JP7328211B2 - Tcr及びペプチド - Google Patents
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- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4748—Tumour specific antigens; Tumour rejection antigen precursors [TRAP], e.g. MAGE
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Description
(i) CGTAWINDYKLSFのアミノ酸配列(配列番号3)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASRKTGGYSNQPQHFのアミノ酸配列(配列番号8)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(ii) CVVNLLSNQGGKLIFのアミノ酸配列(配列番号36)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSQDYLVSNEKLFFのアミノ酸配列(配列番号41)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(iii) CAVRLSGSARQLTFのアミノ酸配列(配列番号14)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSLLGDEQYFのアミノ酸配列(配列番号24)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(iv) CAVRLSGSARQLTFのアミノ酸配列(配列番号14)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSLVALQGAGEQYFのアミノ酸配列(配列番号30)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(v) CAYRSLKYGNKLVFのアミノ酸配列(配列番号19)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSLLGDEQYFのアミノ酸配列(配列番号24)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(vi) CAYRSLKYGNKLVFのアミノ酸配列(配列番号19)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSLVALQGAGEQYFのアミノ酸配列(配列番号30)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(vii) CATDAYSGNTPLVFのアミノ酸配列(配列番号47)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASRAAGLDTEAFFのアミノ酸配列(配列番号57)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(viii) CATDAYSGNTPLVFのアミノ酸配列(配列番号47)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASTQTPYEQYFのアミノ酸配列(配列番号63)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(ix) CATDAYSGNTPLVFのアミノ酸配列(配列番号47)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSTVGGEDYGYTFのアミノ酸配列(配列番号69)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(x) CAVRAEIYNQGGKLIFのアミノ酸配列(配列番号52)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASRAAGLDTEAFFのアミノ酸配列(配列番号57)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xi) CAVRAEIYNQGGKLIFのアミノ酸配列(配列番号52)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASTQTPYEQYFのアミノ酸配列(配列番号63)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xii) CAVRAEIYNQGGKLIFのアミノ酸配列(配列番号52)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSTVGGEDYGYTFのアミノ酸配列(配列番号69)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xiii) CAASMAGAGSYQLTFのアミノ酸配列(配列番号75)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CAISVGQGALYEQYFのアミノ酸配列(配列番号80)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xiv) CAASMAGAGSYQLTFのアミノ酸配列(配列番号75)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSVARDRRNYGYTFのアミノ酸配列(配列番号86)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xv) CAANNARLMFのアミノ酸配列(配列番号92)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSDTRAREQFFのアミノ酸配列(配列番号97)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xvi) CAERLNTDKLIFのアミノ酸配列(配列番号103)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSARDSVSGNTIYFのアミノ酸配列(配列番号163)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xvii) CAERLNTDKLIFのアミノ酸配列(配列番号103)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSVGGSGSYNEQFFのアミノ酸配列(配列番号169)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xviii) CAVEATDSWGKLQFのアミノ酸配列(配列番号108)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSARDSVSGNTIYFのアミノ酸配列(配列番号163)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xix) CAVEATDSWGKLQFのアミノ酸配列(配列番号108)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSVGGSGSYNEQFFのアミノ酸配列(配列番号169)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xx) CAVRTSYDKVIFのアミノ酸配列(配列番号113)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSARDSVSGNTIYFのアミノ酸配列(配列番号163)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxi) CAVRTSYDKVIFのアミノ酸配列(配列番号113)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSVGGSGSYNEQFFのアミノ酸配列(配列番号169)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxii) CAVTVGNKLVFのアミノ酸配列(配列番号175)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASRGWREQFFのアミノ酸配列(配列番号180)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxiii) CAARSYNTDKLIFのアミノ酸配列(配列番号186)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSWGYQETQYFのアミノ酸配列(配列番号196)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxiv) CAARSYNTDKLIFのアミノ酸配列(配列番号186)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSPTGGEYYGYTFのアミノ酸配列(配列番号202)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxv) CAARSYNTDKLIFのアミノ酸配列(配列番号186)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSSYPLRTGRYNSYNSPLHFのアミノ酸配列(配列番号208)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxvi) CAASYNNARLMFのアミノ酸配列(配列番号191)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSWGYQETQYFのアミノ酸配列(配列番号196)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxvii) CAASYNNARLMFのアミノ酸配列(配列番号191)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSPTGGEYYGYTFのアミノ酸配列(配列番号202)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxviii) CAASYNNARLMFのアミノ酸配列(配列番号191)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSSYPLRTGRYNSYNSPLHFのアミノ酸配列(配列番号208)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxix) CAASGGRDDKIIFのアミノ酸配列(配列番号214)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSYSRTESTDTQYFのアミノ酸配列(配列番号219)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxx) CAANNARLMFのアミノ酸配列(配列番号92)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSPGQHGELFFのアミノ酸配列(配列番号271)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxi) CAASATGNQFYFのアミノ酸配列(配列番号266)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSDTRAREQFFのアミノ酸配列(配列番号97)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxii) CAASATGNQFYFのアミノ酸配列(配列番号266)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSPGQHGELFFのアミノ酸配列(配列番号271)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxiii) CATDGDSSYKLIFのアミノ酸配列(配列番号277)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSARDSVSGNTIYFのアミノ酸配列(配列番号163)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxiv) CATDGDSSYKLIFのアミノ酸配列(配列番号277)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSVGGSGSYNEQFFのアミノ酸配列(配列番号169)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxv) CATDGDSSYKLIFのアミノ酸配列(配列番号277)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSARDVLTGDYGYTFのアミノ酸配列(配列番号282)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxvi) CATDGDSSYKLIFのアミノ酸配列(配列番号277)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSLGLSISQETQYFのアミノ酸配列(配列番号288)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxvii) CAERLNTDKLIFのアミノ酸配列(配列番号103)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSLGLSISQETQYFのアミノ酸配列(配列番号288)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxviii) CAVEATDSWGKLQFのアミノ酸配列(配列番号108)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSLGLSISQETQYFのアミノ酸配列(配列番号288)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxix) CAVRTSYDKVIFのアミノ酸配列(配列番号113)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSLGLSISQETQYFのアミノ酸配列(配列番号288)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxx) CAERLNTDKLIFのアミノ酸配列(配列番号103)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSARDVLTGDYGYTFのアミノ酸配列(配列番号282)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxxi) CAVEATDSWGKLQFのアミノ酸配列(配列番号108)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSARDVLTGDYGYTFのアミノ酸配列(配列番号282)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;又は
(xxxxii) CAVRTSYDKVIFのアミノ酸配列(配列番号113)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSARDVLTGDYGYTFのアミノ酸配列(配列番号282)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
TCRを提供する。
(i) CDR1α - KALYS (配列番号1)、
CDR2α - LLKGGEQ (配列番号2)、
CDR3α - CGTAWINDYKLSF (配列番号3)、
CDR1β - SGHDY (配列番号6)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号7)、及び
CDR3β - CASRKTGGYSNQPQHF (配列番号8)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(ii) CDR1α - NSASQS (配列番号34)、
CDR2α - VYSSGN (配列番号35)、
CDR3α - CVVNLLSNQGGKLIF (配列番号36)、
CDR1β - LGHNA (配列番号39)、
CDR2β - YSLEER (配列番号40)、及び
CDR3β - CASSQDYLVSNEKLFF (配列番号41)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(iii) CDR1α - SSVPPY (配列番号12)、
CDR2α - YTSAATLV (配列番号13)、
CDR3α - CAVRLSGSARQLTF (配列番号14)、
CDR1β - SGHAT (配列番号22)、
CDR2β - FQNNGV (配列番号23)、及び
CDR3β - CASSLLGDEQYF (配列番号24)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(iv) CDR1α - SSVPPY (配列番号12)、
CDR2α - YTSAATLV (配列番号13)、
CDR3α - CAVRLSGSARQLTF (配列番号14)、
CDR1β - SGHTA (配列番号28)、
CDR2β - FQGNSA (配列番号29)、及び
CDR3β - CASSLVALQGAGEQYF (配列番号30)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(v) CDR1α - TSESDYY (配列番号17)、
CDR2α - QEAYKQQN (配列番号18)、
CDR3α - CAYRSLKYGNKLVF (配列番号19)、
CDR1β - SGHAT (配列番号22)、
CDR2β - FQNNGV (配列番号23)、及び
CDR3β - CASSLLGDEQYF (配列番号24)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(vi) CDR1α - TSESDYY (配列番号17)、
CDR2α - QEAYKQQN (配列番号18)、
CDR3α - CAYRSLKYGNKLVF (配列番号19)、
CDR1β - SGHTA (配列番号28)、
CDR2β - FQGNSA (配列番号29)、及び
CDR3β - CASSLVALQGAGEQYF (配列番号30)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(vii) CDR1α - TSINN (配列番号45)、
CDR2α - IRSNERE (配列番号46)、
CDR3α - CATDAYSGNTPLVF (配列番号47)、
CDR1β - MNHNS (配列番号55)、
CDR2β - SASEGT (配列番号56)、及び
CDR3β - CASRAAGLDTEAFF (配列番号57)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(viii) CDR1α - TSINN (配列番号45)、
CDR2α - IRSNERE (配列番号46)、
CDR3α - CATDAYSGNTPLVF (配列番号47)、
CDR1β - MNHNY (配列番号61)、
CDR2β - SVGAGI (配列番号62)、及び
CDR3β - CASTQTPYEQYF (配列番号63)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(ix) CDR1α - TSINN (配列番号45)、
CDR2α - IRSNERE (配列番号46)、
CDR3α - CATDAYSGNTPLVF (配列番号47)、
CDR1β - SGHNS (配列番号67)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号68)、及び
CDR3β - CASSTVGGEDYGYTF (配列番号69)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(x) CDR1α - DSAIYN (配列番号50)、
CDR2α - IQSSQRE (配列番号51)、
CDR3α - CAVRAEIYNQGGKLIF (配列番号52)、
CDR1β - MNHNS (配列番号55)、
CDR2β - SASEGT (配列番号56)、及び
CDR3β - CASRAAGLDTEAFF (配列番号57)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xi) CDR1α - DSAIYN (配列番号50)、
CDR2α - IQSSQRE (配列番号51)、
CDR3α - CAVRAEIYNQGGKLIF (配列番号52)、
CDR1β - MNHNY (配列番号61)、
CDR2β - SVGAGI (配列番号62)、及び
CDR3β - CASTQTPYEQYF (配列番号63)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xii) CDR1α - DSAIYN (配列番号50)、
CDR2α - IQSSQRE (配列番号51)、
CDR3α - CAVRAEIYNQGGKLIF (配列番号52)、
CDR1β - SGHNS (配列番号67)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号68)、及び
CDR3β - CASSTVGGEDYGYTF (配列番号69)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xiii) CDR1α - DSASNY (配列番号73)、
CDR2α - IRSNVGE (配列番号74)、
CDR3α - CAASMAGAGSYQLTF (配列番号75)、
CDR1β - ENHRY (配列番号78)、
CDR2β - SYGVKD (配列番号79)、及び
CDR3β - CAISVGQGALYEQYF (配列番号80)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xiv) CDR1α - DSASNY (配列番号73)、
CDR2α - IRSNVGE (配列番号74)、
CDR3α - CAASMAGAGSYQLTF (配列番号75)、
CDR1β - SGDLS (配列番号84)、
CDR2β - YYNGEE (配列番号85)、及び
CDR3β - CASSVARDRRNYGYTF (配列番号86)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xv) CDR1α - NSMFDY (配列番号90)、
CDR2α - ISSIKDK (配列番号91)、
CDR3α - CAANNARLMF (配列番号92)、
CDR1β - SGHNS (配列番号95)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号96)、及び
CDR3β - CASSDTRAREQFF (配列番号97)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xvi) CDR1α - DSSSTY (配列番号101)、
CDR2α - IFSNMDM (配列番号102)、
CDR3α - CAERLNTDKLIF (配列番号103)、
CDR1β - DFQATT (配列番号161)、
CDR2β - SNEGSKA (配列番号162)、及び
CDR3β - CSARDSVSGNTIYF (配列番号163)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xvii) CDR1α - DSSSTY (配列番号101)、
CDR2α - IFSNMDM (配列番号102)、
CDR3α - CAERLNTDKLIF (配列番号103)、
CDR1β - SQVTM (配列番号167)、
CDR2β - ANQGSEA (配列番号168)、及び
CDR3β - CSVGGSGSYNEQFF (配列番号169)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xviii) CDR1α - DSVNN (配列番号106)、
CDR2α - IPSGT (配列番号107)、
CDR3α - CAVEATDSWGKLQF (配列番号108)、
CDR1β - DFQATT (配列番号161)、
CDR2β - SNEGSKA (配列番号162)、及び
CDR3β - CSARDSVSGNTIYF (配列番号163)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xix) CDR1α - DSVNN (配列番号106)、
CDR2α - IPSGT (配列番号107)、
CDR3α - CAVEATDSWGKLQF (配列番号108)、
CDR1β - SQVTM (配列番号167)、
CDR2β - ANQGSEA (配列番号168)、及び
CDR3β - CSVGGSGSYNEQFF (配列番号169)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xx) CDR1α - DSASNY (配列番号111)、
CDR2α - IRSNVGE (配列番号112)、
CDR3α - CAVRTSYDKVIF (配列番号113)、
CDR1β - DFQATT (配列番号161)、
CDR2β - SNEGSKA (配列番号162)、及び
CDR3β - CSARDSVSGNTIYF (配列番号163)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxi) CDR1α - DSASNY (配列番号111)、
CDR2α - IRSNVGE (配列番号112)、
CDR3α - CAVRTSYDKVIF (配列番号113)、
CDR1β - SQVTM (配列番号167)、
CDR2β - ANQGSEA (配列番号168)、及び
CDR3β - CSVGGSGSYNEQFF (配列番号169)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxii) CDR1α - VGISA (配列番号173)、
CDR2α - LSSGK (配列番号174)、
CDR3α - CAVTVGNKLVF (配列番号175)、
CDR1β - MNHNS (配列番号178)、
CDR2β - SASEGT (配列番号179)、及び
CDR3β - CASRGWREQFF (配列番号180)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxiii) CDR1α - VGISA (配列番号184)、
CDR2α - LSSGK (配列番号185)、
CDR3α - CAARSYNTDKLIF (配列番号186)、
CDR1β - SGHTS (配列番号194)、
CDR2β - YDEGEE (配列番号195)、及び
CDR3β - CASSWGYQETQYF (配列番号196)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxiv) CDR1α - VGISA (配列番号184)、
CDR2α - LSSGK (配列番号185)、
CDR3α - CAARSYNTDKLIF (配列番号186)、
CDR1β - KGHSH (配列番号200)、
CDR2β - LQKENI (配列番号201)、及び
CDR3β - CASSPTGGEYYGYTF (配列番号202)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxv) CDR1α - VGISA (配列番号184)、
CDR2α - LSSGK (配列番号185)、
CDR3α - CAARSYNTDKLIF (配列番号186)、
CDR1β - MNHEY (配列番号206)、
CDR2β - SVGAGI (配列番号207)、及び
CDR3β - CASSSYPLRTGRYNSYNSPLHF (配列番号208)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxvi) CDR1α - NSMFDY (配列番号189)、
CDR2α - ISSIKDK (配列番号190)、
CDR3α - CAASYNNARLMF (配列番号191)、
CDR1β - SGHTS (配列番号194)、
CDR2β - YDEGEE (配列番号195)、及び
CDR3β - CASSWGYQETQYF (配列番号196)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxvii) CDR1α - NSMFDY (配列番号189)、
CDR2α - ISSIKDK (配列番号190)、
CDR3α - CAASYNNARLMF (配列番号191)、
CDR1β - KGHSH (配列番号200)、
CDR2β - LQKENI (配列番号201)、及び
CDR3β - CASSPTGGEYYGYTF (配列番号202)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxviii) CDR1α - NSMFDY (配列番号189)、
CDR2α - ISSIKDK (配列番号190)、
CDR3α - CAASYNNARLMF (配列番号191)、
CDR1β - MNHEY (配列番号206)、
CDR2β - SVGAGI (配列番号207)、及び
CDR3β - CASSSYPLRTGRYNSYNSPLHF (配列番号208)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxix) CDR1α - NSMFDY (配列番号212)、
CDR2α - ISSIKDK (配列番号213)、
CDR3α - CAASGGRDDKIIF (配列番号214)、
CDR1β - MNHEY (配列番号217)、
CDR2β - SVGAGI (配列番号218)、及び
CDR3β - CASSYSRTESTDTQYF (配列番号219)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxx) CDR1α - NSMFDY (配列番号90)、
CDR2α - ISSIKDK (配列番号91)、
CDR3α - CAANNARLMF (配列番号92)、
CDR1β - SGHRS (配列番号269)、
CDR2β - YFSETQ (配列番号270)、及び
CDR3β - CASSPGQHGELFF (配列番号271)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxi) CDR1α - NSMFDY (配列番号264)、
CDR2α - ISSIKDK (配列番号265)、
CDR3α - CAASATGNQFYF (配列番号266)、
CDR1β - SGHNS (配列番号95)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号96)、及び
CDR3β - CASSDTRAREQFF (配列番号97)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxii) CDR1α - NSMFDY (配列番号264)、
CDR2α - ISSIKDK (配列番号265)、
CDR3α - CAASATGNQFYF (配列番号266)、
CDR1β - SGHRS (配列番号269)、
CDR2β - YFSETQ (配列番号270)、及び
CDR3β - CASSPGQHGELFF (配列番号271)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxiii) CDR1α - TSINN (配列番号275)、
CDR2α - IRSNERE (配列番号276)、
CDR3α - CATDGDSSYKLIF (配列番号277)、
CDR1β - DFQATT (配列番号161)、
CDR2β - SNEGSKA (配列番号162)、及び
CDR3β - CSARDSVSGNTIYF (配列番号163)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxiv) CDR1α - TSINN (配列番号275)、
CDR2α - IRSNERE (配列番号276)、
CDR3α - CATDGDSSYKLIF (配列番号277)、
CDR1β - SQVTM (配列番号167)、
CDR2β - ANQGSEA (配列番号168)、及び
CDR3β - CSVGGSGSYNEQFF (配列番号169)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxv) CDR1α - TSINN (配列番号275)、
CDR2α - IRSNERE (配列番号276)、
CDR3α - CATDGDSSYKLIF (配列番号277)、
CDR1β - DFQATT (配列番号280)、
CDR2β - SNEGSKA (配列番号281)、及び
CDR3β - CSARDVLTGDYGYTF (配列番号282)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxvi) CDR1α - TSINN (配列番号275)、
CDR2α - IRSNERE (配列番号276)、
CDR3α - CATDGDSSYKLIF (配列番号277)、
CDR1β - SGHDY (配列番号286)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号287)、及び
CDR3β - CASSLGLSISQETQYF (配列番号288)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxvii) CDR1α - DSSSTY (配列番号101)、
CDR2α - IFSNMDM (配列番号102)、
CDR3α - CAERLNTDKLIF (配列番号103)、
CDR1β - SGHDY (配列番号286)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号287)、及び
CDR3β - CASSLGLSISQETQYF (配列番号288)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxviii) CDR1α - DSVNN (配列番号106)、
CDR2α - IPSGT (配列番号107)、
CDR3α - CAVEATDSWGKLQF (配列番号108)、
CDR1β - SGHDY (配列番号286)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号287)、及び
CDR3β - CASSLGLSISQETQYF (配列番号288)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxix) CDR1α - DSASNY (配列番号111)、
CDR2α - IRSNVGE (配列番号112)、
CDR3α - CAVRTSYDKVIF (配列番号113)、
CDR1β - SGHDY (配列番号286)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号287)、及び
CDR3β - CASSLGLSISQETQYF (配列番号288)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxx) CDR1α - DSSSTY (配列番号101)、
CDR2α - IFSNMDM (配列番号102)、
CDR3α - CAERLNTDKLIF (配列番号103)、
CDR1β - DFQATT (配列番号280)、
CDR2β - SNEGSKA (配列番号281)、及び
CDR3β - CSARDVLTGDYGYTF (配列番号282)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxxi) CDR1α - DSVNN (配列番号106)、
CDR2α - IPSGT (配列番号107)、
CDR3α - CAVEATDSWGKLQF (配列番号108)、
CDR1β - DFQATT (配列番号280)、
CDR2β - SNEGSKA (配列番号281)、及び
CDR3β - CSARDVLTGDYGYTF (配列番号282)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;又は
(xxxxii) CDR1α - DSASNY (配列番号111)、
CDR2α - IRSNVGE (配列番号112)、
CDR3α - CAVRTSYDKVIF (配列番号113)、
CDR1β - DFQATT (配列番号280)、
CDR2β - SNEGSKA (配列番号281)、及び
CDR3β - CSARDVLTGDYGYTF (配列番号282)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント。
(i) 配列番号4のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号9のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(ii) 配列番号37のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号42のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(iii) 配列番号15のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号25のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(iv) 配列番号15のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号31のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(v) 配列番号20のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号25のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(vi) 配列番号20のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号31のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(vii) 配列番号48のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号58のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(viii) 配列番号48のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号64のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(ix) 配列番号48のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号70のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(x) 配列番号53のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号58のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xi) 配列番号53のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号64のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xii) 配列番号53のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号70のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xiii) 配列番号76のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号81のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xiv) 配列番号76のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号87のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xv) 配列番号93のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号98のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xvi) 配列番号104のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号164のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xvii) 配列番号104のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号170のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xviii) 配列番号109のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号164のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xix) 配列番号109のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号170のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xx) 配列番号114のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号164のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxi) 配列番号114のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号170のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxii) 配列番号176のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号181のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxiii) 配列番号187のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号197のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxiv) 配列番号187のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号203のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxv) 配列番号187のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号209のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxvi) 配列番号192のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号197のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxvii) 配列番号192のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号203のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxviii) 配列番号192のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号209のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;又は
(xxix) 配列番号215のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号220のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxx) 配列番号93のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号272のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxi) 配列番号267のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号98のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxii) 配列番号267のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号272のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxiii) 配列番号278のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号164のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxiv) 配列番号278のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号170のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxv) 配列番号278のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号283のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxvi) 配列番号278のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号289のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxvii) 配列番号104のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号289のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxviii) 配列番号109のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号289のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxix) 配列番号114のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号289のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxx) 配列番号104のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号283のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxxi) 配列番号109のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号283のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;又は
(xxxxii) 配列番号114のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号283のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン。
(i) 配列番号5のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号10、配列番号11、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号10及び11のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(ii) 配列番号38のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号43、配列番号44、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号43及び44のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(iii) 配列番号16のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号26、配列番号27、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号26及び27のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(iv) 配列番号16のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号32、配列番号33、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号32及び33のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(v) 配列番号21のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号26、配列番号27、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号26及び27のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(vi) 配列番号21のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号32、配列番号33、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号32及び33のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(vii) 配列番号49のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号59、配列番号60、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号59及び60のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(viii) 配列番号49のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号65、配列番号66、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号65及び66のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(ix) 配列番号49のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号71、配列番号72、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号71及び72のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(x) 配列番号54のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号59、配列番号60、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号59及び60のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xi) 配列番号54のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号65、配列番号66、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号65及び66のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xii) 配列番号54のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号71、配列番号72、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号71及び72のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xiii) 配列番号77のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号82、配列番号83、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号82及び83のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xiv) 配列番号77のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号88、配列番号89、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号88及び89のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xv) 配列番号94のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号99、配列番号100、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号99及び100のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xvi) 配列番号105のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号165、配列番号166、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号165及び166のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xvii) 配列番号105のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号171、配列番号172、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号171及び172のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xviii) 配列番号110のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号165、配列番号166、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号165及び166のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xix) 配列番号110のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号171、配列番号172、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号171及び172のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xx) 配列番号160のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号165、配列番号166、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号165及び166のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxi) 配列番号160のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号171、配列番号172、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号171及び172のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxii) 配列番号177のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号182、配列番号183、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号182及び183のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxiii) 配列番号188のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号198、配列番号199、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号198及び199のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxiv) 配列番号188のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号204、配列番号205、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号204及び205のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxv) 配列番号188のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号210、配列番号211、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号210及び211のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxvi) 配列番号193のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号198、配列番号199、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号198及び199のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxvii) 配列番号193のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号204、配列番号205、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号204及び205のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxviii) 配列番号193のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号210、配列番号211、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号210及び211のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;又は
(xxix) 配列番号216のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号221、配列番号222、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号221及び222のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxx) 配列番号94のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号273、配列番号274、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号273及び274のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxi) 配列番号268のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号99、配列番号100、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号99及び100のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxii) 配列番号268のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号273、配列番号274、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号273及び274のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxiii) 配列番号279のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号165、配列番号166、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号165及び166のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxiv) 配列番号279のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号171、配列番号172、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号171及び172のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxv) 配列番号279のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号284、配列番号285、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号284及び285のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxvi) 配列番号279のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号290、配列番号291、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号290及び291のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxvii) 配列番号105のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号290、配列番号291、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号290及び291のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxviii) 配列番号110のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号290、配列番号291、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号290及び291のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxix) 配列番号160のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号290、配列番号291、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号290及び291のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxx) 配列番号105のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号284、配列番号285、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号284及び285のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxxi) 配列番号110のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号284、配列番号285、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号284及び285のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;又は
(xxxxii) 配列番号160のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号284、配列番号285、及びこれらに対し少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、若しくは少なくとも99%、好ましくは少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号284及び285のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖。
抗原処理中、抗原は、細胞内で分解され、次に、主要組織適合性複合体(MHC)分子により細胞表面に運ばれる。T細胞は、抗原提示細胞の表面にあるこのペプチドとMHCの複合体を認識することができる。2つの異なる種類のMHC分子、MHCI及びMHCIIが存在し、それぞれの種類が、異なる細胞コンパートメントから細胞表面にペプチドを送達する。
IQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
(配列番号128)
DLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF
(配列番号129)
DLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSESYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDSRG
(配列番号130)
主要組織適合性複合体(MHC)に結合した抗原性ペプチドとの接触の大部分を確立するTCRの部分は、相補性決定領域3(CDR3)であり、それぞれのT細胞クローンに固有である。CDR3領域は、胸腺において生じ、可変(V)、多様性(D、β及びδ鎖の場合)及び結合(J)遺伝子に属する不連続の遺伝子が関与する、体細胞での再構成事象の際に生じる。さらに、それぞれのTCR鎖遺伝子の再構成座位にて挿入され/欠失されるランダムヌクレオチドは、高度に可変のCDR3配列の多様性を大きく増大させる。従って、生物学的試料における特異的なCDR3配列の頻度は、特定のT細胞集団の存在量を示す。健常なヒトにおけるTCRレパートリーの大きな多様性は、抗原提示細胞の表面上でMHC分子により提示される様々な外来抗原に対する広範な保護をもたらす。これに関して、理論上最大1015個の異なるTCRが、胸腺において生じ得ることは、注目すべきことである。
本明細書において記載される特定のタンパク質及びポリヌクレオチドに加えて、本発明はまた、そのバリアント、誘導体、アナログ、相同体及びフラグメントの使用を包含する。
(i)塩基性側鎖:リジン(K)、アルギニン(R)、ヒスチジン(H)、
(ii)酸性側鎖:アスパラギン酸(D)及びグルタミン酸(E)、
(iii)荷電していない極性側鎖:アスパラギン(N)、グルタミン(Q)、セリン(S)、スレオニン(T)及びチロシン(Y)、又は
(iv)非極性側鎖:グリシン(G)、アラニン(A)、バリン(V)、ロイシン(L)、イソロイシン(I)、プロリン(P)、フェニルアラニン(F)、メチオニン(M)、トリプトファン(W)及びシステイン(C)。
典型的には、TCRは、ペプチド:MHC複合体の一部としてのペプチドに結合する。
ウィルムス腫瘍1(WT1)は、細胞成長及び分化に重要な役割を果たすジンクフィンガー転写因子をコードする細胞内タンパク質である(Yang, L.等 Leukemia 21, 868-876 (2007))。それは様々な血液学的腫瘍及び固形腫瘍上で広く発現されるが、他の組織上(生殖腺、子宮、腎臓、中皮、様々な組織における前駆細胞)では限られた発現を示す。最近の証拠により、WT1は白血病誘発及び腫瘍形成に関与することが示唆される。
本明細書で使用する場合、ペプチドとの用語は、ペプチド結合により連結される複数のアミノ酸残基を指す。本明細書で定義されるように、ペプチドは長さ約30未満、約25未満、約20未満、19未満、18未満、17未満、16未満、15未満、14未満、13未満、12未満、11未満、10未満、9未満、8未満、7未満、6未満、又は5未満のアミノ酸残基からなる場合がある。好ましくは、ペプチドは長さ約5~20のアミノ酸であり、より好ましくはペプチドは長さ約8~15のアミノ酸残基である。
本発明者らは、本明細書に記載のWT1ペプチドに結合するTCRについて、アミノ酸配列を決定した。特に、本発明者らは、WT1ペプチド認識及び結合に重要なTCR CDRのアミノ酸配列を決定した。
CAVRLSGSARQLTFのアミノ酸配列(配列番号14)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及びCASSLLGDEQYFのアミノ酸配列(配列番号24)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3β;
CAVRLSGSARQLTFのアミノ酸配列(配列番号14)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及びCASSLVALQGAGEQYFのアミノ酸配列(配列番号30)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3β;
CAYRSLKYGNKLVFのアミノ酸配列(配列番号19)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及びCASSLLGDEQYFのアミノ酸配列(配列番号24)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3β;又は
CAYRSLKYGNKLVFのアミノ酸配列(配列番号19)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及びCASSLVALQGAGEQYFのアミノ酸配列(配列番号30)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3β;
を含むTCRであって、
前記TCRは、QCLSAFTVHFSGQFT (配列番号118)、EDPMGQQGSLGEQQY (配列番号119)及びSQLECMTWNQMNLGA (配列番号120)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、又はそれからなるWT1ペプチドに、それがMHCにより提示される場合に結合する、前記TCRを提供する。
を提供する
本発明のTCRは、T細胞において発現され、T細胞の抗原特異性を改変し得る。TCR形質導入T細胞は、少なくとも2種のTCR α鎖及び2種のTCRβ鎖を発現し得る。内在性TCRα/β鎖は自己寛容な受容体を形成する一方、導入されたTCRα/β鎖は所与の標的抗原に対する明確な特異性を有する受容体を形成する。
本発明は、本発明のTCR受容体又はその一部、例えばα鎖及び/若しくはβ鎖、可変ドメイン又はその一部、をコードする単離されたポリヌクレオチドに関する。
本発明において使用されるポリヌクレオチドは、コドン最適化されていてもよい。コドン最適化は、国際公開第1999/41397号及び国際公開第2001/79518号において既に記載されている。異なる細胞は、特定のコドンのそれらの利用において異なる。このコドンバイアスは、細胞タイプにおける特定のtRNAの相対的な存在量におけるバイアスに対応する。それらが、対応するtRNAの相対的存在量と一致するように配列におけるコドンを変えることにより、発現を増大させることが可能である。同様に、対応するtRNAが特定の細胞タイプにおいて稀であることが知られているコドンを意図的に選択することにより、発現を低下させることが可能である。従って、さらなる程度の翻訳制御が、利用可能である。
本発明は、本明細書において記載されるポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。
本発明は、本発明によるポリヌクレオチド又はベクターを含む細胞に関する。
他の態様では、本発明は、非細胞物質に結合した、本発明のTCR、本発明のポリヌクレオチドによりコードされるTCR、又はその部分を含むキメラ分子を提供する。結合は、共有又は非共有であってよい。
WT1は、様々な健常組織(例えば、性腺、子宮、腎臓、中皮、異なる組織中の前駆細胞)において限られた発現を示しつつ、様々な血液系及び固形腫瘍において広く発現される。本発明者らは、WT1ペプチドを認識するTCRのアミノ酸配列を同定し、決定した。さらに、本発明者らは、本発明によるTCRを発現するT細胞が、WT1ペプチドを提示するか、又はWT1タンパク質を過剰発現する細胞を標的にし、殺傷することを実証した。
本発明のTCR、本発明のポリヌクレオチド、本発明のベクター、本発明の細胞、本発明の方法により調製される細胞、本発明のキメラ分子、及び本発明の混合された細胞集団は、医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と共に、対象への投与のため製剤化されてもよい。好適な担体及び希釈剤は、等張の食塩水溶液、例えば、リン酸緩衝生理食塩水を含み、場合により、ヒト血清アルブミンを含有する。
他の態様では、本発明は、WT1の発現と関連する疾患を治療及び/又は予防する方法であって、本発明のTCR、本発明の単離されたポリヌクレオチド、本発明のベクター、本発明の細胞、本発明の方法により調製される細胞、本発明のキメラ分子、又は本発明の混合された細胞集団をそれを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供する。
異なるHLAアレルに拘束性のWT1エピトープに特異的な新規TCRを同定するために、本発明者らは、WT1タンパク質の完全配列にまたがる11個のアミノ酸重複を有するペンタデカペプチド(15mer)のプールを用いて、10人の異なるHD由来の末梢血単核細胞(PBMC)を刺激した(材料及び方法を参照)。このペプチド設計により、CD4+とCD8+T細胞の両方の最適な刺激が確実になる。
T細胞により認識されるWT1エピトープを同定するために、マッピンググリッドに従い、WT1で刺激した/濃縮したT細胞の、それぞれが最大12個のペプチドを含有するペプチドサブプールを用いて負荷した自家APCとの6時間のin vitro共培養後に、IFNγ分泌を定量した。マッピンググリッドは、2つの交差するサブプール内に固有に含有されるそれぞれのペプチドを含む24個のサブプールからなる(Doubrovina, E.ら、Blood、120、1633~1646頁、(2012年))。結果を図2aにおいて概説する。
WT1特異的T細胞のHLA拘束性及びWT1発現細胞を除去するそれらの能力を決定するために、T細胞を、異なる標的細胞と共培養した。
HLA-A*0201アレルを有するHD1を考慮して、本発明者らは、濃縮したWT1特異的T細胞を、異なる標的細胞:ペプチド40及び41を含む重複するペプチドプールを用いてパルスしたT2細胞(表3を参照);陰性対照としてメランA/MART1プールを用いてパルスしたT2細胞(T2メランA/MART1プール);又はHLA-A*0201アレルを発現するよう及びWT1タンパク質を過剰発現するよう遺伝的に改変したK562細胞(K562 HLA-A*0201 WT1)と共培養した。
HLA-A*0201アレルを有するHD3を考慮して、本発明者らは、濃縮したWT1特異的T細胞を、異なる標的細胞:免疫応答を誘発する免疫原性ペプチドを含有することが既に決定されたサブプール16を用いてパルスしたT2細胞(T2-SP16);陰性対照としてメランA/MART1プールを用いてパルスしたT2細胞(T2-メランA);陰性対照として野生型K562細胞(K562);又はHLA-A*0201アレルを発現するよう及びWT1タンパク質を過剰発現するよう遺伝的に改変したK562細胞(K562 A2+WT1+)と共培養した。
HD4由来のT細胞の標的細胞を除去する能力を、T細胞を、WT1抗原の高発現及びHLAタイピング(HLA-B*3502)に基づき選択した急性骨髄性白血病(AML)患者から単離した初代白血病性芽球(CD33+細胞)と共培養することにより、評価した。陰性対照として、HD4由来のT細胞を、HLA-B*3502アレルを発現していないAML患者由来の白血病性芽球と共培養した。
HD1-6及び10由来のWT1特異的T細胞による抗原認識に関与するTCRをより良好に同定するために(HD7、HD8及びHD9では、低減した細胞適応度に起因して、Vβ免疫プロファイリング解析を行うことが不可能であった)、本発明者らは、多パラメーターのFACS解析をまず行い、TCR Vβレパートリーを定量的に決定した。従って、増幅したWT1特異的T細胞のクローン性を決定するために、本発明者らは、製造元の推奨に従い、IO試験ベータマークTCR Vベータレパートリーキットを使用した。このキットは、8つの個々のチューブにおける24種の異なるVベータ遺伝子の発現の検出を可能にする。特に、Vベータの完全なレパートリーの75%であるカバー度を、このアプローチを使用することにより保証する。FACS染色の結果は、HD1、HD2、HD3、HD5について特異的Vβの高い有病率を示した-図5を参照。HD4、HD6及びHD10では、存在するVβタンパク質の75%をカバーする抗体を含むキットの内因的な制限に恐らく起因して、優性なVβを網羅的に決定することは可能ではなかった。
WT1特異的T細胞を、共培養時間枠に渡る異なる時点にて回収し、それらのRNAを、アルクトラスピコ(Arcturus Pico)純粋RNA抽出キットを使用することにより、抽出した。cDNA合成後に、磁気による捕捉を含めて、反応の特異性を増大し、望まない鋳型を除去した、改変RACEアプローチを使用することにより、WT1特異的T細胞のCDR3配列を増幅した(Ruggieroら、Nat. Commun.、6、8081頁、(2015年))。試料を、イルミナMiSeq配列決定装置を使用して配列決定し、CDR3クローンタイプを、MiXTCRソフトウエアを使用して同定した(Bolotin, DAら、Nature Methods、12、380~381頁、(2015年))。加えて、CDR1、CDR2及びCDR3を、IMGT V-クエストツールを使用してさらに決定した(Brochet, Xら、Nucl. Acids Res.、36、W503~508頁、(2008年)、PMID:18503082;Giudicelli, V.、Brochet, X.、Lefranc, M.-P.、Cold Spring Harb Protoc.、2011年6月1日;2011年(6)、pii: pdb.prot5633. doi: 10.1101/pdb.prot5633、PMID:21632778、要約はCold Spring Harbor(CSH) Protocolから提供されるIMGT小冊子中にもあり)。
HD1及びHD3から単離し、HLA-A*0201アレルにより提示される場合、WT1 VLDFAPPGA(配列番号157)ペプチドを認識するTCRα及びβ配列を、形質導入したリンパ球において両方のTCR鎖の頑強かつ同調的発現を促進するための双方向性プロモーターの制御下で、レンチウイルスベクターにクローニングした。健常個体由来のT細胞を、HD1のTCR又はHD3のTCRのいずれかをコードするウイルスベクターを用いて形質導入した。対照として、本発明者らはまた、WT1 126~134 TCRを用いて細胞に形質導入した。形質導入したT細胞を、2つの認識されるペプチド(HD1及びHD3のTCRについてVLDFAPPGA(配列番号157);WT1 126~134 TCRについてRMFPNAPYL(配列番号255))のうち1つを用いてパルスしたT2細胞(図7a)、野生型又はHLA-A*0201アレルを発現するよう操作されたかのいずれかのK562細胞(図7b)、3人のAML患者由来で、HLA-A*0201アレルの発現及びWT1発現に従い選択した初代AML芽球(図7c)により表される異なる標的細胞との共培養により、機能的に検証した。3日間の共培養の際、本発明者らは、HLA-A*0201アレルにより提示される場合、標的ペプチドの特異的な認識におけるそれぞれの形質導入したT細胞集団の能力(図7a)及び操作されたK562細胞のほぼ完全な除去の媒介におけるHD1 T細胞のより高い能力を観察した。標的抗原の認識におけるHD1 TCRのより高い能力を、pAML芽球との共培養の結果により、さらに確認した。故に、本発明者らは、HD3 TR及びWT1 126~134 TR Tリンパ球をエフェクター細胞として使用した条件と比較して、HD1 TR T細胞との共培養の際に、HLA-A*0201アレルを有する両方のpAML芽球のより高い除去を観察した。
Gesslerら(Gessler, Mら、(1990年)、Nature、343:774~778頁)により既に公開されたWT1タンパク質配列を使用して、WT1特異的T細胞の刺激及び単離のため使用するペプチドを設計した。この配列は、575個のアミノ酸を含有し、WT1の(エクソン5+、KTS+)アイソフォームにおいて欠損しているN末端の最初の126個のアミノ酸を含む。本発明者らは、それぞれが次のものと11個のアミノ酸が重複する、WT1タンパク質の全配列にまたがる141種のペンタデカペプチドを設計した。
サン・ラッファエーレ病院にて、インフォームドコンセントを得て、10人の健常ドナーから末梢血を得た。フィコール-ハイパック密度勾配遠心分離を使用して、末梢血単核細胞を単離した。
自家B細胞を、CD19マイクロビーズ(Miltenyi Biotech)を使用して、健常ドナーのPBMCから単離した。細胞を、BCL-6/BCL-XL導入遺伝子(Kwakkenbos, M. J.ら、Nat. Med.、16、123頁、(2009年))及びH/Fシュードタイプ(Levy, C.ら、Molecular Therapy20、9、1699~1712頁、(2012))を有するレンチウイルスベクターを用いて形質導入し、10%ウシ胎児血清(FBS)、ペニシリン-ストレプトマイシン、及び10ng/ml IL21(Miltenyi Biotech)を添加したIMDMにおいて培養した。B細胞を、CD40Lを発現する照射した(50Gy)マウスL細胞線維芽球(3T3-CD40L)との10:1のB細胞:3T3-CD40L比での共培養により、5日毎に再刺激した。
本発明者らは、ペニシリン、ストレプトマイシン、グルタミン及び10%FBS(BioWhittaker)を添加したRPMI1640(GIBCO-BRL)においてT2並びにK562細胞株を培養した。
初代AML細胞を、サン・ラッファエーレ病院(OSR)白血病バイオバンクから得て、定量的PCRによるWT1の発現及びHLAタイピングに従い、選択した。全てのEBV-BLCL及び初代白血病細胞を、OSRのHLA研究室において高い解像度でHLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DR及びHLA-DQアレルについてタイピングした。
本発明者らは、ヒトCD3、CD4、CD8、CD107a、IFNγ、TNFα、CD33、CD117、CD34、CD14、Vβ21.3、Vβ8、Vβ7.2及びHLA-A2に対するFITC-、PE-、PerCP-、APC-、PE-チクロム7-、APCチクロム7-、パシフィックブルー及びブリリアントバイオレット結合抗体を使用した。APC蛍光標識WT1 VLDFAPPGA(配列番号157)及びPE蛍光標識WT1 RMFPNAPYL(配列番号255)デキストラマーを、製造元の説明書に従い使用した。細胞を、抗体と、15分間4℃にてインキュベーションし、1%FBSを含有するリン酸緩衝食塩水で洗浄した。試料を、蛍光活性化セルソーター(FACS)カント(Canto)IIフローサイトメーター(BD Biosciences)に通し、データを、フロージョー(Flow Jo)ソフトウエア(Tree star Inc)により解析した。サイトカイン分泌及び脱顆粒マーカーの発現の細胞内評価のため、Fix/Permバッファーセット(Biolegend)を、製造元の説明書に従い使用した。
新鮮に単離したPBMCを、5%ヒトAB血清、2mMグルタミン及び1μg/ml CD28モノクローナル抗体を添加したX-VIVOに再懸濁し、107個の細胞/mlの密度で播種し、それぞれのペプチドが1μg/mlの濃度で存在する、WT1重複ペプチドプールを用いて刺激した。
細胞を、7~14日毎に、WT1を用いてパルスした自家APCを用いて再刺激した(PBMC CD3枯渇細胞;不死化B細胞)。最初の再刺激において、細胞を、2日前に洗浄し、サイトカインを含まない培地中に播種した。APCを、30Gyで照射し、ペプチドプールを用いて一晩パルスし、5%ヒトAB血清、1μg/ml CD28モノクローナル抗体及びIL7(5ng/ml)、IL15(5ng/ml)、IL21(10ng/ml)を添加したX-VIVOにおいてエフェクター細胞と共培養した。
WT1ペプチドプールに反応するT細胞のパーセンテージを、所望の抗原(WT1ペプチドプール、WT1サブプール、WT1個々のペプチド、対照として無関連のペプチドプール)を用いてパルスした自家APCとのエフェクター細胞の6時間の共培養(少なくとも1:1の比)を行うことにより、測定した。共培養物を、5%ヒトAB血清を添加した、及び脱顆粒の評価のため、CD28モノクローナル抗体(1μg/ml)、ゴルジストップ(Golgi Stop)(BD)及びCD107a-FITC抗体を添加したX-VIVO中に播種した。次に、細胞を固定し、透過処理し、細胞内染色して、IFNγ及びCD107aを発現するCD3+CD8+又はCD3+CD4+細胞のパーセンテージを決定した。
WT1プールを用いて刺激したT細胞を、異なるウェルに播種し、WT1サブプールのそれぞれの1つを負荷した自家APCと少なくとも1:1の比で共培養した。それぞれのサブプールに対するT細胞応答を、FACS解析により既に記載した通り測定した。マッピンググリッドのデコンボリューションは、どの共有ペプチドがT細胞応答を誘発しているかを決定するのに必須であった。免疫原性ペプチドを決定すると、T細胞を、個々のペプチドを負荷したAPCを用いてさらに刺激して、それらの免疫原性を確認した。
標的細胞を認識するT細胞のWT1特異性及びHLA拘束性能力を、異なる実験手法を用いて測定した。HD1由来のT細胞について、CD107aの分泌を、標的細胞との6時間の共培養後のFACS解析により決定し、HD3由来のT細胞について、脱離指数を、標的細胞単独の総数により割った、WT1特異的T細胞との4日間の共培養後に依存として存在する標的細胞の総数として計算し、HD4由来のT細胞について、CD3+WT1特異的T細胞との3日間の共培養後に依然として存在するCD33+標的細胞(目的のHLAアレルを有するAML初代細胞及び対照として、特異的HLAアレルを有さないAML初代細胞)のパーセンテージを、サイトフルオロメトリー解析により評価した。
増幅WT1特異的T細胞のクローン性を決定するために、IO試験ベータマークTCR Vベータレパートリーキットを、製造元の推奨に従い使用した。
WT1特異的T細胞を、共培養時間枠に渡り異なる時点にて回収し、Arcturus Pico Pure RNA抽出キットを使用することにより、RNAを抽出した。WT1特異的T細胞の相補性決定領域(CDR)3配列を、改変RACEアプローチ(Ruggiero, E.ら、Nat. Commun、6、8081頁、(2015年))を使用することにより増幅した。試料を、IlluminaMiSeq配列決定装置を使用することにより配列決定し、CDR3クローンタイプを、MiXCRソフトウエアを使用して同定した(Bolotin, DAら、Nature Methods、12、380~381頁、(2015年))。
HD1及びHD3から単離したTCRα並びにβ鎖遺伝子を、コドン最適化し、システイン改変し、レンチウイルスベクター(LV)に双方向性プロモーター下でクローニングした。アミノ酸(aa)及びヌクレオチド(nt)配列は以下である。
WT1-TCRレンチウイルスベクターを用いた形質導入のため、健常個体から単離したTリンパ球を、活性化し、製造元の指示に従い、CD3及びCD28に対する抗体に結合させた磁気ビーズ(ClinExVivo CD3/CD28;Invitrogen)を使用して分取し、ペニシリン、ストレプトマイシン、10%FBS及び5ng/mlのそれぞれのIL-7及びIL-15(PeproTech)を添加したIscoveの改変ダルベッコ培地(IMDM)(GIBCO-BRL)において培養した。形質導入のため、Tリンパ球を、2.5×106個の細胞/mlにて播種し、24時間、LVを感染させた。その後、T細胞を、106個の細胞/mlにて培養し、増幅した。形質導入効率を、特異的デキストラマーを発現するCD3 T細胞のパーセンテージを測定することにより、決定した。細胞を、製造元の指示に従い、抗APC又は抗PEマイクロビーズ(Miltenyi Biotec)を使用して、VLDFAPPGA(配列番号157)又はRMFPNAPYL(配列番号255)ペプチドに特異的なAPC又はPE蛍光標識HLA-A*0201デキストラマー(Immudex)を使用して、分取した。
WT1発現標的細胞を認識するHD1、HD3及びWT1 126~134 TCRを移入したT細胞の能力を、(a)WT1 126~134ペプチドを用いて又はVLDFAPPGA(配列番号157)ペプチドを用いてのいずれかでパルスしたT2細胞(エフェクター:標的比=1:1);(b)野生型(K562)又はHLA-A*0201アレルを発現するよう遺伝的に改変されたいずれかの、K562細胞(エフェクター:標的比=1:1);(c)HLA-A*0201アレルの、及びWT1抗原の発現に従い選択した3つの異なる初代AML芽球(エフェクター:標的比=5:1)、との共培養の際に測定した。T2及びK562細胞株との共培養のため、本発明者らは、形質導入していないT細胞を対照として含めた。3日間の培養後、標的細胞のパーセンテージを、細胞蛍光定量的解析により評価した。脱離指数を次の通り計算した:1-(WT1特異的T細胞との3日間の共培養後に依然として存在する標的細胞の総数/標的細胞単独の総数)。
本発明は以下を提供する。
1. ウィルムス腫瘍1タンパク質(WT1)ペプチドに、それが主要組織適合性複合体(MHC)により提示される場合に結合するT細胞受容体(TCR)であって、以下のTCR:
(i) CGTAWINDYKLSFのアミノ酸配列(配列番号3)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASRKTGGYSNQPQHFのアミノ酸配列(配列番号8)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(ii) CVVNLLSNQGGKLIFのアミノ酸配列(配列番号36)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSQDYLVSNEKLFFのアミノ酸配列(配列番号41)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(iii) CAVRLSGSARQLTFのアミノ酸配列(配列番号14)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSLLGDEQYFのアミノ酸配列(配列番号24)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(iv) CAVRLSGSARQLTFのアミノ酸配列(配列番号14)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSLVALQGAGEQYFのアミノ酸配列(配列番号30)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(v) CAYRSLKYGNKLVFのアミノ酸配列(配列番号19)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSLLGDEQYFのアミノ酸配列(配列番号24)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(vi) CAYRSLKYGNKLVFのアミノ酸配列(配列番号19)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSLVALQGAGEQYFのアミノ酸配列(配列番号30)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(vii) CATDAYSGNTPLVFのアミノ酸配列(配列番号47)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASRAAGLDTEAFFのアミノ酸配列(配列番号57)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(viii) CATDAYSGNTPLVFのアミノ酸配列(配列番号47)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASTQTPYEQYFのアミノ酸配列(配列番号63)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(ix) CATDAYSGNTPLVFのアミノ酸配列(配列番号47)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSTVGGEDYGYTFのアミノ酸配列(配列番号69)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(x) CAVRAEIYNQGGKLIFのアミノ酸配列(配列番号52)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASRAAGLDTEAFFのアミノ酸配列(配列番号57)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xi) CAVRAEIYNQGGKLIFのアミノ酸配列(配列番号52)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASTQTPYEQYFのアミノ酸配列(配列番号63)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xii) CAVRAEIYNQGGKLIFのアミノ酸配列(配列番号52)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSTVGGEDYGYTFのアミノ酸配列(配列番号69)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xiii) CAASMAGAGSYQLTFのアミノ酸配列(配列番号75)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CAISVGQGALYEQYFのアミノ酸配列(配列番号80)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xiv) CAASMAGAGSYQLTFのアミノ酸配列(配列番号75)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSVARDRRNYGYTFのアミノ酸配列(配列番号86)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xv) CAANNARLMFのアミノ酸配列(配列番号92)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSDTRAREQFFのアミノ酸配列(配列番号97)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xvi) CAERLNTDKLIFのアミノ酸配列(配列番号103)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSARDSVSGNTIYFのアミノ酸配列(配列番号163)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xvii) CAERLNTDKLIFのアミノ酸配列(配列番号103)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSVGGSGSYNEQFFのアミノ酸配列(配列番号169)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xviii) CAVEATDSWGKLQFのアミノ酸配列(配列番号108)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSARDSVSGNTIYFのアミノ酸配列(配列番号163)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xix) CAVEATDSWGKLQFのアミノ酸配列(配列番号108)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSVGGSGSYNEQFFのアミノ酸配列(配列番号169)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xx) CAVRTSYDKVIFのアミノ酸配列(配列番号113)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSARDSVSGNTIYFのアミノ酸配列(配列番号163)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxi) CAVRTSYDKVIFのアミノ酸配列(配列番号113)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSVGGSGSYNEQFFのアミノ酸配列(配列番号169)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxii) CAVTVGNKLVFのアミノ酸配列(配列番号175)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASRGWREQFFのアミノ酸配列(配列番号180)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxiii) CAARSYNTDKLIFのアミノ酸配列(配列番号186)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSWGYQETQYFのアミノ酸配列(配列番号196)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxiv) CAARSYNTDKLIFのアミノ酸配列(配列番号186)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSPTGGEYYGYTFのアミノ酸配列(配列番号202)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxv) CAARSYNTDKLIFのアミノ酸配列(配列番号186)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSSYPLRTGRYNSYNSPLHFのアミノ酸配列(配列番号208)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxvi) CAASYNNARLMFのアミノ酸配列(配列番号191)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSWGYQETQYFのアミノ酸配列(配列番号196)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxvii) CAASYNNARLMFのアミノ酸配列(配列番号191)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSPTGGEYYGYTFのアミノ酸配列(配列番号202)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxviii) CAASYNNARLMFのアミノ酸配列(配列番号191)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSSYPLRTGRYNSYNSPLHFのアミノ酸配列(配列番号208)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxix) CAASGGRDDKIIFのアミノ酸配列(配列番号214)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSYSRTESTDTQYFのアミノ酸配列(配列番号219)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxx) CAANNARLMFのアミノ酸配列(配列番号92)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSPGQHGELFFのアミノ酸配列(配列番号271)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxi) CAASATGNQFYFのアミノ酸配列(配列番号266)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSDTRAREQFFのアミノ酸配列(配列番号97)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxii) CAASATGNQFYFのアミノ酸配列(配列番号266)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSPGQHGELFFのアミノ酸配列(配列番号271)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxiii) CATDGDSSYKLIFのアミノ酸配列(配列番号277)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSARDSVSGNTIYFのアミノ酸配列(配列番号163)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxiv) CATDGDSSYKLIFのアミノ酸配列(配列番号277)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSVGGSGSYNEQFFのアミノ酸配列(配列番号169)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxv) CATDGDSSYKLIFのアミノ酸配列(配列番号277)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSARDVLTGDYGYTFのアミノ酸配列(配列番号282)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxvi) CATDGDSSYKLIFのアミノ酸配列(配列番号277)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSLGLSISQETQYFのアミノ酸配列(配列番号288)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxvii) CAERLNTDKLIFのアミノ酸配列(配列番号103)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSLGLSISQETQYFのアミノ酸配列(配列番号288)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxviii) CAVEATDSWGKLQFのアミノ酸配列(配列番号108)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSLGLSISQETQYFのアミノ酸配列(配列番号288)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxix) CAVRTSYDKVIFのアミノ酸配列(配列番号113)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CASSLGLSISQETQYFのアミノ酸配列(配列番号288)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxx) CAERLNTDKLIFのアミノ酸配列(配列番号103)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSARDVLTGDYGYTFのアミノ酸配列(配列番号282)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;
(xxxxi) CAVEATDSWGKLQFのアミノ酸配列(配列番号108)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSARDVLTGDYGYTFのアミノ酸配列(配列番号282)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む;又は
(xxxxii) CAVRTSYDKVIFのアミノ酸配列(配列番号113)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3α、及び
CSARDVLTGDYGYTFのアミノ酸配列(配列番号282)、又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するそのバリアントを含むCDR3βを含む。
2. 以下のCDR配列を含む、上記1記載のTCR:
(i) CDR1α - KALYS (配列番号1)、
CDR2α - LLKGGEQ (配列番号2)、
CDR3α - CGTAWINDYKLSF (配列番号3)、
CDR1β - SGHDY (配列番号6)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号7)、及び
CDR3β - CASRKTGGYSNQPQHF (配列番号8)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(ii) CDR1α - NSASQS (配列番号34)、
CDR2α - VYSSGN (配列番号35)、
CDR3α - CVVNLLSNQGGKLIF (配列番号36)、
CDR1β - LGHNA (配列番号39)、
CDR2β - YSLEER (配列番号40)、及び
CDR3β - CASSQDYLVSNEKLFF (配列番号41)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(iii) CDR1α - SSVPPY (配列番号12)、
CDR2α - YTSAATLV (配列番号13)、
CDR3α - CAVRLSGSARQLTF (配列番号14)、
CDR1β - SGHAT (配列番号22)、
CDR2β - FQNNGV (配列番号23)、及び
CDR3β - CASSLLGDEQYF (配列番号24)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(iv) CDR1α - SSVPPY (配列番号12)、
CDR2α - YTSAATLV (配列番号13)、
CDR3α - CAVRLSGSARQLTF (配列番号14)、
CDR1β - SGHTA (配列番号28)、
CDR2β - FQGNSA (配列番号29)、及び
CDR3β - CASSLVALQGAGEQYF (配列番号30)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(v) CDR1α - TSESDYY (配列番号17)、
CDR2α - QEAYKQQN (配列番号18)、
CDR3α - CAYRSLKYGNKLVF (配列番号19)、
CDR1β - SGHAT (配列番号22)、
CDR2β - FQNNGV (配列番号23)、及び
CDR3β - CASSLLGDEQYF (配列番号24)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(vi) CDR1α - TSESDYY (配列番号17)、
CDR2α - QEAYKQQN (配列番号18)、
CDR3α - CAYRSLKYGNKLVF (配列番号19)、
CDR1β - SGHTA (配列番号28)、
CDR2β - FQGNSA (配列番号29)、及び
CDR3β - CASSLVALQGAGEQYF (配列番号30)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(vii) CDR1α - TSINN (配列番号45)、
CDR2α - IRSNERE (配列番号46)、
CDR3α - CATDAYSGNTPLVF (配列番号47)、
CDR1β - MNHNS (配列番号55)、
CDR2β - SASEGT (配列番号56)、及び
CDR3β - CASRAAGLDTEAFF (配列番号57)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(viii) CDR1α - TSINN (配列番号45)、
CDR2α - IRSNERE (配列番号46)、
CDR3α - CATDAYSGNTPLVF (配列番号47)、
CDR1β - MNHNY (配列番号61)、
CDR2β - SVGAGI (配列番号62)、及び
CDR3β - CASTQTPYEQYF (配列番号63)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(ix) CDR1α - TSINN (配列番号45)、
CDR2α - IRSNERE (配列番号46)、
CDR3α - CATDAYSGNTPLVF (配列番号47)、
CDR1β - SGHNS (配列番号67)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号68)、及び
CDR3β - CASSTVGGEDYGYTF (配列番号69)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(x) CDR1α - DSAIYN (配列番号50)、
CDR2α - IQSSQRE (配列番号51)、
CDR3α - CAVRAEIYNQGGKLIF (配列番号52)、
CDR1β - MNHNS (配列番号55)、
CDR2β - SASEGT (配列番号56)、及び
CDR3β - CASRAAGLDTEAFF (配列番号57)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xi) CDR1α - DSAIYN (配列番号50)、
CDR2α - IQSSQRE (配列番号51)、
CDR3α - CAVRAEIYNQGGKLIF (配列番号52)、
CDR1β - MNHNY (配列番号61)、
CDR2β - SVGAGI (配列番号62)、及び
CDR3β - CASTQTPYEQYF (配列番号63)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xii) CDR1α - DSAIYN (配列番号50)、
CDR2α - IQSSQRE (配列番号51)、
CDR3α - CAVRAEIYNQGGKLIF (配列番号52)、
CDR1β - SGHNS (配列番号67)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号68)、及び
CDR3β - CASSTVGGEDYGYTF (配列番号69)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xiii) CDR1α - DSASNY (配列番号73)、
CDR2α - IRSNVGE (配列番号74)、
CDR3α - CAASMAGAGSYQLTF (配列番号75)、
CDR1β - ENHRY (配列番号78)、
CDR2β - SYGVKD (配列番号79)、及び
CDR3β - CAISVGQGALYEQYF (配列番号80)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xiv) CDR1α - DSASNY (配列番号73)、
CDR2α - IRSNVGE (配列番号74)、
CDR3α - CAASMAGAGSYQLTF (配列番号75)、
CDR1β - SGDLS (配列番号84)、
CDR2β - YYNGEE (配列番号85)、及び
CDR3β - CASSVARDRRNYGYTF (配列番号86)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xv) CDR1α - NSMFDY (配列番号90)、
CDR2α - ISSIKDK (配列番号91)、
CDR3α - CAANNARLMF (配列番号92)、
CDR1β - SGHNS (配列番号95)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号96)、及び
CDR3β - CASSDTRAREQFF (配列番号97)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xvi) CDR1α - DSSSTY (配列番号101)、
CDR2α - IFSNMDM (配列番号102)、
CDR3α - CAERLNTDKLIF (配列番号103)、
CDR1β - DFQATT (配列番号161)、
CDR2β - SNEGSKA (配列番号162)、及び
CDR3β - CSARDSVSGNTIYF (配列番号163)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xvii) CDR1α - DSSSTY (配列番号101)、
CDR2α - IFSNMDM (配列番号102)、
CDR3α - CAERLNTDKLIF (配列番号103)、
CDR1β - SQVTM (配列番号167)、
CDR2β - ANQGSEA (配列番号168)、及び
CDR3β - CSVGGSGSYNEQFF (配列番号169)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xviii) CDR1α - DSVNN (配列番号106)、
CDR2α - IPSGT (配列番号107)、
CDR3α - CAVEATDSWGKLQF (配列番号108)、
CDR1β - DFQATT (配列番号161)、
CDR2β - SNEGSKA (配列番号162)、及び
CDR3β - CSARDSVSGNTIYF (配列番号163)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xix) CDR1α - DSVNN (配列番号106)、
CDR2α - IPSGT (配列番号107)、
CDR3α - CAVEATDSWGKLQF (配列番号108)、
CDR1β - SQVTM (配列番号167)、
CDR2β - ANQGSEA (配列番号168)、及び
CDR3β - CSVGGSGSYNEQFF (配列番号169)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xx) CDR1α - DSASNY (配列番号111)、
CDR2α - IRSNVGE (配列番号112)、
CDR3α - CAVRTSYDKVIF (配列番号113)、
CDR1β - DFQATT (配列番号161)、
CDR2β - SNEGSKA (配列番号162)、及び
CDR3β - CSARDSVSGNTIYF (配列番号163)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxi) CDR1α - DSASNY (配列番号111)、
CDR2α - IRSNVGE (配列番号112)、
CDR3α - CAVRTSYDKVIF (配列番号113)、
CDR1β - SQVTM (配列番号167)、
CDR2β - ANQGSEA (配列番号168)、及び
CDR3β - CSVGGSGSYNEQFF (配列番号169)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxii) CDR1α - VGISA (配列番号173)、
CDR2α - LSSGK (配列番号174)、
CDR3α - CAVTVGNKLVF (配列番号175)、
CDR1β - MNHNS (配列番号178)、
CDR2β - SASEGT (配列番号179)、及び
CDR3β - CASRGWREQFF (配列番号180)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxiii) CDR1α - VGISA (配列番号184)、
CDR2α - LSSGK (配列番号185)、
CDR3α - CAARSYNTDKLIF (配列番号186)、
CDR1β - SGHTS (配列番号194)、
CDR2β - YDEGEE (配列番号195)、及び
CDR3β - CASSWGYQETQYF (配列番号196)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxiv) CDR1α - VGISA (配列番号184)、
CDR2α - LSSGK (配列番号185)、
CDR3α - CAARSYNTDKLIF (配列番号186)、
CDR1β - KGHSH (配列番号200)、
CDR2β - LQKENI (配列番号201)、及び
CDR3β - CASSPTGGEYYGYTF (配列番号202)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxv) CDR1α - VGISA (配列番号184)、
CDR2α - LSSGK (配列番号185)、
CDR3α - CAARSYNTDKLIF (配列番号186)、
CDR1β - MNHEY (配列番号206)、
CDR2β - SVGAGI (配列番号207)、及び
CDR3β - CASSSYPLRTGRYNSYNSPLHF (配列番号208)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxvi) CDR1α - NSMFDY (配列番号189)、
CDR2α - ISSIKDK (配列番号190)、
CDR3α - CAASYNNARLMF (配列番号191)、
CDR1β - SGHTS (配列番号194)、
CDR2β - YDEGEE (配列番号195)、及び
CDR3β - CASSWGYQETQYF (配列番号196)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxvii) CDR1α - NSMFDY (配列番号189)、
CDR2α - ISSIKDK (配列番号190)、
CDR3α - CAASYNNARLMF (配列番号191)、
CDR1β - KGHSH (配列番号200)、
CDR2β - LQKENI (配列番号201)、及び
CDR3β - CASSPTGGEYYGYTF (配列番号202)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxviii) CDR1α - NSMFDY (配列番号189)、
CDR2α - ISSIKDK (配列番号190)、
CDR3α - CAASYNNARLMF (配列番号191)、
CDR1β - MNHEY (配列番号206)、
CDR2β - SVGAGI (配列番号207)、及び
CDR3β - CASSSYPLRTGRYNSYNSPLHF (配列番号208)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxix) CDR1α - NSMFDY (配列番号212)、
CDR2α - ISSIKDK (配列番号213)、
CDR3α - CAASGGRDDKIIF (配列番号214)、
CDR1β - MNHEY (配列番号217)、
CDR2β - SVGAGI (配列番号218)、及び
CDR3β - CASSYSRTESTDTQYF (配列番号219)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxx) CDR1α - NSMFDY (配列番号90)、
CDR2α - ISSIKDK (配列番号91)、
CDR3α - CAANNARLMF (配列番号92)、
CDR1β - SGHRS (配列番号269)、
CDR2β - YFSETQ (配列番号270)、及び
CDR3β - CASSPGQHGELFF (配列番号271)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxi) CDR1α - NSMFDY (配列番号264)、
CDR2α - ISSIKDK (配列番号265)、
CDR3α - CAASATGNQFYF (配列番号266)、
CDR1β - SGHNS (配列番号95)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号96)、及び
CDR3β - CASSDTRAREQFF (配列番号97)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxii) CDR1α - NSMFDY (配列番号264)、
CDR2α - ISSIKDK (配列番号265)、
CDR3α - CAASATGNQFYF (配列番号266)、
CDR1β - SGHRS (配列番号269)、
CDR2β - YFSETQ (配列番号270)、及び
CDR3β - CASSPGQHGELFF (配列番号271)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxiii) CDR1α - TSINN (配列番号275)、
CDR2α - IRSNERE (配列番号276)、
CDR3α - CATDGDSSYKLIF (配列番号277)、
CDR1β - DFQATT (配列番号161)、
CDR2β - SNEGSKA (配列番号162)、及び
CDR3β - CSARDSVSGNTIYF (配列番号163)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxiv) CDR1α - TSINN (配列番号275)、
CDR2α - IRSNERE (配列番号276)、
CDR3α - CATDGDSSYKLIF (配列番号277)、
CDR1β - SQVTM (配列番号167)、
CDR2β - ANQGSEA (配列番号168)、及び
CDR3β - CSVGGSGSYNEQFF (配列番号169)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxv) CDR1α - TSINN (配列番号275)、
CDR2α - IRSNERE (配列番号276)、
CDR3α - CATDGDSSYKLIF (配列番号277)、
CDR1β - DFQATT (配列番号280)、
CDR2β - SNEGSKA (配列番号281)、及び
CDR3β - CSARDVLTGDYGYTF (配列番号282)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxvi) CDR1α - TSINN (配列番号275)、
CDR2α - IRSNERE (配列番号276)、
CDR3α - CATDGDSSYKLIF (配列番号277)、
CDR1β - SGHDY (配列番号286)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号287)、及び
CDR3β - CASSLGLSISQETQYF (配列番号288)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxvii) CDR1α - DSSSTY (配列番号101)、
CDR2α - IFSNMDM (配列番号102)、
CDR3α - CAERLNTDKLIF (配列番号103)、
CDR1β - SGHDY (配列番号286)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号287)、及び
CDR3β - CASSLGLSISQETQYF (配列番号288)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxviii) CDR1α - DSVNN (配列番号106)、
CDR2α - IPSGT (配列番号107)、
CDR3α - CAVEATDSWGKLQF (配列番号108)、
CDR1β - SGHDY (配列番号286)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号287)、及び
CDR3β - CASSLGLSISQETQYF (配列番号288)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxix) CDR1α - DSASNY (配列番号111)、
CDR2α - IRSNVGE (配列番号112)、
CDR3α - CAVRTSYDKVIF (配列番号113)、
CDR1β - SGHDY (配列番号286)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号287)、及び
CDR3β - CASSLGLSISQETQYF (配列番号288)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxx) CDR1α - DSSSTY (配列番号101)、
CDR2α - IFSNMDM (配列番号102)、
CDR3α - CAERLNTDKLIF (配列番号103)、
CDR1β - DFQATT (配列番号280)、
CDR2β - SNEGSKA (配列番号281)、及び
CDR3β - CSARDVLTGDYGYTF (配列番号282)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;
(xxxxi) CDR1α - DSVNN (配列番号106)、
CDR2α - IPSGT (配列番号107)、
CDR3α - CAVEATDSWGKLQF (配列番号108)、
CDR1β - DFQATT (配列番号280)、
CDR2β - SNEGSKA (配列番号281)、及び
CDR3β - CSARDVLTGDYGYTF (配列番号282)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント;又は
(xxxxii) CDR1α - DSASNY (配列番号111)、
CDR2α - IRSNVGE (配列番号112)、
CDR3α - CAVRTSYDKVIF (配列番号113)、
CDR1β - DFQATT (配列番号280)、
CDR2β - SNEGSKA (配列番号281)、及び
CDR3β - CSARDVLTGDYGYTF (配列番号282)、
又は3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアント。
3. 以下を含む、上記1又は2記載のTCR:
(i) 配列番号4のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号9のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(ii) 配列番号37のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号42のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(iii) 配列番号15のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号25のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(iv) 配列番号15のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号31のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(v) 配列番号20のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号25のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(vi) 配列番号20のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号31のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(vii) 配列番号48のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号58のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(viii) 配列番号48のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号64のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;(ix) 配列番号48のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号70のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(x) 配列番号53のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号58のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xi) 配列番号53のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号64のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xii) 配列番号53のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号70のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xiii) 配列番号76のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号81のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;(xiv) 配列番号76のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号87のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xv) 配列番号93のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号98のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xvi) 配列番号104のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号164のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;(xvii) 配列番号104のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号170のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;(xviii) 配列番号109のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号164のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xix) 配列番号109のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号170のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;(xx) 配列番号114のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号164のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxi) 配列番号114のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号170のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;(xxii) 配列番号176のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号181のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;(xxiii) 配列番号187のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号197のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxiv) 配列番号187のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号203のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;(xxv) 配列番号187のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号209のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;(xxvi) 配列番号192のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号197のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;(xxvii) 配列番号192のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号203のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン ;
(xxviii) 配列番号192のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号209のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxix) 配列番号215のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号220のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;(xxx) 配列番号93のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号272のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxi) 配列番号267のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号98のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;(xxxii) 配列番号267のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号272のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxiii) 配列番号278のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号164のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxiv) 配列番号278のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号170のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxv) 配列番号278のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号283のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;(xxxvi) 配列番号278のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号289のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxvii) 配列番号104のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号289のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxviii) 配列番号109のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号289のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxix) 配列番号114のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号289のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxx) 配列番号104のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号283のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;
(xxxxi) 配列番号109のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号283のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン;又は
(xxxxii) 配列番号114のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号283のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン。
4. 以下を含む、上記1~3のいずれか記載のTCR:
(i) 配列番号5のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号10、配列番号11、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号10及び11のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(ii) 配列番号38のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号43、配列番号44、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号43及び44のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(iii) 配列番号16のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号26、配列番号27、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号26及び27のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(iv) 配列番号16のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号32、配列番号33、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号32及び33のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(v) 配列番号21のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号26、配列番号27、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号26及び27のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(vi) 配列番号21のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号32、配列番号33、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号32及び33のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(vii) 配列番号49のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号59、配列番号60、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号59及び60のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(viii) 配列番号49のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号65、配列番号66、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号65及び66のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(ix) 配列番号49のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号71、配列番号72、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号71及び72のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(x) 配列番号54のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号59、配列番号60、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号59及び60のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xi) 配列番号54のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号65、配列番号66、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号65及び66のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xii) 配列番号54のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号71、配列番号72、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号71及び72のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xiii) 配列番号77のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号82、配列番号83、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号82及び83のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xiv) 配列番号77のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号88、配列番号89、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号88及び89のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xv) 配列番号94のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号99、配列番号100、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号99及び配列番号100のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xvi) 配列番号105のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号165、配列番号166、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号165及び166のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xvii) 配列番号105のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号171、配列番号172、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号171及び172のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xviii) 配列番号110のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号165、配列番号166、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号165及び166のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xix) 配列番号110のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号171、配列番号172、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号171及び172のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xx) 配列番号160のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号165、配列番号166、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号165及び166のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxi) 配列番号160のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号171、配列番号172、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号171及び172のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxii) 配列番号177のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号182、配列番号183、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号182及び183のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxiii) 配列番号188のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号198、配列番号199、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号198及び199のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxiv) 配列番号188のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号204、配列番号205、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号204及び205のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxv) 配列番号188のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号210、配列番号211、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号210及び211のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxvi) 配列番号193のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号198、配列番号199、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号198及び199のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxvii) 配列番号193のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号204、配列番号205、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号204及び205のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxviii) 配列番号193のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号210、配列番号211、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号210及び211のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;又は
(xxix) 配列番号216のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号221、配列番号222、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号221及び222のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxx) 配列番号94のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号273、配列番号274、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号273及び274のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxi) 配列番号268のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号99、配列番号100、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号99及び100のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxii) 配列番号268のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号273、配列番号274、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号273及び274のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxiii) 配列番号279のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号165、配列番号166、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号165及び166のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxiv) 配列番号279のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号171、配列番号172、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号171及び172のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxv) 配列番号279のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号284、配列番号285、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号284及び285のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxvi) 配列番号279のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号290、配列番号291、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号290及び291のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxvii) 配列番号105のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号290、配列番号291、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号290及び291のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxviii) 配列番号110のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号290、配列番号291、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号290及び291のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxix) 配列番号160のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号290、配列番号291、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号290及び291のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxx) 配列番号105のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号284、配列番号285、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号284及び285のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;
(xxxxi) 配列番号110のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号284、配列番号285、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号284及び285のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖;又は
(xxxxii) 配列番号160のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号284、配列番号285、及びそれに対し少なくとも75%の配列同一性を有する配列番号284及び285のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖。
5. ウィルムス腫瘍1タンパク質(WT1)ペプチドに、それが主要組織適合性複合体(MHC)により提示される場合に結合するT細胞受容体(TCR)であって、前記WT1ペプチドが、EPASQHTLRSG(配列番号123)、YESDNHTTPIL(配列番号126)、NHTTPILCGAQYRIH(配列番号127)、QCLSAFTVHFSGQFT(配列番号118)、EDPMGQQGSLGEQQY(配列番号119)、SQLECMTWNQMNLGA(配列番号120)、APVLDFAPPGA(配列番号117)、NQMNLGATLKG(配列番号250)、DPGGIWAKLGAAEAS(配列番号251)、NHTTPILCGAQYRIH(配列番号252)、KRHQRRHTGVKPFQC(配列番号253)、PSCQKKFARSDELVR(配列番号254)、及び3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、前記TCR。
6. MHC I及び/又はMHC IIペプチド複合体に結合する、上記1~5のいずれか記載のTCR。
7. ヒト白血球抗原(HLA)対立遺伝子に拘束される、上記1~6のいずれか記載のTCRであって、好ましくは、前記TCRはHLA-A又はHLA-B対立遺伝子に拘束され、より好ましくは、前記TCRはHLA-A*0201、HLA-A*0101、HLA-A*2402及びHLA-A*0301からなる群から選択されるHLA-A対立遺伝子に拘束されるか、又は前記TCRはHLA-B*0702、HLA-B*3501及びHLA-B*3502からなる群から選択されるHLA-B対立遺伝子に拘束される、前記TCR。
8. 以下:
a. HLA-A*0201に拘束される、上記1~4のいずれか1項の(i)、(ii)、(xv)、(xvi)、(xxix)、(xxx)~(xxxiii)、(xxxv)若しくは(xxxx);
b. HLA-B*3502に拘束される、上記1~4のいずれか1項の(vii);又は
c. HLA-B*3501に拘束される、上記1~4のいずれか1項の(xiii)~(xiv)のいずれかである、TCR。
9. α鎖及びβ鎖がT細胞において発現される際、前記鎖と内在性TCR α及びβ鎖との間のミスペアリング(mispairing)の頻度が低下するように、α鎖/β鎖の接触面(interface)に1個以上の変異を含む、上記1~8のいずれか記載のTCR。
10. 前記1個以上の変異は、α鎖及びβ鎖の各々の定常領域ドメインにシステイン残基を導入し、前記システイン残基はα鎖とβ鎖との間にジスルフィド結合を形成することができる、上記9記載のTCR。
11. マウス化した定常領域を含む、上記1~10のいずれか記載のTCR。
12. 可溶性TCRである、上記1~11のいずれか記載のTCR。
13. 上記1~12のいずれか記載のT細胞受容体(TCR)のα鎖、及び/又は上記1~12のいずれか記載のTCRのβ鎖をコードする単離されたポリヌクレオチド。
14. β鎖に連結されたα鎖をコードする、上記13記載の単離されたポリヌクレオチド。
15. 1以上の短鎖干渉RNA(siRNA)、又は1以上の内在性TCR遺伝子の発現を低減若しくは抑制することができる他の薬剤をコードする、上記13又は14記載の単離されたポリヌクレオチド。
16. 上記13~15のいずれか記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
17. 1以上のCD3鎖、CD8、自殺遺伝子、及び/又は選択マーカーをコードするポリヌクレオチドを含む、上記16記載のベクター。
18. 上記1~11のいずれか記載のTCR、上記13~15のいずれか記載のポリヌクレオチド、又は上記16若しくは17記載のベクターを含み、任意に1以上のCD3鎖、CD8、自殺遺伝子、及び/又は選択マーカーをコードするベクターを更に含む、細胞。
19. T細胞、リンパ球、又は幹細胞であって、任意に該T細胞、リンパ球、又は幹細胞がCD4細胞、CD8細胞、ナイーブT細胞、メモリー幹T細胞、セントラルメモリーT細胞、二重陰性T細胞、エフェクターメモリーT細胞、エフェクターT細胞、Th0細胞、Tc0細胞、Th1細胞、Tc1細胞、Th2細胞、Tc2細胞、Th17細胞、Th22細胞、γ/δT細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、造血幹細胞及び多能性幹細胞からなる群から選択される、上記18記載の細胞。
20. 対象から単離されたT細胞である、上記19記載の細胞。
21. TCR α鎖をコードする内在性遺伝子及び/又はTCR β鎖をコードする内在性遺伝子が、好ましくはTCR α鎖をコードする内在性遺伝子及び/又はTCR β鎖をコードする内在性遺伝子が発現しないように、破壊され、
任意に、TCR α鎖をコードする内在性遺伝子及び/又はTCR β鎖をコードする内在性遺伝子が、上記1~11のいずれか記載のTCRをコードするポリヌクレオチド配列を含む発現カセットの挿入により破壊され、
さらに任意に、MHCをコードする1以上の内在性遺伝子が破壊され、
さらに任意に、持続性(persistence)、増殖、活性、疲弊/老化/抑制シグナルへの耐性、ホーミング能力、又は他のT細胞機能に関与する内在性遺伝子が破壊され、好ましくは持続性、増殖、活性、疲弊/老化/抑制シグナルへの耐性、ホーミング能力、又は他のT細胞機能に関与する前記内在性遺伝子が、PD1、TIM3、LAG3、2B4、KLRG1、TGFbR、CD160及びCTLA4からなる群から選択される、
上記18~20のいずれか記載の細胞。
22. 上記16及び/又は17記載のベクターを、例えばトランスフェクション又は形質導入によって、in vitro、ex vivo又はin vivoで細胞に導入するステップを含む、細胞の調製方法。
23. TCRα鎖をコードする内在性遺伝子及び/又はTCRβ鎖をコードする内在性遺伝子を人工ヌクレアーゼで破壊することを含むT細胞編集のステップを含む、上記22記載の細胞の調製方法であって、好ましくは前記人工ヌクレアーゼがジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写活性化様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)及びCRISPR/Casシステムからなる群から選択される、前記方法。
24. 人工ヌクレアーゼによって破壊されたTCRα鎖をコードする内在性遺伝子及び/又はTCRβ鎖をコードする内在性遺伝子中への発現カセットの標的化組込み(targeted integration)のステップを含む、上記23記載の細胞の調製方法であって、前記発現カセットが上記1~11のいずれか記載のTCRをコードするポリヌクレオチド配列を含む、前記方法。
25. MHCをコードする1以上の内在性遺伝子を破壊するステップを含む、上記22~24のいずれか記載の細胞の調製方法であって、好ましくは前記方法によって調製される細胞が非アロ反応性ユニバーサルT細胞である、前記方法。
26. 持続性、増殖、活性、疲弊/老化/抑制シグナルへの耐性、ホーミング能力、又は他のT細胞機能を改変するように1以上の内在性遺伝子を破壊するステップを含む、上記22~25のいずれか記載の細胞の調製方法であって、好ましくは、人工ヌクレアーゼによって破壊された、持続性、増殖、活性、疲弊/老化/抑制シグナルへの耐性、ホーミング能力、又は他のT細胞機能に関与する内在性遺伝子への発現カセットの標的化組込みのステップを含み、前記発現カセットは上記1~11のいずれか記載のTCRをコードするポリヌクレオチド配列を含み、好ましくは、前記内在性遺伝子が、PD1、TIM3、LAG3、2B4、KLRG1、TGFbR、CD160及びCTLA4からなる群から選択される、前記方法。
27. 養子細胞移植、好ましくは養子T細胞移植に使用するための、上記18~21のいずれか記載の細胞、又は上記22~26のいずれか記載の方法によって調製された細胞であって、任意に前記養子T細胞移植が同種異系養子T細胞移植、自家養子T細胞移植、又はユニバーサル非アロ反応性養子T細胞移植である、前記細胞。
28. 非細胞性物質(substrate)、毒素及び/若しくは抗体にコンジュゲートした、上記1~11のいずれか記載のTCR、又はその一部を含むキメラ分子であって、任意に前記非細胞性支持体がナノ粒子、エキソソーム、及び他の非細胞性支持体からなる群から選択される、前記キメラ分子。
29. 治療において使用するための、上記1~11のいずれか記載のTCR、上記13~15のいずれか記載の単離されたポリヌクレオチド、上記16若しくは17記載のベクター、上記18~21のいずれか記載の細胞、上記22~26のいずれか記載の方法によって調製された細胞、又は上記28記載のキメラ分子。
30. WT1の発現と関連した疾患の治療及び/又は予防に使用するための、上記1~11のいずれか記載のTCR、上記13~15のいずれか記載の単離されたポリヌクレオチド、上記16若しくは17記載のベクター、上記18~21のいずれか記載の細胞、上記22~26のいずれか記載の方法によって調製された細胞、又は上記28記載のキメラ分子であって、任意に、前記WT1の発現と関連した疾患が増殖性疾患であり、好ましくは、前記増殖性疾患が血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍であり、好ましくは、前記血液学的悪性腫瘍が急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、リンパ腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、及びホジキンリンパ腫からなる群から選択されるか;又は好ましくは、前記固形腫瘍は肺癌、乳癌、食道癌、胃癌、結腸癌、胆管癌、膵臓癌、卵巣癌、頭頸部癌、滑膜肉腫、血管肉腫、骨肉種、甲状腺癌、子宮内膜癌、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫(rabdomyosarcoma)、肝臓癌、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、軟部組織肉腫、尿路上皮癌、胆道癌、膠芽腫、中皮腫、子宮頸癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、前記TCR、ポリヌクレオチド、ベクター、細胞、又はキメラ分子。
31. WT1の発現と関連した疾患を治療及び/又は予防するための方法であって、上記1~11のいずれか記載のTCR、上記13~15のいずれか記載の単離されたポリヌクレオチド、上記16若しくは17記載のベクター、上記18~21のいずれか記載の細胞、上記22~26のいずれか記載の方法によって調製された細胞、又は上記28記載のキメラ分子を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、前記方法。
32. 前記WT1の発現と関連した疾患が増殖性疾患であり、好ましくは、前記増殖性疾患が血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍であり、好ましくは、前記血液学的悪性腫瘍が急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、リンパ腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、及びホジキンリンパ腫からなる群から選択されるか;又は好ましくは、前記固形腫瘍は肺癌、乳癌、食道癌、胃癌、結腸癌、胆管癌、膵臓癌、卵巣癌、頭頸部癌、滑膜肉腫、血管肉腫、骨肉種、甲状腺癌、子宮内膜癌、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫(rabdomyosarcoma)、肝臓癌、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、軟部組織肉腫、尿路上皮癌、胆道癌、膠芽腫、子宮頸癌、中皮腫、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、上記31記載の方法。
33. EPASQHTLRSG(配列番号123)、YESDNHTTPIL(配列番号126)、NHTTPILCGAQYRIH(配列番号127)、QCLSAFTVHFSGQFT(配列番号118)、EDPMGQQGSLGEQQY(配列番号119)、SQLECMTWNQMNLGA(配列番号120)、APVLDFAPPGA(配列番号117)、NQMNLGATLKG(配列番号250)、DPGGIWAKLGAAEAS(配列番号251)、NHTTPILCGAQYRIH(配列番号252)、KRHQRRHTGVKPFQC(配列番号253)、PSCQKKFARSDELVR(配列番号254)、及び3個までのアミノ酸置換、付加若しくは欠失を有するこれらそれぞれのバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、単離された免疫原性WT1ペプチド。
Claims (48)
- ウィルムス腫瘍1タンパク質(WT1)ペプチドに、それが主要組織適合性複合体(MHC)により提示される場合に結合するT細胞受容体(TCR)であって、以下のCDR配列を含む、TCR:
CDR1α - KALYS (配列番号1)、
CDR2α - LLKGGEQ (配列番号2)、
CDR3α - CGTAWINDYKLSF (配列番号3)、
CDR1β - SGHDY (配列番号6)、
CDR2β - FNNNVP (配列番号7)、及び
CDR3β - CASRKTGGYSNQPQHF (配列番号8)。 - 配列番号4のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも90%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖可変ドメイン;及び配列番号9のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも90%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、β鎖可変ドメイン
を含む、請求項1記載のTCR。 - 配列番号5のアミノ酸配列、又はそれに対し少なくとも90%の配列同一性を有するそのバリアントを含む、α鎖;及び配列番号10、配列番号11、及びそれに対し少なくとも90%の配列同一性を有する配列番号10及び11のバリアントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、β鎖
を含む、請求項1又は2記載のTCR。 - MHC Iペプチド複合体に結合する、請求項1~3のいずれか1項記載のTCR。
- ヒト白血球抗原(HLA)対立遺伝子に拘束される、請求項1~4のいずれか1項記載のTCR。
- HLA-A対立遺伝子に拘束される、請求項5記載のTCR。
- HLA-A*0201対立遺伝子に拘束される、請求項5記載のTCR。
- α鎖及びβ鎖がT細胞において発現される際、前記鎖と内在性TCR α及びβ鎖との間のミスペアリング(mispairing)の頻度が低下するように、α鎖/β鎖の接触面(interface)に1個以上の変異を含む、請求項1~7のいずれか1項記載のTCR。
- 前記1個以上の変異は、α鎖及びβ鎖の各々の定常領域ドメインにシステイン残基を導入し、前記システイン残基はα鎖とβ鎖との間にジスルフィド結合を形成することができる、請求項8記載のTCR。
- マウス化した定常領域を含む、請求項1~9のいずれか1項記載のTCR。
- 可溶性TCRである、請求項1~10のいずれか1項記載のTCR。
- 請求項1~11のいずれか1項記載のT細胞受容体(TCR)のα鎖、及び/又は請求項1~11のいずれか1項記載のTCRのβ鎖をコードする単離されたポリヌクレオチド。
- β鎖に連結されたα鎖をコードする、請求項12記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 1以上の短鎖干渉RNA(siRNA)、又は1以上の内在性TCR遺伝子の発現を低減若しくは抑制することができる他の薬剤をコードするポリヌクレオチド配列を更に含む、請求項12又は13記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項12~14のいずれか1項記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 1以上のCD3鎖、CD8、自殺遺伝子、及び/又は選択マーカーをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項15記載のベクター。
- 請求項1~10のいずれか1項記載のTCR、請求項12~14のいずれか1項記載のポリヌクレオチド、又は請求項15若しくは16記載のベクターを含む、細胞。
- 1以上のCD3鎖、CD8、自殺遺伝子、及び/又は選択マーカーをコードするベクターを更に含む、請求項17記載の細胞。
- T細胞、リンパ球、又は幹細胞である、請求項17又は18記載の細胞。
- T細胞、リンパ球、又は幹細胞がCD4細胞、CD8細胞、ナイーブT細胞、メモリー幹T細胞、セントラルメモリーT細胞、二重陰性T細胞、エフェクターメモリーT細胞、エフェクターT細胞、Th0細胞、Tc0細胞、Th1細胞、Tc1細胞、Th2細胞、Tc2細胞、Th17細胞、Th22細胞、γ/δT細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、造血幹細胞及び多能性幹細胞からなる群から選択される、請求項17~19のいずれか1項記載の細胞。
- 対象から単離されたT細胞である、請求項19又は20記載の細胞。
- TCR α鎖をコードする内在性遺伝子及び/又はTCR β鎖をコードする内在性遺伝子が破壊されている、請求項17~21のいずれか1項記載の細胞。
- TCR α鎖をコードする内在性遺伝子及び/又はTCR β鎖をコードする内在性遺伝子が発現しないようにTCR α鎖をコードする内在性遺伝子及び/又はTCR β鎖をコードする内在性遺伝子が破壊されている、請求項22記載の細胞。
- TCR α鎖をコードする内在性遺伝子及び/又はTCR β鎖をコードする内在性遺伝子が、請求項1~10のいずれか1項記載のTCRをコードするポリヌクレオチド配列を含む発現カセットの挿入により破壊されている、請求項22又は23記載の細胞。
- MHCをコードする1以上の内在性遺伝子が破壊されている、請求項22~24のいずれか1項記載の細胞。
- 持続性(persistence)、増殖、活性、疲弊/老化/抑制シグナルへの耐性、ホーミング能力、又は他のT細胞機能に関与する内在性遺伝子が破壊されている、請求項22~25のいずれか1項記載の細胞。
- 持続性、増殖、活性、疲弊/老化/抑制シグナルへの耐性、ホーミング能力、又は他のT細胞機能に関与する前記内在性遺伝子が、PD1、TIM3、LAG3、2B4、KLRG1、TGFbR、CD160及びCTLA4からなる群から選択される、請求項26記載の細胞。
- 請求項15及び/又は16記載のベクターを、in vitro又はex vivoで細胞に導入するステップを含む、細胞の調製方法。
- トランスフェクション又は形質導入によってベクターを導入する、請求項28記載の細胞の調製方法。
- TCRα鎖をコードする内在性遺伝子及び/又はTCRβ鎖をコードする内在性遺伝子を人工ヌクレアーゼで破壊することを含むT細胞編集のステップを含む、請求項28又は29記載の細胞の調製方法。
- 前記人工ヌクレアーゼがジンクフィンガーヌクレアーゼ(ZFN)、転写活性化様エフェクターヌクレアーゼ(TALEN)及びCRISPR/Casシステムからなる群から選択される、請求項30記載の細胞の調製方法。
- 人工ヌクレアーゼによって破壊されたTCRα鎖をコードする内在性遺伝子及び/又はTCRβ鎖をコードする内在性遺伝子中への発現カセットの標的化組込み(targeted integration)のステップを含む、請求項30又は31記載の細胞の調製方法であって、前記発現カセットが請求項1~10のいずれか1項記載のTCRをコードするポリヌクレオチド配列を含む、前記方法。
- MHCをコードする1以上の内在性遺伝子を破壊するステップを含む、請求項28~32のいずれか1項記載の細胞の調製方法。
- 前記方法によって調製される細胞が非アロ反応性ユニバーサルT細胞である、請求項33記載の細胞の調製方法。
- 持続性、増殖、活性、疲弊/老化/抑制シグナルへの耐性、ホーミング能力、又は他のT細胞機能を改変するように1以上の内在性遺伝子を破壊するステップを含む、請求項28~34のいずれか1項記載の細胞の調製方法。
- 人工ヌクレアーゼによって破壊された、持続性、増殖、活性、疲弊/老化/抑制シグナルへの耐性、ホーミング能力、又は他のT細胞機能に関与する内在性遺伝子への発現カセットの標的化組込みのステップを含み、前記発現カセットは請求項1~10のいずれか1項記載のTCRをコードするポリヌクレオチド配列を含む、請求項35記載の細胞の調製方法。
- 前記内在性遺伝子が、PD1、TIM3、LAG3、2B4、KLRG1、TGFbR、CD160及びCTLA4からなる群から選択される、請求項36記載の細胞の調製方法。
- 養子細胞移植のための、請求項17~27のいずれか1項記載の細胞を含む医薬組成物。
- 前記養子細胞移植が養子T細胞移植である、請求項38記載の医薬組成物。
- 前記養子T細胞移植が同種異系養子T細胞移植、自家養子T細胞移植、又はユニバーサル非アロ反応性養子T細胞移植である、請求項39記載の医薬組成物。
- 非細胞性物質(substrate)、毒素及び/若しくは抗体にコンジュゲートした、請求項1~10のいずれか1項記載のTCRを含むキメラ分子。
- 前記非細胞性物質がナノ粒子、エキソソーム、及び他の非細胞性物質からなる群から選択される、請求項41記載のキメラ分子。
- 対象を治療するための、請求項1~10のいずれか1項記載のTCR、請求項12~14のいずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、請求項15若しくは16記載のベクター、請求項17~27のいずれか1項記載の細胞、又は請求項41若しくは42記載のキメラ分子を含む、医薬組成物。
- WT1の発現と関連した疾患の治療及び/又は予防のための、請求項1~10のいずれか1項記載のTCR、請求項12~14のいずれか1項記載の単離されたポリヌクレオチド、請求項15若しくは16記載のベクター、請求項17~27のいずれか1項記載の細胞、又は請求項41若しくは42記載のキメラ分子を含む、医薬組成物。
- 前記WT1の発現と関連した疾患が増殖性疾患である、請求項44記載の医薬組成物。
- 前記増殖性疾患が血液学的悪性腫瘍又は固形腫瘍である、請求項45記載の医薬組成物。
- 前記血液学的悪性腫瘍が急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群、リンパ腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、及びホジキンリンパ腫からなる群から選択される、請求項46記載の医薬組成物。
- 前記固形腫瘍が肺癌、乳癌、食道癌、胃癌、結腸癌、胆管癌、膵臓癌、卵巣癌、頭頸部癌、滑膜肉腫、血管肉腫、骨肉種、甲状腺癌、子宮内膜癌、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫(rabdomyosarcoma)、肝臓癌、黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、軟部組織肉腫、尿路上皮癌、胆道癌、膠芽腫、中皮腫、子宮頸癌、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項46記載の医薬組成物。
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