JP7356707B2 - アミノ酸-n-カルボン酸無水物の製造方法 - Google Patents
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Description
そこで本発明は、安全かつ効率的にアミノ酸-N-カルボン酸無水物を製造する方法と、得られたアミノ酸-N-カルボン酸無水物を用いてペプチドを製造する方法を提供することを目的とする。
以下、本発明を示す。
前記アミノ酸-N-カルボン酸無水物は下記式(II)で表されるものであり、
ハロゲン化メタン、および下記式(I)で表されるアミノ酸化合物を含む組成物に、酸素存在下で高エネルギー光を照射する工程を含むことを特徴とする方法。
R1は、反応性基が保護されているアミノ酸側鎖基を示し、
R2は、H、またはP1-[-NH-CHR3-C(=O)-]m-(式中、R3は、反応性基が保護されているアミノ酸側鎖を示し、P1はアミノ基の保護基を示し、mは1以上の整数を示し、mが2以上の整数の場合、複数のR3は互いに同一であっても異なってもよい)を示す。]
上記[1]~[5]のいずれかに記載の方法により前記式(II)で表される前記アミノ酸-N-カルボン酸無水物を製造する工程、および、
前記アミノ酸-N-カルボン酸無水物と下記式(III)で表されるアミノ酸化合物とを反応させる工程を含む方法。
R4は、反応性基が保護されているアミノ酸側鎖基を示し、
R5は、-OP2または-[-NH-CHR6-C(=O)-]n-OP2(式中、R6は、反応性基が保護されているアミノ酸側鎖を示し、P2はカルボキシ基の保護基を示し、nは0以上の整数を示し、nが2以上の整数の場合、複数のR6は互いに同一であっても異なってもよい)を示す。]
本発明に係る反応においてハロゲン化メタンは、おそらく高エネルギー光と酸素により分解され、ハロゲン化カルボニルまたはハロゲン化カルボニル様の化合物に変換され、アミノ酸化合物(I)のアミノ基をクロロカルボニル化し、更に塩化水素が脱離してアミノ酸-N-カルボン酸無水物(以下、「NCA」と略記する)が生成すると考えられる。或いは、ハロゲン化カルボニルがアミノ酸化合物(I)のカルボキシ基と反応した後、アミノ基との間で環化反応が進行する可能性もあり得る。いずれにしても、本発明ではたとえ有害なハロゲン化カルボニルが生成しても、ハロゲン化カルボニルは反応性が極めて高いためにアミノ酸化合物(I)と直ぐに反応し、反応液外へは漏出しないか、或いは漏出してもその漏出量は僅かである。なお、例えばハロゲン化カルボニルであるホスゲンは非常に毒性が高く、その運搬などには厳しい規制が課せられているが、ハロゲン化メタンは勿論それほど危険ではない。
本発明で用いるアミノ酸化合物(I)は、アミノ酸またはN末端が保護されているペプチドである。アミノ酸としては、タンパク質を構成するアミノ酸を挙げることができる。アミノ酸化合物(I)がアミノ酸である場合、式(I)においてR2はHである。
本発明方法によれば、塩基を用いなくても、反応条件の調整によりNCAが得られ得る。しかし、塩基を用いない場合には、反応の進行に伴ってアミノ酸化合物(I)のアミノ基と生じた酸から塩が生じ、アミノ酸化合物(I)のアミノ基の求核性が低下することがある。このような場合には、塩基を用いることが好ましい。特にアミノ酸化合物(I)としてペプチドが用いられる場合には、アミノ基の求核性がペプチド結合により低下しているため、塩基を用いることが好ましい。但し、最終物に塩基が残留すると品質が損なうおそれがあり得るため、塩基を使わないこともできる。
本発明方法は、上記ハロゲン化メタンとアミノ酸化合物(I)を含む組成物に、酸素存在下で高エネルギー光を照射する工程を含む。
本発明により得られる式(II)で表されるNCA(以下、「NCA(II)」という)は、非常に高い求電子性を示すことから、特にアミノ酸から製造されるNCAに開始剤としてアミンを反応させると開環重合が進行し、分子量分布の狭いモノポリアミノ酸が得られる。
R8とR9は、独立して-(CR12R13)q1-または-(-O-(CR12R13)q2-)q3-(式中、R12とR13は、独立して、HまたはC1-6アルキル基を表し、q1は0以上、10以下の整数を表し、q2は1以上、10以下の整数を表し、q3は1以上、10以下の整数を表し、q1またはq2が2以上の整数である場合、複数のR12またはR13は互いに同一であっても異なっていてもよい)を表し、
R10とR11は、独立して、ハロゲノ基、C1-20脂肪族炭化水素基、C1-20アルコキシル基、C3-20シクロアルキル基、C6-20芳香族炭化水素基、C7-20アラルキル基、C6-20芳香族炭化水素オキシ基、またはC3-20シクロアルコキシル基を表し、
Xは下記に示す基を表し、
R14とR15は、独立して、H、ハロゲノ基、置換基αを有してもよいC1-20脂肪族炭化水素基、置換基αを有してもよいC1-20アルコキシル基、置換基βを有してもよいC6-20芳香族炭化水素基を表すか、或いはR14とR15が結合して、C3-20炭素環または5-12員複素環を形成してもよく、
R16とR17は、独立して、HまたはC1-6アルキル基を表し、r1が2以上の整数である場合、複数のR15またはR16は互いに同一であっても異なっていてもよく、
R18~R25は、独立して、ハロゲノ基、置換基αを有してもよいC1-20脂肪族炭化水素基、置換基αを有してもよいC1-20アルコキシル基、または置換基βを有してもよいC6-12芳香族炭化水素基を表し、
R26は置換基αを有してもよいC1-9アルキレン基を表し、
r1は1以上、20以下の整数を表し、
r2は1以上、500以下の整数を表す。)
p1とp2は、独立して、0以上、4以下の整数を表し、
置換基αは、C1-6アルコキシル基、C1-7アシル基、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、およびカルバモイル基から選択される1以上の置換基であり、
置換基βは、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシル基、C1-7アシル基、ハロゲノ基、ニトロ基、シアノ基、およびカルバモイル基から選択される1以上の置換基である。]
水物の生成を確認することができた(収率:37%)。
実施例1で用いた反応システムの反応容器内に精製したクロロホルム(40mL,500mmol)とL-フェニルアラニン(413mg,2.5mmol)を入れ、攪拌混合した。当該反応液を攪拌しつつ、60℃で0.5L/minの酸素ガスをバブリングで吹き込んだ。低圧水銀ランプの電源のオン/オフにより、UV-Cを含む高エネルギー光を10分間照射した後に照射せず反応液を20分間撹拌するサイクルを12回繰り返した。
次いで、不溶成分を濾別し、濾液から溶媒の一部を留去した後、貧溶媒としてヘキサンを加えた。生じた沈殿を濾過により回収し、真空乾燥することにより、目的化合物であるフェニルアラニン-N-カルボン酸無水物を得た(単離収率:38%)。
かかる結果の通り、塩基を用いなくても、反応条件の検討により目的のアミノ酸-N-カルボン酸無水物が得られることが明らかになった。
実施例1で用いた反応システムの反応容器内に精製したクロロホルム(40mL,500mmol)、L-フェニルアラニン(413mg,2.5mmol)、およびピリジン(1.0mL,12.5mmol)を入れ、攪拌混合した。当該反応液を攪拌しつつ、60℃で0.5L/minの酸素ガスをバブリングで吹き込んだ。低圧水銀ランプの電源のオン/オフにより、UV-Cを含む高エネルギー光を10分間照射した後に照射せず反応液を20分間撹拌するサイクルを4回繰り返した。
次いで、反応液に塩酸とジクロロメタンを加えて分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮した。濃縮液へヘキサンとテトラヒドロフランを加えて生じた沈殿を濾取することにより、目的化合物を得た(単離収率:40%)。
次いで、反応液に塩酸とジクロロメタンを加えて分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮した。濃縮液へヘキサンとテトラヒドロフランを加えて生じた
沈殿を濾取することにより、目的化合物を得た(単離収率:10%)。
次いで、反応液に内部標準としてジクロロメタン(160μL,2.5mmol)を添加し、1H NMRで分析した結果、目的化合物であるロイシン-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた(収率:40%)。
実施例1で用いた反応システムの反応容器内に精製したクロロホルム(40mL,500mmol)、およびL-ロイシン(328mg,2.5mmol)を入れ、攪拌混合した。当該反応液を攪拌しつつ、60℃で0.5L/minの酸素ガスをバブリングで吹き込んだ。低圧水銀ランプの電源のオン/オフにより、UV-Cを含む高エネルギー光を10分間照射した後に照射せず反応液を20分間撹拌するサイクルを12回繰り返した。
反応液を1H NMRで分析した結果、目的化合物であるロイシン-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた(収率:9%)。
反応液を1H NMRで分析した結果、目的化合物であるメチオニン-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた(収率:25%)。
反応液に内部標準としてジクロロメタン(160μL)を添加し、1H NMRで分析した結果、目的化合物であるフェニルアラニン-N-アセチル-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた(収率:16%)。
それに対して本発明方法によれば、上記の通りN-アセチルアミノ酸でもN-カルボン酸無水物化できることが実証できた。よって、本発明方法によればペプチドのC末端アミノ酸残基もN-カルボン酸無水物化でき、N-カルボン酸無水物化合物とアミン化合物との反応機構は以下の通りであるので、液相でのペプチド同士の結合も可能になり得、延いてはペプチド化合物の低コストでの大量合成が可能になり得る。よって本発明は、ペプチドの大量合成に寄与可能なものとして、産業上極めて優れている。
実施例1で用いた反応システムの反応容器内に精製したクロロホルム(30mL,370mmol)、L-フェニルアラニン(413mg,2.5mmol)、および4-メチルモルホリン(0.68mL,6.25mmol)を入れ、攪拌混合した。当該反応液を攪拌しつつ、60℃で0.5L/minの酸素ガスをバブリングで吹き込んだ。溶液の撹拌条件下、低圧水銀ランプからUV-Cを含む高エネルギー光を5分間照射し、続いて10分間照射を止めるサイクルを計8回繰り返し、反応を行った。
次いで、反応液に内部標準としてジクロロメタン(160μL,2.5mmol)を添加し、1H NMRで分析した結果、目的化合物であるフェニルアラニン-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた(収率:62%)。
実施例1で用いた反応システムの反応容器内に精製したクロロホルム(30mL,370mmol)、アセトニトリル(30mL,570mmol)、およびL-フェニルアラニン(826mg,5.0mmol)を入れ、攪拌混合した。当該反応液を攪拌しつつ、70℃で0.5L/minの酸素ガスをバブリングで吹き込んだ。溶液の撹拌条件下、低圧水銀ランプからUV-Cを含む高エネルギー光を5分間照射し、続いて10分間照射を止めるサイクルを計8回繰り返し、反応を行った。
次いで、反応液に内部標準としてジクロロメタン(320μL,5.0mmol)を添加し、1H NMRで分析した結果、目的化合物であるフェニルアラニン-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた(収率:>99%)。
実施例1で用いた反応システムの反応容器内に精製したクロロホルム(60mL,740mmol)、アセトニトリル(60mL,1.1mol)、およびL-フェニルアラニン(6.6g,40mmol)を入れ、攪拌混合した。当該反応液を攪拌しつつ、70℃で0.5L/minの酸素ガスをバブリングで吹き込んだ。溶液の撹拌条件下、低圧水銀ランプを用いて、UV-Cを含む高エネルギー光を5時間照射した。
次いで、反応液に内部標準としてジクロロメタン(2.56mL,40mmol)を添加し、1H NMRで分析した結果、目的化合物であるフェニルアラニン-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた(収率:>99%)。
実施例1で用いた反応システムの反応容器内に精製したクロロホルム(15mL,186mmol)、アセトニトリル(15mL,287mmol)、およびL-フェニルアラニン(413mg,2.5mmol)を入れ、攪拌混合した。当該反応液を攪拌しつつ、X℃で0.5L/minの酸素ガスをバブリングで吹き込んだ。溶液の撹拌条件下、低圧水銀ランプからUV-Cを含む高エネルギー光を5分間照射し、続いて10分間照射を止めるサイクルを、応時間が2時間の場合は8回、反応時間が3時間の場合は12回繰り返し、反応を行った。
次いで、反応液に内部標準としてジクロロメタン(160μL,2.5mmol)を添加し、1H NMRで分析した結果、目的化合物であるフェニルアラニン-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた。結果を表1に示す。
実施例1で用いた反応システムの反応容器内に精製したクロロホルム(60mL,740mmol)、アセトニトリル(60mL,1.1mol)、およびL-ロイシン(2.6g,20mmol)を入れ、攪拌混合した。当該反応液を攪拌しつつ、70℃で0.5L/minの酸素ガスをバブリングで吹き込んだ。溶液の撹拌条件下、低圧水銀ランプを用いて、UV-Cを含む高エネルギー光を4時間照射した。
次いで、反応液に内部標準としてジクロロメタン(1.28mL,20mmol)を添加し、1H NMRで分析した結果、目的化合物であるロイシン-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた(収率:85%)。
実施例1で用いた反応システムの反応容器内に精製したクロロホルム(15mL,186mmol)、アセトニトリル(15mL,287mmol)、およびL-メチオニン(373mg,2.5mmol)を入れ、攪拌混合した。当該反応液を攪拌しつつ、60℃で0.5L/minの酸素ガスをバブリングで吹き込んだ。溶液の撹拌条件下、低圧水銀ランプからUV-Cを含む高エネルギー光を5分間照射し、続いて10分間照射を止めるサイクルを計8回繰り返し、反応を行った。
次いで、反応液に内部標準としてジクロロメタン(160μL,2.5mmol)を添加し、1H NMRで分析した結果、目的化合物であるメチオニン-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた(収率:53%)。
次いで、反応液に内部標準としてジクロロメタン(320μL,5.0mmol)を添加し、1H NMRで分析した結果、目的化合物であるグリシン-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた(収率:56%)。
次いで、反応液に内部標準としてジクロロメタン(320μL,5.0mmol)を添加し、1H NMRで分析した結果、目的化合物であるアラニン-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた(収率:64%)。
次いで、反応液に内部標準としてジクロロメタン(160μL,2.5mmol)を添加し、1H NMRで分析した結果、目的化合物であるバリン-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた(収率:93%)。
次いで、反応液に内部標準としてジクロロメタン(320μL,5.0mmol)を添加し、1H NMRで分析した結果、目的化合物であるチロシン-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた(収率:60%)。
次いで、反応液に内部標準としてジクロロメタン(320μL,5.0mmol)を添加し、1H NMRで分析した結果、目的化合物であるサルコシン-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた(収率:62%)。
次いで、反応液に内部標準としてジクロロメタン(320μL,5.0mmol)を添加し、1H NMRで分析した結果、目的化合物であるプロリン-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた(収率:24%)。
次いで、反応液に内部標準としてジクロロメタン(160μL,2.5mmol)を添加し、1H NMRで分析した結果、目的化合物であるロイシン-N-アセチル-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた(収率:47%)。
次いで、反応液に内部標準としてジクロロメタン(160μL,2.5mmol)を添加し、1H NMRで分析した結果、目的化合物であるバリン-N-アセチル-N-カルボン酸無水物の生成を確認することができた(収率:32%)。
4: 撹拌子, 5: 熱媒または冷媒, 6: 筒状反応容器
Claims (6)
- アミノ酸-N-カルボン酸無水物を製造するための方法であって、
前記アミノ酸-N-カルボン酸無水物は下記式(II)で表されるものであり、
ハロゲン化メタン、および下記式(I)で表されるアミノ酸化合物を含む組成物に、酸素存在下で高エネルギー光を照射する工程を含むことを特徴とする方法。
R1は、アミノ酸側鎖基を示し(但し、当該アミノ酸鎖基が反応性基を含む場合には、当該反応性基は保護されている。)、
R2は、H、またはP1-[-NH-CHR3-C(=O)-]m-(式中、R3は、反応性基が保護されているアミノ酸側鎖を示し、P1はアミノ基の保護基を示し、mは1以上の整数を示し、mが2以上の整数の場合、複数のR3は互いに同一であっても異なってもよい)を示す。] - 前記ハロゲン化メタンがクロロホルムである請求項1に記載の方法。
- 更に、高エネルギー光を照射せずに前記組成物を攪拌する工程を含む請求項1または2に記載の方法。
- 前記組成物に、前記ハロゲン化メタンおよび前記アミノ酸化合物に加えて、塩基を添加する請求項1~3のいずれかに記載の方法。
- 前記高エネルギー光が180nm以上、280nm以下の波長の光を含む請求項1~4のいずれかに記載の方法。
- ペプチドを製造するための方法であって、
請求項1~5のいずれかに記載の方法により前記式(II)で表される前記アミノ酸-N-カルボン酸無水物を製造する工程、および、
前記アミノ酸-N-カルボン酸無水物と下記式(III)で表されるアミノ酸化合物とを反応させる工程を含む方法。
R4は、アミノ酸側鎖基を示し(但し、当該アミノ酸鎖基が反応性基を含む場合には、当該反応性基は保護されている。)、
R5は、-OP2または-[-NH-CHR6-C(=O)-]n-OP2(式中、R6は、反応性基が保護されているアミノ酸側鎖を示し、P2はカルボキシ基の保護基を示し、nは0以上の整数を示し、nが2以上の整数の場合、複数のR6は互いに同一であっても異なってもよい)を示す。]
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