する濃度で使用し、実施例1.18、1.22、1.39-1.42及び1.44-1.45(全てデキストラン硫酸5)に従いコーティングされたPVCチューブの表面電荷を、評価方法Dに設定したように測定した。
変動するNaCl濃度で実施例1.1、1.3、1.13、1.18、1.25及び1.31(デキストラン硫酸1、2、4、5、6、及び7に相当する)に従いコーティングされたPVCチューブの血液曝露後に、保存される血小板の割合及びF1+2(プロトロンビンフラグメント)を、各々、評価方法E及びFに設定したように測定した。
実施例1.1-1.55に従いコーティングされたPVC及びPURチューブ並びにスチールクーポンを、評価方法Cに設定したようなトルイジンブルー染色試験に供した。
変動するNaCl濃度で、実施例1.13、1.15、1.22及び1.35(デキストラン硫酸4、5、及び7に相当する)に従いコーティングされたPVCチューブを、上昇した温度及び相対湿度に曝露し(評価方法Kに従い40℃、50%RH、1週間)、その後評価方法E(残存血小板)及びF(F1+2)に従い評価した。結果を、表17並びに図18及び19、表18並びに図20及び21に示している。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
外側コーティング層が抗凝固実体を含む、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;並びに
v)陽イオン性ポリマーの最外層を、抗凝固実体により処理し、これにより抗凝固実体を、陽イオン性ポリマーの最外層へ共有結合させる工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)溶液電荷密度>4μeq/gを有することにより特徴付けられ;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、前記方法。
(態様2)
前記陰イオン性ポリマーが、デキストラン硫酸である、態様1記載の固体物体の製造方法。
(態様3)
前記陰イオン性ポリマーが、総分子量750kDa~10,000kDa、例えば1,000kDa~10,000kDaを有することにより特徴付けられる、態様1又は2記載の固体物体の製造方法。
(態様4)
前記陰イオン性ポリマーの総分子量が、評価方法Gに従い測定される、態様1~3のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様5)
前記陰イオン性ポリマーが、溶液電荷密度>4μeq/g~7μeq/g、例えば>5μeq/g~7μeq/gを有することにより特徴付けられる、態様1~4のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様6)
前記工程ii)が、塩濃度0.25M~4.0M、例えば0.25M~3.0Mで実行される、態様1~5のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様7)
前記塩が、無機塩である、態様1~6のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様8)
前記塩が、無機のナトリウム塩である、態様7記載の固体物体の製造方法。
(態様9)
前記塩が、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、及びリン酸ナトリウムからなる群から選択される、態様8記載の固体物体の製造方法。
(態様10)
前記塩が、塩化ナトリウムである、態様9記載の固体物体の製造方法。
(態様11)
前記工程iii)が、任意ではない、態様1~10のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様12)
前記工程iii)において、工程i)及びii)が、1~10回、例えば1、2、3、4、5又は6回繰り返される、態様11記載の固体物体の製造方法。
(態様13)
前記工程i)の陽イオン性ポリマーが、工程iv)の陽イオン性ポリマーと同じである、態様1~12のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様14)
前記工程i)の陽イオン性ポリマーが、任意に架橋されている、ポリアミンである、態様1~13のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様15)
前記工程iv)の陽イオン性ポリマーが、任意に架橋されている、ポリアミンである、態様1~14のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様16)
加えて、工程i)の前に前処理工程を含む、態様1~15のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様17)
加えて、工程i)と工程ii)の間、工程ii)と工程iii)の間、工程iii)と工程iv)の間、又は工程iv)と工程v)の間に工程を含む、態様1~16のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様18)
前記抗凝固実体が、ヘパリン部分である、態様1~17のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様19)
前記ヘパリン部分が、末端部に結合されたヘパリン部分である、態様18記載の固体物体の製造方法。
(態様20)
前記末端部に結合されたヘパリン部分が、その還元末端を介して連結されている、態様19記載の固体物体の製造方法。
(態様21)
前記抗凝固実体が、完全長ヘパリンである、態様18記載の固体物体の製造方法。
(態様22)
前記抗凝固実体が、リンカーを介して共有結合されている、態様1~21のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様23)
前記リンカーが、第二級アミンを含む、態様22記載の固体物体の製造方法。
(態様24)
前記リンカーが、第二級アミドを含む、態様22記載の固体物体の製造方法。
(態様25)
前記リンカーが、1,2,3-トリアゾールを含む、態様22記載の固体物体の製造方法。
(態様26)
前記リンカーが、チオエーテルを含む、態様22記載の固体物体の製造方法。
(態様27)
前記固体物体が、医療器具、分析装置、分離装置又はメンブレンである、態様1~26のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様28)
前記固体物体が、抗血栓性医療器具である、態様27記載の固体物体の製造方法。
(態様29)
前記固体物体が、体外医療器具である、態様27記載の固体物体の製造方法。
(態様30)
前記固体物体が、体内医療器具である、態様28記載の固体物体の製造方法。
(態様31)
前記体内医療器具が、ステント又はステント-グラフトである、態様30記載の固体物体の製造方法。
(態様32)
前記固体物体が、好適には評価方法Bに従い測定される、ATIIIの結合に関する抗凝固実体活性の、少なくとも1pmol/cm 2 表面、例えば少なくとも2pmol/cm 2 表面、少なくとも3pmol/cm 2 表面、少なくとも4pmol/cm 2 表面、又は少なくとも5pmol/cm 2 表面を有する、態様1~31のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様33)
前記固体物体が、好適には評価方法Eに従い測定される血液接触性能の、少なくとも80%残存血小板、例えば少なくとも85%残存血小板、例えば少なくとも90%残存血小板を有する、態様1~32のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様34)
前記固体物体が、好適には評価方法Fに従い測定されるF1+2値の、<10,000pmol/L、7,500pmol/L未満、5,000pmol/L未満、又は4,000pmol/L未満を有する、態様1~33のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様35)
前記抗凝固実体が、ヘパリン部分であり、並びにこの固体物体が、好適には評価方法Aに従い測定されるヘパリン濃度の、少なくとも1μg/cm 2 、例えば少なくとも2μg/cm 2 、少なくとも4μg/cm 2 、少なくとも5μg/cm 2 、又は少なくとも6μg/cm 2 を有する、態様1~34のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様36)
前記固体物体が、pH3以下の等電点(IEP)、pH5以下の曲線の大域的最小点、及びデルタ値、すなわち少なくとも20mVの大域的最小点でのゼータ電位とpH9でのゼータ電位の間の差異により特徴付けられる、好適には評価方法Dに従い測定されるゼータ電位プロファイルを有する、態様1~35のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様37)
前記陰イオン性ポリマーが、-CO 2 - 、-SO 3 - 、-PO 3 H - 及び-PO 3 2- から選択された基を含むポリマーである、態様1~36のいずれか一項記載の固体物体の製造方法。
(態様38)
前記陰イオン性ポリマーが、-SO 3 - を含むポリマーである、態様37記載の固体物体の製造方法。
(態様39)
前記陰イオン性ポリマーの硫黄含量が、陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%である、態様38記載の固体物体の製造方法。
(態様40)
外側コーティング層が抗凝固実体を含む、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;並びに
v)陽イオン性ポリマーの最外層を、抗凝固実体により処理し、これにより抗凝固実体を、陽イオン性ポリマーの最外層へ共有結合させる工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、-SO 3 - 基を含むポリマーであり、
この陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%の硫黄含量を有することにより特徴付けられ;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、前記方法。
(態様41)
外側コーティング層が抗凝固実体を含む、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;並びに
v)陽イオン性ポリマーの最外層を、抗凝固実体により処理し、これにより抗凝固実体を、陽イオン性ポリマーの最外層へ共有結合させる工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、総分子量650kDa~10,000kDaを有することにより特徴付けられ;
この陰イオン性ポリマーは、デキストラン硫酸であり;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、前記方法。
(態様42)
前記抗凝固実体が、ヘパリン部分である、態様40又は41のいずれか記載の固体物体の製造方法。
(態様43)
陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体であって、ここで外側コーティング層は、抗凝固実体に共有結合された陽イオン性ポリマーを含む層であり;
並びにここで、陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)溶液電荷密度>4μeq/gを有することにより特徴付けられる、前記固体物体。
(態様44)
前記陰イオン性ポリマーが、総分子量650kDa~1,000kDaを有することにより特徴付けられる、態様43記載の固体物体。
(態様45)
前記陰イオン性ポリマーが、総分子量1,000kDa~4,500kDaを有することにより特徴付けられる、態様43記載の固体物体。
(態様46)
前記陰イオン性ポリマーが、総分子量4,500kDa~7,000kDaを有することにより特徴付けられる、態様43記載の固体物体。
(態様47)
前記陰イオン性ポリマーが、総分子量7,000kDa~10,000kDaを有することにより特徴付けられる、態様43記載の固体物体。
(態様48)
前記陰イオン性ポリマーが、塩濃度0.25M~5.0M、例えば0.25M~4.0M又は0.25M~3.0Mで、表面に塗布される、態様43~47のいずれか一項記載の固体物体。
(態様49)
前記陰イオン性ポリマーが、-CO 2 - 、-SO 3 - 、-PO 3 H - 及び-PO 3 2- から選択される基を含むポリマーである、態様48記載の固体物体。
(態様50)
前記陰イオン性ポリマーが、-SO 3 - 基を含むポリマーである、態様49記載の固体物体。
(態様51)
前記陰イオン性ポリマーの硫黄含量が、陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%である、態様50記載の固体物体。
(態様52)
陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体であって、ここで外側コーティング層が、それに抗凝固実体が共有結合された陽イオン性ポリマーを含む層であり;陰イオン性ポリマーが、-SO 3 - 基を含むポリマーであり、且つここで陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%の硫黄含量を有することにより特徴付けられる、前記固体物体。
(態様53)
外側コーティング層が陽イオン性ポリマーを含む層である、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;並びに
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)溶液電荷密度>4μeq/gを有することにより特徴付けられ;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、前記方法。
(態様54)
外側コーティング層が陽イオン性ポリマーを含む層である、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;並びに
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、-SO 3 - 基を含むポリマーであり、
この陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%の硫黄含量を有することにより特徴付けられ;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、前記方法。
(態様55)
外側コーティング層が陽イオン性ポリマーを含む層である、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;並びに
iv)この表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、総分子量650kDa~10,000kDaを有することにより特徴付けられ;
この陰イオン性ポリマーは、デキストラン硫酸であり;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、前記方法。
(態様56)
外側コーティング層が、陽イオン性ポリマーを含む層であり:並びにここで陰イオン性ポリマーが、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)溶液電荷密度>4μeq/gを有することにより特徴付けられる、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体。
(態様57)
外側コーティング層が、陽イオン性ポリマーを含む層であり;陰イオン性ポリマーが、-SO 3 - 基を含むポリマーであり、並びにここで陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%の硫黄含量を有することにより特徴付けられる、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体。
(態様58)
外側コーティング層が陰イオン性ポリマーを含む層である、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)溶液電荷密度>4μeq/gを有することにより特徴付けられ、
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、前記方法。
(態様59)
外側コーティング層が陰イオン性ポリマーを含む層である、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、-SO 3 - 基を含むポリマーであり、
この陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%の硫黄含量を有することにより特徴付けられ、
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、前記方法。
(態様60)
外側コーティング層が陰イオン性ポリマーを含む層である、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)この表面を陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程:を含み、
ここで、陰イオン性ポリマーは、総分子量650kDa~10,000kDaを有することにより特徴付けられ;
この陰イオン性ポリマーは、デキストラン硫酸であり;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、前記方法。
(態様61)
外側コーティング層が、陰イオン性ポリマーを含む層であり;並びにここで、陰イオン性ポリマーが、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)溶液電荷密度>4μeq/gを有することにより特徴付けられる、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体。
(態様62)
外側コーティング層が、陰イオン性ポリマーを含む層であり;陰イオン性ポリマーが、-SO 3 - 基を含むポリマーであり、並びにここで陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%の硫黄含量を有することにより特徴付けられる、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体。
Claims (27)
- 外側コーティング層が抗凝固実体を含む、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を該陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)該陽イオン性ポリマーにより処理された表面を該陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;
iv)工程i)~iii)の後に形成された表面を該陽イオン性ポリマーにより処理する工程;並びに
v)該陽イオン性ポリマーの最外層を、該抗凝固実体により処理し、これにより該抗凝固実体を、該陽イオン性ポリマーの最外層へ共有結合させる工程:を含み、
ここで、該陰イオン性ポリマーは、総分子量650kDa~10,000kDaを有することにより特徴付けられ;
ここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行され;
ここで、該陰イオン性ポリマーは、-SO3 -基を含むポリマーであり;
ここで、該陰イオン性ポリマーの硫黄含量が、該陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%であり;並びに
ここで、該陰イオン性ポリマーが、デキストラン硫酸である、前記方法。 - 前記陰イオン性ポリマーが、総分子量750kDa~10,000kDa、例えば1,000kDa~10,000kDaを有することにより特徴付けられる、請求項1記載の方法。
- 前記工程ii)が、塩濃度0.25M~4.0M、例えば0.25M~3.0Mで実行される、請求項1又は2記載の方法。
- 前記塩が、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、及びリン酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項1~3のいずれか一項記載の方法。
- 前記塩が、塩化ナトリウムである、請求項4記載の方法。
- 前記工程i)の前記陽イオン性ポリマーが、任意に架橋されている、ポリアミンである、請求項1~5のいずれか一項記載の方法。
- 前記工程iv)の前記陽イオン性ポリマーが、任意に架橋されている、ポリアミンである、請求項1~6のいずれか一項記載の方法。
- 前記抗凝固実体が、ヘパリン部分である、請求項1~7のいずれか一項記載の方法。
- 前記ヘパリン部分が、末端部に結合されたヘパリン部分である、請求項8記載の方法。
- 前記末端部に結合されたヘパリン部分が、その還元末端を介して連結されている、請求項9記載の方法。
- 前記陰イオン性ポリマーが、-CO2 -、-PO3H-及び-PO3 2-から選択された基を含むポリマーである、請求項1~10のいずれか一項記載の方法。
- 前記陰イオン性ポリマーの硫黄含量が、該陰イオン性ポリマーの15重量%~20重量%である、請求項1~11のいずれか一項記載の方法。
- 外側コーティング層が抗凝固実体を含む、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を該陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)該陽イオン性ポリマーにより処理された表面を該陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;
iv)工程i)~iii)の後に形成された表面を該陽イオン性ポリマーにより処理する工程;並びに
v)該陽イオン性ポリマーの最外層を、該抗凝固実体により処理し、これにより該抗凝固実体を、該陽イオン性ポリマーの最外層へ共有結合させる工程:を含み、
ここで、該陰イオン性ポリマーは、-SO3 -基を含むポリマーであり、
該陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)該陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%の硫黄含量を有することにより特徴付けられ;
ここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行され;並びに
ここで、該陰イオン性ポリマーが、デキストラン硫酸である、前記方法。 - 外側コーティング層が抗凝固実体を含む、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を該陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)該陽イオン性ポリマーにより処理された表面を該陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;
iv)工程i)~iii)の後に形成された表面を該陽イオン性ポリマーにより処理する工程;並びに
v)該陽イオン性ポリマーの最外層を、該抗凝固実体により処理し、これにより該抗凝固実体を、該陽イオン性ポリマーの最外層へ共有結合させる工程:を含み、
ここで、該陰イオン性ポリマーは、総分子量650kDa~10,000kDaを有することにより特徴付けられ;
該陰イオン性ポリマーは、デキストラン硫酸であり;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、前記方法。 - 前記抗凝固実体が、ヘパリン部分である、請求項13又は14のいずれか記載の方法。
- 陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体であって、ここで外側コーティング層は、それに抗凝固実体が共有結合された該陽イオン性ポリマーを含む層であり;
ここで、該陰イオン性ポリマーは、総分子量650kDa~10,000kDaを有することにより特徴付けられ
ここで、該陰イオン性ポリマーは、-SO3 -基を含むポリマーであり;
ここで、該陰イオン性ポリマーの硫黄含量が、該陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%であり;並びに
ここで、該陰イオン性ポリマーが、デキストラン硫酸である、前記固体物体。 - 前記陰イオン性ポリマーが、総分子量650kDa~1,000kDa、1,000kDa~4,500kDa、4,500kDa~7,000kDa、又は7,000kDa~10,000kDaを有することにより特徴付けられる、請求項16記載の固体物体。
- 前記陰イオン性ポリマーが、塩濃度0.25M~5.0M、例えば0.25M~4.0M又は0.25M~3.0Mで、前記表面に塗布される、請求項16又は17記載の固体物体。
- 前記陰イオン性ポリマーが、-CO2 -、-PO3H-及び-PO3 2-から選択される基を含むポリマーである、請求項18記載の固体物体。
- 前記陰イオン性ポリマーの硫黄含量が、該陰イオン性ポリマーの15重量%~20重量%である、請求項19記載の固体物体。
- 陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体であって、ここで外側コーティング層は、それに抗凝固実体が共有結合された該陽イオン性ポリマーを含む層であり;該陰イオン性ポリマーは、-SO3 -基を含むポリマーであり、且つここで該陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)該陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%の硫黄含量を有することにより特徴付けられ;且つ
ここで、該陰イオン性ポリマーが、デキストラン硫酸である、前記固体物体。 - 外側コーティング層が陽イオン性ポリマーを含む層である、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を該陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)該陽イオン性ポリマーにより処理された表面を該陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;並びに
iv)工程i)~iii)の後に形成された表面を該陽イオン性ポリマーにより処理する工程:を含み、
ここで、該陰イオン性ポリマーは、-SO3 -基を含むポリマーであり、
該陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)該陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%の硫黄含量を有することにより特徴付けられ;
ここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行され;並びに
ここで、該陰イオン性ポリマーが、デキストラン硫酸である、前記方法。 - 外側コーティング層が陽イオン性ポリマーを含む層である、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を該陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)該陽イオン性ポリマーにより処理された表面を該陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程;並びに
iv)工程i)~iii)の後に形成された表面を該陽イオン性ポリマーにより処理する工程:を含み、
ここで、該陰イオン性ポリマーは、総分子量650kDa~10,000kDaを有することにより特徴付けられ;
該陰イオン性ポリマーは、デキストラン硫酸であり;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、前記方法。 - 陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体であって、ここで外側コーティング層が、該陽イオン性ポリマーを含む層であり;該陰イオン性ポリマーが、-SO3 -基を含むポリマーであり、並びにここで該陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)該陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%の硫黄含量を有することにより特徴付けられ;並びに
ここで、該陰イオン性ポリマーが、デキストラン硫酸である、前記固体物体。 - 外側コーティング層が陰イオン性ポリマーを含む層である、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を該陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)該陽イオン性ポリマーにより処理された表面を該陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程:を含み、
ここで、該陰イオン性ポリマーは、-SO3 -基を含むポリマーであり、
該陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)該陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%の硫黄含量を有することにより特徴付けられ、
ここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行され;並びに
ここで、該陰イオン性ポリマーが、デキストラン硫酸である、前記方法。 - 外側コーティング層が陰イオン性ポリマーを含む層である、陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体の製造方法であって:
i)固体物体の表面を該陽イオン性ポリマーにより処理する工程;
ii)該陽イオン性ポリマーにより処理された表面を該陰イオン性ポリマーにより処理する工程;
iii)任意に工程i)及びii)を1回以上繰り返す工程:を含み、
ここで、該陰イオン性ポリマーは、総分子量650kDa~10,000kDaを有することにより特徴付けられ;
該陰イオン性ポリマーは、デキストラン硫酸であり;
並びにここで、工程ii)は、塩濃度0.25M~5.0Mで実行される、前記方法。 - 陽イオン性及び陰イオン性ポリマーの層状コーティングを含む表面を有する固体物体であって、ここで外側コーティング層が、該陰イオン性ポリマーを含む層であり;該陰イオン性ポリマーが、-SO3 -基を含むポリマーであり、並びにここで該陰イオン性ポリマーは、(a)総分子量650kDa~10,000kDa;及び、(b)該陰イオン性ポリマーの10重量%~25重量%の硫黄含量を有することにより特徴付けられ;並びに
ここで、該陰イオン性ポリマーが、デキストラン硫酸である、前記固体物体。
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