JP7352596B2 - カテキン抱合体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明はカテキン抱合体の製造方法及びその製造中間体に関する。
茶葉に含まれるカテキン類は、コレステロール上昇抑制作用、体脂肪燃焼作用等、様々な優れた生理活性機能を有することが知られている。
体内に吸収されたカテキン類は、遊離の状態の他、グルクロン酸抱合体、硫酸抱合体、メチル抱合体等の抱合体として存在することが知られている。したがって、斯かる抱合体の体内動態や生物学的活性を検証することはカテキン類の有用性を探る上でも重要である。しかしながら、斯かる代謝物を血液や尿等の体液から直接単離することによっては当該化合物を十分な量で得ることは困難であり、それらを化学的に合成することが求められる。
カテキン又はエピカテキンの抱合体を化学的に合成する手法としては、カテキン類を過剰量の抱合試薬で非選択的に処理し、得られた生成物を分離する方法の他、安価なバルク出発材料を使用し、カップリングによってカテキン骨格を構築する全合成法（例えば、非特許文献１、特許文献１）や、カテキン又はエピカテキンを出発原料としてフェノール基水酸基を選択的に保護し、特定部位を抱合化する半合成法が存在する。全合成法では合成工程数が長いことに加え、不斉中心の構築も必要になるという課題があり、半合成法では水酸基の選択的保護及び脱保護が課題になる。
例えば、非特許文献２には、下記式で示されるように、カテキンの水酸基をジ-tert-ブチルジクロロシランで保護することによりカテキンのメチル抱合体を製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では反応で得られた３′置換体及び４′置換体の混合物としてその後の合成も行っており、分離性に欠けることが課題と考えられる。
例えば、非特許文献２には、下記式で示されるように、カテキンの水酸基をジ-tert-ブチルジクロロシランで保護することによりカテキンのメチル抱合体を製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法では反応で得られた３′置換体及び４′置換体の混合物としてその後の合成も行っており、分離性に欠けることが課題と考えられる。
Tetrahedron Letters 2012, 53, 1501-1503
J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2002, 821-830
本発明は、半合成法により、効率良くカテキン抱合体を製造する方法、及びその製造中間体を提供することに関する。
本発明者らは、カテキンやエピカテキンカテキン等のカテキン化合物からカテキン抱合体を化学合成すべく検討したところ、下記式（ＩＩ）で示されるアリル化体を経由し、フェノール性水酸基をベンジル基（Ｂｎ）で保護した後、残余の水酸基をベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）で保護した後に、抱合反応に付す方法を用いることにより、カテキン化合物の３′位又は４′位（Ｂ環）の水酸基を効率よく抱合化できることを見出した。
〔式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａはいずれか一方が水素原子で他方がアリル基を示し、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂはいずれか一方がベンジル基で他方がアリル基を示し、Ｒ１ｃ及びＲ２ｃはいずれか一方がベンジル基で他方が水素原子を示し、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄはいずれか一方が水素原子で他方がメチル基、グルクロノシル基、グルコシル基又は－ＳＯ３Ｍ（ここで、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子又はアンモニウムを示す）を示す。また、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂはＲ１ａ及びＲ２ａに、Ｒ１ｃ及びＲ２ｃはＲ１ｂ及びＲ２ｂに、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄはＲ１ｃ及びＲ２ｃに、それぞれ対応する。〕
すなわち、本発明は、以下の１）～３）に係るものである。
１）上記式（Ｉ）で表されるカテキン化合物の３′位又は４′位の水酸基をアリル化して、アリル化カテキン化合物（ＩＩ）とし、次いでフェノール性水酸基をベンジル化して、式（ＩＩＩ）で表される化合物とし、次いで残余の水酸基をベンジルオキシカルボニル化する、式（ＩＶ）で表されるアリル化カテキン保護誘導体の製造方法。
２）１）の方法により得られた式（ＩＶ）で表されるアリル化カテキン保護誘導体のアリル基を脱離して式（Ｖ）で表されるカテキン保護誘導体とし、次いで、硫酸化、メチル化、グルクロン酸化及びグルコシル化から選ばれる抱合反応に付し、続いて保護基を脱離する、式（ＶＩ）で表されるカテキン抱合体の製造方法。
３）上記一般式（ＩＶ）で表されるアリル化カテキン保護誘導体又は一般式（Ｖ）で表されるカテキン保護誘導体。
１）上記式（Ｉ）で表されるカテキン化合物の３′位又は４′位の水酸基をアリル化して、アリル化カテキン化合物（ＩＩ）とし、次いでフェノール性水酸基をベンジル化して、式（ＩＩＩ）で表される化合物とし、次いで残余の水酸基をベンジルオキシカルボニル化する、式（ＩＶ）で表されるアリル化カテキン保護誘導体の製造方法。
２）１）の方法により得られた式（ＩＶ）で表されるアリル化カテキン保護誘導体のアリル基を脱離して式（Ｖ）で表されるカテキン保護誘導体とし、次いで、硫酸化、メチル化、グルクロン酸化及びグルコシル化から選ばれる抱合反応に付し、続いて保護基を脱離する、式（ＶＩ）で表されるカテキン抱合体の製造方法。
３）上記一般式（ＩＶ）で表されるアリル化カテキン保護誘導体又は一般式（Ｖ）で表されるカテキン保護誘導体。
本発明のカテキン抱合体及びその製造中間体を簡易に効率よく製造することができる。
以下に、本発明のカテキン抱合体の製造法について、各工程ごとに説明する。
本発明のカテキン抱合体の製造方法において、出発原料として用いられる下記式（Ｉ）：
本発明のカテキン抱合体の製造方法において、出発原料として用いられる下記式（Ｉ）：
また、慣例に従い、フラバノール骨格の二つのベンゼン環をＡ環及びＢ環（カテコール部分）とし、両者を結ぶ３つの炭素原子と酸素原子から構成される環をＣ環と呼ぶ。
１．工程－１
〔式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａはいずれか一方が水素原子で他方がアリル基を示す。〕
本工程は、カテキン化合物（Ｉ）の３´位又は４´位の水酸基をアリル化する工程である。
ここで用いられるアリル化試薬としては特に限定されないが、好ましくはハロゲン化アリルが挙げられる。ハロゲン化アリルとしては、好ましくは臭化アリル、塩化アリル、ヨウ化アリルが挙げられ、より好ましくは、臭化アリルである。
ここで用いられるアリル化試薬としては特に限定されないが、好ましくはハロゲン化アリルが挙げられる。ハロゲン化アリルとしては、好ましくは臭化アリル、塩化アリル、ヨウ化アリルが挙げられ、より好ましくは、臭化アリルである。
アリル化試薬としてハロゲン化アリルを用いた場合の使用量は、カテキン化合物（１）１モルに対して、ハロゲン化アリル化合物、５～５０モル、好ましくは１０～３０モル、より好ましくは１７～２２モルである。
本反応に用いられる溶媒は、アリル化反応に悪影響を与えない溶媒であればよく、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒等；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の非プロトン性極性溶媒等；あるいはこれらの混合溶媒が挙げられる。好ましくはアセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒が挙げられる。
アリル化反応は、通常アルカリ性条件下で行われる。アルカリ性試薬としては、例えばアルカリ金属水酸化物、炭酸アルカリ金属塩が挙げられ、好ましくは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムを用いることができる。さらに好ましくは、水酸化カリウム、炭酸カリウムであり、より好ましくは炭酸カリウムである。
アルカリ性試薬の使用量は、カテキン化合物（Ｉ）１モルに対して、アルカリ試薬１～１０モル、好ましくは３～５モルである。
アリル化反応は、活性化剤の存在下で行われてもよく、斯かる活性化剤としては、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物が挙げられる。
アリル化反応は、通常０～７０℃で行うことができ、好ましくは、１０～４０℃、さらに好ましくは２０～３０℃である。
反応時間は、通常１～４８時間が好ましく、より好ましくは１８～２４時間である。
反応時間は、通常１～４８時間が好ましく、より好ましくは１８～２４時間である。
得られたアリル化体（ＩＩ）は、オクタデシルシリル化シリカゲル（ＯＤＳ）等を充填したカラムを用いた分取ＨＰＬＣにより、３´アリル化体と４´アリル化体を分離することができる。
２．工程－２
〔式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａはいずれか一方が水素原子で他方がアリル基を示し、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂはいずれか一方がベンジル基で他方がアリル基を示し、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂはＲ１ａ及びＲ２ａにそれぞれ対応する。〕
続いて、上記工程で得られたアリル化体（ＩＩ）のフェノール性水酸基をベンジル化し、化合物（ＩＩＩ）を得る。
ベンジル化は、公知の方法に従って又は準じて行うことができる。すなわち、アリル化体（ＩＩ）を塩基の存在下でハロゲン化ベンジルと反応させることにより行うことができる。
ベンジル化は、公知の方法に従って又は準じて行うことができる。すなわち、アリル化体（ＩＩ）を塩基の存在下でハロゲン化ベンジルと反応させることにより行うことができる。
溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、ケトン系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、非プロトン性極性溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、或いはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が挙げられ、より好ましくはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。
塩基としては、公知の無機塩基及び有機塩基を使用できる。無機塩基としては、例えば、アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、アルカリ金属水酸化物、炭酸アルカリ金属、アルカリ金属低級（Ｃ１－４）アルコキシド、アルカリ金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）等が挙げられる。有機塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。また、これらの塩基が液状の場合、溶媒として兼用することができる。これらの塩基は、１種単独で又は２種以上混合して使用される。好ましくはアルカリ金属水素化物であり、より好ましくは水素化ナトリウムである。
塩基の使用量は、アリル化体（ＩＩ）１モルに対して、通常１～４．５モル、好ましくは２～４モル、さらに好ましくは２．９～３．１モルある。
ハロゲン化ベンジルとしては、例えば塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等が挙げられる。これらは、１種単独で又は２種以上混合して使用される。これらの中でも、臭化ベンジルが好ましい。
ハロゲン化ベンジルの使用量は、アリル化体（ＩＩ）１モルに対して、通常１～４．５モル、好ましくは２～４モル、さらに好ましくは２．５～３．５モル、さらに好ましくは３．１～３．３モルである。
ハロゲン化ベンジルの使用量は、アリル化体（ＩＩ）１モルに対して、通常１～４．５モル、好ましくは２～４モル、さらに好ましくは２．５～３．５モル、さらに好ましくは３．１～３．３モルである。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも反応が行われる。好ましくは０～５０℃、さらに好ましくは１０～４０℃、さらに好ましくは２０～３０℃程度の温度条件下、０．５～２４時間、好ましくは１～２時間反応させるのがよい。
３．工程－３
〔式中、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂはいずれか一方がベンジル基で他方がアリル基を示す。〕
続いて、上記工程で得られた化合物（ＩＩＩ）の３位の水酸基をベンジルオキシカルボニル（「Ｃｂｚ」又は「Ｚ」と称される）化し、化合物（ＩＶ）を得る。当該化合物（ＩＶ）は、脱離容易な保護基を有するアリル化カテキン保護誘導体であり、カテキン抱合体の製造中間体として有用な文献未記載の新規化合物である。
本工程におけるＣｂｚ化は、現在公知のあらゆる方法を採用することができる。
Ｃｂｚ化試薬としては、例えば、クロロギ酸ベンジル（塩化ベンジルオキシカルボニル（Ｚ－Ｃｌ））を用いるＳｃｈｏｔｔｅｎ－Ｂａｕｍａｎｎ法のほか、ｐ－ニトロフェニルエステル（Ｚ－ＯＮｐ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｚ－ＯＮＳｕ）を挙げることができるが、好ましくはクロロギ酸ベンジルである。
Ｃｂｚ化試薬の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは１～５モル、さらに好ましくは１．５～２．５モル、さらに好ましくは１．９～２．１モルである。
Ｃｂｚ化試薬としては、例えば、クロロギ酸ベンジル（塩化ベンジルオキシカルボニル（Ｚ－Ｃｌ））を用いるＳｃｈｏｔｔｅｎ－Ｂａｕｍａｎｎ法のほか、ｐ－ニトロフェニルエステル（Ｚ－ＯＮｐ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｚ－ＯＮＳｕ）を挙げることができるが、好ましくはクロロギ酸ベンジルである。
Ｃｂｚ化試薬の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常０．５～１０モル、好ましくは１～５モル、さらに好ましくは１．５～２．５モル、さらに好ましくは１．９～２．１モルである。
反応溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等の不活性ハロゲン化炭化水素系溶媒；トルエン等の不活性炭化水素系溶媒；エーテル、テトラヒドロフラン等の不活性エーテル系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；アセトニトリルのようなニトリル類等を挙げることができる。
反応は、塩基の存在下に行われ、用いられる塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等の有機塩基、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１～５モル、好ましくは１．５～２．５モル、さらに好ましくは１．９～２．１モルである。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１～５モル、好ましくは１．５～２．５モル、さらに好ましくは１．９～２．１モルである。
反応温度としては、－２０～６０℃の範囲であり、０℃～室温の範囲が好ましい。
反応時間は、通常０．５～２４時間程度であり、２～３時間程度が好ましい。
反応時間は、通常０．５～２４時間程度であり、２～３時間程度が好ましい。
４．工程－４
〔式中、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂはいずれか一方がベンジル基で他方がアリル基を示し、Ｒ１ｃ及びＲ２ｃはいずれか一方がベンジル基で他方が水素原子を示し、Ｒ１ｃ及びＲ２ｃはＲ１ｂ及びＲ２ｂにそれぞれ対応する。〕
上記工程で得られたアリル化カテキン保護誘導体（ＩＶ）のアリル基を脱離し、カテキン保護誘導体（Ｖ）を得る。当該誘導体（Ｖ）も文献未記載の新規化合物である。
アリル基の脱離は、例えば、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム等のパラジウム触媒存在下、ギ酸又はそのアンモニウム塩等の水素源やモルホリン等の求核試薬を用いることにより行うことができる。
触媒の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、好ましくは０．０５～１モル、より好ましくは０．１～０．５モル、より好ましくは０．２～０．３モルである。
また、水素源やモルホリン等の求核試薬の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、好ましくは０．５～５モル、より好ましくは１～３モル、より好ましくは１．５～２．５モルである。
この工程で使用する溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒が例示される。
アリル基の脱離は、例えば、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム等のパラジウム触媒存在下、ギ酸又はそのアンモニウム塩等の水素源やモルホリン等の求核試薬を用いることにより行うことができる。
触媒の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、好ましくは０．０５～１モル、より好ましくは０．１～０．５モル、より好ましくは０．２～０．３モルである。
また、水素源やモルホリン等の求核試薬の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、好ましくは０．５～５モル、より好ましくは１～３モル、より好ましくは１．５～２．５モルである。
この工程で使用する溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランや１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒が例示される。
反応は、化合物（ＩＶ）と触媒を溶媒中で攪拌し、これに水素源やモルホリン等の求核試薬を加えることにより行われるが、反応温度は０～４０℃、好ましくは２４～２７℃で、反応時間は０．５～５時間、好ましくは１～２時間が挙げられる。
５．工程－５
〔式中、Ｒ１ｃ及びＲ２ｃはいずれか一方がベンジル基で他方が水素原子を示し、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄはいずれか一方が水素原子で他方がメチル基、グルクロノシル基、グルコシル基又は－ＳＯ３Ｍ（ここで、Ｍは水素原子、アルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子又はアンモニウムを示す）を示し、Ｒ１ｄ及びＲ２ｄはＲ１ｃ及びＲ２ｃにそれぞれ対応する。〕
カテキン保護誘導体（Ｖ）の抱合体化は、硫酸化、メチル化、グルクロン酸化又はグルコシル化のいずれかであり、カテキン保護誘導体（Ｖ）に対して、公知の硫酸供与体、メチル供与体、グルクロン酸供与体又はグルコース供与体を反応させることにより行われる。
硫酸供与体としては、例えばネオペンチルクロロスルファート、トリクロロエチルクロロスルファート、２，２，２－トリクロロエトキシ－スルフリル－１，２－ジメチルイミダゾリウムトリフレート（2,2,2-trichloroethoxy-sulfuryl-1,2-dimethylimidazolium triflate；ＳＤＩＳ）等が挙げられる。
グルクロン酸供与体としては、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルクロノピラノシル－１－（Ｎ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトイミダート、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルコピラノシル－１－（Ｎ－４－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトイミダート、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルクロノピラノシル－１－Ｏ－（２，２，２－トリクロロアセトイミダート）、アセトブロモ－α－Ｄ－グルクロン酸メチルエステル等が挙げられる。
グルコース供与体としては、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－グルコピラノシル－１－（Ｎ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトイミダート、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－グルクロピラノシル－１－Ｏ－（２，２，２－トリクロロアセトイミダート）、α－アセトブロモグルコース等が挙げられる。
メチル供与体としては、例えば、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸メチルエステル、メタンスルホン酸メチルエステル等のメチル化剤が挙げられる。
硫酸供与体としては、例えばネオペンチルクロロスルファート、トリクロロエチルクロロスルファート、２，２，２－トリクロロエトキシ－スルフリル－１，２－ジメチルイミダゾリウムトリフレート（2,2,2-trichloroethoxy-sulfuryl-1,2-dimethylimidazolium triflate；ＳＤＩＳ）等が挙げられる。
グルクロン酸供与体としては、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルクロノピラノシル－１－（Ｎ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトイミダート、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルコピラノシル－１－（Ｎ－４－メトキシフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトイミダート、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－メチルグルクロノピラノシル－１－Ｏ－（２，２，２－トリクロロアセトイミダート）、アセトブロモ－α－Ｄ－グルクロン酸メチルエステル等が挙げられる。
グルコース供与体としては、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－グルコピラノシル－１－（Ｎ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトイミダート、２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－グルクロピラノシル－１－Ｏ－（２，２，２－トリクロロアセトイミダート）、α－アセトブロモグルコース等が挙げられる。
メチル供与体としては、例えば、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸メチルエステル、メタンスルホン酸メチルエステル等のメチル化剤が挙げられる。
例えば、硫酸化は、硫酸供与体としてＳＤＩＳを用いる方法が好ましく、エーテル系、塩素系、非プロトン性又はその混合溶媒中、塩基の存在下、カテキン保護誘導体（Ｖ）とＳＤＩＳを撹拌することにより行われる。塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ―ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、キノリン、ピコリン、１－メチルイミダゾール、１，２－ジメチルイミダゾール、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）等の３級アミンが挙げられ、好ましくは１，２－ジメチルイミダゾールが挙げられる。
反応温度は、通常２３～２７℃程度であり、反応時間は、通常１～１２時間程度である。
反応温度は、通常２３～２７℃程度であり、反応時間は、通常１～１２時間程度である。
グルクロン酸化は、グルクロン酸供与体として２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－Ｏ－（トリクロロアセトイミドイル）－α－Ｄ－グルクロン酸メチルを用いる方法が好ましく、エーテル系、塩素系、非プロトン性又はその混合溶媒中、ルイス酸とモレキュラーシーブス４Ａの存在下、カテキン保護誘導体（Ｖ）と２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－Ｏ－（トリクロロアセトイミドイル）－α－Ｄ－グルクロン酸メチルを撹拌することにより行われる。ルイス酸としては、塩化アルミニウム（III）、ジエチルアルミニウムクロリド、塩化ニッケル（II）（６水和物）、塩化スズ（IV）（５水和物）、塩化チタン（IV）、塩化亜鉛、トリフルオロボラン－エーテル錯体が挙げられ、好ましくはトリフルオロボラン－エーテル錯体が挙げられる。反応温度は、通常２３～２７℃程度であり、反応時間は、通常１～２４時間程度である。
グルコシル化は、グルコシル供与体として２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノシル２，２，２－トリクロロアセトイミダートを用いる方法が好ましく、エーテル系、塩素系、非プロトン性又はその混合溶媒中、ルイス酸とモレキュラーシーブス４Ａの存在下、カテキン保護誘導体（Ｖ）と２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノシル２，２，２－トリクロロアセトイミダートを撹拌することにより行われる。ルイス酸としては、塩化アルミニウム(III)、ジエチルアルミニウムクロリド、塩化ニッケル(II)(6水和物)、塩化スズ(IV)(5水和物)、塩化チタン(IV)、塩化亜鉛、トリフルオロボラン－エーテル錯体が挙げられ、好ましくはトリフルオロボラン－エーテル錯体が挙げられる。反応温度は、通常２３～２７℃程度であり、反応時間は、通常１～２４時間程度である。
メチル化は、例えば非プロトン性極性溶媒中、０℃～室温でカテキン保護誘導体（Ｖ）とメチル化剤及び塩基とを反応させることにより行うことができる。
ここで、メチル化剤としては、ヨードメタン、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等を用いるのが好ましく、より好ましくはヨードメタン、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチルである。非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド、又はこれらの混合物及びこれらと不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、１．２－ジメトキシエタン等）との混合物が挙げられる。
塩基としては、例えばナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物等が使用できる。
ここで、メチル化剤としては、ヨードメタン、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等を用いるのが好ましく、より好ましくはヨードメタン、硫酸ジメチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチルである。非プロトン性極性溶媒としては、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド、又はこれらの混合物及びこれらと不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、１．２－ジメトキシエタン等）との混合物が挙げられる。
塩基としては、例えばナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような金属水酸化物；水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化物等が使用できる。
斯くして得られる、カテキン保護誘導体（Ｖ）と硫酸供与体、メチル供与体、グルクロン酸供与体又はグルコース供与体との反応生成物については、必要に応じて、各供与体に由来するエステル残基等の保護基を脱離すること、併せてＡ環及びＣ環の水酸基保護基（ベンジル基及びベンジルオキシカルボニル基）を脱離することにより、カテキン抱合体（ＶＩ）を得る。
エステル残基等の保護基の脱離手段としては、例えば加水分解反応が挙げられる。加水分解反応は、酸又は塩基の存在下、反応生成物と水とを適宜溶媒中で接触させることにより実施することができる。ここで、使用可能な酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸や、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、更には酢酸ナトリウム等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、エタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの水混和性有機溶媒が水と共に用いられる。
反応は、通常、約０～１００℃、好ましくは室温～５０℃で、０．５～３時間、好ましくは０．５～２時間行われる。
溶媒としては、例えば、エタノール、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの水混和性有機溶媒が水と共に用いられる。
反応は、通常、約０～１００℃、好ましくは室温～５０℃で、０．５～３時間、好ましくは０．５～２時間行われる。
また、Ａ環及びＣ環の水酸基保護基の脱離手段としては、水素化触媒存在下で加水素分解することが挙げられ、これによれば、ベンジル基とベンジルオキシカルボニル基を、同時に脱離させることができる。尚、硫酸供与体としてＳＤＩＳを用いＴＣＥ硫酸化物とした場合は、水素化触媒存在下で加水素分解することにより、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基及びＴＣＥ基を同時に脱離させることが可能である。
反応は、水素源（水素、ギ酸又はギ酸アンモニウム等のギ酸類等）の存在下において、適当な溶媒中、水素化触媒の存在下で、カテキン保護誘導体（Ｖ）と硫酸供与体、メチル供与体、グルクロン酸供与体又はグルコース供与体との反応生成物を撹拌することにより行われる。
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ギ酸、酢酸等の酸性溶媒及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ギ酸、酢酸等の酸性溶媒及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
水素化触媒としては、水酸化パラジウム（ＩＩ）／炭素（Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）、パラジウム／炭素（Ｐｄ／Ｃ）等のパラジウム触媒、ラネーニッケル等の水素担持金属触媒等が挙げられる。
水素化触媒の使用量は、化合物（ＶＩ）の仕込質量に対して、通常１～３００質量％、好ましくは５～２００質量％、さらに好ましくは１０～１５０質量％、さらに好ましくは１５～１００質量％、さらに好ましくは２０～５０質量％である。
反応温度は、通常２３～２７℃程度であり、反応時間は、通常６～２４時間程度である。
尚、本発明の各反応における目的物の単離は、必要に応じて、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、洗浄、乾燥、再結晶、各種クロマトグラフィー、蒸留等により行うことができる。
１．実施例１ 硫酸抱合体の製造
（１）化合物６及び化合物７の合成
（１）化合物６及び化合物７の合成
アルゴン雰囲気下、２００ｍＬ丸底フラスコに化合物１（（－）-エピカテキン、東京化成社）（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を加えた後、アセトン（３３ｍL）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、臭化アリル（２．８２ｍL、３３ｍｍｏｌ）で加えた後、室温で２０時間撹拌した。反応後、混合液を濾過し、アセトンで洗浄後、濾液をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、白い個体として化合物６（１５５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２７％）及び化合物７（１８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
[分取条件]
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ, ｓｉｚｅ２０ｍｍ ｘ ２５９ｍｍ ５μｍ
溶離液：Ａ（０．１％ギ酸水）、Ｂ （メタノール）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：３％（５分）、３→４５％（１０分）
[分取条件]
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ, ｓｉｚｅ２０ｍｍ ｘ ２５９ｍｍ ５μｍ
溶離液：Ａ（０．１％ギ酸水）、Ｂ （メタノール）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：３％（５分）、３→４５％（１０分）
化合物６：
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ７．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３－６．６０（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．１７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ７．１１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１３－６．６０（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１７－４．１７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ１５８．０３，１５７．６９，１５７．３２，１４７．４５，１４７．３１，１３５．０８，１３２．１８，１２０．９８，１１７．９７，１１５．９４，１１３．７０，１００．０３，９６．３６，９５．８４，７９．９０，７０．９４，６７．５３，２９．３０
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９Ｏ６
＋ ［Ｍ＋Ｈ]＋：３３１．１１７６； ｆｏｕｎｄ：３３１．１１７９
化合物７：
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ７．０１ （ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．１９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ ７．０１ （ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０６－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．１９（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１６，２．８Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ１５８．０３，１５７．７０，１５７．２８，１４７．５４，１４７．２２，１３５．１７，１３４．０１，１１９．１１，１１７．７５，１１５．４２，１１４．３０，９９．９９，９６．３６，９５．８３，７９．６９，７０．９７，６７．４２，２９．２７
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９Ｏ６
＋ ［Ｍ＋Ｈ]＋：３３１．１１７６； ｆｏｕｎｄ：３３１．１１７９
（２）化合物８、１１の合成
（２－１）化合物８の合成
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物６（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をとり、脱水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、６０％油性水素化ナトリウム（１８５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を－５０℃メタノール溶液での冷却下で加え、１５分間撹拌後、臭化ベンジル（５８５μＬ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに４５分間撹拌した。その後、室温まで昇温し１時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、ヘキサン－酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）にて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物８（５９６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物６（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をとり、脱水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、６０％油性水素化ナトリウム（１８５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を－５０℃メタノール溶液での冷却下で加え、１５分間撹拌後、臭化ベンジル（５８５μＬ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに４５分間撹拌した。その後、室温まで昇温し１時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、ヘキサン－酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）にて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物８（５９６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、６４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ７．３１－７．５２（ｍ，１５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），６．０６－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．４4（ｄｄｔ，Ｊ＝１６，３．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄｔ，Ｊ＝１１，３．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．９９－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１．５，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２６－４．２９（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝１７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６，２．９Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：１５９．３４３，１５９．０６,１５６．８１，１４９．２９，１４９．１３，１３８．７４，１３８．５２，１３８．５１，１３４．９５，１３３．６８，１２９．４７，１２９．２８，１２９．２５，１２９．２０，１２８．６７，１２８．５５，１２８．５３，１２８．５０，１２８．４０，１２８．３０，１２８．０９，１２０．６２，１１７．２４，１１４．９５，１１４．５３，１０２．５６，９５．６０，９４．０９，７９．５０，７１．４５，７０．４０，６６．５２，２９．３５
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ３７Ｏ６
＋ ［Ｍ＋Ｈ]＋：６０１．２５８５； ｆｏｕｎｄ：６０１．２５８５
（２－２）化合物１１の合成
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物７（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をとり、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍL）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、６０％油性水素化ナトリウム（１８５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を－５０℃メタノール溶液での冷却下で加え、１５分間撹拌後、臭化ベンジル（５８５μＬ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに４５分間撹拌した。その後、室温まで昇温し１時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１１（６００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物７（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をとり、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍL）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、６０％油性水素化ナトリウム（１８５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を－５０℃メタノール溶液での冷却下で加え、１５分間撹拌後、臭化ベンジル（５８５μＬ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに４５分間撹拌した。その後、室温まで昇温し１時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１１（６００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ７．３２－７．５２（ｍ，１６Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ,１Ｈ）,６．０６－６．１２（ｍ,１Ｈ）,５．４４（ｄｄ,Ｊ＝１７,１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，４Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４，１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８３－２．８６（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ１５９．４４，１５９．０６，１５６．８０，１４９．３１，１４９．１８，１３８．６５，１３８．５３，１３５．０５，１３３．５３，１２９．５２，１２９．２９，１２９．２６，１２９．１７，１２８．５９，１２８．５６，１２８．５３，１２８．５２，１２８．４５，１２８．３９，１２８．１０，１２０．８２，１１７．１２，１１４．８５，１１４．７０，１０２．５６，９５．６０，９４．０９，７９．４９，７１．５７，７０．４１，７０．３４，６６．５３，２９．３３
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ３９Ｈ３７Ｏ６
＋ ［Ｍ＋Ｈ]＋：６０１．２５８５；ｆｏｕｎｄ：６０１．２５８５
（３）（２Ｒ，３Ｒ）－２－（３′－（Ａｌｌｙｌｏｘｙ）－４′－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－５，７－ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｃｈｒｏｍａｎ－３－ｙｌ ｂｅｎｚｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ（化合物９）及び（２Ｒ，３Ｒ）－２－（４′－（Ａｌｌｙｌｏｘｙ）－３′－（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－５，７－ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｃｈｒｏｍａｎ－３－ｙｌ ｂｅｎｚｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ（化合物１２）の合成
（３－１）化合物９の合成
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物８（５５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ―ジメチルアミノピリジン（２３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、クロロギ酸ベンジル（２６４μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）とジアザビシクロウンデセン（２９１μＬ, １．８８ ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却下で順次加え、１６時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物９（７００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物８（５５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ―ジメチルアミノピリジン（２３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、クロロギ酸ベンジル（２６４μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）とジアザビシクロウンデセン（２９１μＬ, １．８８ ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却下で順次加え、１６時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物９（７００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．３０－７．４６（ｍ，２０Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３８．（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９６－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄｄｔ，Ｊ＝１７，３．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２４－５．２５（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄｄｔ，Ｊ＝１１，３．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．１５（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，４Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．９８－４．９８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３，５．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３，５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．８３（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１５８．２５，１５７．４２，１５５．０５，１５３．９４，１４７．８３，１４７．６６，１３７．２３，１３７．１４，１３７．１１，１３５．３１，１３３．７０，１３０．４６，１２８．５３，１２８．４９，１２８．４７，１２８．３３，１２７．９２，１２７．８６，１２７．７０，１２７．６４，１２７．３６，１１９．３４，１１７．４５，１１３．５６，１１２．４６，９９．９７，９４．７０，９３．９２，７６．０５，７１．５３，６９．９０，６９．３５，６９．３４，６９．１０，６８．９３，２５．５０
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ４３Ｏ８
＋ ［Ｍ＋Ｈ]＋：７３５．２９５２；ｆｏｕｎｄ：７３５．２９７８
（３－２）化合物１２の合成
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１１（５７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ―ジメチルアミノピリジン（２３８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、クロロギ酸ベンジル（２７５μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）とジアザビシクロウンデセン（３００μＬ, １．９４ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却下で順次加え、１６時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した後、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、ヘキサン－酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）にて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムー酢酸エチル（９：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１２（７３４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１１（５７０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ―ジメチルアミノピリジン（２３８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、クロロギ酸ベンジル（２７５μＬ、１．９４ｍｍｏｌ）とジアザビシクロウンデセン（３００μＬ, １．９４ｍｍｏｌ）を氷浴で冷却下で順次加え、１６時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した後、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、ヘキサン－酢酸エチル（１：１、ｖ／ｖ）にて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルムー酢酸エチル（９：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１２（７３４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．１８－７．４３（ｍ，２１Ｈ），６．０８－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０１－６．０８（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄｄｔ，Ｊ＝１７，３．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２３－５．２５（ｍ，２Ｈ），５．１６－５．１６（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．９９－５．００（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．８７（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１５８．２５，１５７．４３，１５５．０５，１５３．９５，１４７．８０，１３７．１４，１３７．１１，１３７．０６，１３５．４９，１３５．３０，１３３．９０，１３０．３７，１２８．５６，１２８．５３，１２８．４９，１２８．４３，１２７．９０，１２７．７２，１２７．６８，１２７．３６，１１９．５０，１１７．３４，１１３．４１，１１２．６４，９９．９８，９４．７０，９３．９２，７６．０５，７１．５３，７０．２１，６９．３６，６９．３４，６９．０８，６８．９５，２５．４９
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ４７Ｈ４３Ｏ８
＋ ［Ｍ＋Ｈ]＋：７３５．２９５２；ｆｏｕｎｄ：７３５．２９７８
（４）（２Ｒ，３Ｒ）－２－（４′－（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－３′－（ｈｙｄｒｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－５，７－ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｃｈｒｏｍａｎ－３－ｙｌ ｂｅｎｚｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ化合物１０）、及び（２Ｒ，３Ｒ）－２－（３′－（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）－４′－（ｈｙｄｒｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）－５，７－ｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）ｃｈｒｏｍａｎ－３－ｙｌ ｂｅｎｚｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ
（化合物１３）の合成
（化合物１３）の合成
（４－１）化合物１０の合成
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物９（６９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２７１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をとり、脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、モルホリン（１６８μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム－メタノール（９９：１、ｖ／ｖ））と分取順相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１０（４６５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物９（６９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２７１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をとり、脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、モルホリン（１６８μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム－メタノール（９９：１、ｖ／ｖ））と分取順相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１０（４６５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ７．２６－７．５２（ｍ，２０Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４．（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．３７（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，３Ｈ），５．１１－５．１２（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．０１－５．０２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ１５９．７６，１５８．８２，１５６．５２，１５５．３４，１４７．４９，１４７．１４，１３８．４１，１３８．３１，１３８．１４，１３６．７１，１３２．２２，１２９．３１，１２９．２８，１２９．２６，１２９．２３，１２８．９９，１２８．７５，１２８．７２，１２８．６９，１２８．６０，１２８．５８，１２８．４２，１２８．１５，１１８．６２，１１４．９７，１１３．５９，１０１．１６，９５．６０，９４．５１，７７．５７，７２．７７，７１．２８，７０．５２，７０．４７，６９．７８，２６．６１
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ３９Ｏ８
＋ ［Ｍ＋Ｈ]＋：６９５．２６３９； ｆｏｕｎｄ：６９５．２６６９
（４－２）化合物１３の合成
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１２（６６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をとり、脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、モルホリン（１６１μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム－メタノール（９９：１、ｖ／ｖ））と分取順相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサンー酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１３（５３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１２（６６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をとり、脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、モルホリン（１６１μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム－メタノール（９９：１、ｖ／ｖ））と分取順相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサンー酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１３（５３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ７．２４－７．４３（ｍ，２１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．３６（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．１６（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．１３（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．０２－５．０７（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ １５９．７５， １５８．８３， １５６．５６， １５５．３５， １４７．６３， １４７．２７， １３８．４０， １３８．３１， １３７．９５， １３６．６３， １３０．３１， １２９．３２， １２９．２９， １２９．２７， １２９．１８， １２９．０４， １２８．８９， １２８．７６， １２８．７２， １２８．６１， １２８．５９， １２８．４１， １２８．１６， １２０．９１， １１５．８７， １１２．９２, １０１．１４， ９５．６４， ９４．６２， ７７．８０， ７２．８４， ７１．５１， ７０．５３， ７０．４７， ６９．８７， ２６．６３
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ４４Ｈ３９Ｏ８
＋ ［Ｍ＋Ｈ]＋：６９５．２６３９；ｆｏｕｎｄ：６９５．２６６９
（５）化合物１４、１５の合成
（５－１）化合物１４の合成
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１０（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＳＤＩＳ（１１９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１，２－ジメチルイミダゾール（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１９時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１４（９０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１０（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＳＤＩＳ（１１９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１，２－ジメチルイミダゾール（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、１９時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１４（９０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８,２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．４８（ｍ，２０Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４３－５．４４（ｍ，１Ｈ），５．３１－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），５．１１－５．１２（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．９８－４．９８（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ１５９．８０，１５８．８１，１５６．１１，１５５．２２，１５１．０２，１３９．３２，１３８．３２，１３８．２４，１３７．０６，１３６．５８，１３２．３１，１２９．５９，１２９．３１，１２９．２８，１２９．１９，１２９．０７，１２８．８８，１２８．８５，１２８．６２，１２８．６０，１２８．４０，１２８．１７，１２８．０８，１２２．４３，１１５．２５，１０１．０５，９５．５５，９４．７６，９３．５９，８１．０９，７９．１８，７６．７８，７２．４０，７１．６７，７０．５６，７０．５０，６９．９７，２６．４５
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ４０Ｃｌ３Ｏ１１Ｓ＋ ［Ｍ＋Ｈ]＋：９０５．１３５１；ｆｏｕｎｄ：９０５．１４０７
（５－２）化合物１５の合成
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１０（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＳＤＩＳ（１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１，２－ジメチルイミダゾール（２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１９時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取順相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１５（１０４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１０（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＳＤＩＳ（１３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１，２－ジメチルイミダゾール（２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温で加え、１９時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取順相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１５（１０４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ７．２４－７．５６（ｍ，２３Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７－５．４７（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．３３（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），５．１２－５．１３（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．０１－５．０２（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１８，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，Ｊ＝１８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）：δ１５９．８１，１５８．８１，１５６．０２，１５５．１９，１５１．１７，１４０．３３，１３９．１１，１３８．３２，１３８．２４，１３６．８８，１３６．４７，１２９．５７，１２９．３３，１２９．３２，１２９．２８，１２９．２４，１２９．１５，１２９．０３，１２８．８８，１２８．６４，１２８．６２，１２８．４２，１２８．１８，１２３．７０，１２０．２９，１１４．０６，１０１．０６，９５．６７，９４．７７，９３．６２，８１．０３，７７．２１，７２．３８，７１．８１，７０．５８，７０．５０，７０．０４，２６．４３
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ４６Ｈ４０Ｃｌ３Ｏ１１Ｓ＋ ［Ｍ＋Ｈ]＋：９０５．１３５１；ｆｏｕｎｄ：９０５．１４０７
（６）２－Ｈｙｄｒｏｘｙ－５－（（２′Ｒ，３′Ｒ）－３′，５′，７′－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｒｏｍａｎ－２′－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ（化合物２）及び２－Ｈｙｄｒｏｘｙ－４－（（２′Ｒ，３′Ｒ）－３′，５′，７′－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｒｏｍａｎ－２′－ｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｓｕｌｆａｔｅ（化合物３）の合成
（６－１）化合物２の合成
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１４（８７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（６４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をとり、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（８ｍＬ、３：１）を加えし、澄明な溶液を得た。続いて、パラジウム炭素（１７ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、４時間激しく撹拌した。反応、． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５Ｏ９Ｓ＋ ［Ｍ＋Ｈ]＋：３７１．０４３１；ｆｏｕｎｄ：３７１．０４２６
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１４（８７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（６４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をとり、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（８ｍＬ、３：１）を加えし、澄明な溶液を得た。続いて、パラジウム炭素（１７ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、４時間激しく撹拌した。反応、． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５Ｏ９Ｓ＋ ［Ｍ＋Ｈ]＋：３７１．０４３１；ｆｏｕｎｄ：３７１．０４２６
（６－１）化合物３の合成
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１５（９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（７２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をとり、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（８ｍＬ、３：１）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、パラジウム炭素（１９ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、４時間激しく撹拌した。反応後、パラジウム炭素を濾過、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（３２ｍＬ、３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取逆相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：水－メタノール（９：１、ｖ／ｖ））により精製し、白色個体を得た。得られた個体を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色個体として化合物３（２８ｍｇ、７３μｍｏｌ、６１％）を得た。
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１５（９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（７２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をとり、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（８ｍＬ、３：１）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、パラジウム炭素（１９ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、４時間激しく撹拌した。反応後、パラジウム炭素を濾過、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（３２ｍＬ、３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取逆相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：水－メタノール（９：１、ｖ／ｖ））により精製し、白色個体を得た。得られた個体を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色個体として化合物３（２８ｍｇ、７３μｍｏｌ、６１％）を得た。
[分取条件]
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ, ｓｉｚｅ２０ｍｍ ｘ ２５９ｍｍ ５μｍ
溶離液：Ａ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）、Ｂ （アセトニトリル）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：１０％（５分）、１０→３０％（８分）
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ, ｓｉｚｅ２０ｍｍ ｘ ２５９ｍｍ ５μｍ
溶離液：Ａ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）、Ｂ （アセトニトリル）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：１０％（５分）、１０→３０％（８分）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３－５．９３（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．２１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１７，２．３Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ１５８．０３，１５７．６９，１５７．１４，１５０．２０，１４０．６３，１３８．９３，１２３．６１，１１９．０５，１１６．８９，１００．００，９６．４２，９５．８５，７９．５３，６７．４２，２９．１８
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５Ｏ９Ｓ＋ ［Ｍ＋Ｈ]＋：３７１．０４３１；ｆｏｕｎｄ：３７１．０４３４
実施例２ グルクロン酸抱合体の製造
（１）化合物１６、１７の合成
（１）化合物１６、１７の合成
（１－１）化合物１６の合成
アルゴン雰囲気下、５０ｍL丸底フラスコに化合物１０（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－Ｏ－（トリクロロアセトイミドイル）－α－Ｄ－グルクロン酸メチル（２０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、そしてモレキュラーシーブス４Å（５００ｍｇ）をとり、脱水ジクロロメタン（１０ｍL）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリフルオロボラン－エーテル錯体（３６５μＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温まで昇温し、１８時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取順相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１、ｖ／ｖ））により粗精製し、白いアモルファスとして混合物（８８ｍｇ）を得た。
アルゴン雰囲気下、５０ｍL丸底フラスコに化合物１０（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－Ｏ－（トリクロロアセトイミドイル）－α－Ｄ－グルクロン酸メチル（２０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、そしてモレキュラーシーブス４Å（５００ｍｇ）をとり、脱水ジクロロメタン（１０ｍL）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリフルオロボラン－エーテル錯体（３６５μＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温まで昇温し、１８時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取順相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１、ｖ／ｖ））により粗精製し、白いアモルファスとして混合物（８８ｍｇ）を得た。
（１－２）化合物１７の合成
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１０（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－Ｏ－（トリクロロアセトイミドイル）－α－Ｄ－グルクロン酸メチル（２０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、そしてモレキュラーシーブス４Å（５００ｍｇ）をとり、脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリフルオロボラン－エーテル錯体（３６５μＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温まで昇温し、１８時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取順相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１、ｖ／ｖ））により粗精製し、白いアモルファスとして混合物（７４ｍｇ）を得た。
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物１０（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－１－Ｏ－（トリクロロアセトイミドイル）－α－Ｄ－グルクロン酸メチル（２０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、そしてモレキュラーシーブス４Å（５００ｍｇ）をとり、脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、トリフルオロボラン－エーテル錯体（３６５μＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温まで昇温し、１８時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取順相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１、ｖ／ｖ））により粗精製し、白いアモルファスとして混合物（７４ｍｇ）を得た。
（２）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ－６－（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－５－（（２″Ｒ，３″Ｒ）－３″，５″，７″－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｒｏｍａｎ－２″－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（化合物４）及び（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－Ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙ－６－（２′－ｈｙｄｒｏｘｙ－４′－（（２″Ｒ，３″Ｒ）－３″，５″，７″－ｔｒｉｈｙｄｒｏｘｙｃｈｒｏｍａｎ－２″－ｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ－２Ｈ－ｐｙｒａｎ－２－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ（化合物５）の合成
（２－１）化合物４の合成
１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１６の合成で得られた混合物（８８ｍｇ）をとり、テトラヒドロフラン－エタノール－精製水溶液（５ｍＬ、２：２：１）を加え撹拌し、な溶液を得た。続いて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応後、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（Ｈ）と酢酸（２００μＬ）を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、濾過、得られた濾液をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン－メタノール－酢酸溶液（４．２ｍＬ、３０：１０：２）を加え、撹拌し、澄明な液体を得た。続いて、パラジウム炭素（２０ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、２１時間激しく撹拌した。反応後、パラジウム炭素を濾過、テトラヒドロフラン－メタノール溶液（１２ｍＬ、３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色個体として化合物４（６．３ｍｇ、１３μｍｏｌ、９．３％（３行程収率））を得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１６の合成で得られた混合物（８８ｍｇ）をとり、テトラヒドロフラン－エタノール－精製水溶液（５ｍＬ、２：２：１）を加え撹拌し、な溶液を得た。続いて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応後、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）１５（Ｈ）と酢酸（２００μＬ）を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、濾過、得られた濾液をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン－メタノール－酢酸溶液（４．２ｍＬ、３０：１０：２）を加え、撹拌し、澄明な液体を得た。続いて、パラジウム炭素（２０ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、２１時間激しく撹拌した。反応後、パラジウム炭素を濾過、テトラヒドロフラン－メタノール溶液（１２ｍＬ、３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色個体として化合物４（６．３ｍｇ、１３μｍｏｌ、９．３％（３行程収率））を得た。
[分取条件]
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ, ｓｉｚｅ２０ｍｍ×２５９ｍｍ ５μｍ
溶離液：Ａ（０．１％ギ酸水溶液）、Ｂ（アセトニトリル）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：５→１２％（５分）、１２％（１５分）
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ, ｓｉｚｅ２０ｍｍ×２５９ｍｍ ５μｍ
溶離液：Ａ（０．１％ギ酸水溶液）、Ｂ（アセトニトリル）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：５→１２％（５分）、１２％（１５分）
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ－ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６（９：１））：δ７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．５４（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ－ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６（９：１））：δ１７５．６３，１５５．６９，１５５．５４，１５５．４９，１４６．１０，１４４．９８，１３１．１１，１２２．６０，１１６．７７，１１５．５４，１０１．５２，１００．０２，９６．３２，９５．６３，７８．３９，７６．７５，７５．５９，７３．０５，７２．１３，６５．８２，２７．８０
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｏ１２Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ］＋：４８９．１００３；ｆｏｕｎｄ：４８９．１００６
（２－２）化合物５の合成
１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１６の合成で得られた混合物（７４ｍｇ）をとり、テトラヒドロフラン－エタノール－精製水溶液（５ｍＬ、２：２：１）を加え撹拌し、な溶液を得た。続いて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応後、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ(R)１５（Ｈ）と酢酸（２００μＬ）を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、濾過、得られた濾液をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン－メタノールー酢酸溶液（４．２ｍＬ、３０：１０：２）を加え、撹拌し、澄明な液体を得た。続いて、パラジウム炭素（２０ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、２１時間激しく撹拌した。反応後、パラジウム炭素を濾過、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（１２ｍＬ、３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色個体として化合物５（４．１ｍｇ、８．８μｍｏｌ、６％（３行程収率））を得た。
１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１６の合成で得られた混合物（７４ｍｇ）をとり、テトラヒドロフラン－エタノール－精製水溶液（５ｍＬ、２：２：１）を加え撹拌し、な溶液を得た。続いて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応後、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ(R)１５（Ｈ）と酢酸（２００μＬ）を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、濾過、得られた濾液をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン－メタノールー酢酸溶液（４．２ｍＬ、３０：１０：２）を加え、撹拌し、澄明な液体を得た。続いて、パラジウム炭素（２０ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、２１時間激しく撹拌した。反応後、パラジウム炭素を濾過、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（１２ｍＬ、３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、白色個体として化合物５（４．１ｍｇ、８．８μｍｏｌ、６％（３行程収率））を得た。
[分取条件]
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ, ｓｉｚｅ２０ｍｍ×２５９ｍｍ ５μｍ
溶離液：Ａ（０．１％ギ酸水溶液）、Ｂ（アセトニトリル）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：５→１０％（５分）、１０％（１５分）
分取カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ, ｓｉｚｅ２０ｍｍ×２５９ｍｍ ５μｍ
溶離液：Ａ（０．１％ギ酸水溶液）、Ｂ（アセトニトリル）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５００μＬ
温度：４０℃
検出波長：２８０ｎｍ
グラジエント条件Ｂ（％）：５→１０％（５分）、１０％（１５分）
１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ－ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６（９：１））：δ７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．５５（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ－ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６（９：１））：δ１７５．６３，１５６．００，１５５．７３，１５５．５２，１４５．７９，１４４．６８，１３４．４９，１１９．２０，１１７．０３，１１４．９０，１０１．５２，９９．９７，９６．２３，９５．６７，７８．２７，７６．７２，７５．５９，７３．０５，７２．１３，６５．９２，２７．７６
ＨＲＭＳ ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２２Ｏ１２Ｎａ＋ ［Ｍ＋Ｎａ]＋：４８９．１００３；ｆｏｕｎｄ：４８９．１０２３
比較例
下記反応スキームに示す方法で、実施例１（１）で得られた化合物６からカテキン硫酸抱合体の合成を試みた。各工程の反応条件を併せて示す。
下記反応スキームに示す方法で、実施例１（１）で得られた化合物６からカテキン硫酸抱合体の合成を試みた。各工程の反応条件を併せて示す。
＜反応条件＞
（ａ）ＢｎＢｒ，ＮａＨ，ＤＭＦ，２時間、室温，８１％
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物６（２１６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をとり、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、６０％油性水素化ナトリウム（１３１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を－５０℃メタノール溶液での冷却下で加え、１５分間撹拌後、臭化ベンジル（３８８μＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温し２時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（６：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１８（３６６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
（ａ）ＢｎＢｒ，ＮａＨ，ＤＭＦ，２時間、室温，８１％
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物６（２１６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をとり、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、６０％油性水素化ナトリウム（１３１ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を－５０℃メタノール溶液での冷却下で加え、１５分間撹拌後、臭化ベンジル（３８８μＬ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温まで昇温し２時間撹拌した。反応後、氷浴での冷却下１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（６：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１８（３６６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、６６％）を得た。
（ｂ）Ｐｄ（Ｐｈ３）４，Ｍｏｒ，ＴＨＦ，３０分，室温，ｑｕａｎｔ．
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１８（３５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をとり、脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、モルホリン（９１μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（５：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１９（３３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１８（３５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をとり、脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、モルホリン（９１μＬ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応液を酸性にすることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（５：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１９（３３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
（ｃ）ＳＤＩＳ，１，２－ｄｉＭｅＩｍ，ＤＣＭ，１９時間，室温，ｑｕａｎｔ．
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬ丸底フラスコに化合物１９（７１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＳＤＩＳ（１２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（３ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１，２－ジメチルイミダゾール（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取順相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（６：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物２０（８６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬ丸底フラスコに化合物１９（７１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＳＤＩＳ（１２４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をとり、脱水ジクロロメタン（３ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、１，２－ジメチルイミダゾール（２６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間撹拌した。反応後、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した後、水を加えることで反応を停止した。引き続き、酢酸エチルにて３回抽出、得られた有機層を飽和食塩水により洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、エバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を分取順相薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（６：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物２０（８６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
（ｄ）Ｐｄ／Ｃ，ＦＡＮＨ４，Ｈ２，４時間，室温．６１％
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物２０（４３ｍｇ、５５μｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をとり、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（８ｍＬ、３：１）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、パラジウム炭素（１０ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、４時間激しく撹拌した。反応後、パラジウム炭素を濾過、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（３２ｍＬ、３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を逆相分取薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：水－メタノール（９：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１４（１６ｍｇ、３３μｍｏｌ、６１％）を得た。
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物２０（４３ｍｇ、５５μｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（５６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をとり、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（８ｍＬ、３：１）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、パラジウム炭素（１０ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、４時間激しく撹拌した。反応後、パラジウム炭素を濾過、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（３２ｍＬ、３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を逆相分取薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：水－メタノール（９：１、ｖ／ｖ））により精製し、白いアモルファスとして化合物１４（１６ｍｇ、３３μｍｏｌ、６１％）を得た。
（ｅ）Ｐｄ（ＯＨ）２，Ｈ２，ＴＨＦ／ＭｅＯＨ，１時間，室温
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物２１（１６ｍｇ、３３μｍｏｌ）をとり、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（８ｍL、３：１）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、水酸化パラジウム（３０ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、１時間激しく撹拌した。反応後、水酸化パラジウムを濾過、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（３２ｍＬ、３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を質量分析で解析を行ったところエピカテキンが得られていた。
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物２１（１６ｍｇ、３３μｍｏｌ）をとり、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（８ｍL、３：１）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、水酸化パラジウム（３０ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、１時間激しく撹拌した。反応後、水酸化パラジウムを濾過、テトラヒドロフラン－メタノール混合液（３２ｍＬ、３：１）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を質量分析で解析を行ったところエピカテキンが得られていた。
（ｆ）Ｐｄ（ＯＨ）２，Ｈ２，ＡｃＯＥｔ，３０分，室温
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物２０（２１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をとり、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、水酸化パラジウム（１０９ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、３０分間激しく撹拌した。反応後、水酸化パラジウムを濾過、テトラメタノール（４０ｍＬ）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を質量分析で解析を行ったところエピカテキンが得られていた。
アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ丸底フラスコに化合物２０（２１９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をとり、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え撹拌し、澄明な溶液を得た。続いて、水酸化パラジウム（１０９ｍｇ）を室温で加え、フラスコ内を水素置換し、３０分間激しく撹拌した。反応後、水酸化パラジウムを濾過、テトラメタノール（４０ｍＬ）で洗浄、得られた有機層をエバポレーターにて溶媒を減圧蒸留した。得られた残渣を質量分析で解析を行ったところエピカテキンが得られていた。
すなわち、化合物６の３位水酸基を含むベンジル保護を行い、その後、アリル基の脱保護と硫酸ユニットを導入し、脱保護検討を行ったが、通常の脱保護条件では、３位ベンジル基が脱保護が困難であった。そこで、より高活性な水酸化パラジウムを用いたところ、硫酸基が脱離し、エピカテキンが得られた。また、化合物２０に対して文献で報告（J. Nat. Prod. 2013, 76, 157-169）されている条件で実施した場合においても、同様な結果が得られた。
Claims (3)
- 下記式（Ｉ）：
で表されるアリル化カテキン化合物とし、次いでフェノール性水酸基をベンジル化して下記式（ＩＩＩ）：
で表される化合物とし、次いで残余の水酸基をベンジルオキシカルボニル化する、下記式（ＩＶ）：
で表されるアリル化カテキン保護誘導体の製造方法。 - 請求項１記載の方法により得られた下記式（ＩＶ）：
で表されるアリル化カテキン保護誘導体のアリル基を脱離して下記式（Ｖ）：
で表されるカテキン保護誘導体とし、次いで、硫酸化、メチル化、グルクロン酸化及びグルコシル化から選ばれる抱合反応に付し、続いて保護基を脱離する、下記式（ＶＩ）：
で表されるカテキン抱合体の製造方法。 - 下記一般式（ＩＶ）で表される化合物又は一般式（Ｖ）で表される化合物。
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| JP2021092255A JP7352596B2 (ja) | 2021-06-01 | 2021-06-01 | カテキン抱合体の製造方法 |
| PCT/JP2022/022377 WO2022255417A1 (ja) | 2021-06-01 | 2022-06-01 | カテキン抱合体の製造方法 |
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| JP2022184416A JP2022184416A (ja) | 2022-12-13 |
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| Country | Link |
|---|---|
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103467426A (zh) | 2013-09-27 | 2013-12-25 | 大连医科大学 | 槲皮素烃基化衍生物及其制备方法与应用 |
| JP2014521702A (ja) | 2011-08-05 | 2014-08-28 | カーデロ セラピューティクス インコーポレイテッド | フラボノイド化合物 |
| CN104327034A (zh) | 2014-09-30 | 2015-02-04 | 浙江大学 | 5位和7位酯基儿茶素分子选择性制备方法 |
-
2021
- 2021-06-01 JP JP2021092255A patent/JP7352596B2/ja active Active
-
2022
- 2022-06-01 WO PCT/JP2022/022377 patent/WO2022255417A1/ja unknown
Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ZHANG, Mingbao et al.，Chemical Synthesis and Characterization of Epicatechin Glucuronides and Sulfates: Bioanalytical Stan，Journal of Natural Products，2013年01月28日，Volume 76, Issue2，pp. 157-169 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2022255417A1 (ja) | 2022-12-08 |
| JP2022184416A (ja) | 2022-12-13 |
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