JP7356969B2 - シース型塞栓形成装置 - Google Patents

Description

[０００１]関連出願の相互参照：本出願は、米国特許仮出願第６２／５７０，３３３号（発明の名称「膜付き塞栓装置」２０１７年１０月１０日出願）の優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
[０００２]連邦政府資金による研究に関する声明：米国政府は、ＮＳＦ ＬＳＡＭＰブリッジによる医師（ＢＴＤ）フェローシップ（助成金番号ＨＲＤ－１４０６７５５）の支援に基づき、本発明に一定の権利を有しうる。

[０００３]本発明は、医療装置、特に血管内塞栓装置の分野に関する。

[０００４]ポリウレタン形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）発泡体は、血管内適用の魅力的な材料である。ＳＭＰ発泡体を圧縮してカテーテル内に適合させてから、体熱及び血管内水に曝露して作動させると、体積を最大７０倍まで膨張させることができる。ＳＭＰは、形状変化を担うネットポイントと交換セグメントからなる。ＳＭＰのプログラミングとしては、材料をガラス転移温度（Ｔｇ）以上で加熱し、外部応力を印加して二次形状に変形させる。その後、一定負荷下で材料を冷却して、二次形状を固定する。刺激を受けると、材料は一次形状に戻る。

[０００５]発泡体の多孔質構造は、表面積が広いため、急速に凝固し、かつ結合組織が浸潤する。ポリウレタン系ＳＭＰ発泡体はまた、ブタ動物モデルでは生体適合性であり、縫合材料（シルク及びポリプロピレン）、細胞浸潤、及び内皮化と比較して、炎症反応を低減することが示される。当該材料はまた、高度に調整可能であり、特定の血管内用途に適合して、５分以内に完全閉塞を達成する。

[０００６]左心耳（ＬＡＡ）閉鎖は、心房細動患者の脳卒中リスクを低下させる治療選択肢のひとつである。心房細動（ＡＦ）は、有意な罹患率及び死亡率にいたる不整脈である。米国では約６１０万人が罹患しており、２０５０年までに１２００万人に増加すると予測されている。ＡＦ患者の心拍リズムは不規則であるため、心房に血液が貯留し、左心耳に血餅が形成される。血餅が形成されると、米国における第３の死因である脳卒中のリスクが高まる。全脳卒中の１５％がＡＦに起因することが示唆される。１９５０年代半ば、ＡＦ患者の多くの血餅がＬＡＡで形成されることが明らかになった。

[０００７]ＡＦ患者の脳卒中予防の従来の治療法は経口抗凝固療法である。しかし、経口抗凝固療法は、他の薬物との相互作用、出血の可能性、狭い治療域のため、患者の忍容性は良好でない。ＡＦ患者の５０％未満が経口抗凝固療法の候補と考えられ、ＬＡＡが心房血栓の９０％の原因であることから、ＬＡＡ閉鎖は望ましい治療である。ＬＡＡ閉鎖は、心外膜又は心内膜装置を用いて外科的又は経皮的に行うことができる。

[０００８]本発明の実施形態の特徴及び利点は、添付の特許請求の範囲、１又はそれ以上の実施形態の以下の詳細な説明、及び対応する図から明らかであろう。適当な場合、図中の参照ラベルを繰り返して、対応する要素又は類似の要素を示す。

[０００９]Ｈ４０ ＳＭＰ発泡体の内径の増加を示す図である。 [００１０]実験を行ったＨ４０発泡体を示す表である。 [００１１]（Ａ）連続気泡孔ＳＭＰ発泡体の画像であり、（Ｂ）部分的独立気泡孔の画像である。 [００１２]発泡体バッチの軸及び横方向の孔径を示す表である。 [００１３]小孔、中孔、及び大孔発泡体の乾式及び湿式Ｔｇ温度を示す表である。 [００１４]孔径と内径の関数としての最終圧着径を示すグラフである。 [００１５]孔径と内径の関数としてのＨ４０発泡体の平均膨張比±標準偏差（Ｎ≧３）を示す表である。 [００１６]孔径と内径の関数としての膨張プロファイルを示すグラフＡ及びＢ：である。 [００１７]実施形態の開発用設計の考慮事項を示す表である。 [００１８]一実施形態の概略図である。 [００１９]実施形態で用いられる医療繊維及びバイオ繊維を示す表である。 [００２０]実験で用いた膜材料の比較を示す表である。 [００２１]一実施形態の製造方法を示す写真Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤである。 [００２２]一実施形態の送達脱離構成要素を示す図である。 [００２３]圧着時及び拡張時の実施形態を示す写真である。 [００２４]実施形態組成物の概略を示す表である。 [００２５]一実施形態の製造を示す写真Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＥである。 [００２６]レーザーを用いて作製した細孔の画像を示すＴＰＵフィルムによる写真Ａ及びＢである。 [００２７]Ｈ４０純粋フィルム及びＴＰＵフィルムのＡＴＲ－ＦＴＩＲスペクトルを示すグラフである。 [００２８]最初の加熱サイクルを示すＤＳＣサーモグラムを示すグラフである。 [００２９]ウシ血液の実験で用いられる実施形態の説明する表である。 [００３０]実施形態の内径の関数としての圧着直径を示すグラフである。 [００３１]ウシ血液の浸漬実施形態の結果を示す表である。 [００３２]計数粒子の平均値±標準偏差を示す表である。 [００３３]無粒子含有水、ＳＭＰ発泡体、非孔（非気孔質）実施形態、及び多孔性（気孔質）実施形態から計数された粒子の数を示すグラフである。 [００３４]濾過材膜の画像を示す写真Ａ及びＢである。 [００３５]ＳＥＤ製造用ＴＰＵフィルム組成物の機械的特性を示すグラフである。 [００３６]Ｈ４０発泡体の機械的特性を示すグラフＡ、Ｂ、Ｃ及びＤである。 [００３７]形状記憶金属結合膜に包まれた発泡体の一実施形態を示す図である。

[００３８]図面を参照し、図面において、同様の構造に同様の接尾辞の参照が付与される。本明細書に含まれる図面は、概略図であり、様々な実施形態の構造をより明確に示す。したがって、例えば写真で見ると、製造された回路構造の実際の外観は、図示する実施形態のクレームされた構造が組み込まれると、異なって見える場合がある。さらに、図面は、例示の実施形態を理解するのに有用な構造のみを示しうる。図面の明確性を維持するため、当該技術分野で公知のさらなる構造が省かれる場合がある。「一実施形態」、「様々な実施形態」、及び類似の実施形態は、特定の特徴、構造、又は特徴を含みうるが、全ての実施形態が必ずしも特定の特徴、構造、又は特徴を含むわけではない。いくつかの実施形態には、他の実施形態で記載された特徴の一部、その全てがあってよく、又は全く備えなくてもよい。「第１の」、「第２の」、「第３の」等は、物として共通であるが、類似する異なる例が参照されることを示す。このように記載される形容詞は、所定の順序で、時間的に、空間的に、順位付けにより、又はその他の方法で表されるべきである。「接触された」とは、要素が互いに直接、物理的又は電気的に接触することを示し、「結合」とは、要素が直接、物理的又は電気的に接触することだけでなく、要素が互いに協同又は相互作用することも示してよい。

[００３９]ＬＡＡの経皮的閉鎖は、その手段はより侵襲性が低く、回復時間がより早く、かつ出血リスクが低いことと関連する。一般に、経皮的閉鎖用装置は、自己拡張型ニチノールフレーム及び突起又はアンカーで構成され、ＬＡＡを排除しつつ、周囲の組織と係合して、移動を妨げる。当該装置による合併症としては、空気塞栓症、心嚢液貯留、タンポナーデ、組織断裂、装置塞栓、及び脳卒中があげられる。

[００４０]発明者は、単に左心耳への入口を封鎖するのでなく、ＬＡＡ腔の部分的から完全な容積的閉塞が、予後を改善する場合があることを見出した。本明細書に記載する実施形態は、ＬＡＡを閉塞しうるＳＭＰ発泡体から構成される塞栓形成装置に関する。実施形態は、ニチノール等の硬質材料と一体化する発泡体を含んでよく、蛍光透視誘導及び腔密封を改善する。硬質材料からＳＭＰ発泡体を保護する方法についても考察する。

[００４１] 粒子状物質
[００４２]本明細書中で用いられる粒子は、媒体中に意図せず存在する可動性未溶解粒子である。脳血管系の上流に埋め込まれた装置は、一過性の脳虚血発作又は脳卒中の原因となりうる微粒子を生成する固有かつ重大な危険をもたらす。従って、当該危険を緩和するために、適用される所定の手順又は装置が管理される必要がある。

[００４３]塞栓形成装置は有害微粒子を発生するおそれがある。装置関連粒子のリスクと発生を緩和すべく、一実施形態は、ＳＭＰ発泡体をカプセル封入し、バリア及び塞栓プロテクタとして機能するポリマー薄膜を提供する。

[００４４] アプローチ
[００４５]ＬＡＡ閉鎖装置にＳＭＰ発泡体を組み込むと、迅速な凝固、内皮形成、及び左心耳内に当該装置を生物学的に固定する組織内成長がおこる。その結果、装置血栓症、装置移動、不完全閉塞等の有害事象が軽減されうる。本発明に関する装置は、一般に、容積的充填閉塞部材を備えず、ＬＡＡの小孔を密封して脳卒中を予防する機能を果たす。

[００４６]一実施形態では、膜内にＳＭＰ発泡体がカプセル封入された装置を含み、容積的閉塞が改善される。シース型ＳＭＰ閉塞装置は、既存の装置に組み込むことができ、又は、様々な実施形態で、個々に用いて血管を塞栓することができる。カプセル封入ＳＭＰ発泡体を、近位及び遠位マーカーバンドに取り付けると、蛍光透視が誘導され、かつ装置が送達されうる。膜は、ＳＭＰ発泡体と周囲環境との間の濾過材として機能し、送達中に生成されるあらゆる発泡体粒子を捕捉する。膜はまた、装置の内皮化に寄与しうる。さらなる特徴には、送達ケーブルに接触しうる脱離メカニズムがある。本明細書に記載される実施形態は、塞栓時間を改善し、微粒子生成を低減し、前提（predicate）閉塞装置の補助的機能を担う。

[００４７]より具体的には、実施形態としては、装置関連塞栓が発生しない、硬質材料と一体化しうるＳＭＰ系塞栓形成装置があげられる。ＳＭＰ発泡体及びニチノールを備える塞栓形成装置の適用は、ＬＡＡの閉鎖である。これに留意して、実施形態としては、ＬＡＡを閉塞し、装置関連塞栓の発生を緩和するシース型塞栓形成装置があげられる。

[００４８] １．ＳＭＰの特徴
[００４９]発明者は、いくつかの血管内閉塞の実施形態に用いるための、ＳＭＰ発泡体の特定の実施形態が備えるべき特性を、第２構成への保存能、刺激曝露時の腔への容積的充填能、正の血液及び組織相互作用、及び／又は個別作動プロファイルと見出した。いくつかの特性化技術を用いて、ＳＭＰ発泡体形状変化を調節する熱特性、及びＳＭＰ発泡体の幾何学的構造を特徴付けた。

[００５０]特性化技術は、ＬＡＡを閉塞する塞栓形成装置の設計及び開発に役立つ。一実施形態は、ＬＡＡ腔を合理的な方法で容積的に充填すると、腔内で血栓が迅速かつ安定して形成される。いくつかの実施形態では、９０日間でＳＭＰ発泡体の露出表面が内皮化され、ＬＡＡ小孔に新生内膜が形成されうる。ＳＭＰ発泡体には、３０日目及び９０日目に不連続及び連続の内皮層形成能がある。さらに、細胞接触顆粒組織の浸潤がＳＭＰ発泡体足場内で観察され、活発な治癒反応が示唆された。本明細書では、いくつかのＳＭＰ発泡体形状が開示され、大型ＬＡＡを充填する様々な処置技術を介して送達されうる。

[００５１] １．１ 材料及び方法
[００５２] ＳＭＰ合成
[００５３]ポリウレタンＳＭＰ発泡体を３段階プロトコルに従って合成した。簡潔には、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラキス（２－ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（ＨＰＥＤ、９９％；Sigma-Aldrich Inc.，St.Louis，MO）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ、９８％ Sigma-Aldrich Inc.）、及びヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ、TCI America Inc.，Portland，OR）を適当なモル比で、イソシアネートプレポリマーを合成した。次いで、イソシアネートプレポリマーを、ＨＰＥＤ及びＴＥＡの残りのモル当量と混合されたヒドロキシル混合物と反応させる。ヒドロキシル混合物はまた、触媒（Ｔ－１３１及びＢＬ－２２、Air Products and Chemicals Inc.，Allentown，PA）及び脱イオン（ＤＩ）水を含んでいた。発泡体を作製するために、イソシアネートプレポリマー及びヒドロキシル混合物を、界面活性剤（ＤＣ１９８及びＤＣ５９４３、Air Products and Chemicals Inc.,）及び物理的発泡剤Enovate（Honeywell International，Inc.，Morristown，NJ）と組み合わせて、ＳＭＰ発泡体を作製した。

[００５４]発泡体配合物をＨＸＸと示すが、「ＸＸ」は、ＨＰＥＤ対ＴＥＡ等量の比に対応する。ＴＥＡに対するＨＰＥＤの比を変化させて、発泡体の熱機械的特性を調整しうる。以前の内部調査と在庫に基づいて、Ｈ４０の泡組成を試験した。本明細書で用いるＨ４０発泡体の機械的性質を以下に示す。

[０0５５] 発泡体加工
[００５６]発泡体合成後、バルク発泡体を、熱線カッターを用いて、長さ７ｃｍ、幅６ｃｍ、及び厚さ２ｃｍの長方形に切断した。次いで、発泡体の矩形ブロックを固定具内に配置し、低振幅の高周波数摂動でピンのアレイにより貫通させた。形成された網状化という当該プロセスにより、泡沫マトリックス全体に血液及び細胞を浸潤させる連続気泡ネットワークが形成されうる。

[００５７]次いで、直径３ｃｍの円筒状発泡体を、３Ｄプリント穴パンチャを用いて網状発泡体長方形から切断した。発泡体直径が３ｃｍのものを選択して、大きなＬＡＡ腔を処理し、大型ＬＡＡ閉鎖装置のサイズに近似させた。大型ＬＡＡ閉鎖装置に近似させることで、本発明では、送達に関する「最悪の場合」のシナリオを想定し、業界標準に適合させた。ＬＡＡ閉鎖装置は、通常、ＬＡＡ小孔の最大径に対して９～３０％大きいため、外径３ｃｍ（ＯＤ）のＳＥＤは約２３～２７．５ｍｍの小孔がＬＡＡを閉塞することがある。

[００５８]その後、使い捨て生検パンチ（Sklar Surgical Instruments，West Chester，PA，USA）又はカスタムホールパンチャーで円筒状発泡体の中心を穿孔し、中空シリンダーを作製した（図１）。中心は、より小さなカテーテルを介して送達できるように、最大の膨張比を得るための内径とした。図２は、発泡体の幾何学的形状の概要を示す。

[００５９]発泡体を最終形状に切断後、洗浄して未反応モノマー、可塑剤、及び粒子を除去した。９９％イソプロピルアルコール（ＩＰＡ，VWR，Radnor，PA）に発泡体を浸漬し、超音波処理をしながら逆浸透（ＲＯ）水で洗浄する洗浄サイクルを実施した。用いた溶媒量は、発泡体体積の約２０倍であった。洗浄後、発泡体をＲＯ水と共にアルミニウムトレイに投入し、－２０℃の冷凍庫で１２時間凍結後、フリーゾーン凍結乾燥機（Labconco，Kansas City，MO）で２４時間凍結乾燥した。
[００６０] 示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
[００６１]合成された発泡体の各バッチについて、Ｑ－２００動的走査熱量計（ＤＳＣ）（TA Instruments Inc.，NewCastle，DE）を用いて、乾式及び湿式ガラス転移（Ｔｇ）温度を特徴付けた。発泡体の乾式及び湿式Ｔｇは、乾燥及び湿潤条件下で発泡体が作動する温度を調べるのに役立つ。発明者らは、当該温度は、発泡体試料の保存、及び発泡体が体内にある場合の膨張動力学を理解するのに重要と判断した。換言すれば、乾式及び湿式Ｔｇは、発泡体が体内で早期に膨張するか、又は体内で一度膨張するかを決定する。

[００６２]発泡体試料（３～１０ｍｇ、Ｎ＝３）は、既に処理された発泡体シリンダーから採取した。乾式Ｔｇ分析用試料を密封し、アルミニウム皿に充填した。ＤＳＣプロトコルでは、最初の試料を－４０℃に１０℃／分の速度で冷却し、その後２分間等温的に保持すると規定する。冷却サイクル後、１０℃／分～１２０℃の速度で熱ランプが発生した。次に、冷却及び加熱サイクルを２回繰り返し、最後の加熱サイクルを分析し、発泡体の乾式Ｔｇ値を定量した。TAインスツルメントソフトウェアを用いて熱遷移曲線の変曲点に基づいてＴｇ測定を行った。

[００６３]湿式Ｔｇ用発泡体試料をＲＯ水中に５０℃で１５分間浸漬し、完全に可塑化した。次に、試料を水から取り出し、キムワイプ（Kimberly-Clark Professionals，Roswell，GA）で挟み、機械圧縮で圧縮乾燥（２トン、３０秒）した。次いで、試料を秤量し（３～１０ｍｇ）、通気蓋を備えたアルミニウム皿に入れた。ＤＳＣプロトコルにより温度を１０℃／分で－４０℃に下げ、２分間等温に保持した。その後、温度を１０℃／分で８０℃に上昇させた。湿式Ｔｇ測定はTA Instrumentsソフトウェアを用いて熱遷移曲線の変曲点に基づて行った。

[００６４] イメージング
[００６５]高解像度光学顕微鏡（ＶＨＸ－５０００、キーエンス、大阪、日本）及び走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ、Joel NeoScope JCM-5000，Nikon Instruments Inc.，Melville，NY）を用いて、発泡体の孔径、ストラットの厚さ、及び気泡構造を、薄切片の拡大画像を撮影して分析した。カミソリ状メスで発泡体を切断して、発泡体の横断剥片及び軸方向剥片を作製した。発泡体試料を光学顕微鏡ステージにマウントし、異なる倍率（２０～２００倍）で画像化した。キーエンスソフトウェアにより、発泡体試料のリアルタイムの奥行き合成と２Ｄ／３Ｄステッチを行うと、明瞭な画像が提供されうる。さらに、発泡体の長さを、Ｋｅｙｅｎｃｅソフトウェアを用いて測定し、孔径を最大径とした。孔径のばらつきを考慮して測定は１０個で行った。

[００６６]ＳＥＭ試料は、まず、カミソリ状の鋭いメスを用いてバルク発泡体から切片を薄く剥片化して調製した。その後、当該薄剥片を、カーボンテープを用いてＳＥＭプラット発泡体上にマウントし、室温で一晩真空下に放置した。次いで、試料を、クレシントン・スパッタ・コーター（Ted Pella Inc.，Redding，CA）を用いて、２０ｍＡで６０秒間、金でスパッタコートした。そして、試料をＳＥＭチャンバーに入れ、１０又は１５ｋＶの電圧の高真空下でイメージングした。

[００６７] ＳＭＰ発泡体作動
[００６８]作動化、すなわち拡張に関する試験を行い、ＳＭＰ発泡体の体内における膨張速度とその程度を特徴付ける。いくつかの実施形態では、ＳＭＰ発泡体は、送達カテーテル内の早期膨張を防ぎ、体腔内で完全膨張するのに適当な時間に膨張する。

[００６９]作動試験を実施する前に、圧着発泡体試料を調製した。図２に記載の処理済ＳＭＰ発泡体シリンダーを、ＳＣ２５０ステントクリンパー（Machine Solutions Inc.，Flagstaff，AZ，AA）を用いて、０．００８”ニチノールワイヤ上で圧着した。ＳＣ２５０ステントクリンパーを、１００℃で８０ポンド／平方インチの圧着圧力に設定した。発泡体試料を１００℃に平衡化させ、圧着前にゴム状にした。平衡化後、ＳＣ２５０ステントクリンパーを閉じて、室温に冷却した。その後、発泡体試料を除去し、キャリパで圧着直径を測定した。

[００７０]圧着試料を固定具に装着し、加熱水浴中に浸漬し、特定の時間点でイメージングして作動試験を行った。試料を固定具に装填して、ねじ状ニチノールワイヤと試料をピンと張った伸張緊張状態を維持した。水浴をほぼ体温（３７．５℃）まで加熱した。その後、試料を水浴中に入れ、デジタルカメラ（PowerShot SX230 HS，Canon Inc.，Tokyo，Japan）を用いて、発泡体が完全に膨張するまで３０秒毎にイメージングした。次いで、画像を、画像Ｊ（NIH，Bethesda，MD）又は対話型ＭＡＴＬＡＢプログラム（MathWorks Inc.，Natick，MA，USA）のいずれかで分析した。

[００７１] １．２ 結果
[００７２] イメージング
[００７３]光学顕微鏡観察及びＳＥＭイメージングにより、発泡体構造及び網状化が発泡体加工に及ぼす影響が明らかになった。発明者らは連続気泡発泡体、並びに部分的独立気泡及び連続気泡発泡体を画像化した（図３Ａ及び３Ｂ）。

[００７４]発泡プロセスにより、残留薄膜がストラット間に観察される。膜は、主として独立気泡構造を形成し、加水分解、酸化、熱、プラズマエッチング、又は機械的処理等の二次的な物理的プロセスで除去されうる。いくつかの実施形態では、加熱時に、相互接触する孔が欠如し、細胞浸潤が制限されるため、独立気泡の微細構造は塞栓材料を補助しないかもしれない。さらに、独立気泡微細構造は、体内で展開すると圧力勾配が大きくなるおそれがあり、展開後に材料が移動する可能性がある。これらの理由から、機械的網状化を行い、図３Ａ及び３Ｂのように、主として連続気泡微細構造が成功裏にもたらされた。

[００７５]機械的網状化では膜は完全に除去されず、代わりに偽連続気泡構造が生じた。図３Ｂは、膜貫通して穿孔された微小孔を備える膜を示す。発明者は、ＬＡＡの閉塞の適用に関して、連続気泡の完全欠如は、深刻な問題足りえないと判断した。ＬＡＡは下流に脈管構造がない終末腔であり、装置が下流へ移動するおそれはなく、独立気泡構造からの圧力勾配の危険性は低い。発明者が本発明を連続気泡微細構造と見出した主要な利点としては、相互接触する発泡体マトリクスを介した流れが停滞し、かつ再循環すると、血栓が安定して形成されて、閉塞が迅速にもたらされること、及び治癒応答を改善する細胞浸潤があげられる。本明細書に記載の実施形態では、０．００８”インチのニチノールワイヤで膜を穿孔し、連続気泡構造を高めた。膜を完全に除去しなかったが、０．００８”インチの穿孔は、発泡体マトリクス全体に細胞が浸透するのに十分な大きさである。

[００７６]網状化はまた、ＳＭＰ発泡体の全体的な物理的性質に影響を及ぼす。網状発泡体は、機械的圧迫に対する耐性が低下する。圧縮に対する抵抗が低下すると、発泡体の圧着がより堅固となり、発泡体の圧着直径が短くなる。臨床医にとって、薄型カテーテルで送達させるには、発泡体がより圧縮されるのは有益である。網状化は、非網状発泡体と比較すると、有意に高いレベルの粒子をもたらす。いくつかの実施形態では、濾過材膜による発泡体のカプセル化を含む、機械的網状化による粒子放出を緩和するアプローチが含まれる。

[００７７] 孔径
[００７８]８つの発泡体バッチを横方向及び軸方向に画像化し、小孔（Ｓ）、中孔（Ｍ）、又は大孔（Ｌ）に分類した。図４に、各発泡体バッチの孔径及び孔の分類をまとめた。図４の結果に基づいて、発泡体を軸方向又は横方向のいずれかに切断して、適当な孔径を達成した。細孔気泡が異方性であることは、吹き付け発泡体に典型的に見られる、軸方向と横方向の剥片間の孔径の相違からも明らかであった。

[００７９]発明者によれば、孔径は、発泡体の性能のいくつかの重要な特性に影響を及ぼすと考えられる。孔径に関するいくつかの機械的解析では、孔径が小さい発泡体では、発泡体密度が高まるため、半径方向の力が高まることを示す。半径方向力が低すぎると発泡体が移動するリスクがあるが、半径方向力が高すぎても血管が破裂又は穿孔するリスクがあり、臨床的に重要である。幸いにも、高半径方向力による容器破断は、本発明に関する発泡体組成物の現実的なリスクではないが、それは、標的容器よりも５０％大きい、類似の発泡体を事前に試験して、半径方向力が、必要な破断力よりも有意に低かったことから考慮された。しかしながら、いくつかの実施形態では、低半径方向力による装置の移動が懸念される。ニチノールフレームを用いて発泡体を血管壁に固定すると、ＬＡＡから発泡体が移動するリスクが軽減される。

[００８０]孔径、すなわち発泡密度も膨張速度に影響する。孔径が小さいほど、又は発泡密度が高いほど、水が発泡体に浸透して、可塑化が遅くなる。その結果、発泡体は、より大孔の発泡体と比較して、膨張がそれほど速くない場合がある。

[００８１] 熱的性質
[００８２]湿潤及び乾燥環境における熱硬化性ＳＭＰ発泡体の熱特性を特徴付けるのにＤＳＣを用いる。特に、発泡体が形状変化を受ける転移温度は、Ｔｇに対応する。図５は、試験したすべての発泡体の平均乾式Ｔｇが５９℃～６４℃、最大偏差は±２．４℃であることを示す。周囲の環境が乾燥している場合、乾燥容積的に基づいて、発泡体を室温で保存できる。湿式Ｔｇは１３～１６℃で、体内に入ると発泡体が変形することを示す。

[００８３]孔径は発泡体の転移温度に有意な影響を及ぼさなかった。これは、発泡体の組成がすべて同一であった（すなわち、Ｈ４０）ためと考えられる。遷移温度を正確に制御するには、発泡体配合物のＴＥＡに対するＨＰＥＤの比を変化させればよい。発明者は、ＨＰＥＤの第二級ヒドロキシル基がウレタン結合のまわりの回転運動の立体障害を呈しうること、及びＨＰＥＤが提供しうる架橋密度はＴＥＡと比較してより高いこと；すなわち、Ｔｇを高めることを見出した。発明者は、Ｈ２０組成物のＴｇ２０℃は、ＨＰＥＤ含有量がより高いＨ６０組成物よりも低いことが示された。

[００８４] 拡張プロファイル
[００８５]膨張速度及び最終的な圧着直径を特徴付けることは、塞栓形成装置の性能に重要である。圧着された直径は、適当な大きさの送達カテーテルを調節するが、通常、より多くの血管系にアクセスできる、プロファイルの低い送達カテーテルが望ましい。ＳＭＰ発泡体の膨張速度は、早期膨張又は遅延膨張のどちらが処置結果に影響するかを決定する。早期膨張では、装置がカテーテルを閉塞し、展開が妨げられることがある。不完全な又は遅延膨張により、血管系の閉塞が不完全となり、処置時間が長くなり、又は装置が移動する場合がある。

[００８６]図６は、内径及び孔径の関数として、発泡体の実施形態の最終圧着直径を示す。内径及び孔径はいずれも最終的な圧着直径に影響を及ぼした。一般に、内径及び孔径が長くなるにつれて、圧着直径が短くなる傾向が観察された。内径及び孔径が長くなるにつれて、発泡体密度は低下することにより、発泡体の圧着直径はより短くなりうる。

[００８７]Ｔｕｌｅｙの事後多重比較による二元分散分析（ＡＮＯＶＡ）を行い、ＳＭＰ発泡体の圧着直径に及ぼす内径及び孔径の影響を試験した。主効果解析では、内径及び孔径の増加が有意に圧着直径を減少させたことが示された。しかし、内径及び孔径の間に有意な相互作用はなかった。テューキーの対乗比較は、孔径を一定に保つと、内径の大部分の間で有意差が示された。しかし、孔径間に有意差はなかった。双方向ＡＮＯＶＡは、グラフパッドプリズム7（Graphpad Software，Inc，La Jolla，CA）を用いて行った。

[００８８]図７は、内径及び孔径の増大により発泡体の膨張比が高まることを示し、膨張比は以下のように定義される：
膨張比＝（３０ｍｍ）／（圧着直径（ｍｍ））
最大膨張比が１０より大きく、体積膨張が６１倍であることが記録された。

[００８９]内径及び孔径の関数としてのＳＭＰ発泡体の膨張速度を、図８（Ａ）及び８（Ｂ）に示す。発泡体のほとんどは、体温水中で１０分以内に元の直径まで膨張できた。各データセットについてインデックスを選択し、比較して、データの傾向を特定した。この指数は、発泡体が膨張直径の半分に膨張するのに要した時間とみなした。統計的、定性的傾向は認められなかった。

[００９０]観察可能な傾向がない理由としては、形状記憶に影響を及ぼす発泡体の窄孔による機械的特性の低下、不規則な圧着、温度変動、画像解析誤差などが考えられる。

[００９１]受動的に作動される塞栓形成装置の潜在的な合併症は、送達カテーテルの早期拡張である。塞栓形成装置を含む送達カテーテルを生理食塩水で洗浄し、空気をパージし、リスクを増大させる空気塞栓を予防するのが一般的である。Ｔｇを適当に調整して、発泡体の早期膨張を緩和することができる。さらに、ＳＭＰ発泡体を膜又はニチノールフレーム内へカプセル封入すると、臨床医が装置を送達しうるのに十分な発泡体を含ませることができる。

[００９２] ２． シース型塞栓形成装置の設計及び製作
[００９３]ＳＭＰ発泡体は塞栓装置の有望な材料であるが、発泡体粒子が塞栓として血流に入るため、意図しない虚血のリスクがある。発明者は、ＳＭＰ発泡体がニチノールメッシュ、ワイヤ、又は低密度発泡体のチャンクを機械的に剪断できる他の硬質材料と接触すると、このリスクが複合化されることを見出した。ＳＭＰ発泡体及び塞栓捕捉膜を備える独立型装置の製造により、発泡体系塞栓が血流に入るのを防止し、ＳＭＰ発泡体の商業的及び臨床的有用性を高めうる。一実施形態では、首尾よくＳＭＰ発泡体を備えるシース型塞栓形成装置を金属又は前提装置と一体化して、現在の塞栓形成処置の標準的なケアを改善する。

[００９４]独立型ＳＥＤの開発におけるさらなる懸念には、透視下画像診断と同様に、送達及び展開のメカニズムが含まれる。いくつかの実施形態では、送達ケーブルに固定され、送達ケーブルのネジを外して展開されうる。当該装置は、送達システム内に予め装填されてよく、送達カテーテルをゆっくりと引き抜く一方で、送達ケーブルを固定したままで、装置を押し込まずに、展開させることができる。いくつかの実施形態では、蛍光透視的イメージングは、適当な装置配置に不可欠であり、送達システム上のマーカーバンド（すなわち、アクセスシース及び送達カテーテル）を介して、及びＬＡＡＣ装置のバルクを構成するニチノールの固有の放射線不透過性から達成される。

[００９５]以下に記載するように、主要な塞栓物質としてＳＭＰ発泡体を利用するＳＥＤと、塞栓を保護するカプセル封入化薄膜が開発されている。ＳＥＤプロトタイプはまた、装置の位置決めを蛍光透視画像が補助しうる送達メカニズムを組み込む。本章では、材料及び設計の理論的根拠、ならびにＳＥＤ製造の詳細を記載する。最後に、ＳＥＤの構成要素を特徴付けてそれを用いる正当性を示す。

[００９６] ２．１ 設計上の考慮事項
[００９７]臨床的有用性、性能、安全性、及び製造上の懸念を考慮したＳＥＤを設計して、最終的な装置の品質を向上させることができる。いくつかの実施形態のための設計基準及び要件は、図９に特定される。

[００９８] ２．２ 装置作製
[００９９] 装置設計・作製概要
[０１００]ＳＭＰ発泡体閉塞部材、塞栓捕捉膜、及び送達システムからなる実施形態を図１０及び図１４に示す。装置の全体の幾何学的形状は、長さが約２ｃｍ、直径が３ｃｍであるシリンダーであり、大型ＬＡＡを閉塞する。いくつかの実施態様では、膜は、ＳＭＰ発泡体を完全にカプセル化して、できるだけ多くの発泡体粒子を捕捉する。装置の端部には、装置のイメージングに寄与するマーカーバンドがあり、放射線不透過性充填剤が非充填のＳＭＰ発泡体は、放射線不透過性が限られており、装置のイメージングに寄与する。最後に、単純なスクリュー分離メカニズムにより、臨床医は、位置決めされた装置を展開することができる。

[０１０１] 膜選択性
[０１０２]いくつかの膜について、ＳＥＤの開発に用いる試験を行った。様々な実施形態で用いられる材料として、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、及びポリウレタン（ＰＵ）があげられる（図１１）。

[０１０３]最終的に、熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）フィルムは、いくつかの実施形態では、塞栓を濾過しつつ、ＳＭＰ発泡体を剪断力から保護する膜として機能するため、選択された。図１２は、試験した材料の比較を示す。膜材料との共通の問題としては、材料の厚さ、弾性の欠如、及び材料を円筒形又は他の形状に加工することの困難さがあげられた。

[０１０４] 熱成形
[０１０５]一実施形態では、膜は、体腔の形態をとる。膜が適当に形成されず、その形状が理想的でない場合、ＳＥＤは、体腔で適当に膨張せず、完全に閉塞しえない可能性がある。熱成形はプラスチック膜を成形・加工する方法として考えられた。ストック膜材料は、通常、ロール又はフラットシートとして供給され、発泡体を収容できる形状に加工する必要がある。熱成形は、熱可塑性が溶融状態である場合に生じる一次成形プロセスとは異なり、使用時に、固体が軟化した、熱可塑性状態でプラスチックを成形しうる二次成形プロセスである。機械的熱成形は、通常、プラスチックフィルムを正又は負の型で圧着し、次いで、プラスチックを各々、アモルファス又は半結晶性に応じて、その融点近傍か又Ｔｇより高い温度で加熱することを含む。型にプラスチックを変形又延伸後、その軟化範囲以下に冷却して三次元形状を凍結させる。

[０１０６]雌型と雄型形成体からなる取付具を、プラスチック膜をクローズドエンド円筒形状に成形するSolidWorks（Dassaut Systemes，Waltham，MA）で設計した（図１３）。アルミニウム固定具を、設計に従ってＣＮＣを介して機械加工した。膜で雄型を包み、雌型に入れ、圧着後、炉に投入した。膜材料の熱特性に応じて、膜はティーバッグ等のクローズドエンドの円筒形に成形され、余分な材料を切り落とした。

[０１０７] 熱密封
[０１０８]いくつかの実施態様では、熱密封は、ＳＥＤの膜の密封方法であった。２つの熱密封法を検討した。第一の方法は、膜の融点まで加熱されたはんだごてを用いて、密封される領域に一定の力を印加する方法であった。しかしながら、この方法では接触力と温度制御が困難であり、信頼性が極めて低かった。第二の方法は、膜を固定具に入れ、密封領域を圧着して膜を炉に入れる方法であった。これは、発泡体の周囲を膜で包み、図１３（Ｂ）に示す固定具内に注意深く放置して達成された。次いで、圧着された固定具を、設定時間及び設定温度で、炉に入れ、除去し、室温で冷却した。圧着膜の継ぎ目は密封され、残りの膜と発泡体も熱損傷を受けなかった。その結果、完全にカプセル化された発泡体が得られた。過剰な膜材料をハサミ又はレーザーでトリミングした。

[０１０９] 膜孔形成
[０１１０]Gravograph LS100 40W CO2レーザー（Gravotch Inc.，Duluth，GA）を用いて膜材料に孔をあけた。これには、コンピュータ支援設計（ＣＡＤ）ソフトウェアを用いて孔の二次元パターンを作製し、レーザーカッターソフトウェアにエクスポートした。ＴＰＵフィルムのパワー及び速度設定は各々、１％及び１００％に設定した。解像度を１２００ＤＰＩに設定した。

[０１１１] 脱離メカニズムとマーカーバンド
[０１１２]単純な脱離メカニズムは、送達カテーテルから装置を展開、再配置、及び放出するのに役立つ。簡便なねじ切り放出システムを構築した（図１４）。ステンレス鋼（ＳＳ）を用いて、経済的、適用可能、かつ放射線不透過性である分離システムを構築した。ＳＳは放射線不透過性物質であり、治療介入中の画像化が可能である。ＳＥＤの両端にＳＳチューブを配置すると、臨床医が装置を適当に位置決めするマーカーバンドとして役立つ。

[０１１３]ＳＳチューブ（０．１１５－０．１２５”ＯＤ）を内部でネジ止めした（＃４－４０又は＃０－８０）。ＳＥＤの端部にエポキシ化して、当該ＳＳチューブを、マーカーバンドとして、かつ送達ケーブルとのインターフェースとして機能させた。送達ケーブルは、ｉＷｅｌｄ ９９０（LaserStar，Riverside，RI）を用いて遠位端にＳＳチューブレーザーを溶接したトルクケーブルからなっていた。充填ワイヤ及び／又はＳＳスペーサを用いて、送達ケーブルとＳＳチューブの間の溶接を安定化した。ねじ切りＳＳロッドを、送達ケーブル／ＳＳチューブアセンブリの遠位端でレーザー溶接し、ＳＥＤ上のＳＳマーカーバンドとインターフェースした。臨床医は、近位端の送達ケーブルをねじるだけでＳＥＤを解放しうる。

[０１１４] ２．３ 装置の特性評価
[０１１５]最終装置の組成と作製
[０１１６]一実施形態のための最終的な装置構造及び組成を、図１５及び１６に概略する。ＳＥＤを製造して、組み立てる一実施形態の工程を図１７に示す。簡潔には、熱可塑性薄膜フィルムで発泡体を包む。当該発泡体をアルミニウム固定具に入れる。次いで、アルミニウム固定具をともに圧着し、フィルムの融点に近い炉内に配置する。炉内では、フィルム端部もともに熱密封する。その後、固定具を炉から取り外し、室温に冷却させる。そして、当該固定具をあけて、余分なフィルムをレーザーによりトリミング又は除去する。さらに、ラップされた発泡体を取り除き、端部を圧着する。そして、ＳＳマーカーバンドを圧着端部上に置き、エポキシ化する。

[０１１７]膜の特性評価
[０１１８]熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）フィルム（ＡＵ２５、ＥＵ２８、及びＥＵ２９；SWM International Inc.，Alpharetta，GA）を、様々な実施形態において、ＳＭＰ発泡体をカプセル化する膜材料として選択した。当該材料は、ＳＭＰ発泡体に伴う圧縮能及び膨張能を呈した。さらに、その圧着材料の厚さと弾性により、圧着直径が改善された。このセクションでは、ＴＰＵ膜の形態、熱及び化学的性質を試験した。ＴＰＵフィルムの他の特性は、以下に示す。

[０１１９]ＴＰＵフィルム表面を、ＳＥＭで受け取ってイメージングした。製造者が記載するように、モノリシック表面にはテクスチャ領域がみられる。テクスチャ領域（いくつかは孔があるように見える）は、おそらく粗雑な取り扱いの結果である。ＴＰＵフィルムは、非多孔性及び水耐性にもかかわらず、水蒸気が透過でき、通気性もあり、創傷包帯としての用途がある。当該用途の性能には、血液及び細胞の通過が重要であるため、ＴＰＵフィルムをレーザー切断して細孔を作製した。

[０１２０]直径２６１±２１μｍの平滑な同心細孔をＣＯ_２レーザーで作製した（図１８）。細孔端に沿ってレーザー誘起融解のエビデンスが観察された。当該孔の大きさは、血液及び細胞浸潤に十分である一方、マクロ粒子を捕捉できる。膜の理論的多孔率は１０．５４％であり、次式：
多孔率＝（体積_細孔／体積_フィルム）で計算した。

[０１２１]受領したＴＰＵフィルム及び未処理のＨ４０試料についてＡＴＲ－ＦＴＩＲを実施した（図１９）。Ｈ４０純試料は、Ｈ４０発泡体と組成的に同一である、非発泡非多孔性プラスチックをいう。ＡＴＲ－ＦＴＩＲスペクトルは、ダイヤモンドＡＴＲ結晶を備えるブルッカーアルファ赤外分光計（Bruker，Billerica，MA）を用いて得られ、ＯＰＵＳソフトウェア（Bruker，Billerica，MA）で分析した。空のチャンバーの３２回のバックグラウンド走査の後、４ｃｍ^－１の解像度、吸収モードで６４回の試料走査を行った。

[０１２２]ＡＴＲ－ＦＴＩＲにより、ＴＰＵ膜と同様にＨ４０純膜に対して１６８９ｃｍ^１のウレタンピークの存在が確認された。全てのプラスチックで強いＣ＝Ｏピークが観察され、ポリウレタンポリマーの特性である水素結合ウレタンが示唆された。合成中のイソシアネートと水の反応のため、Ｈ４０組成物中に、約１６４７ｃｍ^１の尿素肩がみられた。従来のポリウレタン発泡では水が化学発泡剤として用いられていたため、Ｈ４０発泡体には尿素肩が予想された。ＥＵ２８及びＥＵ２９のＴＰＵフィルムには、ポリエステルの存在のため、約１７３０ｃｍ^１で肩がみられた。ポリエステルポリウレタンは体内に埋め込まれると急速に加水分解されることが報告されており、ポリエーテルポリウレタンは酸化により分解される。内皮化の後に非毒性副産物に分解する膜を、いくつかの実施他形態で用いられうる。ＡＵ２５ＴＰＵフィルムには１７３０ｃｍ^１肩がないため、ポリエーテルポリウレタンである。

[０１２３]図２０は、フィルムのＤＳＣサーモグラムを示す。受領したＴＰＵ試料（３～１０ｍｇ；Ｎ＝１）をアルミニウム皿に密封した。ＤＳＣプロトコルでは、－８０℃に１０℃／分の速度で初期試料を冷却し、その後２分間等温的に保持することが規定される。最初の冷却後、１０℃／分～１８０℃の速度での熱ランプが進行した後、試料を同じ速度で－８０℃に冷却した。このサイクルを２回繰り返した。Ｔｇはサイクル間で変化しなかったが、疑わしい融点は最初のサイクルの後で消去した。

［０１２４］ＴＰＵフィルムのＴｇは凍結以下（－３５～－３８℃）であるため、当該材料は体内条件下では、ゴム状である。Ｔｇ温度が超低温であるため、当該フィルムは熱成形できず、室温又は体温で固定された形状を保持できない。その結果、当該材料は、ＳＭＰ発泡体、ニチノール、又は体内バルーンのいずれかにより膨張される必要がある。一実施形態では、ＴＰＵフィルムは軟質であり、その柔軟性は、ＳＭＰ発泡体で膨張させるのに十分である。当該ＴＰＵ膜の熱的性質の他の欠点は、圧着幾何学がそれほど保持されないことである。換言すれば、当該ＴＰＵフィルムをＳＭＰ発泡体上で圧着すると、弛緩する場合があり、送達カテーテルを詰まらせる可能性がある。従って、他の実施形態では、膜形成に他の材料を用いることができる。当該材料としては、例えば、Ｔｇが３７℃以上（又は３０、３２、３４、３６、３９、４１℃以上）の熱可塑性膜、Ｔｇが３７以上（又は３０、３２、３４、３６、３９、４１℃以上）のＳＭＰ発泡体膜があげられる。ＳＭＰ発泡体膜では、膜のＴｇは、主要塞栓発泡体のＴｇとは異なってよい。例えば、ＳＭＰ発泡体膜のＴｇは、塞栓発泡体のＴｇよりも低くてよい。例えば、ＳＭＰ発泡体膜のＴｇは、塞栓発泡体のＴｇよりも高くてよい。ＳＭＰ発泡体膜の材料組成は、塞栓発泡体と同一でも、異なってもよい。

[０１２５]例えば、一実施形態では、膜は芳香族ポリマーを含んでもよく、一方、塞栓発泡体は脂肪族ポリマーを含んでもよく、塞栓発泡体よりも膜が堅牢となる。例えば、膜と塞栓発泡体の組成は同一であるが、膜は塞栓発泡体よりも堅牢であってよい。例えば、膜は、塞栓発泡体が硬化すると（パンの耳に類似する）塞栓発泡体の表面に「スキン」が自然形成されてよい。当該スキンの作製にあたっては、最終装置の幾何学的形状で発泡体を作製して、当該スキンを利用しうる。

[０１２６]他の実施形態では、ダクロン、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ、ポリウレタン、パリレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、布、メッシュ、縫合糸等から作製された膜を含むことができる。

[０１２７]一実施形態では、膜のＴｇは、体温か又は体温に近い。これより、膜は、保存条件下（つまり、低湿度の室温）でその圧着幾何学的形状を保持でき、一方、体内条件下で膨張しうる。

[０１２８]送達システム
[０１２９]トルクケーブルをＳＥＤのマーカーバンドにねじ込んだ。ＳＳネジ付ロッドとチューブをトルクケーブルに溶接し、ネジを取り外しできるようにした。２本のネジ（＃０－８０及び＃４－４０）を用いて装置を取り外した。小型ネジ（＃０～＃８０）は、装置の取り外しにかかる労力が少なく、性能が向上した。装置の取り外しが困難である場合もあった。これは、レーザー溶接の不良、スレッディング不備、装置配置不備、及びトルクケーブルの損傷に起因する可能性がある。

[０１３０] ３． シース型塞栓形成装置の試験
[０１３１]３．１ 材料及び方法
[０１３２]ＳＥＤ拡張
[０１３３]ＳＥＤは媒質細孔ＳＭＰ発泡体から作製し、ＴＰＵ膜でカプセル封入した。装置を０．００８インチのニチノールワイヤ上にねじ込んだ。装置を、８０℃での圧着圧力が８０ＰＳＩであるＳＣ２５０ステントクリンパーで圧着した。ＳＥＤには多孔質膜がなく、末端にはエポキシ化ＳＳマーカーバンドがなかった。その後、ＳＥＤの圧着直径をキャリパで２４時間後に記録した。
[０１３４]ウシ血液相互作用
[０１３５]ウシ血液は、組織共有プログラムの一環としてローゼンタール食肉科学技術センター（テキサスＡ＆Ｍ大学、テキサスカレッジステーション、テキサス）から入手した。ここで用いた血液は、本研究とは無関係の目的で安楽死させた動物から採取した。血液を３．２％クエン酸ナトリウム溶液中でクエン酸処理して凝固を防止し、使用前は４℃で保存した。

[０１３６]いくつかのＳＥＤを調製して、ウシ血液がその成績にどのように影響するかを試験した。図２１は、本明細書で用いられるＳＥＤの概要である。全てのＳＥＤに用いられたＳＭＰ発泡体は、非洗浄の非網状Ｈ４０発泡体であった。ＳＥＤの両端にはマーカーバンドは付着しなかった。各ＳＥＤを圧着し、試験前に乾燥重量を記録した。ポリプロピレン容器をＰＢＳ（０．１Ｍ；７．４ｐＨ）で洗浄し、ウシ血液５０ｍＬを充填した。その後、容器を水浴中に入れ、３７．５±０．５℃で保温した。

[０１３７]活性化血液をいくつかの試料に用いた。０．１Ｍ ＣａＣｌ_２の１０５μＬをウシ血液１ｍＬに添加し、活性化凝固時間（ＡＣＴ）１２０～１８０秒で血液を活性化させた。カオリン活性化試験バイアルに血液２ｍＬを添加し、Hemochron（登録商標）４０１（International Technidyne Corporation，Edison，NJ，USA）にバイアルを挿入し、ＡＣＴを確認した。

[０１３８]血液を入れた容器でインキュベートする直前に、ＳＥＤをＰＢＳですすいだ。ＳＥＤをクエン酸血中に１時間、活性化血液中に３０分間浸漬した。次いで、ＳＥＤを除去し、ＰＢＳで穏やかにすすいで、非付着性血栓を洗浄して、画像化し、５０℃のオーブン中で一晩乾燥した。対照発泡体を凝固装置とともにオーブンに入れて、当該装置を完全に乾燥させた。乾燥後、ＳＥＤを秤量し、装置上の凝血塊／血液の質量を定量した。次に、装置を再度イメージングし、ＳＥＭ用に調製した。

[０１３９]解剖学的モデルへの送達
[０１４０]ヒトＬＡＡのコンピュータ断層撮影（ＣＴ）画像に基づく解剖学的モデルを作製し、ＳＥＤを試験した。ヒト心臓のＣＴ画像データをＯｓｉｒｉＸ画像ライブラリーで取得した。次に、ＮＩＨが開発した３Ｄスライサープラット発泡体上の画像閾値ツールを用いて左心房とＬＡＡを分離した。次に、モデルの表面メッシュを作製し、ＭｅｓｈＬａｂソフトウェアでさらに処理した。表面メッシュは、防水性で、かつ最小壁厚でも確実に３Ｄ印刷ができることを検証した。

[０１４１]分離した左心房とＬＡＡメッシュを３Ｄ印刷した。次に、３Ｄ印刷モデルをアセトンで蒸気研磨した。次いで、３Ｄ印刷モデルを壁が平滑な箱に入れ、周囲をポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）で鋳造した。当該ＰＤＭＳを圧力室で一晩硬化させた後、５０℃に設定したオーブンで１時間、最終硬化させた。次いで、加熱したベースバス中に型を置いて、印刷材料をＰＤＭＳキャストから溶解させた。最終結果物は、所望の容器形状のＰＤＭＳモデルであった。

[０１４２]ＳＥＤを、ＰＴＦＥチューブに予め装填し、体温、最小流動下で解剖学的モデルに送達した。装置は、上記と同様の方法で展開した。装置が展開され、完全に作動したため、装置の再捕捉能を試験した。さらに、ＳＥＤからの送達ケーブルを緩めて装置の分解を、調べた。

[０１４３]装置－小孔接合
[０１４４]解剖学的モデル内に配置された完全に作動した装置を画像化し、装置と左心耳小孔との間のギャップを定量化した。簡潔には、閉塞モデルを、装置及び小孔がカメラのレンズに対して垂直になるように配置した。縮小モデルの画像を、スケールと共に撮影した。次に、小孔及び装置の断面積をＩｍａｇｅＪで測定した。次に、装置小孔接合を、小孔と装置断面積の比をとって定量化した。

[０１４５]粒子状物質の定量
[０１４６]ＳＭＰ発泡体と、多孔質膜を備えるＳＥＤ、及び非多孔質膜を備えるＳＥＤ（Ｎ＝２）とで、生成された粒子を定量して、光学顕微鏡による粒子計数を行った。機械的網状化された、未洗浄のＳＭＰ発泡体（３０ｍｍ ＯＤ；２０ｍｍ長）を試料として、ＳＥＤの作製に用いた。発泡体を染色して、粒子の可視化を改善した。本明細書で用いる粒子計数プロトコルは、ＵＳＰ ７８８顕微鏡粒子計数試験を適合させた。

[０１４７]簡潔には、試料を圧着して、１００ｍＬの無粒子水と清浄なガラス器具に入れた。次に、試料を３７℃に設定した水槽で１時間超音波処理して装置を作動させた。次いで、容器を除去し、２０回反転させ、内容物を真空下でセルロース濾過材に通した。次いで、濾過材ホルダーを１０ｍＬの無粒子水でリンスして、濾過材ホルダー壁に付着した粒子を再懸濁した。濾過材から水が除去されたら、真空を停止し、濾過材を注意深く除去し、清浄なスライドガラス上に置き、さらなる分析を行った。

[０１４８]濾過材を乾燥後、１００倍の倍率のキーエンス光学顕微鏡で検査した。キーエンスシステムの「自動測定」ソフトウェアを用いて粒子を計測した。濾過材の大部分を系統的に移動させて分析した。次いで、いくつかの濾過材を、８０℃で一晩乾燥させてＳＥＭ下で分析し、そして濾過材の表面を金でスパッターコーティングした。

[０１４９]結果を、少量（１００ｍＬ未満）の注射についてＵＳＰ７８８で規定された合格基準と比較した。ＵＳＰ７８８では、粒子計数法（例えば、光遮蔽法と顕微鏡的粒子計数法）に応じて異なる判定基準を設定する。

[０１５０]試験環境が多量の無塵水からなる粒子状物質試料を計数した。粒子数が規定の限度値を超える場合、試験環境は粒子状物質の分析には適さない。

[０１５１] ３．２ 結果
[０１５２] ＳＥＤ拡張
[０１５３]ＳＥＤを圧着して、１２Ｆｒカテーテル（ＩＤ≦３．７５ｍｍ）内に収まらせることができた。ＴＰＵフィルム内にＳＭＰ発泡体をカプセル封入すると、圧着直径は平均して０．４２±０．０７ｍｍ増加した。圧着直径に対する内径の影響を図２２に示す。

[０１５４]図２２に報告される圧着直径は、作動研究用装置に通した０．００８インチのニチノールワイヤを含むが、ニチノールワイヤなしで作製した一実施形態では、圧着直径は０．００８インチ（０．２０ｍｍ）減少する。作動研究は、製造プロトコルが確立されていない非多孔性装置で行ったため、ここには含まれない。しかし、体外試験中のＳＥＤ作動の定性的目視検査によれば、８分未満で完全に拡張した。

[０１５５]装置と血液の相互作用
[０１５６]重量分析及び定性的画像は、ＳＥＤが凝血及び／又は血液成分の吸着が可能であることを示す。非多孔性膜が活性化ウシ血液に浸漬されたＳＥＤを除き、すべての装置はウシ血液に浸漬され、完全に作動しえた。活性化血液中に浸漬された非多孔性ＳＥＤは、血液が装置を貫通できず、凝固前にＴｇを下げられなかったため、完全には作動しなかった。

[０１５７]ＳＭＰ発泡体と膜の間の隙間に血栓が形成される。これは、さらなる血栓が標的血管の容積的充填を改善し、ＳＭＰ粒子が循環に入るのを防ぎうるため有益である。クエン酸血中に浸漬した装置上には血栓は形成されない。しかし、クエン酸血は装置全体に吸着された。図２３は、多孔性及び非多孔性ＳＥＤ上に形成された凝血塊の質量の主な違いを示す。浸水前に、対照発泡体の質量を記録し、凝固発泡体とともに乾燥させてから、全水分の除去を確認した。

[０１５８]ＳＥＭ分析では、活性化ウシ血液に浸漬されたＳＭＰ発泡体及びＴＰＵフィルム上の血栓関連事象の徴候が見いだされた。ＳＭＰ発泡体とＴＰＵフィルム表面ともに液滴様物が出現した。当該液滴様形成は、オーブン乾燥法に関連すると考えられる。さらに、フィブリンと絡み合った血小板クラスタと思われるものが、ＳＭＰ発泡体及びＴＰＵフィルムの表面で観察される。

[０１５９] 装置送達
[０１６０]半数以上の装置は合併症なく送達され、８分未満で左心耳小孔を満たすように拡張された。多くの合併症は、解剖学的モデルで、装置からの半径方向力が固定するには不十分であったためであった。その結果、装置は、展開中に分離メカニズムにより回転した。スクリューを＃４－４０から＃０－８０へ移すと結果は改善され、最終的に、いくつかの実施形態では、解剖学的構造で固定される固定メカニズムを用いることができる。これは、装置にニチノール、ＳＭＰ、コイル、フック、バーブ、又はスクリューを組み込んで容器に固定すれば達成しうる。

[０１６１]いくつかの実施形態では、送達カテーテルから装置を外すことが困難であることが判明した。装置の部品や送達ケーブルには柱強度がなく、その結果、送達ケーブルが座屈したり、曲がったりする。他の実施形態では、剛性の強い送達ケーブルに切替えると、結果が改善された。

[０１６２]完全に拡張された装置を再捕獲する試みは、いくつかの実施形態では成功しなかった。装置が大きすぎて、送達カテーテル内に収まらなかった。部分的には再取り込み（すなわち、装置の半分を取り込む）できた。他の実施形態では、装置の周囲に金属又はポリマーのフレームを組み込んで、完全に再捕捉できる。

[０１６３]装置・小孔接合
[０１６４]装置とＬＡＡ小孔との間のギャップを画像処理により定量化した。すべての装置の幾何学的形状は、小孔の少なくとも８６％を閉塞でき、大部分の装置は小孔の約９５％を閉塞できた。装置周囲の流れは患者の約３２％で観察されており、漏出が５ｍｍ未満であれば有意ではないと考えられる。いくつかの実施形態では、装置と小孔との間にギャップはなく、塞栓が全身循環に入るのを防止し、内皮化を改善する。

[０１６５]口腔内の形状がＬＡＡＣ装置の有効性を制限する場合がある。「不規則性指数」を計算して、臨床症例と比較してベンチトップモデルの幾何学的形状が積極的に困難か否かを判定した。不整指数は、小孔の幾何形状と残存漏出との相関を示す。小孔の実面積及び理想面積を最初に記録して、不規則性指数を計算する。小孔の実面積は、画像処理ソフトウェアを用いて測定する。理想面積は、小孔の主軸と副軸を測定し、次式：
理想面積 ＝π・主半径・副半径 を用いて計算する。不規則性指数は次式：
不規則性 ＝ ａｂｓ［１－（（理想面積）／（実面積））］ を用いて計算する。

[０１６６]９４％の特異度で漏出を予測する閾値として、０．０４の不規則性指数が同定された。本明細書で用いるベンチトップモデルの不規則性指数は約０．０２７であり、これは、ベンチトップモデルの幾何学的形状は特に不規則でないことを意味する。換言すれば、ベンチトップモデルの形状は治療に適するはずである。ＳＥＤは小孔を完全に閉鎖しなかったため、サイズアップして、小孔に適合させる必要があると思われる。

[０１６７]ばいじん発生
[０１６８]粒子の分布を図２４及び２５に示す。微粒子非含有水から生成される微粒子は少量であることから、試験環境が微粒子分析に適することが確認される（限度値≧１０μｍ＝４０、≧２５μｍ＝１０）。ＳＭＰ発泡体を膜にカプセル封入すると、粒子数の有意な減少が観察された。多孔質ＳＥＤは、ＵＳＰ７８８の光遮蔽法で規定された限界値（限界値≧１０μｍ＝６０００、≧２５μｍ＝６００）に準拠した。しかし、多孔質ＳＥＤは、ＵＳＰ７８８顕微鏡法で規定された限界値（限界値≧１０μｍ＝３０００、≧２５μｍ＝３００）に近似したが、準拠はしなかった。装置を適合するには、装置を洗浄し、適当に取扱い、かつ膜孔径を２６１μｍから小さくすればよい。さらに、画像解析ソフトウェアで、計数方法を実施したため、粒子計数が水増しされた可能性がある。

[０１６９]この目的は、発泡体とＳＥＤとの粒子レベルを比較し、粒子が減少したか否かの検証である。図２５は、発泡体と装置の粒子の顕著な減少を示し、発泡体のカプセル化の有用性が強調される。興味深いことに、非多孔性ＳＥＤ試料は多孔性ＳＥＤ試料よりも多くの粒子を生成した。非多孔性ＳＥＤがいかなるカプセル化発泡体粒子も漏出しないことを考慮すると、この結果は予想外であった。この矛盾の原因としては、試料の取扱いや膜の破損等が考えられる。全ての試料を周囲空気中で取り扱い、試料間で洗浄しなかった非滅菌ステントクリンパーで圧着した。さらに、非多孔性ＳＥＤは気密であり、バルーンの圧搾と同様、圧着されると破裂する可能性があった。破裂を防止するため、膜を針で数回穿孔したが、効果がなかった可能性がある。

[０１７０]ＳＥＭ及び光学顕微鏡画像に基づくと、最大粒子は細長い破断ストラットであった。ＳＭＰ気泡薄膜で構成される多数の粒子も観察された（図２６（Ａ）及び２６（Ｂ））。ＳＭＰ気泡膜は、典型的な台形であり、２００μｍ未満の大きさのものが多くみられた。気泡膜から構成される粒子の量は、ＳＭＰ発泡体が網状化され、十分な洗浄により、減少すると予想される。

[０１７１]脳動脈の微小塞栓形成は、塞栓防護装置及び本明細書に記載のＳＥＤに固有のリスクである。脳卒中患者を対象とした研究では、５０～３００μｍの細動脈閉塞の病理学的証拠が報告されている。心臓手術後に神経機能不全を発症した一連の患者により、微小塞栓術の危険性が、支持される。当該患者は直後に死亡し、剖検の結果、脳微小血管系に沈着した塞栓と考えられる無細胞物質（＜７０μｍ）が見いだされた。微小塞栓形成のリスクにもかかわらず、ＳＥＤは非カプセル化ＳＭＰ発泡体と比較してマクロ及び微小塞栓形成のリスクを低下させる。濾過材設計が改善され、適当な洗浄で、ＳＥＤの膜孔径孔の低減により、粒子捕捉の改善が期待される。

[０１７２] ４． 結論
[０１７３] ４．１ 要約
[０１７４]ＳＭＰ発泡体は、カテーテルを介した展開後に、体腔を容積的充填しうるため、血管内に適用されて用いられてきた。しかしながら、当該発泡体は、意図しない虚血を発症させうる有害粒子を発生するリスクをもたらす。有害粒子が生じるリスクは、ＳＭＰ発泡体がニチノール、又は血管内装置に一般的な他の硬質材料と接触する場合にさらに高まる。従って、本明細書に記載した実施形態の目的は、微粒子を発生するＳＭＰ発泡体のリスクの軽減であった。このため、ＳＥＤを設計し、作製し、ＬＡＡを閉鎖する状況で試験した。左心耳閉鎖（ＬＡＡＣ）は、前提装置がニチノールから構成され、この装置が前提装置と統合されうるため、装置（いくつかの実施形態ではあるが、すべての実施形態ではない）の意図される用途として選択した。

[０１７５]ＳＥＤの開発に用いたＳＭＰ発泡体を特徴付けした。ＬＡＡＣのＳＥＤの開発で注力した点は、ＳＭＰ発泡体の直径を１０倍膨張させる方法を見出すことであった。いくつかの実施形態では、ＳＭＰ発泡体は、１２Ｆｒカテーテルからの送達後、ほぼ直径の１０倍の膨張に対応する、ＯＤが３０ｍｍに膨張することを要する。このため、ＳＭＰ発泡体を、同心円状に穿孔し、又は中空にして、膨張比を高めた。その結果、ＳＭＰ発泡体は、２０ｍｍの穴を中心に穿孔すると、膨張が１０倍に達しうることが示された。孔径及び内径が大きくなる、発泡体密度が低下して、ＳＭＰ発泡体の膨張比が高まった。孔径及び内径に関係なく、体温水に入れると、すべてのＳＭＰ発泡体は圧縮状態から３０ｍｍ以上膨張しえた。

[０１７６]一実施形態では、選択された最終設計は、両端にエポキシ化されたステンレス鋼チューブを備える多孔質ＴＰＵフィルム中にカプセル封入されたＳＭＰ発泡体からなる。簡単なスクリューメカニズムを設計し、作製して、ＳＥＤを送達し、展開した。ＴＰＵ膜を化学的、熱的、及び形態学的に特徴付けた。ＡＴＲ－ＦＴＩＲによりＴＰＵ膜中のポリウレタンの存在が確認され、また膜の一つはポリエーテル‐ポリウレタン膜であったことがわかった。ＤＳＣは、ＴＰＵ膜のＴｇが凍結温度より低いことを見出した。Ｔｇが低い場合、体内に存置されると、ＳＭＰ発泡体と並行してフィルムを膨張させるが、これはまた、フィルムが圧着された幾何学的形状を保持しないことを意味する。受領したままのＴＰＵ膜のＳＥＭ分析により、モノリシックで水に対して不透過性であることが見いだされた。従って、ＣＯ_２レーザーによれば、血液及び細胞がＳＭＰ発泡体を透過しうる、ＴＰＵフィルム内に均一な２６１μｍの孔を生成できる。フィルムで発泡体の周囲を包み、端部を熱密封して、クローズドエンドシリンダで成形した。装置の端部に塞栓されたステンレス鋼管により、蛍光透視イメージングが可能となり、装置の送達が促進される。

[０１７７]１２Ｆｒカテーテルを介して送達され、ＬＡＡを閉塞し、粒子を還元し、血液及び吸着血液において作動を受ける実施形態の機能を評価した。装置は、１２Ｆｒカテーテル内に適合しえた。圧着装置をクエン酸処理及び活性化ウシ血液に浸漬すると、優れた動作を呈したため、生体内条件下では装置が実際に拡張して腔を閉塞することが示唆された。装置は吸着血液中の重さも２倍にした。目視試験の結果、ＳＭＰ発泡体とＴＰＵフィルムの間に凝固したウシ血液が認められ、血液は発泡体内の深部に浸透しえた。これらの結果から、血栓とＳＭＰ発泡体が、体腔の閉塞を補助しうることが示唆される。

[０１７８]装置は、解剖学的モデルに良好に送達しえた。装置送達を改善しうるいくつかの観察を行った。そこで、実施形態は、左心耳への装置の固定、より剛性の高い装置の作製、及びより剛性の高い送達ケーブルの使用を含む。ＬＡＡ小孔と装置間のギャップを画像処理により測定した。装置と小孔の隙間は小孔表面積の４～１４％を占めた。

[０１７９]ＵＳＰ７８８に基づくプロトコルを適用して、膜付き又は膜なしで作動させたＳＭＰ発泡体として生成された粒子の数及びサイズを計数した。その結果、ＴＰＵ膜にＳＭＰ発泡体をカプセル封入すると粒子数が有意に減少した。粒子のＳＥＭは、長細い発泡体ストラット、及び細胞薄膜から構成される厄介な粒子であった。

[０１８０] ４．２ 考察
[０１８１]これらの実施形態の開発では多くの制限があった。発泡体の圧着直径を最小限にするために、中心を穿孔した。発泡体材料を切断すると、処置が阻害され、動作が制限され、発泡体の半径方向膨張力が減少する可能性がある。作動力及び半径方向の膨張力が制限されると、密封が不十分となり、かつ、体内で発泡体が移動する可能性がある。従って、他の実施形態は、発泡体の穿孔が省略できる。一実施形態は、圧着圧力を高める発泡体の穿孔の代替を含む。様々な圧力を、様々な実施形態に用いて、水又は血液の発泡体可塑化能を維持する。

[０１８２]ＳＭＰ発泡体をカプセル化するのに適した材料を見出すのは困難な課題であった。最初に、ＰＥＴ（すなわち、Ｄａｃｒｏｎ）を調べた。しかしながら、ＰＥＴを用いる実施形態は、圧着状態から膨張しない硬質の非弾性材料であった（しかし、いくつかの実施形態では適しうる）。ＴＰＵフィルムも試験したが、その目的に寄与し、いくつかの実施形態では適当でありうる。受領したＴＰＵフィルムは多孔性ではなく、その圧着幾何学的形状を長時間保持できなかった。さらに、ＴＰＵフィルムを加工して多孔性シリンダーを形成すると、縫合線、粗縁部、及び大孔が生じた。しかしながら、当該実施形態は、様々な臨床シナリオでは適当でありうる。いくつかの実施態様では、転移温度を調整しうる合成多孔質ＳＭＰ膜があげられる。ＳＭＰフィルムの実施例には、熱硬化性フィルムがあげられる。様々な実施形態では、最適多孔率は様々である。いくつかの実施態様では、当該フィルムは、非血栓形成性であるか、又は薬物若しくは成長因子を負荷するように表面修飾される。

[０１８３]ベンチトップモデルにおけるＳＥＤの展開後、装置は固定されず、容易に左心耳から移動しうることが観察された。装置移動を防止するため、装置の実施形態は、超弾性合金、ポリマー、又はコイルで補強される。

[０１８４]実施形態の動機付けは、ニチノール及び硬質材料との相互作用により、発泡体粒子の発生を低減させることであった。実施形態は、ＳＥＤをニチノールと一体化させる。

[０１８５]一実施形態は、独立して、又は他の技術と協同して用いられる装置を含み、血管欠損を選択的に遮断する。一実施形態は、ＳＭＰ発泡体（又はヒドロゲル等の他の実施形態でのいくつかの他の膨張剤）をカプセル封入する可撓性のポリマー薄膜を含む。当該実施形態は、カテーテルを介して血管内で欠損部に送達でき、展開され、受動的に拡張されて、周囲容積的に充填する。可撓性膜は穿孔されることができ、多孔質ＳＭＰ発泡体へ血液及び細胞が浸透しうる。当該可撓性膜はまた、大きな塞栓が全身循環に入るのを妨げることがある。用途としては、閉塞性中隔欠損、動脈瘤、ＬＡＡ、及び他の血管欠損がありうる。当該技術は、ＳＭＰ発泡体と既存の技術、又は金属／ポリマー成分との一体化を可能にするが、塞栓発生のリスクを高めることはない。

[０１８６]血管内技術と治療は、技術革新、補強、最低侵襲手術への指向により、極めて大きな成長を遂げてきた。本明細書に記載される実施形態は、血管欠損を閉塞する装置を改良することにより、この成長市場に貢献しうる。一実施形態では、ＳＭＰ発泡体は、一度展開されると、直径の１０倍膨張でき、血管欠損の容積的充填を改善して、閉塞時間、処置時間を短縮し、治癒を改善しうる。一実施形態は、ＳＭＰ発泡体を取り囲み、発泡体の潜在的有害粒子の生成を阻止する薄膜を包含する。その結果、当該技術により、形状記憶ポリマー発泡体が、公知技術及び／又は金属／ポリマー成分と一体化できるが、そうでなければ、ＳＭＰ発泡体は剪断され、粒子が発生する可能性がある。従って、当該技術は、ＳＭＰ発泡体の商業的有用性を可能にし、血管欠損の閉塞を改善し、かつ、粒子が患者の体循環に入るリスクを軽減する。

[０１８７]本明細書に記載する実施形態には、多数の新規な態様がある。

[０１８８]第一に、一実施形態では、膜により、膨張する発泡体が、全体の発泡体が膨張し得るよりも大きな体積膨張を可能にするボイド（例えば、中空発泡体シェル）を備えうる。発泡体のチャンネルの中空化、又はコア構造化すると、体積膨張が高まる。発泡体中のボイドと、膜で被覆された発泡体の外表面積とを組み合わせると、血流に直接曝露されるチャネルがある発泡体と比較して、ボイドがより効率的に凝固しうる。１００倍の体積膨張が発泡体全体で容易に達成可能な場合、膜で被覆された発泡体は１０００倍以上を達成しうる。発泡体の形状回復は、膜を膨張させるため、体積充填膨張にとって重要である。いくつかの実施形態では、たとえ材料が形状記憶系であっても、膜単独で膨張する力を備えうる。

[０１８９]第二に、膜は、微小凝血塊を含む粒子が発泡体から漏出するのを妨げる。発泡体が金属ストラットに接触するコンビナトリアル装置で発泡体のみを用いても、特に金属ストラットが移動する場合、発泡体は剪断されて粒子を形成しうる。発泡体被覆膜は、粒子が閉塞体積から出るのを防止するバリアとして機能する。

[０１９０]第三に、膜は、血液及び流体が装置内に流入しうるが、より大きい粒子が容積的から出られないような多孔質とすることができる。いかなる数の製造方法を用いても、膜に均一又は異なる直径の孔を作ることができる。さらに、孔は、ランダム又は特定のパターンで作製されてもよい。これらの孔の主な目的は、血液を容易に体積に流入させることである。しかしながら、副次的には、薬物又は治療薬を容積的から流出させることである。

[０１９１]第四に、ＳＭＰ発泡体の可撓性薄膜によるカプセル化により、血管欠損が安定して閉塞される。ＳＭＰ発泡体及び可撓性薄膜は、送達カテーテル内に適合するように半径方向に圧縮でき、その後、一度血管系で展開されると、膨張できる。この装置は、直径で１０倍の拡張を受け、血管欠損を容積的に閉塞し、塞栓リスクを軽減しうる。血管用膜を包含する同様の装置として、塞栓防護濾過材及び血管閉鎖装置（例えば、ＬＡＡＣ装置）があげられる。しかし、当該装置は、容積的に腔を充填して血管系を閉塞するのではない。さらに、膜は、形状記憶合金（例えば、ニチノール）又はバルーンにより膨張される。当該技術は、微粒子発生のリスクも軽減する血管閉塞用にＳＭＰ発泡体で作製された装置の技術間隙を克服する。

[０１９２]一実施形態では、ＳＭＰ発泡体と、それをカプセル封入する可撓性薄膜とを含む。ＳＭＰ発泡体は、イソシアネート及びアルコールモノマーから合成され、加工されてポリウレタン発泡体を形成する。次いで、発泡体を機械的網状化し、相互接触する多孔質構造を形成し、血液及び細胞浸潤を可能にし、治癒応答に寄与する。次いで、発泡体を所望の形状に切断し（すなわち、中空及び非中空の円筒）、洗浄して、潜在的な有害化学的残留物及び粒子を除去する。次いで、発泡体を凍結乾燥し、乾燥条件下で保存する。発泡体の目的は、体腔を容積的に充填し、積極的な治癒反応を促進することである。

[０１９３]可撓性薄膜は、合成でき、又は第三者の供給業者から購入できる。一実施形態では、熱可塑性ポリウレタンフィルム（ＴＰＵ；厚さ＜３０ミクロン）を、膜として機能させて用いる。ＴＰＵフィルムは穿孔されてメッシュ状にする。これは、レーザー（孔径～＝２６０ミクロン；多孔率＝１０．５％）を用いて、膜上に孔をパターン形成して行う。次いで、膜を所望の幾何学的形状に熱密封する。一実施形態では、処理済みＳＭＰ発泡体の周囲を膜で包むことで実施される。発泡体の周囲を膜で包んだ後、包まれた膜が重なる部分で縫合される。その後、シームは、アルミニウム板と共に膜を圧縮し、特定の時間及び温度で炉内に配置すると熱密封される。炉から取り出し、カプセル封入されたＳＭＰ発泡体を作製する。次いで、余分な膜材料をトリミングする。膜の目的は、発泡体を保護し、潜在的に危険な塞栓を捕捉することである。

[０１９４]次いで、カプセル封入されたＳＭＰ発泡体を特定の温度及び圧力で半径方向に圧縮（すなわち、圧着）する。その後、半径方向圧縮後、装置（すなわち、カプセル封入されたＳＭＰ発泡体）を送達カテーテルに予め装填できる。そして、装置は、押し込みケーブル（すなわち、ガイドワイヤ、トルクケーブル等）を用いて体腔内に押し込まれ、その際、当該装置は受動的に作動して体腔を拡張し、充填することができる。

[０１９５]本装置の他の実施形態は、装置の両端にステンレス鋼バンドを一体化することを含む。これは、溶融処理または医用規格のエポキシを介して行いうる。一端部では、押し込みケーブルをステンレス鋼チューブにねじ込むことができる。その後、デバイスを確実に送達し、展開して、処置合併症を防ぎうる。展開後の送達カテーテルへ装置を引き込むこともできる。

[０１９６]他の実施形態では、装置を、金属／ポリマー成分と一体化できる。これにより、装置の密封、血管壁の接合、装置の送達、及び装置の移動防止の達成に寄与しうる。

[０１９７]一実施形態では、合成膜は、合成中に所望の幾何学的形状に加工されれば、膜の穿孔又はその熱密封の必要がなくなる。膜は、加工後の段階で穿孔されなくてもいいように穿孔形成されてよい。一実施形態では、熱可塑性材料は、ブロー成形又は熱処理（例えば、射出成形）され、所望の形状になる。膜の多孔性及び孔パターンは、さらに最適化されうる。一実施形態では、膜の密封には、溶媒溶接があげられる。

[０１９８]実施形態の特徴付けは、体温ではガラス転移温度を超える膜が、圧縮後に膨張可能であることを示す。ポリエチレンテレフタレート等の、ガラス転移温度が体温超える材料は、硬すぎて、圧縮後に膨張できない可能性がある（しかし、いくつかの実施形態では、適当でありうる）。最初の試験は、圧縮装置（すなわち、カプセル化されたＳＭＰ発泡体）が直径で１０倍の膨張を受けうることを示す。特定の装置の実施形態は、体温の水浴中では、圧縮外径は３ｍｍ未満で、３０ｍｍまで拡張する。プロトコル（ＵＳＰ ７８８）にしたがい、カプセル化装置を、未カプセル化装置と比較すると、生成粒子量を低減しえた。ステンレス鋼バンドを装置端部に配置すると、蛍光透視イメージングが可能になり、スクリュー－脱離メカニズムが可能になる。

[０１９９]いくつかの実施態様では、塞栓性発泡体としては、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラキス（２－ヒドロキシプロピル）エチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、２，２’，２’－ニトリロトリエタノール（ＴＥＡ）及び１，６－ジイソシアナトヘキサンからなるポリウレタンＳＭＰがあげられる。触媒（例えば、Ｔ－１３１及びＢＬ－２２）及び界面活性剤（例えば、ＤＣ１９８及びＤＣ５９４３）等の残留化学物質が存在してよい。いくつかの実施形態では、膜は、のＴｇには、同一材料組成のほかに、Ｔｇが同じか、又は異なる塞栓性発泡体があってよい。一実施形態では、膜は熱可塑性エーテル及びエステルポリウレタンフィルムである。

[０２００]従って、本明細書に記載のように、血管内塞栓形成は、全身循環から罹患血管系を遮断する介入的処置である。ＳＭＰ発泡体は、刺激を受けると形状が変化し、正の治癒反応を示し、急速な閉塞に寄与しうる有望な塞栓物質である。ＳＭＰ発泡体は、装置の製造又は送達の間に粒子を生成するリスクがあるストラット及び膜を含む多孔質材料である。そこで、シース型塞栓形成装置（ＳＥＤ）を設計し、作製し、ＬＡＡを閉塞し、発泡体粒子の発生を軽減する試験した。

[０２０１]一実施形態では、ＳＥＤは、ＳＭＰ発泡体を完全にカプセル封入する（又は他の実施形態では発泡体を部分的にカプセル封入する）ポリウレタン薄膜からなり、圧縮状態から膨張状態への形状変化を受けることができる。装置の材料特性を示差走査熱量測定、走査電子顕微鏡、及びフーリエ変換赤外分光法で特徴付けした。ＳＥＤの、患者由来ＬＡＡモデルでの閉塞能、その送達度、及び粒子生成軽減能について試験した。

[０２０２]当該 試験の結果は、送達が低侵襲で行われ、粒子が減少し、模擬血管系での閉塞能をもたらすＳＥＤの機能を実証する。ＳＥＤを体温液体中で作動させると、拡張は直径１０倍に達成され、血管内用途として理想的であった。当該結果は、ＳＥＤを用いると脈管構造の閉塞に寄与し、かつ粒子による装置系の意図しない虚血リスクが軽減される。また、この結果は、ＳＥＤをサードパーティ製装置又は部品と一体化させて、ＬＡＡＣ装置等の機能的塞栓形成装置の開発に貢献する。

[０２０３]ここで、実施形態の様々な例を提供する。

[０２０４] 例１：第１の形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）発泡体と、前記第１のＳＭＰ発泡体の外表面の少なくとも５０％をカプセル封入する第２のＳＭＰとを含む、装置。熱硬化性ＳＭＰを含
[０２０５] 例２：前記第１のＳＭＰ発泡体が熱硬化性ＳＭＰを含み、前記第２のＳＭＰが熱可塑性ＳＭＰを含む実施例１に記載の装置。

[０２０６] 例３：前記第２のＳＭＰを包含する膜を含む、例２に記載の装置。

[０２０７]用語「膜」は、境界、ライニング、又は仕切として作用する柔軟なシート状構造を含む。いくつかの実施形態では、第１のＳＭＰ発泡体の露出外表面の１００％、７５％、６０％、３５％又は２０％を被覆する膜を含んでよい。

[０２０８] 例４：第１及び第２のＳＭＰ発泡体に結合する形状記憶金属を含む、例３の装置。

[０２０９]したがって、いくつかの実施形態としては、ＳＭＰ発泡体及びＳＭＰ膜を含み、形状記憶金属を含まない第１ユニットがあげられ、他の実施形態では、ニチノールケージ又は骨格等の形状記憶金属に結合する同じ第１のユニット、又はより一般的には、構造があげられうる。

[０２１０]いくつかの実施形態では、金属と発泡体との間に膜で塞栓性ＳＭＰ発泡体を（部分的に完全に）囲む形状記憶金属があげられるが、他の実施形態はそれに限定されない。例えば、いくつかの実施態様では、塞栓性発泡体は、ＳＭ金属を（完全に又は部分的に）取り囲み、膜は、ＳＭ金属と発泡体との間にある。換言すると、膜が、最も摩耗しやすく、塞栓となりうる粒子を形成する可能性のあるＳＭＰ発泡体部分の保護に寄与しうる限り、膜は必ずしもフィルムを包囲しなくてよい。したがって、膜は、金属ＳＭＰが発泡体を摩耗させる可能性があることを考慮すると、単に金属ＳＭＰとエンボリックＳＭＰ発泡体の間にあればよいかもしれない。膜は、金属を塞栓性発泡体から分離できれば、必ずしも発泡体全体を囲む必要はない。膜が金属と塞栓性発泡体との間にある限り、金属は発泡体の内側、外側、又は隣接していてもよい。例えば、膜は、金属（例えば、ＳＭ金属のアーム又はスプライン）を被覆することで、塞栓性発泡体を金属から保護しうる。

[０２１１]例えば、膜は、ＳＭ金属部分と塞栓性発泡体との間にあってよい。しかしながら、他の膜もまた、例えば、シース壁から、同一塞栓性発泡体（又は発泡体に結合した他の発泡体）の他の部分を保護してよい。この場合、例えば、発泡体の最も遠位の部分が展開導管（カテーテル又はシース）又はＳＭ金属構造から受ける摩耗力がそれほど高くない場合、膜で覆われなくてよい。（塞栓発泡体を完全カプセル封入する膜の代わりに）部分膜を用いると、（塞栓発泡体を圧迫する力を低下させることにより）塞栓発泡体の展開（膨張）を助長する可能性がある。

[０２１２]他の実施形態では、保護外膜は、反応性樹脂と発泡成形型が接触して形成されるＳＭＰ材料の「スキン」又は「シェル」から構成されうる。当該スキンは、無加工のままか、又は穴で穿孔して、バルク発泡体の液体灌流を高めることができる。

[０２１３]スキンの化学組成は、塞栓性発泡体と同一であってよい。例えば、ともにＨＰＥＤ、ＴＥＡ、及びＨＤＩから形成されてよい。しかしながら、スキンは、非多孔性ポリマーの層を含み、この層は、塞栓発泡体の外周囲に形成される。スキンは、塞栓性発泡体と型（例えば、塞栓性発泡体が形成されている容器）または開放空気（例えば、発泡体が被覆されていない容器（例えば、ビーカー又はバケツ）に形成される場合、発泡体の気泡が合体して固体材料の層を形成するため、発泡体は成長中に界面する可能性がある）との間の境界層で形成される。

[０２１４] 例５：前記形状記憶金属がニチノールを含む、例４に記載の装置。

[０２１５] 例６：前記形状記憶金属から形成されるメッシュを含む、例４に記載の装置。

[０２１６] 例７：膜の最外表面の少なくとも５０％が穿孔される、例３に記載の装置。

[０２１７]しかしながら、他の実施形態では、膜の外表面の３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％以上が穿孔されてよい。穿孔は、レーザー切断でよく、焼灼端を含んでよい。

[０２１８] 例８：前記第２のＳＭＰが発泡体を含む、例７に記載の装置。

[０２１９] 例９：前記第１のＳＭＰ発泡体が網状連続気泡発泡体である、例３に記載の装置。

[０２２０]例１０：前記第１のＳＭＰ発泡体が、機械的網状化された連続気泡発泡体である、例９に記載の装置。

[０２２１]例１１：前記第１又は第２のＳＭＰ発泡体がともにウレタンを含む、例３に記載の装置。

[０２２２]例１２：（ａ）前記第１のＳＭＰのガラス転移温度（Ｔｇ）が３０℃を超え、（ｂ）前記第２のＳＭＰのＴｇが３０℃未満である、例１１に記載の装置
[０２２３]例１３：前記形状記憶金属は、前記装置を組織に埋め込むように構成される複数のアンカーを含む、例４に記載の装置。

[０２２４]例１４：前記第１のＳＭＰ発泡体が円筒形に配置される、例３に記載の装置。

[０２２５]例１５：円筒形は、中空の中心空隙を備えるトロイダルである、例１４の装置。

[０２２６]例１６：前記第２のＳＭＰが、前記第２のＳＭＰの第１及び第２の部分を互いに固定結合する熱密封されたシームを含む、例３に記載の装置。

[０２２７]例１７：前記メッシュの少なくとも一部がカップを形成し、前記膜の少なくとも一部が前記カップ内に含まれる、例６に記載の装置。

[０２２８]例１８：実施例６に記載の装置であって、前記メッシュの少なくとも一部は半球形を形成し、前記膜の少なくとも一部は前記半球形の中に含まれる、装置。

[０２２９]例えば、半球形の形状はカップ様である。

[０２３０]例１９：軸が、（ａ）寛骨臼型メッシュの第１及び第２の部分、（ｂ）膜の第１及び第２の部分、並びに（ｃ）第１のＳＭＰ発泡体を横断する、例１８に記載の装置。

[０２３１]例２０：膜厚さが１０～４０ミクロンである、例３に記載の装置。

[０２３２]例２１：２つの隣接する穿孔間のモード間距離は、２０～９０ミクロンである例７に記載の装置。

[０２３３]例２２：第１の形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）発泡体と、前記第１のＳＭＰ発泡体の外表面の少なくとも５０％をカプセル封入する膜とを含み、前記膜は、ポリエステル、ＰＴＦＥ、ＦＥＰ、ＵＨＭＷＰＥ、ポリウレタン、ＰＥＴ、ｅＰＴＦＥ、ポリ（炭酸塩）、ナイロン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの部材を含む、装置。

[０２３４]上記のように、膜と塞栓性発泡体の化学成分は同じであってよいが、膜は塞栓性発泡体よりも頑丈である。塞栓性発泡体及び／又は膜の靭性及び他の物理的特性に関し、熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）フィルム、及び非洗浄、かつ非網状Ｈ４０発泡体の機械的特性を調べた。発泡体の孔径は、各々１０００、１５００、及び１８００μｍの孔径に細孔サイズに対応する、小、中、及び大の範囲であった。ＴＰＵフィルムの機械的特性は製造業者のウェブサイトから得て、発泡体の機械的特性は非剛性試料をＡＳＴＭ Ｄ６３８規格に従って特徴付けた。

[０２３５]発泡体を特徴付けするため、最初に厚さ４ｍｍ以下に剥片化した。校正し、認証されたＡＳＴＭ Ｄ６３８ ＩＶ型カッター（Pioneer-Dietecs Corporation，Weymouth，MA）を用いて、発泡体剥片からイヌの骨試料を破砕した。イヌ骨試料の端部を、引張試験機のグリップに取り付けられるように、木片にエポキシ化した。その後、イヌ骨試料を真空オーブンで一晩乾燥させた。そして、乾燥イヌ骨試料をインサイト３０材料テスタ（Materials Testing Solutions，MTS Systems Corporation，Eden Prairie，MN）に装填し、破断するまで引張試験を行った。再現性のため、各組成物を少なくとも４回試験した。

[０２３６]図２７及び２８は各々、ＴＰＵフィルム及びＨ４０発泡体の主要な機械的特性の概要である。ＴＰＵフィルムとＨ４０発泡体の引張強さは同様であった。発泡体の孔径は破断時のひずみと発泡体の弾性率に大きく影響した。孔径の小さい発泡体は、孔の大きい発泡体と比較して、乾燥状態での弾性率が低く、より柔軟であった。したがって、孔が小さい発泡体は、解剖学的な蛇行構造を介して容易に送達でき、容易に破断しないかもしれない。破断は、発泡体がカテーテル内に引き込まれる際に発生する、発泡体が極度に歪められると発生する可能性がある。しかしながら、上記の結果は、乾燥した非加工発泡体の機械的特性を反映しており、臨床環境で用いられる湿潤加工発泡体の機械的特性を反映しておらず、現時点では結論を出すことはできない。

[０２３７]実施例１ａ：外表面を備える形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）発泡体、及び前記ＳＭＰ発泡体の外側表面の少なくとも５０％をカプセル封入する膜、とを備え、（ａ）前記ＳＭＰ発泡体が熱硬化性ＳＭＰを含み、（ｂ）前記膜が熱可塑性ポリマーを含む、装置。

[０２３８]「カプセル封入（化）」により、当該実施形態は、例えば、ＳＭＰ発泡体プラグの外周の一部又は全部を取り囲むバンドを含んでよく、プラグの近位端及び遠位端は、膜により被覆されないか、又はカプセル化されなくてよい。すなわち、「カプセル封入」は、必ずしも完全封入を意味しない。

[０２３９]熱可塑性ポリマーは、いくつかの実施形態では、ほとんど又は全く形状記憶しない場合がある。

[０２４０]実施例２ａ：ＳＭＰ発泡体、及び膜と結合する形状記憶（ＳＭ）金属を含み、前記膜は、前記ＳＭＰ発泡体と前記ＳＭ金属との間にある、例１ａの装置。

[０２４１]例えば、一実施形態は、ニッケル－チタン合金ステントを含んでよい。ＳＭＰ発泡体は、ステントの外側にあってよい。膜は、ステントと発泡体との間にあって、ステントによる発泡体の磨耗を防止することができる。

[０２４２]実施例３ａ：ＳＭＰ発泡体、及び膜と結合する形状記憶（ＳＭ）金属を含み、前記ＳＭ金属は、前記ＳＭＰ発泡体と前記膜との間にある、例１ａの装置。

[０２４３]例えば、図２９を参照のこと。図２９は、膜の外側にある（膜が塞栓発泡体の外側にある）ニッケル－チタン合金フレームを示す。フレームは、ＬＡＡ内にフレームを固定するアンカーを含む。

[０２４４]膜は、ＳＭ金属の一部のみ、及び／又は発泡体の一部のみを被覆できる。

[０２４５]例４ａ：ＳＭＰ発泡体、及び膜と結合する形状記憶（ＳＭ）金属を含み、前記ＳＭ金属は、前記ＳＭＰ発泡体と前記膜との間にある、例１ａの装置。

[０２４６]例えば、発泡体は、ＳＭ金属ステントを取り囲むことができる。膜は、発泡体を囲むことができる。

[０２４７]例５ａ：ＳＭ金属を含むステントを備える、例２ａ～４ａのいずれか１項に記載の装置。

[０２４８]例６ａ：フレームを備え、前記フレームはＳＭ金属を含む、含む実施例２ａ～４ａのいずれか１項に記載の装置。

[０２４９]例７ａ：前記フレームは、メッシュを備える、例６ａに記載の装置。

[０２５０]例８ａ：前記フレームが腔を含み、前記腔がＳＭＰ発泡体を含む、例６ａに記載の装置。

[０２５１]たとえば、図２９を参照のこと。

[０２５２]例９ａ：膜が穿孔される、例１ａ～８ａのいずれかに記載の装置。

[０２５３]例１０ａ：少なくとも２０個の穿孔を含み、少なくとも２０個の穿孔各々が、膜の対向する表面を互いに結合する、例９ａに記載の装置。

[０２５４]たとえば、図１８（Ａ）を参照のこと。

[０２５５]例１１ａ：少なくとも２０個の穿孔各々の直径が、１５０ミクロンを超える、例１０ａに記載の装置。

[０２５６]例１２ａ：少なくとも２０の穿孔の、２つの隣接する穿孔間のモード間距離は、２０～９０ミクロンである、例１１ａ～１２ａのいずれかに記載の装置。

[０２５７]例１３ａ：ＳＭＰ発泡体は、網状連続気泡ポリウレタン発泡体であり、かつ、ヒドロキシプロピルエチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、及びヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）を含む、例１ａ～１２ａのいずれかに記載の装置。

[０２５８]例１４ａ：ＳＭ金属に結合する複数の機械的アンカーを備え、前記複数のアンカーは、組織内に装置を埋め込むように構成される、例２ａ～１３ａのいずれかに記載の装置。

[０２５９]実施例１５ａ：軸が、（ａ）ＳＭ金属の第１部分と第２部分、（ｂ）膜の第１部分と第２部分、及び（ｃ）前記ＳＭＰ発泡体を横断し、ここで前記ＳＭＰ発泡体は、ＳＭ金属の第１部分と第２部分の間にあり、かつ、前記膜の第１部分と第２部分の間にある、例２ａ～１４ａのいずれか１つに記載の装置。

[０２６０]たとえば、図２９の軸を参照のこと。

[０２６１]例１６ａ：膜の厚さが１０～４０ミクロンである、例２ａ～１５ａのいずれか１項に記載の装置。

[０２６２]例１７ａ：熱硬化性形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）発泡体と、膜と、形状記憶金属とを含み、ここで前記膜は、ポリエチレンテレフタレート（ポリエステル）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、押出ＰＴＦＥ（ｅＰＴＦＥ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、ポリウレタン、ポリ（ｐ－キシリレン）、ナイロン、ポリ（カーボネート）、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ポリアミド、ポリエーテル、ポリエチレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１の部材を含む、装置。

[０２６３]膜は、熱可塑性ポリマーであってもなくてもよい。

[０２６４]例１７ａの他の態様：形状記憶材料と、膜と、形状記憶（ＳＭ）フレームとを含み、前記膜は、ポリエチレンテレフタレート（ポリエステル）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、押出ＰＴＦＥ（ｅＰＴＦＥ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、ポリウレタン、ポリ（ｐ－キシリレン）、ナイロン、ポリ（カーボネート）、フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）、ポリアミド、ポリエーテル、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの部材を含む、装置。

[０２６５]従って、全ての実施形態で、塞栓要素がＳＭＰ、わずかなＳＭＰ発泡体を含むわけではない。さらに、すべての実施形態にＳＭ金属製フレームが必要なわけではない。

[０２６６]例１８ａ：ＳＭＰ発泡体がヒドロキシプロピルエチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、及びヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）を含み、膜がＨＰＥＤ、ＴＥＡ、及びＨＤＩを含み、前記ＳＭＰ発泡体は多孔性であり、前記膜は発泡体ではない、実施例１７ａに記載の装置。

[０２６７]例えば、膜は、上記スキンを含んでよい。前記スキンは塞栓性発泡体より硬くてよい。強度は、図２８（Ａ）に示すように決定することができる。

[０２６８]例１９ａ：膜が穿孔を備え、穿孔が各々膜の対向する表面を互いに結合する、実施例１７ａ～１８ａのいずれかに記載の装置。

[０２６９]これらの穿孔は、膜に固有のものでなくてもよく、レーザー、針又はパンチによる機械的穿孔等を用いて形成されてよい。

[０２７０]例２０ａ：膜が繊維を含む、例１７ａ～１９ａのいずれかに記載の装置。

[０２７１]例２１ａ：（ａ）膜がＳＭＰ発泡体に直接接触し、（ｂ）膜がＳＭ金属に直接接触する、例１７ａ～２０ａのいずれかに記載の装置。

[０２７２]例２２ａ：前記膜が前記ＳＭ金属の部分を完全に取り囲む、例２１ａに記載の装置。

[０２７３]例えば、膜はストラットを取り囲むことができる。図２９では、膜はフレームのストラットを被覆しうる。他の膜は、発泡体を包むことができ、又は「他の膜」は、フレームのストラットを被覆する膜の点で省略することができる。フレームの膜による被覆は、ビニルに蟹トラップで被覆するのと同様の方法で行うことができる。

[０２７４]例２３ａ：ポリエステル、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ、ＵＨＭＷＰＥ、ポリウレタン、ポリ（ｐ－キシリレン）、ナイロン、ポリ（カーボネート）、ＦＥＰ、ポリアミド、ポリエーテル、ポリエチレン、ＰＥＴ、ポリプロピレン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの部材を含む、他の膜を備える、例１７ａ～２２ａのいずれかに記載の装置。

[０２７５]例２４ａ：他の膜がＳＭＰ発泡体に直接接触する、例２３ａ記載の装置。

[０２７６]例２５ａ：ＳＭ金属に結合する複数の機械的アンカーを備え、前記複数のアンカーは、組織内に装置を埋め込むように構成される、例１７ａ～２４ａのいずれかに記載の装置。

[０２７７]上記例は、いかなるＳＭＰ発泡体閉塞装置に適用しうる実施形態を例示し、特に、顕著な機械的応力を受ける装置に適用可能な実施形態を例示する。ＬＡＡ閉塞等の構造的心臓用途、及び弁周囲漏出を低減する経カテーテル心臓弁上の発泡体は、顕著な機械的負荷を伴う血管用装置用途の例である。膜の機能は、急性送達中に粒子が下流に流出するのを制限することである。安定した血栓が発泡体に一体化されると、粒状化のリスクは著しく低下する。一実施形態では、膜の血液透過性は十分であり、多孔性も発泡体及び膜構造全体に血栓を形成するのに十分である。フィブリン架橋血餅は、発泡体及び膜の多孔質構造に物理的に組み込まれて、発達した血餅が破断して塞栓イベントを引き起こすのを防ぐ。

[０２７８]粒子形成の制限に加えて、カテーテルを介した送達中、材料選択及び表面処理が膜に含まれると、圧縮装置の潤滑性が高まる。

[０２７９]上記のように、膜は、発泡体をカプセル封入して微粒子を捕捉できるが、送達又は埋め込み中に潜在的に発泡体を磨耗又は損傷する可能性があるＳＭＰ発泡体と他の装置又は組織境界との間の保護インターフェースを形成してもよい。例えば、膜は、（ａ）発泡体アニュラスの内径及び外径上、（ｂ）金属ステントと外側発泡体との間、又は（ｃ）円筒状発泡体プラグ上にシースとして存在してよい。

[０２８０]多孔性を、（ａ）多孔性電気紡糸繊維マットからフィルムを作製すること（例２０ａを参照）、（ｂ）レーザー加工を用いて固体高分子膜に孔を導入すること、（ｃ）機械的な膜穿孔、（ｄ）熱可塑性膜の超臨界ガス発泡による多孔性の導入、又は（ｅ）それらのいくつかの組み合わせにより、膜に導入できる。例えば、繊維としては、ＨＤＩ、ＨＰＥＤ、及びＴＥＡを包含してよい。繊維を電気紡糸して、繊維が本質的に２つ以上の隣接する繊維間に細孔をもたらすことができる。また、「膜」は、製造中にＳＭＰポリウレタン発泡体の表面に現れる天然のスキンであってよい。この皮膚は本質的に多孔性でなくても、例えば、上記機械的及びレーザー技術を用いて多孔性にすることができる。

[０２８１]一実施形態では、膜被覆は、必ずしも形状記憶特性を要しない。特に適合性のある薄膜は、下地の膨張するＳＭＰ発泡体の機能を損なわない程度に柔軟である。これにより、従来技術（例えば、熱成形、フィルムブローイング、エレクトロスピニング、ディップコーティング等）で作製された熱可塑性膜及びフィルムが用いられるようになる。

[０２８２]一実施形態では、膜は、ポリウレタン（熱可塑性、又は内部塞栓性ＳＭＰ発泡体と同様の組成である熱硬化性のいずれか）、又はポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ｅＰＴＦＥ、ＰＥＴ、ポリアミド、ポリエーテル、又はそれらのいくつかの組み合わせを含む他の熱可塑性ポリマー組成物を含む。

[０２８３]膜は、ポリウレタン系接着剤等の接着剤を介して、ＳＭＰ発泡体及び／又はＳＭ金属フレームに接着してもよい。

[０２８４]様々な実施形態の説明では、多数の具体的な詳細が記載されているが、本発明の実施形態は、これらの具体的な詳細なしに実施されてもよい。公知の構造及び技術は、この説明の理解が曖昧にならないように、詳細には示されない。「実施形態」、「様々な実施形態」等は、記載された実施形態が特定の特徴、構造、又は特徴を含むことができるが、必ずしもすべての実施形態が特定の特徴、構造、又は特徴を含むわけではない。いくつかの実施形態は、他の実施形態で記載された特徴の一部、すべてを備えてよいし、又は全く備えなくてもよい。「第１の」、「第２の」、「第３の」等は、共通の対象であるが、インスタンスは異なる対象が言及されていることを示す。当該形容詞は、そのように記載される対象が、時間的、空間的、序列、又は他のどのような方法でも、所定の順序でなければならないことを意味するものではない。

Claims (13)

1. 熱硬化性ＳＭＰを含む、外表面を備える形状記憶ポリマー（ＳＭＰ）発泡体、及び
   熱可塑性ポリマーを含む、前記ＳＭＰ発泡体の外表面の少なくとも５０％をカプセル封入する膜、を備える血管内装置であって、ここで、各々が前記膜の対向する表面を互いに結合する、少なくとも２０個の穿孔を含み、前記少なくとも２０の穿孔の直径は各々１５０ミクロンを超える、血管内装置。
2. さらに形状記憶（ＳＭ）金属を含み、前記膜は、前記ＳＭＰ発泡体と前記ＳＭ金属との間にある、請求項１に記載の血管内装置。
3. さらに形状記憶（ＳＭ）金属を含み、前記ＳＭ金属は、前記ＳＭＰ発泡体と前記膜との間にある、請求項１に記載の血管内装置。
4. さらに形状記憶（ＳＭ）金属を含み、前記ＳＭＰ発泡体が前記膜と前記ＳＭ金属との間にある、請求項１に記載の血管内装置。
5. 前記ＳＭ金属を含むステントを備える、請求項２～４のいずれか一項に記載の血管内装置。
6. 前記ＳＭ金属を含むフレームを備える、請求項２～４のいずれか一項に記載の血管内装置。
7. 前記フレームは、メッシュを備える、請求項６に記載の血管内装置。
8. 前記フレームが、前記ＳＭＰ発泡体を含む腔を含む、請求項６に記載の血管内装置。
9. 少なくとも２０の前記穿孔の、２つの隣接する穿孔間の距離は、２０～９０ミクロンである、請求項１に記載の血管内装置。
10. 前記ＳＭＰ発泡体は、網状連続気泡ポリウレタン発泡体であり、かつ、ヒドロキシプロピルエチレンジアミン（ＨＰＥＤ）、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、及びヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）の反応生成物を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の血管内装置。
11. 前記ＳＭ金属に結合し、前記装置を組織に埋め込む、複数の機械的アンカーを備える、請求項２～１０のいずれか１項に記載の血管内装置。
12. 軸が、（ａ）前記ＳＭ金属の第１部分と第２部分、（ｂ）前記膜の第１部分と第２部分、及び（ｃ）前記ＳＭＰ発泡体を横断し、ここで前記ＳＭＰ発泡体は、前記ＳＭ金属の第１部分と第２部分の間にあり、かつ、前記膜の第１部分と第２部分の間にある、請求項２～１１のいずれか一項に記載の血管内装置。
13. 前記膜の厚さが１０～４０ミクロンである、請求項２～１２のいずれか一項に記載の血管内装置。

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