JP7339698B2 - 野せり抽出物および抗血栓剤を含む抗血栓用組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年10月18日付の韓国特許出願第10-2017-0135472号に基づく優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されたすべての内容は本明細書の一部として含まれる。
本発明による抗血栓用または血栓関連疾患の予防または治療用薬学的組成物は、有効成分として野せり抽出物、および抗血栓剤としてクロピドグレルまたはその薬学的に許容可能な塩およびシロスタゾールまたはその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される1種以上を含む。
a)野せり抽出物を製造する段階;
b)前記段階a)で製造された野せり抽出物、および抗血栓剤のクロピドグレルまたはその薬学的に許容可能な塩およびシロスタゾールまたはその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される1種以上と薬学的に許容可能な担体および/または添加剤を混合する段階;および
c)前記段階b)で製造された混合物を剤形化して製剤を製造する段階を含む、抗血栓用、または血栓関連疾患の予防または治療用薬学的組成物の製造方法に関する。
本発明による野せり抽出物を製造するために、下記の方法により、野せりの水抽出物、野せりのNaCl抽出物およびエタノール抽出物を製造した。
前記製造例1で製造された野せりの水抽出物、NaCl抽出物、エタノール抽出物を用いて野せり抽出物の多様な溶媒分画を製造した。具体的には、製造例1で製造された野せり抽出物の濃縮液を水に懸濁させて、懸濁液と同量のクロロホルムを添加して混合させた後、4時間程度層を分離させ、この過程を2回さらに繰り返した。分離された水分画物に同量のエチルアセテートを添加して混合させた後、4時間程度層を分離させ、この過程を2回さらに繰り返した。また、分離された水分画物に同量のブタノールを添加して混合させた後、4時間程度層を分離させ、この過程を2回さらに繰り返した。分離された各分画物を後に濃縮させて(5l/h)、それぞれの溶媒分画物を製造し、そのフローチャートを図4に示した。
本発明による組成物の有効成分の一つである野せり抽出物と、公知の抗血栓剤4種の単独および併用投与時の抗血栓効能を確認するために、FeCl3-誘導頸動脈血栓症疾患ラットモデルを用いて動物実験を進行させた。
本発明による野せり抽出物は、製造例2で製造された野せりのエタノール抽出物のエチルアセテート分画を用い、クロピドグレル、シロスタゾール、イチョウの葉エキス (Ginko biloba extract)などは自主的に製造して用いた。FeCl3、アラビアガム(Arabic gum)とアスピリン(Aspirin)はSigma-Aldrich(龍仁、韓国)から購入した。すべての試料は5%アラビアガムに懸濁させて動物実験を進行させた。
SD rat(雄性、6週齢)はOrientbio社(ソウル、韓国)から購入し、建国大学RICセンター実験動物室で1週間以上適応させた後、最低18時間絶食させた後、実験に使用した。
Control(1群):5%アラビアガム(Arabic gum、溶媒投与群)
薬物群(2群):Clopidogrel1、2mg/kg(陽性対照物質)
本発明による野せり抽出物(2群):野せり抽出物50および100mg/kg
2)複合剤投与試験(3つの実験群):
野せり抽出物50mg/kg+Clopidogrel1mg/kg(2set)
野せり抽出物100mg/kg+Clopidogrel1mg/kg
JH Choら(Thrombosis Research100:97-107、2000)、JH Choら(Thromb Haemost86:1512-1520、2001)、KD Kurzら(Thrombosis Research 60:269-280、1990)による方法を参照して作製し、これを用いて頸動脈血栓動物(ラット)モデルを作製して、下記の具体的な方法により、前記血栓動物モデルにおいてFeCl3-誘導された血栓による頸動脈血流中断時までの時間(TTO、time to occlusion)および頸動脈内に生成された血栓の重量を測定した。
1)試験物質、溶媒、陽性対照物質などを体重対比一定用量ratに経口投与する。
2)経口投与約40分後、Ratの体重に合わせて麻酔剤を投与する(pentobarbital Na 60mg/kgを腹腔注射)。
3)ラットを紙テープでheating pad上の実験台に固定し、肩線のつながる首近傍を切開する(実験中に熱発生lampを用いてRatの体温が37±0.5℃維持されるようにする)。
4)Tracheotomy(器官切開)を実施する(気道確保)。
5)ハサミで小さく切開した後、その後からは2つのforcepを用いて筋肉を破っていきながら左頸動脈を注意深く露出させる。
6)血管についた脂肪組織を除去し、血管両端を囲む筋肉をさらに切開して小さいピンセットを血管の下に入れて固定させる(ピンセットを挟んだ状態でも血管が押されないようにする)。
7)左頸動脈の血管の下にparafilm(1×3cm)を位置させる(flow probeを固定する役割)。
8)0.9%salineで左頸動脈を洗浄した後、Transonic flow probeを血管に挟む。
9)Transonic flow probeを頸動脈に挟んだ後、Transonic flow測定器と連結し、血流がうまくモニタリングされるかを確認する。
10)FeCl3を置く箇所とprobeとの間にfilter paperをぐるぐる巻いて血管上に置く。
11)Filter paper(Whatman No.1)disc(1×2mm)を20%FeCl3(in 0.9%NaCl)溶液にたっぷり浸す。
12)試料を経口投与してから1時間経過後、filter paper discをprobeの下り方向で血管の上部分に付着させ、この時から10分後にfilterを除去する。
13)FeCl3を血管に付着させた後、60分間流量計により頸動脈の血流量を測定しながら頸動脈のcarotid patency(開放状態)を持続的にモニタリングする。
14)実験後、血管clampを用いてfilter pater disc付着近傍の十分な長さの血管片を手術糸で縛って分離し、血管内に生成された血栓の重量を測定する。
すべての結果はMean±SEMで示し、One-way ANOVAとDunnett’s Multiple Comparison TestおよびStudent’s unpaired t test(one-tailed)によって有意な差をp<0.05水準で分析した。
ラット頸動脈血栓モデルを用いて試料および陽性対照物質の単独または併用投与時、血栓関連の2つのparameter(time to occlusion、TTO、min;thrombus weight、mg)に対する効果を下記表1および図1、2に示した。
ペントバルビタール(Pentobarbital)で麻酔したラットにおいて頸動脈を塩化鉄(20%)で飽和したfilter paper片(1x2mm)に10分間露出させた時、血栓の形成によって頸動脈による血流中断時までの時間(time to occulsion、TTO、min)が15.1分、塩化鉄刺激の加えられた部位の頸動脈内に形成された血栓の重量が2.1mgと観察され、塩化鉄による血管内皮の損傷によって頸動脈内に血栓がよく誘発されたことが分かる。
陽性対照物質として使用されたクロピドグレルは1または2mg/kg用量で経口投与した時、溶媒投与群に比べて用量依存的にTTOを増加させ、血栓の重量を減少させる傾向を示した(高用量投与群:p<0.05versus溶媒投与群;図1および2、および下記表1参照)。
TTOに対する作用
本発明による野せり抽出物(50、100mg/kg)の各用量をクロピドグレル(Clopidogrel)1mg/kg用量と同時に併用投与した時、野せり抽出物50mg/kgと併用投与時は、野せり抽出物の単独投与時と類似する程度のTTOを示し、Clopidogrelの単独投与時よりはTTOが長くなる傾向を示した。これに対し、野せり抽出物100mg/kgと併用投与時は、野せり抽出物の単独投与時またはClopidogrelの単独投与時よりTTOが長くなる傾向を示した(図1および2、表1参照)。
野せり抽出物(50、100mg/kg)の各用量をClopidogrel1mg/kg用量と同時に併用投与した時、野せり抽出物50mg/kgと併用投与時は、野せり抽出物の単独投与時およびclopidogrelの単独投与時と比較して血栓重量の減少効果を示した(図1および2、表1参照)。野せり抽出物100mg/kgと併用投与時は、野せり抽出物の単独投与時またはClopidogrelの単独投与時より血栓重量が減少する傾向を示した。
PRPおよびWPのlight transmissionを0%、platelet poor plasma(PPP)、suspension bufferのlight transmissionを100%にして血小板の凝集程度に応じたlight transmissionを測定した。測定方法はWatson et al(『Inhibition of mitogen-activated protein kinase kinase does not impair primary activation of human platelets』Biochem J.1996 Aug15;318(Pt1):207212)に記載の方法を使用した。
1.Chrono-Log社のfour-channel aggregometerをセット(予熱30分、37℃)
2.PRP4つのchannelにPlastic cuvettesにstir barsを入れて、血小板希釈液(483μl)を入れて加温(37℃)させる。PPPセクターにPlastic cuvetteとsuspension buffer 500μlを投入
3.aggregometer作動およびBaseline設定
-StandardのAscorbic acid 1mgをDMSO1mlで用意する。
4.試料および凝集剤添加
-1番目channelにControl、2、3、4番目channelに試料添加後、約1分反応
-凝集剤処理および5分間測定
5.結果保存
-『Set Start and Stop Time』を選択して凝集開始および終結地点指定
-『Compute slop and amplitude』を選択してslopとamplitude確認
Claims (6)
- 野せり(Oenanthe javanica)のエタノール抽出物のエチルアセテート分画物;およびクロピドグレルまたはその薬学的に許容可能な塩およびシロスタゾールまたはその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される1種以上の抗血栓剤を有効成分として含む、抗血栓用組成物。
- 前記クロピドグレルの薬学的に許容可能な塩は、硫酸水素塩である、請求項1に記載の抗血栓用組成物。
- 前記クロピドグレルまたはその薬学的に許容可能な塩およびシロスタゾールまたはその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される1種以上に対する前記野せりのエタノール抽出物のエチルアセテート分画物の重量比率(野せりのエタノール抽出物のエチルアセテート分画物:クロピドグレルまたはその薬学的に許容可能な塩およびシロスタゾールまたはその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される1種以上)は、200:1~1:200である、請求項1に記載の抗血栓用組成物。
- 野せり(Oenanthe javanica)のエタノール抽出物のエチルアセテート分画物;およびクロピドグレルまたはその薬学的に許容可能な塩およびシロスタゾールまたはその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される1種以上の抗血栓剤を有効成分として含む、血栓関連疾患の予防または治療用組成物。
- 前記血栓関連疾患は、心筋梗塞、狭心症、血栓性静脈炎、動脈塞栓症、冠状動脈血栓症、脳動脈血栓症、末梢血管血栓症、心不整脈血栓症、動脈血栓症、静脈血栓症、虚血性脳梗塞、動脈硬化、高血圧、肺高血圧、脳梗塞、脳卒中、慢性動脈閉塞症、肺梗塞、脳塞栓症、腎臓塞栓症、血栓塞栓症、くも膜下出血後の病的症状、経皮的冠状動脈形成術(PTCA)またはステント(stent)挿入時の血栓生成、ステント設置後の再狭窄、カテーテル血栓性閉塞または再閉塞、急性冠状動脈症候群、TIA(一過性脳虚血発作または急性脳血管症候群)および心不全症からなる群より選択された1種以上である、請求項4に記載の血栓関連疾患の予防または治療用組成物。
- a)エタノールで抽出して製造した野せり抽出物にエチルアセテートを添加して分画した野せりのエタノール抽出物のエチルアセテート分画物を製造する段階;
b)前記段階a)で製造された野せりのエタノール抽出物のエチルアセテート分画物;およびクロピドグレルまたはその薬学的に許容可能な塩およびシロスタゾールまたはその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される1種以上の抗血栓剤と薬学的に許容可能な担体および/または添加剤を混合する段階;および
c)前記段階b)で製造された混合物を剤形化して製剤を製造する段階を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物の製造方法。
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