JP7336241B2 - Method for producing tablet containing vardenafil - Google Patents
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Description
本発明は、バルデナフィル塩酸塩３水和物含有フィルムコーティング錠の製造法に関する。 The present invention relates to a method for producing film-coated tablets containing vardenafil hydrochloride trihydrate.
バルデナフィルは、***不全治療剤として近年繁用される医薬品の一つである。本化合物は、医薬上の有効成分は、バルデナフィル塩酸塩３水和物であり、当該水和物含有のフィルムコーティング錠に製剤化され、医療現場において使用されている。 Vardenafil is one of the drugs frequently used in recent years as a therapeutic agent for erectile dysfunction. The active pharmaceutical ingredient of this compound is vardenafil hydrochloride trihydrate, and it is formulated into film-coated tablets containing the hydrate and used in medical practice.
バルデナフィル塩酸塩３水和物は苦味を有する薬物である。苦味を有する薬物は患者にとって服用し難いことから、フィルムコーティング錠として医療現場において使用されている。
バルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法としては、バルデナフィル塩酸塩の無水物、１水和物及び／または２水和物等の一種類或いは複数の水和物形態を含有するフィルムコーティング錠を慣用方法を用いて製造し、これを湿ったガスに接触させる等の再水和処理をして目的とするバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠を製造する方法（特許文献１）が知られている。
また、そのような再水和処理を回避するバルデナフィル塩酸塩３水和物のフィルムコーティング錠の製造法として、約２０～約４５℃で圧縮成形し、約４０～約５５℃の温度でフィルムコーティングする方法が知られている（特許文献２）。
Vardenafil hydrochloride trihydrate is a drug with a bitter taste. Bitter drugs are difficult for patients to take, so they are used in medical practice as film-coated tablets.
A method for producing film-coated tablets containing vardenafil hydrochloride trihydrate contains one or more hydrate forms such as anhydrate, monohydrate and/or dihydrate of vardenafil hydrochloride. A method for producing film-coated tablets containing vardenafil hydrochloride trihydrate of interest by producing film-coated tablets using a conventional method and subjecting them to rehydration treatment such as contacting them with wet gas (Patent Reference 1) is known.
Alternatively, a method for producing film-coated tablets of vardenafil hydrochloride trihydrate that avoids such a rehydration process is compression molding at a temperature of about 20 to about 45°C and film-coating at a temperature of about 40 to about 55°C. A method for doing so is known (Patent Document 2).
前記従来技術のうち、特許文献１記載の方法では、長時間の加湿工程により、フィルムコーティング層の傷、崩壊剤や賦形剤の膨潤等が発生することが知られている。一方、特許文献２記載の方法では、フィルムコーティング工程でバルデナフィル塩酸塩無水物の生成、残留が認められることが判明した。
従って、本発明の課題は、長時間の加湿工程等を必要とせず、錠剤中のバルデナフィル塩酸塩３水和物純度の高いフィルムコーティング錠の工業的に有利な製造方法を提供することにある。
Among the conventional techniques, the method described in Patent Document 1 is known to cause damage to the film coating layer, swelling of the disintegrant and excipients, and the like due to the long-time humidification process. On the other hand, in the method described in Patent Document 2, it was found that vardenafil hydrochloride anhydride was produced and remained in the film coating step.
Accordingly, an object of the present invention is to provide an industrially advantageous method for producing film-coated tablets having a high purity of vardenafil hydrochloride trihydrate in the tablets without requiring a long-time moistening step or the like.
本発明者は、工業的に有利なバルデナフィル塩酸塩３水和物含有フィルムコーティング錠の製法手段について検討してきたところ、特許文献２に記載の方法により得られるフィルムコーティング錠におけるバルデナフィル塩酸塩無水物の生成が、フィルムコーティング工程における温度条件にあることを見出し、この工程の給気温度を４５℃よりも低温度にすることにより、バルデナフィル塩酸塩無水物の生成が抑制され、高純度のバルデナフィル塩酸塩３水和物を含有するフィルムコーティング錠が工業的に有利に得られることを見出し、本発明を完成した。 The present inventors have studied industrially advantageous means for producing film-coated tablets containing vardenafil hydrochloride trihydrate, and found that vardenafil hydrochloride anhydrate in film-coated tablets obtained by the method described in Patent Document 2 It was found that the formation of vardenafil hydrochloride is under the temperature conditions in the film coating process, and by setting the supply air temperature in this process to a temperature lower than 45 ° C., the formation of vardenafil hydrochloride anhydride is suppressed and highly pure vardenafil hydrochloride is obtained. The inventors have found that film-coated tablets containing trihydrate can be industrially advantageously obtained, and completed the present invention.
すなわち、本発明は、次の発明〔１〕～〔８〕を提供するものである。 That is, the present invention provides the following inventions [1] to [8].
〔１〕バルデナフィル塩酸塩３水和物含有の素錠をフィルムコーティングする工程において、給気温度を４５℃より低い温度にすることを特徴とするバルデナフィル塩酸塩３水和物含有フィルムコーティング錠の製造方法。
〔２〕給気温度を２５～４０℃の範囲の温度とする〔１〕記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔３〕給気温度を３０～３８℃の範囲の温度とする〔１〕記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔４〕素錠全量に対して、１～３０質量％のバルデナフィル塩酸塩３水和物、１～２０質量％の崩壊剤、０．１～５質量％の流動化剤および０．１～５質量％の滑沢剤を含有する〔１〕～〔３〕のいずれかに記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔５〕１錠あたりのバルデナフィル塩酸塩３水和物の含量が５～２５ｍｇである〔１〕～〔４〕のいずれかに記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔６〕素錠が崩壊剤を含有し、その崩壊剤が、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボシキスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンから選ばれる１種以上である〔１〕～〔５〕のいずれかに記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔７〕素錠が賦形剤を含有し、その賦形剤が、結晶セルロース、Ｄ－マンニトール、スターチおよび乳糖から選ばれる１種以上である〔１〕～〔６〕のいずれかに記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
〔８〕フィルム成分が基剤、可塑剤および滑沢剤を含有し、
基剤が、ヒプロメロース、プロピルセルロース、メチルセルロース、ポピドンおよびコポリピドンから選ばれる１種以上、
可塑剤が、トリアセチン、ポリエチレングリコールおよびクエン酸トリエチルから選ばれる１種以上、
滑沢剤が、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびショ糖脂肪酸エステルから選ばれる１種以上、
である〔１〕～〔７〕のいずれかに記載のバルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。
[1] Manufacture of film-coated tablets containing vardenafil hydrochloride trihydrate, characterized in that in the step of film-coating an uncoated tablet containing vardenafil hydrochloride trihydrate, the air supply temperature is set to a temperature lower than 45°C. Method.
[2] The method for producing film-coated tablets containing vardenafil hydrochloride trihydrate according to [1], wherein the temperature of the supplied air is in the range of 25 to 40°C.
[3] The method for producing film-coated tablets containing vardenafil hydrochloride trihydrate according to [1], wherein the temperature of the supplied air is in the range of 30 to 38°C.
[4] 1 to 30% by mass of vardenafil hydrochloride trihydrate, 1 to 20% by mass of disintegrant, 0.1 to 5% by mass of fluidizing agent and 0.1 to 5% by mass of the total amount of the uncoated tablet A method for producing a film-coated tablet containing vardenafil hydrochloride trihydrate according to any one of [1] to [3], which contains mass % of a lubricant.
[5] The method for producing a film-coated tablet containing vardenafil hydrochloride trihydrate according to any one of [1] to [4], wherein the content of vardenafil hydrochloride trihydrate per tablet is 5 to 25 mg. .
[6] The uncoated tablet contains a disintegrant, and the disintegrant is selected from crospovidone, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, carboxystarch sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose and partially pregelatinized starch. A method for producing a film-coated tablet containing at least one vardenafil hydrochloride trihydrate according to any one of [1] to [5].
[7] The uncoated tablet according to any one of [1] to [6], wherein the uncoated tablet contains an excipient, and the excipient is one or more selected from crystalline cellulose, D-mannitol, starch and lactose A method for producing film-coated tablets containing vardenafil hydrochloride trihydrate.
[8] The film component contains a base, a plasticizer and a lubricant,
one or more bases selected from hypromellose, propylcellulose, methylcellulose, povidone and copolypidone;
one or more plasticizers selected from triacetin, polyethylene glycol and triethyl citrate;
one or more lubricants selected from talc, magnesium stearate and sucrose fatty acid ester;
A method for producing a film-coated tablet containing vardenafil hydrochloride trihydrate according to any one of [1] to [7].
上記従来技術においては、錠剤のフィルムコーティングは通常５０℃以上の高温で行われ、続く再水和工程では高湿度のガスと接触させていることもあり、製造方法として煩雑のみならず主成分の安定性や３水和物としての安定性にも影響を及ぼす可能性がある。
一方、本発明の製造方法では、錠剤を高温や高湿度に晒す必要がないため、治療学的に必要のない類縁物質が少ない高品質な錠剤を安定に製造することが可能であり、品質管理上でも極めて優れた製造法である。
本発明の製造方法により、バルデナフィル塩酸塩３水和物のフィルムコーティング錠の再水和という煩雑且つ複雑な工程や高温下でのフィルムコーティングを実施することなく、安定してバルデナフィル塩酸塩３水和物のフィルムコーティング錠を製造することができる。従って、本発明の製造方法は、バルデナフィル塩酸塩３水和物含有フィルムコーティング錠剤の工業的製造方法として優れたものである。
In the prior art described above, film coating of tablets is usually performed at a high temperature of 50° C. or higher, and in the subsequent rehydration step, they are sometimes brought into contact with high-humidity gas. Stability and stability as a trihydrate may also be affected.
On the other hand, in the production method of the present invention, it is not necessary to expose the tablet to high temperature or high humidity. It is an extremely excellent manufacturing method.
According to the production method of the present invention, vardenafil hydrochloride trihydrate can be obtained stably without performing a complicated and complicated step of rehydration of film-coated tablets of vardenafil hydrochloride trihydrate or film coating at high temperature. film-coated tablets can be manufactured. Therefore, the production method of the present invention is excellent as an industrial production method for film-coated tablets containing vardenafil hydrochloride trihydrate.
本発明は、バルデナフィル塩酸塩３水和物含有の素錠をフィルムコーティングする工程において、給気温度を４５℃より低い温度にすることを特徴とするバルデナフィル塩酸塩３水和物含有フィルムコーティング錠の製造方法である。以下、素錠の製造方法、次いでフィルムコーティング工程の順に説明する。 The present invention provides film-coated tablets containing vardenafil hydrochloride trihydrate, characterized in that in the step of film-coating an uncoated tablet containing vardenafil hydrochloride trihydrate, the temperature of supplied air is lower than 45°C. manufacturing method. Hereinafter, the uncoated tablet manufacturing method and then the film coating step will be described in this order.
［素錠の製造方法］
フィルムコーティングを施す前の素錠については、基本、通常の製造法に従って製造すればよい。具体的には、バルデナフィル塩酸塩３水和物に賦形剤、崩壊剤、流動化剤および滑沢剤から選ばれる１種以上の添加物を加えて混合し打錠用粉末を従来法に従って調製し、通常の方法に従って室温下で打錠用粉末を打錠し素錠を製造することができる。
素錠の製造時における湿度については、通常の設備内の相対湿度とすればよく、具体的には３０～５０％程度の範囲の相対湿度とすればよい。
[Manufacturing method of uncoated tablet]
Uncoated tablets before film-coating may basically be manufactured according to a normal manufacturing method. Specifically, one or more additives selected from excipients, disintegrants, fluidizing agents and lubricants are added to vardenafil hydrochloride trihydrate and mixed to prepare a powder for tableting according to a conventional method. Then, the powder for tableting can be tableted at room temperature according to an ordinary method to produce uncoated tablets.
The relative humidity in the production of the uncoated tablet may be the relative humidity in a normal facility, specifically the relative humidity in the range of about 30 to 50%.
本発明で用いる素錠中のバルデナフィル塩酸塩３水和物の好ましい含量は、１錠あたり５～２５ｍｇであり、好ましくは５．９２６ｍｇ、１１．８５２ｍｇ又は２３．７０５ｍｇである。
賦形剤、崩壊剤、流動化剤および滑沢剤の使用量は、基本素錠が成形性や崩壊性などが所望の物性が得られる範囲で、通常の使用量と同様にすればよい。素錠の好適例としては、素錠全量に対して、１～３０質量％のバルデナフィル塩酸塩３水和物、１～２０質量％の崩壊剤、０．１～５質量％の流動化剤、０．１～５質量％の滑沢剤、さらに好的例としては、３～２０質量％のバルデナフィル塩酸塩３水和物、５～１５質量％の崩壊剤、０．３～２質量％の流動化剤、０．２～２質量％の滑沢剤であり、そして適当な場合さらなる添加物および賦形剤を残りの成分として含有すればよい。例えば、賦形剤の使用量としては、素錠全量に対して、好例としては５０～９０質量％、さらに好ましくは６５～８５質量％である。
A preferable content of vardenafil hydrochloride trihydrate in the uncoated tablet used in the present invention is 5 to 25 mg per tablet, preferably 5.926 mg, 11.852 mg or 23.705 mg.
The amounts of excipients, disintegrants, fluidizers and lubricants to be used may be the same as the amounts normally used, as long as the desired physical properties such as moldability and disintegration of the basic uncoated tablet can be obtained. Preferred examples of the uncoated tablet include 1 to 30% by mass of vardenafil hydrochloride trihydrate, 1 to 20% by mass of a disintegrant, and 0.1 to 5% by mass of a fluidizing agent, based on the total amount of the uncoated tablet. 0.1-5% by weight of lubricant, more preferably 3-20% by weight of vardenafil hydrochloride trihydrate, 5-15% by weight of disintegrant, 0.3-2% by weight of Glidants, 0.2-2% by weight lubricants and if appropriate further additives and excipients may be included as the remaining ingredients. For example, the amount of excipient used is preferably 50 to 90% by mass, more preferably 65 to 85% by mass, based on the total amount of the uncoated tablet.
好ましい賦形剤としては結晶セルロース、乳糖、マンニトール、キシリトール、マルトース、マルチトール、スターチ、無水リン酸水素カルシウム（例えば、富士化学工業社製フジカリン）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（例えば、富士化学工業社製ノイシリン）、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムを挙げることができ、より好ましくは結晶セルロース、マンニトール、スターチである。 Preferred excipients include crystalline cellulose, lactose, mannitol, xylitol, maltose, maltitol, starch, anhydrous calcium hydrogen phosphate (eg, Fujicalin manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.), magnesium aluminometasilicate (eg, Fuji Chemical Industry Co., Ltd. Neusilin), calcium phosphate, calcium sulfate, calcium carbonate, precipitated calcium carbonate, and calcium silicate, and more preferably crystalline cellulose, mannitol, and starch.
好ましい崩壊剤としては、クロスポビドン、部分α化デンプン、カルボシキスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを挙げることができる。好ましい流動化剤としては軽質無水ケイ酸（例えば、フロイント産業社製アドソリダー１０１）、含水二酸化ケイ素（例えば、富士化学工業社製ＦｕｊｉＳｉｌ）を挙げることができる。好ましい滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムを挙げることができる。これら賦形剤、崩壊剤、流動化剤および滑沢剤は、それぞれ１種以上を組み合わせることができる。 Preferred disintegrants include crospovidone, partially pregelatinized starch, sodium carboxystarch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, and low-substituted hydroxypropylcellulose. Preferable fluidizing agents include light anhydrous silicic acid (eg Adsolider 101 manufactured by Freund Corporation) and hydrous silicon dioxide (eg FujiSil manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.). Preferred lubricants include magnesium stearate, stearic acid, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid esters and sodium stearyl fumarate. One or more of these excipients, disintegrants, fluidizers and lubricants can be used in combination.
［フィルムコーティング］
本発明のフィルムコーティング錠において、フィルム層を形成するフィルムコーティング部の基剤としては、通常の水系又は非水系のフィルムコーティング基剤を用いることができる。水系フィルムコーティング剤としては、例えば、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、プロピルセルロース、メチルセルロース、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ水分散液、エチルセルロース水分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポピドンおよびコポリピドン等を挙げることができ、好ましくはヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を挙げることができる。非水系フィルムコーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー、酢酸ビニル樹脂を挙げることができ、好ましくはエチルセルロースを挙げることができる。当該フィルムコーティング部は、基剤以外に、可塑剤、滑沢剤を含有させることができ、必要に応じて少量の光遮蔽剤、微量の着色剤を含ませてもよい。
[Film coating]
In the film-coated tablet of the present invention, an ordinary aqueous or non-aqueous film-coating base can be used as the base for the film-coating part forming the film layer. Examples of water-based film coating agents include hypromellose (hydroxypropyl methylcellulose), propyl cellulose, methyl cellulose, ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer, polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer dispersion, aminoalkyl methacrylate copolymer RS water dispersion. liquid, aqueous dispersion of ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, povidone and copolypidone, and preferably hypromellose (hydroxypropyl methylcellulose). Non-aqueous film coating agents include, for example, ethyl cellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer, and vinyl acetate resin, preferably ethyl cellulose. The film coating part may contain a plasticizer and a lubricant in addition to the base, and may contain a small amount of light shielding agent and a small amount of colorant as necessary.
可塑剤としては、トリアセチン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチルなどを挙げることができる。可塑剤はこれら化合物のうち１種単独で使用されてもよいし、２種以上が使用されてもよい。中でも、好ましい可塑剤としては、トリアセチンを挙げることができる。 Examples of plasticizers include triacetin, polyethylene glycol, triethyl citrate, and the like. A plasticizer may be used alone among these compounds, or two or more thereof may be used. Among them, triacetin can be mentioned as a preferable plasticizer.
滑沢剤の例としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられる。滑沢剤はこれら化合物のうち１種単独で使用されてもよいし、２種以上が使用されてもよい。滑沢剤は好ましくはタルクを挙げることができる。光遮蔽剤は好ましくは酸化チタンを挙げることができる。着色剤は目的のコーティング錠の色になるように当業者既知の化合物を適宜使用すればよい。 Examples of lubricants include talc, magnesium stearate, sucrose fatty acid esters, and the like. One of these compounds may be used as the lubricant, or two or more of these compounds may be used. Lubricants preferably include talc. The light shielding agent is preferably titanium oxide. As the coloring agent, a compound known to those skilled in the art may be appropriately used so as to obtain the desired color of the coated tablet.
上記フィルムコーティング部における基剤、可塑剤、滑沢剤、光遮蔽剤、着色剤の配合量は、基本常法の配合量に従えばよい。 The blending amounts of the base, plasticizer, lubricant, light-shielding agent, and colorant in the film-coating portion may follow the blending amounts of the basic conventional method.
本発明のフィルムコーティング錠において、フィルムコーティング部の被覆量に明確な限定はないが、例えば、１８０ｍｇ／錠質量の素錠に２～２０ｍｇ／錠の範囲で被覆されることが好ましく，５～１２ｍｇ／錠の範囲とするのがより好ましく、また、９０ｍｇ／錠質量の素錠に１～１０ｍｇ／錠の範囲で被覆されることが好ましく，２～８ｍｇ／錠の範囲とするのがより好ましい。
本発明のフィルムコーティング錠の好ましい質量は５０～３００ｍｇであり、より好ましい質量は８０ｍｇ～２５０ｍｇである。
In the film-coated tablet of the present invention, the coating amount of the film-coated part is not clearly limited, but for example, the uncoated tablet weighing 180 mg/tablet is preferably coated in the range of 2 to 20 mg/tablet, and 5 to 12 mg. /tablet, more preferably 1 to 10mg/tablet, more preferably 2 to 8mg/tablet, on uncoated tablets weighing 90mg/tablet.
A preferred mass of the film-coated tablet of the present invention is 50-300 mg, and a more preferred mass is 80-250 mg.
本発明のフィルムコーティングは、通常錠剤の水系または非水系のコーティングで用いられている装置で行うことができ、例えば、パンコーティング方式のコーティング装置である。本発明のフィルムコーティング工程は、前記フィルムコーティング部の部材、具体的には基剤、可塑剤、滑沢剤、光遮蔽剤、着色剤等を水やエタノール等の溶媒に溶解・分散させた懸濁液を、素錠が入ったコーティングパンの中へ以下に詳述する給気温度を確保しつつスプレーし、錠剤表面に熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、素錠表面にフィルムコーティング部を均一に付着させ、その後必要に応じて乾燥することにより、フィルムコーティング層を形成することができる。
コーティング剤などを溶解／懸濁させる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、アセトン、トルエン、ヘキサン、メチルエチルケトン及び水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、エタノール及び水が好ましく、水がより好ましい。
The film coating of the present invention can be carried out with an apparatus generally used for aqueous or non-aqueous coating of tablets, for example, a pan coating type coating apparatus. In the film coating step of the present invention, the members of the film coating part, specifically, the base material, plasticizer, lubricant, light shielding agent, colorant, etc., are dissolved or dispersed in a solvent such as water or ethanol. The turbid solution is sprayed into the coating pan containing the uncoated tablets while maintaining the supply air temperature described in detail below, and the tablet surface is dried by blowing hot air to remove the solvent from the tablet surface. A film coating layer can be formed by uniformly depositing the film coating and then drying as necessary.
Examples of the solvent for dissolving/suspending the coating agent include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, acetone, toluene, hexane, methyl ethyl ketone and water, or mixed solvents thereof. Water is preferred, and water is more preferred.
バルデナフィル塩酸塩３水和物が脱水しバルデナフィル塩酸塩の形成を防ぐためスプレーコーティングは、コーティングが可能な限り低温で実施することが好ましく、具体的には、給気温度を４５℃より低く、好ましくは２５～４０℃、より好ましくは３０～３８℃とすればよい。
送風量、送液量、スプレー速度およびパンの回転速度については、特に制限はなく、使用するコーティング装置、製造量により、適宜コーティング可能な条件を設定すればよい。
コーティングにおける湿度については、通常の設備内の相対湿度とすればよく、具体的には３０～５０％程度の範囲の相対湿度でコーティングを行えばよい。
Spray coating is preferably carried out at as low a temperature as possible for coating to prevent vardenafil hydrochloride trihydrate from dehydrating and forming vardenafil hydrochloride, in particular a supply air temperature of below 45°C, preferably should be 25 to 40°C, more preferably 30 to 38°C.
There are no particular restrictions on the amount of air blown, the amount of liquid supplied, the spray speed, and the rotation speed of the pan, and conditions that enable coating may be appropriately set according to the coating apparatus to be used and the amount of production.
The humidity in coating may be the relative humidity in a normal facility, and specifically, coating may be performed at a relative humidity in the range of about 30 to 50%.
上記のようにして得られたフィルムコーティング錠は、通常の方法にしたがい、ＰＴＰ包装されるのが一般的であるが、特に制限されることなく、そのままボトルに充填してもよい。 The film-coated tablet obtained as described above is generally PTP-packaged according to a conventional method, but may be directly filled into a bottle without any particular limitation.
以下、本発明の実施例について説明する。
ただし、本発明の範囲は下記実施例に何ら限定されるものではない。
Examples of the present invention will be described below.
However, the scope of the present invention is by no means limited to the following examples.
参考例１ 素錠の作製
バルデナフィル塩酸塩３水和物７１．１１５ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ社製ＵＦ７０２）３４０．２９６ｇ、クロスポビドン（ＢＡＳＦ社製コリドンＣＬ－Ｆ）２６．５５０ｇを混合した。続いて結晶セルロース（旭化成ケミカルズ製セオラスＵＦ７０２）８５．０７４ｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業社製アドソリダー１０１）２．６５５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（日油社製ステアリン酸マグネシウムＳ）５．３１０ｇを添加し混合した。混合物をロータリー打錠機（畑鉄工所製ＨＴ－ＡＰ１８ＳＳ－ＩＩ型）で打錠した。当該打錠工程では、直径８ｍｍ、曲率半径９ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で１錠１７７ｍｇ、硬度約１００Ｎとなるよう打錠機のパラメーターを設定し素錠を得た。
Reference Example 1 Preparation of Uncoated Tablets 71.115 g of vardenafil hydrochloride trihydrate, 340.296 g of crystalline cellulose (UF702 manufactured by Asahi Kasei Chemicals) and 26.550 g of crospovidone (Kollidon CL-F manufactured by BASF) were mixed. Subsequently, 85.074 g of crystalline cellulose (Seolus UF702 manufactured by Asahi Kasei Chemicals), 2.655 g of light anhydrous silicic acid (Adsolider 101 manufactured by Freund Corporation), and 5.310 g of magnesium stearate (magnesium stearate S manufactured by NOF Corporation) were added. Mixed. The mixture was tableted with a rotary tableting machine (HT-AP18SS-II type manufactured by Hata Iron Works). In the tableting process, a punch having a diameter of 8 mm and a radius of curvature of 9 mm was used, and the parameters of the tableting machine were set so that one tablet was 177 mg at 30 revolutions per minute and the hardness was about 100 N to obtain uncoated tablets.
実施例１
参考例１で調製した素錠に、コーティング装置（フロイント産業社製、ハイコーターＨＣ－ＬＡＢＯ）において、ヒプロメロース（信越化学工業社製ＴＣ－５Ｒ）５．５質量％、トリアセチン（大八化学工業社製）０．９質量％、二酸化チタン（フロイント産業社製）１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．３質量％および三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．０２４質量％を含むコーティング液を給気温度３５℃（相対湿度約２５％）、排気温度２８～３０℃で素錠に噴霧し、１８４ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。
Example 1
The uncoated tablets prepared in Reference Example 1 were coated with hypromellose (TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) at 5.5% by mass and triacetin (Daihachi Chemical Co., Ltd.) in a coating device (Hicoater HC-LABO, manufactured by Freund Corporation) ) 0.9% by mass, titanium dioxide (manufactured by Freund Corporation) 1.476% by mass, yellow ferric oxide (manufactured by Kishi Kasei) 0.3 mass% and iron sesquioxide (manufactured by Kishi Kasei) 0.024 The coating liquid containing 184 mg/tablet was sprayed onto the uncoated tablets at an air supply temperature of 35°C (relative humidity of about 25%) and an exhaust air temperature of 28-30°C to obtain 184 mg/tablet film-coated tablets.
実施例２
参考例１で調製した素錠に、コーティング装置で、ヒプロメロース（信越化学社製ＴＣ－５Ｒ）５．５質量％、トリアセチン（大八化学工業社製）０．９質量％、二酸化チタン（フロイント産業社製）１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．３質量％および三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．０２４質量％を含むコーティング液を給気温度３０℃（相対湿度約３３％）、排気温度２５～２８℃で噴霧し、１８４ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。
Example 2
The uncoated tablet prepared in Reference Example 1 was coated with 5.5% by mass of hypromellose (TC-5R manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 0.9% by mass of triacetin (manufactured by Daihachi Chemical Industry Co., Ltd.), titanium dioxide (Freund Sangyo Co., Ltd. Co., Ltd.) 1.476 mass%, yellow sesquioxide (manufactured by Kishi Kasei Co., Ltd.) 0.3 mass%, and a coating liquid containing 0.024 mass% iron sesquioxide (manufactured by Kishi Kasei Co., Ltd.) at an air supply temperature of 30 ° C. ( Approximately 33% relative humidity) and an exhaust temperature of 25-28°C to obtain film-coated tablets of 184 mg/tablet.
比較例１
実参考例１で調製した素錠に、コーティング装置で、ヒプロメロース（信越化学社製ＴＣ－５Ｒ）５．５質量％、トリアセチン（大八化学工業社製）０．９質量％、二酸化チタン（フロイント産業社製）１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．３質量％および三二酸化鉄（癸巳化成社製）０．０２４質量％を含むコーティング液を給気温度６０℃（相対湿度約８％）、排気温度４５～５０℃で噴霧し、１錠１８４ｍｇのフィルムコーティング錠を得た。
Comparative example 1
The uncoated tablets prepared in Practical Reference Example 1 were coated with 5.5% by mass of hypromellose (TC-5R manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 0.9% by mass of triacetin (manufactured by Daihachi Chemical Industry Co., Ltd.), titanium dioxide (Freund Sangyo Co., Ltd.) 1.476% by mass, yellow ferric oxide (manufactured by Kishi Kasei Co., Ltd.) 0.3 mass%, and a coating liquid containing 0.024 mass% of iron sesquioxide (manufactured by Kishi Kasei Co., Ltd.) at an air supply temperature of 60 ° C. (relative humidity of about 8%) and an exhaust temperature of 45-50°C to obtain film-coated tablets weighing 184 mg each.
実施例３
バルデナフィル塩酸塩３水和物９４．８２ｇ、結晶セルロース４０２．８ｇ、部分α化デンプン（旭化成ケミカルズ社製ＰＣ－１０）７０．８ｇを混合した。続いて結晶セルロース１００．７ｇ、軽質無水ケイ酸３．５４ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．０８ｇを添加し混合した。この混合物を、直径８ｍｍ、曲率半径９ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で、設定質量１７７ｍｇ／錠、設定硬度１００Ｎとし、ロータリー打錠機で打錠し素錠を得た。ヒプロメロース５．５質量％、トリアセチン０．９質量％、二酸化チタン１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄０．３質量％および三二酸化鉄０．０２４質量％を含むコーティング液を、コーティング装置において、給気温度３５℃（相対湿度約２５％）、排気温度２８～３０℃でこの素錠に噴霧し、１８４ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。
Example 3
94.82 g of vardenafil hydrochloride trihydrate, 402.8 g of microcrystalline cellulose, and 70.8 g of partially pregelatinized starch (PC-10 manufactured by Asahi Kasei Chemicals) were mixed. Subsequently, 100.7 g of crystalline cellulose, 3.54 g of light anhydrous silicic acid and 7.08 g of magnesium stearate were added and mixed. This mixture was tableted with a rotary tableting machine using a punch having a diameter of 8 mm and a radius of curvature of 9 mm at a rotation speed of 30 rpm with a set mass of 177 mg/tablet and a set hardness of 100 N to obtain uncoated tablets. A coating liquid containing 5.5% by mass of hypromellose, 0.9% by mass of triacetin, 1.476% by mass of titanium dioxide, 0.3% by mass of yellow iron sesquioxide and 0.024% by mass of iron sesquioxide was coated in a coating apparatus, The uncoated tablets were sprayed at an air supply temperature of 35°C (relative humidity of about 25%) and an exhaust temperature of 28-30°C to obtain 184 mg/tablet film-coated tablets.
実施例４
バルデナフィル塩酸塩３水和物９４．８２ｇ、結晶セルロース４３６．７３６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業社製Ｌ－ＨＰＣ ＬＨ２１）５６．６４ｇを混合した。続いて結晶セルロース１０９．１８４ｇ、軽質無水ケイ酸３．５４ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．０８ｇを添加し混合した。この混合物を、直径８ｍｍ、曲率半径９ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で、設定質量１７７ｍｇ／錠、設定硬度１００Ｎとし、ロータリー打錠機で打錠し素錠を得た。ヒプロメロース５．５質量％、トリアセチン０．９質量％、二酸化チタン１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄０．３質量％および三二酸化鉄０．０２４質量％を含むコーティング液を、コーティング装置において、給気温度３５℃（相対湿度約２５%）、排気温度２８～３０℃でこの素錠に噴霧し、１８４ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。
Example 4
94.82 g of vardenafil hydrochloride trihydrate, 436.736 g of crystalline cellulose, and 56.64 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH21 manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were mixed. Subsequently, 109.184 g of crystalline cellulose, 3.54 g of light anhydrous silicic acid and 7.08 g of magnesium stearate were added and mixed. This mixture was tableted with a rotary tableting machine using a punch having a diameter of 8 mm and a radius of curvature of 9 mm at a rotation speed of 30 rpm with a set mass of 177 mg/tablet and a set hardness of 100 N to obtain uncoated tablets. A coating liquid containing 5.5% by mass of hypromellose, 0.9% by mass of triacetin, 1.476% by mass of titanium dioxide, 0.3% by mass of yellow iron sesquioxide and 0.024% by mass of iron sesquioxide was coated in a coating apparatus, The uncoated tablets were sprayed at an air supply temperature of 35°C (relative humidity of about 25%) and an exhaust temperature of 28-30°C to obtain film-coated tablets of 184 mg/tablet.
実施例５
バルデナフィル塩酸塩３水和物９４．８２ｇ、結晶セルロース４３６．７３６ｇ、クロスポビドン２１．２４ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３５．４ｇを混合した。続いて結晶セルロース１０９．１８４ｇ、軽質無水ケイ酸３．５４ｇ、ステアリン酸マグネシウム７．０８ｇを添加し混合した。この混合物を、直径８ｍｍ、曲率半径９ｍｍの杵を用い、回転数毎分３０回転で、設定質量１７７ｍｇ／錠、設定硬度１００Ｎとし、ロータリー打錠機で打錠し素錠を得た。ヒプロメロース５．５質量％、トリアセチン０．９質量％、二酸化チタン１．４７６質量％、黄色三二酸化鉄０．３質量％および三二酸化鉄０．０２４質量％を含むコーティング液を、コーティング装置において、給気温度３５℃(相対湿度約２５％)、排気温度２８～３０℃でこの素錠に噴霧し、１８４ｍｇ／錠のフィルムコーティング錠を得た。
Example 5
94.82 g of vardenafil hydrochloride trihydrate, 436.736 g of crystalline cellulose, 21.24 g of crospovidone, and 35.4 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose were mixed. Subsequently, 109.184 g of crystalline cellulose, 3.54 g of light anhydrous silicic acid and 7.08 g of magnesium stearate were added and mixed. This mixture was tableted with a rotary tableting machine using a punch having a diameter of 8 mm and a radius of curvature of 9 mm at a rotation speed of 30 rpm with a set mass of 177 mg/tablet and a set hardness of 100 N to obtain uncoated tablets. A coating liquid containing 5.5% by mass of hypromellose, 0.9% by mass of triacetin, 1.476% by mass of titanium dioxide, 0.3% by mass of yellow iron sesquioxide and 0.024% by mass of iron sesquioxide was coated in a coating apparatus, The uncoated tablets were sprayed at an air supply temperature of 35°C (relative humidity of about 25%) and an exhaust temperature of 28-30°C to obtain film-coated tablets of 184 mg/tablet.
［サンプルの評価］
（１）錠剤硬度の測定
錠剤５錠をサンプリングして硬度を測定し各測定値の平均値を算出した。硬度の測定には錠剤硬度計（岡田精機製ＰＣ－３０型）を使用した。
（２）崩壊試験
錠剤６錠をサンプリングして崩壊試験を実施し（崩壊時間を測定し）各測定値の平均値を算出した。崩壊試験は日局崩壊試験法に準じて実施し、崩壊試験では崩壊試験器（富山産業製ＮＴＲ－６３００Ａ型）を使用した。
（３）水分値
錠剤をすり潰して粉末とし、粉末５ｇにつき水分量を測定した。水分値の測定では株式会社ケツト科学研究所製ＦＤ－６６０を使用し、測定条件は７０℃、１５分間加熱するように設定した。
（４）Ｘ線粉末ディフラクトグラムの測定
錠剤５錠をすり潰し、篩過してＸ線粉末ディフラクトグラムを測定した。Ｘ線粉末ディフラクトグラムの測定ではＢｒｕｋｅｒ製Ｄ８ＡＤＶＡＮＣＥを使用した。
[Sample evaluation]
(1) Measurement of tablet hardness 5 tablets were sampled, hardness was measured, and the average value of each measured value was calculated. A tablet hardness tester (Model PC-30 manufactured by Okada Seiki Co., Ltd.) was used to measure the hardness.
(2) Disintegration test A disintegration test was performed by sampling 6 tablets (disintegration time was measured), and the average value of each measured value was calculated. The disintegration test was carried out according to the disintegration test method of the Japanese Pharmacopoeia, and a disintegration tester (NTR-6300A type manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.) was used in the disintegration test.
(3) Water content A tablet was ground into a powder, and the water content was measured per 5 g of the powder. FD-660 manufactured by Kett Scientific Laboratory Co., Ltd. was used to measure the moisture content, and the measurement conditions were set to 70° C. and heating for 15 minutes.
(4) Measurement of X-ray powder diffractogram Five tablets were ground and sieved to measure the X-ray powder diffractogram. A Bruker D8ADVANCE was used for X-ray powder diffractogram measurements.
参考例１、実施例１～５および比較例１の評価結果を表１および２に示す。 The evaluation results of Reference Example 1, Examples 1 to 5 and Comparative Example 1 are shown in Tables 1 and 2.
図７に示すように、Ｘ線粉末ディフラクトグラムにおいて、バルデナフィル塩酸塩無水物は２θ＝９．４にピークを示すが、バルデナフィル塩酸塩３水和物は同様の位置にピークを示さない。図１～５に示すように実施例１～５の錠剤のＸ線粉末ディフラクトグラムでは２θ＝９．４にピークを示さないことからバルデナフィル塩酸塩無水物を含んでいない。図６に示すように、対照的に比較例１では２θ＝９．４にピークを示すことからバルデナフィル塩酸塩無水物を含んでいる。以上のことから給気温度６０℃で素錠のフィルムコーティングを実施すると原薬の脱水が進行するが、より低い給気温度でフィルムコーティングを実施することで原薬の脱水を抑制できる。 As shown in FIG. 7, in the X-ray powder diffractogram, vardenafil hydrochloride anhydrate shows a peak at 2θ=9.4, but vardenafil hydrochloride trihydrate does not show a peak at the same position. As shown in FIGS. 1-5, the X-ray powder diffractograms of the tablets of Examples 1-5 do not show a peak at 2θ=9.4 and do not contain vardenafil hydrochloride anhydrous. As shown in FIG. 6, in contrast, Comparative Example 1 shows a peak at 2θ=9.4 and thus contains vardenafil hydrochloride anhydrate. Based on the above, dehydration of the drug substance progresses when the uncoated tablet is film-coated at an air supply temperature of 60°C, but dehydration of the drug substance can be suppressed by film-coating at a lower air supply temperature.
Claims (5)
前記素錠が、素錠全量に対して、１～３０質量％のバルデナフィル塩酸塩３水和物、１～２０質量％の崩壊剤、０．１～５質量％の流動化剤および０．１～５質量％の滑沢剤を含有し、
フィルム成分が基剤、可塑剤および滑沢剤を含有し、基剤がヒプロメロース、可塑剤がトリアセチンおよびクエン酸トリエチルから選ばれる１種以上、滑沢剤がタルクである、バルデナフィル塩酸塩３水和物含有のフィルムコーティング錠の製造法。 Manufacture of film-coated tablets containing vardenafil hydrochloride trihydrate, characterized in that in the step of film-coating an uncoated tablet containing vardenafil hydrochloride trihydrate, the air supply temperature is adjusted to a temperature in the range of 25 to 40°C. a method,
The uncoated tablet contains 1 to 30% by mass of vardenafil hydrochloride trihydrate, 1 to 20% by mass of a disintegrant, 0.1 to 5% by mass of a fluidizing agent and 0.1% by mass of the total amount of the uncoated tablet. Contains ~5% by mass of lubricant,
Vardenafil hydrochloride trihydrate, wherein the film component contains a base, a plasticizer and a lubricant, the base is hypromellose, the plasticizer is one or more selected from triacetin and triethyl citrate, and the lubricant is talc. method for producing film-coated tablets containing
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