JP7323539B2 - オキソアクリジニル酢酸誘導体および使用方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年11月20日出願の米国仮出願第62/588,820号、2018年2月16日出願の米国仮出願第62/631,530号、および2018年8月28日出願の米国仮出願第62/723,660号の優先権および恩典を主張するものであり、各仮出願の内容はその全体が参照により組み入れられる。
パターン認識受容体(PRR)を刺激するかまたはそれに拮抗することによる自然免疫活性の調節は、単剤療法として、かつ他の薬剤または生物薬剤との組み合わせで、臨床用途における大きな潜在的可能性を示す。用途は、免疫抑制を通じた免疫障害の軽減から、抗腫瘍自然免疫を刺激することによる固形がんおよび血液がんの処置、ならびに抗ウイルス療法における使用またはワクチンアジュバントとしての使用に及ぶ。
[本発明1001]
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル:
式中、
XはC(R X ) 2 、O、S、CH=CHであるか、または存在せず;
各R X は独立してH、CH 3 、CF 3 、CF 2 H、またはFであり、あるいは、2個のR X は一緒になって=O、=CH 2 、または=CF 2 を形成し、あるいは、2個のR X は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成し;
Z 1 は(C(R Z ) 2 ) p -T 1 であり;
pは1、2、3、4、5、または6であり;
各R Z は独立してH、C 1 ~C 4 アルキル、1個もしくは複数個のハロゲンで置換されたC 1 ~C 4 アルキル、またはハロゲンであり;
T 1 はCHOR 1 、C(O)R 1 、C(O)OR 1 、C(O)N(R 1 ) 2 、NR 1 C(O)R 1 、C(S)R 1 、C(S)N(R 1 ) 2 、NR 1 C(S)R 1 、C(O)NHS(O) 2 R S 、C(O)NHCOR 1 、C(O)NHOH、またはC(O)NHCNであり;
R S はR 1 、C 3 ~C 8 シクロアルキル、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSより選択される1~2個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、またはC 6 ~C 10 アリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールはC 1 ~C 4 アルキルより独立して選択される1個または複数個の基で置換されていてもよく;
各R 1 は独立してH、C 1 ~C 4 アルキル、または1個もしくは複数個のハロゲンで置換されたC 1 ~C 4 アルキルであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
各Yは独立してC 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、ハロゲン、CN、OH、O-(C 1 ~C 6 アルキル)、S-(C 1 ~C 6 アルキル)、O-(C 2 ~C 4 アルケニル)、O-(C 2 ~C 4 アルキニル)、NH 2 、NH-C 1 ~C 6 アルキル、N-(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、S(O)-(C 1 ~C 6 アルキル)、S(O) 2 -(C 1 ~C 6 アルキル)、またはQ-Tであり、ここで該アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分はOH、NH 2 、N 3 、ハロゲン、O-(C 1 ~C 6 アルキル)、S-(C 1 ~C 6 アルキル)、NH-C 1 ~C 6 アルキル、およびN-(C 1 ~C 6 アルキル) 2 より独立して選択される1個または複数個の基で置換されていてもよく、あるいは、2個のYは、それらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒になって5~7員炭素環またはフェニルを形成し;
nは0、1、2、3、または4であり;
各Zは独立してC 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、ハロゲン、CN、OH、O-(C 1 ~C 6 アルキル)、S-(C 1 ~C 6 アルキル)、O-(C 2 ~C 4 アルケニル)、O-(C 2 ~C 4 アルキニル)、NH 2 、NH-C 1 ~C 6 アルキル、N-(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、S(O)-(C 1 ~C 6 アルキル)、S(O) 2 -(C 1 ~C 6 アルキル)、またはQ-Tであり、ここで該アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分はOH、NH 2 、N 3 、ハロゲン、O-(C 1 ~C 6 アルキル)、S-(C 1 ~C 6 アルキル)、NH-C 1 ~C 6 アルキル、およびN-(C 1 ~C 6 アルキル) 2 より独立して選択される1個または複数個の基で置換されていてもよく;
各Qは独立して結合、NH、N(C 1 ~C 3 アルキル)、O、S、S(O)、S(O) 2 、Q'、NH-Q'、N(C 1 ~C 3 アルキル)-Q'、O-Q'、S-Q'、S(O)-Q'、またはS(O) 2 -Q'であり;
各Q'は独立して、1個または複数個のC(R Q ) 2 、C(R Q ) 2 -C(R Q ) 2 、CR Q =CR Q 、またはC≡Cを含む炭素リンカーであり;
各R Q は独立してHまたはC 1 ~C 3 アルキルであり;
各Tは独立してC(O)-C 1 ~C 6 アルキル、C(O)O-C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 シクロアルキル、C 3 ~C 8 シクロアルケニル、1個もしくは2個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSより選択される1~4個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、C 6 ~C 10 アリール、または1個もしくは2個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSより選択される1~4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは1個または複数個のR T で置換されていてもよく;
各R T は独立してC 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 ハロアルキル、OH、CN、ハロゲン、O-(C 1 ~C 6 アルキル)、O-(C 1 ~C 6 ハロアルキル)、S-(C 1 ~C 6 アルキル)、NH 2 、NH-C 1 ~C 6 アルキル、N-(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、NHS(O) 2 -(C 1 ~C 6 アルキル)、(CH 2 ) q -C 3 ~C 8 シクロアルキル、(CH 2 ) q -ヘテロシクリル、(CH 2 ) q -フェニル、または(CH 2 ) q -ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは1個または2個の5員環または6員環とN、O、およびSより選択される1~4個のヘテロ原子とを含み;かつ
qは0、1、2、または3であり、
ここで、XがC(O)でありかつ各R Z がHである場合、
mおよびnが両方とも0であることはなく;かつ
式Iの化合物が2位または7位においてClで一置換されていることはなく;かつ
式Iの化合物が2位および8位または1位および7位においてFおよびClより選択されるハロゲンで二置換されていることはない。
[本発明1002]
XがC(R X ) 2 である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
各R X がHである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
少なくとも1個のR X がCH 3 、CF 3 、CF 2 H、またはFである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1005]
2個のR X が一緒になって=O、=CH 2 、または=CF 2 を形成する、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1006]
2個のR X が、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成する、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1007]
XがOである、本発明1001の化合物。
[本発明1008]
XがSである、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
XがCH=CHである、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
Xが存在しない、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
pが1、2、または3である、本発明1001~1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
pが1または2である、本発明1001~1011のいずれかの化合物。
[本発明1013]
pが1である、本発明1001~1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
pが2、3、4、5、または6である、本発明1001~1010のいずれかの化合物。
[本発明1015]
各R Z がHである、本発明1001~1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
少なくとも1個のR Z がC 1 ~C 4 アルキル、1個もしくは複数個のハロゲンで置換されたC 1 ~C 4 アルキル、またはハロゲンである、本発明1001~1014のいずれかの化合物。
[本発明1017]
T 1 がCHOR 1 、C(O)R 1 、C(O)OR 1 、C(O)N(R 1 ) 2 、またはNR 1 C(O)R 1 である、本発明1001~1016のいずれかの化合物。
[本発明1018]
T 1 がC(O)OR 1 、C(O)N(R 1 ) 2 、C(O)NHS(O) 2 R S 、C(O)NHCOR 1 、C(O)NHOH、またはC(O)NHCNである、本発明1001~1016のいずれかの化合物。
[本発明1019]
各R 1 がHである、本発明1001~1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
少なくとも1個のR 1 がC 1 ~C 4 アルキル、または1個もしくは複数個のハロゲンで置換されたC 1 ~C 4 アルキルである、本発明1001~1018のいずれかの化合物。
[本発明1021]
mが0である、本発明1001~1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
mが1または2である、本発明1001~1020のいずれかの化合物。
[本発明1023]
少なくとも1個のYがC 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、ハロゲン、OH、O-(C 1 ~C 6 アルキル)、O-(C 2 ~C 4 アルケニル)、O-(C 2 ~C 4 アルキニル)、S-(C 1 ~C 6 アルキル)、S(O)-(C 1 ~C 6 アルキル)、S(O) 2 -(C 1 ~C 6 アルキル)、NH 2 、NH-C 1 ~C 6 アルキル、N-(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、またはQ-Tであり、ここで該アルキル、アルケニル、またはアルキニルがOH、NH 2 、N 3 、ハロゲン、O-(C 1 ~C 6 アルキル)、S-(C 1 ~C 6 アルキル)、NH-C 1 ~C 6 アルキル、およびN-(C 1 ~C 6 アルキル) 2 より独立して選択される1個または複数個の基で置換されていてもよい、本発明1001~1020および1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
少なくとも1個のYがQ-T、C 1 ~C 6 アルキル、ハロゲン、OH、O-(C 1 ~C 6 アルキル)、O-(C 2 ~C 4 アルケニル)、O-(C 2 ~C 4 アルキニル)、S-(C 1 ~C 6 アルキル)、S(O)-(C 1 ~C 6 アルキル)、S(O) 2 -(C 1 ~C 6 アルキル)、NH 2 、NH-C 1 ~C 6 アルキル、またはN-(C 1 ~C 6 アルキル) 2 である、本発明1001~1020、1022、および1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
2個のYが、それらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル、またはシクロヘプチニルを形成する、本発明1001~1020および1022のいずれかの化合物。
[本発明1026]
2個のYが、それらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒になってフェニルを形成する、本発明1001~1020および1022のいずれかの化合物。
[本発明1027]
式I中、少なくとも1個のYが5位にある、本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1028]
式I中、少なくとも1個のYが6位にある、本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1029]
式I中、少なくとも1個のYが7位にある、本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1030]
式I中、少なくとも1個のYが5位にあり、かつ少なくとも1個のYが6位にある、本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1031]
式I中、少なくとも1個のYが7位にあり、かつ少なくとも1個のYが6位にある、本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1032]
nが0である、本発明1001~1031のいずれかの化合物。
[本発明1033]
nが1または2である、本発明1001~1031のいずれかの化合物。
[本発明1034]
少なくとも1個のZがC 1 ~C 6 アルキル、C 2 ~C 6 アルケニル、C 2 ~C 6 アルキニル、ハロゲン、CN、OH、O-(C 1 ~C 6 アルキル)、O-(C 2 ~C 4 アルケニル)、O-(C 2 ~C 4 アルキニル)、S-(C 1 ~C 6 アルキル)、S(O)-(C 1 ~C 6 アルキル)、S(O) 2 -(C 1 ~C 6 アルキル)、NH 2 、NH-C 1 ~C 6 アルキル、N-(C 1 ~C 6 アルキル) 2 、またはQ-Tであり、ここで該アルキル、アルケニル、またはアルキニルがOH、NH 2 、N 3 、ハロゲン、O-(C 1 ~C 6 アルキル)、S-(C 1 ~C 6 アルキル)、NH-C 1 ~C 6 アルキル、およびN-(C 1 ~C 6 アルキル) 2 より独立して選択される1個または複数個の基で置換されていてもよい、本発明1001~1031および1033のいずれかの化合物。
[本発明1035]
少なくとも1個のZがQ-T、C 1 ~C 6 アルキル、ハロゲン、CN、OH、O-(C 1 ~C 6 アルキル)、O-(C 2 ~C 4 アルケニル)、O-(C 2 ~C 4 アルキニル)、S-(C 1 ~C 6 アルキル)、S(O)-(C 1 ~C 6 アルキル)、S(O) 2 -(C 1 ~C 6 アルキル)、NH 2 、NH-C 1 ~C 6 アルキル、またはN-(C 1 ~C 6 アルキル) 2 である、本発明1001~1031、1033、および1034のいずれかの化合物。
[本発明1036]
少なくとも1個のZがC 1 ~C 6 アルキル、ハロゲン、CN、OH、O-(C 1 ~C 6 アルキル)、O-(C 2 ~C 4 アルケニル)、O-(C 2 ~C 4 アルキニル)、S-(C 1 ~C 6 アルキル)、S(O)-(C 1 ~C 6 アルキル)、S(O) 2 -(C 1 ~C 6 アルキル)、NH 2 、NH-C 1 ~C 6 アルキル、またはN-(C 1 ~C 6 アルキル) 2 である、本発明1001~1031、1033、および1034のいずれかの化合物。
[本発明1037]
少なくとも1個のZがハロゲンである、本発明1001~1031および1033~1036のいずれかの化合物。
[本発明1038]
少なくとも1個のZがClまたはBrである、本発明1001~1031および1033~1037のいずれかの化合物。
[本発明1039]
各ZがClである、本発明1001~1031および1033~1038のいずれかの化合物。
[本発明1040]
各ZがBrである、本発明1001~1031および1033~1038のいずれかの化合物。
[本発明1041]
一方のZがClであり、かつ他方のZがBrである、本発明1001~1031および1033~1038のいずれかの化合物。
[本発明1042]
式I中、少なくとも1個のZが3位にある、本発明1001~1031および1033~1041のいずれかの化合物。
[本発明1043]
少なくとも1個のZが4位にある、本発明1001~1031および1033~1041のいずれかの化合物。
[本発明1044]
少なくとも1個のZが3位にあり、かつ少なくとも1個のZが4位にある、本発明1001~1031および1033~1041のいずれかの化合物。
[本発明1045]
一方のZが3位にあり、かつ他方のZが4位にある、本発明1001~1031および1033~1041のいずれかの化合物。
[本発明1046]
Qが結合である、本発明1001~1045のいずれかの化合物。
[本発明1047]
QがNH、O、S、Q'、NH-Q'、N(C 1 ~C 3 アルキル)-Q'、O-Q'、S-Q'、S(O)-Q'、またはS(O) 2 -Q'である、本発明1001~1045のいずれかの化合物。
[本発明1048]
QがNH、O、S、またはQ'である、本発明1001~1045のいずれかの化合物。
[本発明1049]
QがQ'、NH-Q'、O-Q'、またはS-Q'である、本発明1001~1045のいずれかの化合物。
[本発明1050]
Q'が、1個または複数個のC(R Q ) 2 -C(R Q ) 2 またはC(R Q ) 2 を含む炭素リンカーである、本発明1001~1045および1047~1049のいずれかの化合物。
[本発明1051]
Q'が、1個または複数個のCR Q =CR Q を含む炭素リンカーである、本発明1001~1045および1047~1049のいずれかの化合物。
[本発明1052]
Q'が、1個または複数個のC≡Cを含む炭素リンカーである、本発明1001~1045および1047~1049のいずれかの化合物。
[本発明1053]
Q'が、1個または複数個のC(R Q ) 2 -C(R Q ) 2 、C(R Q ) 2 、およびCR Q =CR Q を含む炭素リンカーである、本発明1001~1045および1047~1049のいずれかの化合物。
[本発明1054]
Q'が、1個または複数個のC(R Q ) 2 -C(R Q ) 2 、C(R Q ) 2 、およびC≡Cを含む炭素リンカーである、本発明1001~1045および1047~1049のいずれかの化合物。
[本発明1055]
Q'が、1個または複数個のCR Q =CR Q およびC≡Cを含む炭素リンカーである、本発明1001~1045および1047~1049のいずれかの化合物。
[本発明1056]
Tが、1個または複数個のR T でそれぞれ置換されていてもよいシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルである、本発明1001~1055のいずれかの化合物。
[本発明1057]
Tが、1個または複数個のR T でそれぞれ置換されていてもよいシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、またはシクロオクテニルである、本発明1001~1055のいずれかの化合物。
[本発明1058]
Tが、
1個または2個の5員環または6員環とN、O、およびSより選択される1~4個のヘテロ原子とを含み、1個または複数個のR T で置換されていてもよい、ヘテロシクリル
である、本発明1001~1055のいずれかの化合物。
[本発明1059]
Tが、1個または複数個のR T で置換されていてもよいC 6 ~C 10 アリールである、本発明1001~1055のいずれかの化合物。
[本発明1060]
Tが、
1個または2個の5員環または6員環とN、O、およびSより選択される1~4個のヘテロ原子とを含み、1個または複数個のR T で置換されていてもよい、ヘテロアリール
である、本発明1001~1055のいずれかの化合物。
[本発明1061]
式I1、I1a、もしくはI1b
であり、式中、R'がHまたはメチルである、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
[本発明1062]
式I2もしくはI2a
であり、式中、R'がHまたはメチルである、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
[本発明1063]
式I3、I3a、もしくはI3b
であり、式中、R'がHまたはメチルである、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
[本発明1064]
式I4、I4a、I4b、I4c、もしくはI4d
であり、式中、R'がHまたはメチルである、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
[本発明1065]
式I5、I5a1、I5a2、I5a3、I5a4、I5a5、I5a6、I5b1、I5b2、I5b3、I5b4、I5b5、I5b6、I5c1、I5c2、I5c3、I5c4、I5c5、I5c6、I5d1、I5d2、I5d3、I5d4、I5d5、もしくはI5d6
であり、式中、R'がHまたはメチルである、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
[本発明1066]
式I5a1、I5b1、I5c1、もしくはI5d1
であり、式中、R'がHまたはメチルである、
本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
[本発明1067]
表1より選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1068]
R'がHであり、Yが6位におけるtert-ブチルであり、一方のZが3位におけるClであり、かつ他方のZが4位におけるS-CH 3 である、本発明1067の化合物。
[本発明1069]
R'がHであり、Yが6位におけるtert-ブチルであり、一方のZが3位におけるClであり、かつ他方のZが4位におけるO-CH 3 である、本発明1067の化合物。
[本発明1070]
治療有効量の本発明1001~1069のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1071]
インターフェロン遺伝子刺激因子(STING)タンパク質を調節する方法であって、その必要がある対象に、有効量の本発明1001~1069のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルあるいは本発明1070の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
[本発明1072]
STINGの発現、活性、および/もしくは機能により引き起こされるか、またはそれに関連する疾患、あるいはSTINGタンパク質が関与する1つまたは複数の細胞内経路の脱調節に関連する疾患を処置または予防する方法であって、その必要がある対象に、有効量の本発明1001~1069のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルあるいは本発明1070の薬学的組成物を投与する段階を含む、方法。
[本発明1073]
STINGタンパク質を調節することにおける使用のための、あるいは
STINGの発現、活性、および/もしくは機能により引き起こされるか、またはそれに関連する疾患、あるいはSTINGタンパク質が関与する1つまたは複数の細胞内経路の脱調節に関連する疾患を処置または予防することにおける使用のための、
本発明1001~1069のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルあるいは本発明1070の薬学的組成物。
[本発明1074]
STINGタンパク質を調節するための医薬の製造における使用のための、あるいは
STINGの発現、活性、および/もしくは機能により引き起こされるか、またはそれに関連する疾患、あるいはSTINGタンパク質が関与する1つまたは複数の細胞内経路の脱調節に関連する疾患を処置または予防するための医薬の製造における使用のための、
本発明1001~1069のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルあるいは本発明1070の薬学的組成物。
[本発明1075]
STINGタンパク質を調節することにおける、あるいは
STINGの発現、活性、および/もしくは機能により引き起こされるか、またはそれに関連する疾患、あるいはSTINGタンパク質が関与する1つまたは複数の細胞内経路の脱調節に関連する疾患を処置または予防することにおける、
本発明1001~1069のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルあるいは本発明1070の薬学的組成物の使用。
[本発明1076]
STINGタンパク質を調節するための医薬の製造における、あるいは
STINGの発現、活性、および/もしくは機能により引き起こされるか、またはそれに関連する疾患、あるいはSTINGタンパク質が関与する1つまたは複数の細胞内経路の脱調節に関連する疾患を処置または予防するための医薬の製造における、
本発明1001~1069のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルあるいは本発明1070の薬学的組成物の使用。
[本発明1077]
本発明1001~1069のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルあるいは本発明1070の薬学的組成物を含む、キット。
本出願は、STINGタンパク質(例えばヒトSTINGタンパク質)を強力かつ選択的にすることが示された式Iの化合物に関する。一態様では、本出願の化合物は、式I
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルで表され、式中、
XはC(RX)2、O、S、CH=CHであるか、または存在せず;
各RXは独立してH、CH3、CF3、CF2H、またはFであり、あるいは、2個のRXは一緒になって=O、=CH2、または=CF2を形成し、あるいは、2個のRXは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成し;
Z1は(C(RZ)2)p-T1であり;
pは1、2、3、4、5、または6であり;
各RZは独立してH、C1~C4アルキル、1個もしくは複数個のハロゲンで置換されたC1~C4アルキル、またはハロゲンであり;
T1はCHOR1、C(O)R1、C(O)OR1、C(O)N(R1)2、NR1C(O)R1、C(S)R1、C(S)N(R1)2、NR1C(S)R1、C(O)NHS(O)2RS、C(O)NHCOR1、C(O)NHOH、またはC(O)NHCNであり;
RSはR1、C3~C8シクロアルキル、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSより選択される1~2個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、またはC6~C10アリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールはC1~C4アルキルより独立して選択される1個または複数個の基で置換されていてもよく;
各R1は独立してH、C1~C4アルキル、または1個もしくは複数個のハロゲンで置換されたC1~C4アルキルであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
各Yは独立してC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ハロゲン、CN、OH、O-(C1~C6アルキル)、S-(C1~C6アルキル)、O-(C2~C4アルケニル)、O-(C2~C4アルキニル)、NH2、NH-C1~C6アルキル、N-(C1~C6アルキル)2、S(O)-(C1~C6アルキル)、S(O)2-(C1~C6アルキル)、またはQ-Tであり、ここで該アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分はOH、NH2、N3、ハロゲン、O-(C1~C6アルキル)、S-(C1~C6アルキル)、NH-C1~C6アルキル、およびN-(C1~C6アルキル)2より独立して選択される1個または複数個の基で置換されていてもよく、あるいは、2個のYは、それらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒になって5~7員炭素環またはフェニルを形成し;
nは0、1、2、3、または4であり;
各Zは独立してC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ハロゲン、CN、OH、O-(C1~C6アルキル)、S-(C1~C6アルキル)、O-(C2~C4アルケニル)、O-(C2~C4アルキニル)、NH2、NH-C1~C6アルキル、N-(C1~C6アルキル)2、S(O)-(C1~C6アルキル)、S(O)2-(C1~C6アルキル)、またはQ-Tであり、ここで該アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分はOH、NH2、N3、ハロゲン、O-(C1~C6アルキル)、S-(C1~C6アルキル)、NH-C1~C6アルキル、およびN-(C1~C6アルキル)2より独立して選択される1個または複数個の基で置換されていてもよく;
各Qは独立して結合、NH、N(C1~C3アルキル)、O、S、S(O)、S(O)2、Q'、NH-Q'、N(C1~C3アルキル)-Q'、O-Q'、S-Q'、S(O)-Q'、またはS(O)2-Q'であり;
各Q'は独立して、1個または複数個のC(RQ)2、C(RQ)2-C(RQ)2、CRQ=CRQ、またはC≡Cを含む炭素リンカーであり;
各RQは独立してHまたはC1~C3アルキルであり;
各Tは独立してC(O)-C1~C6アルキル、C(O)O-C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルケニル、1個もしくは2個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSより選択される1~4個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、C6~C10アリール、または1個もしくは2個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSより選択される1~4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは1個または複数個のRTで置換されていてもよく;
各RTは独立してC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、OH、CN、ハロゲン、O-(C1~C6アルキル)、O-(C1~C6ハロアルキル)、S-(C1~C6アルキル)、NH2、NH-C1~C6アルキル、N-(C1~C6アルキル)2、NHS(O)2-(C1~C6アルキル)、(CH2)q-C3~C8シクロアルキル、(CH2)q-ヘテロシクリル、(CH2)q-フェニル、または(CH2)q-ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは1個または2個の5員環または6員環とN、O、およびSより選択される1~4個のヘテロ原子とを含み;かつ
qは0、1、2、または3であり、
ここで、XがC(O)でありかつ各RZがHである場合、
mおよびnが両方とも0であることはなく;かつ
式Iの化合物が2位または7位においてClで一置換されていることはなく;かつ
式Iの化合物が2位および8位または1位および7位においてFおよびClより選択されるハロゲンで二置換されていることはない。
(a1) 一態様では、XはC(RX)2である。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルであり、式中、R'はHまたはメチルである。
一態様では、各Zは独立してC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ハロゲン、CN、OH、O-(C1~C6アルキル)、S-(C1~C6アルキル)、NH2、NH-C1~C6アルキル、またはN-(C1~C6アルキル)2であり、それぞれ本明細書に記載の通りである。
一態様では、各Zは独立してC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ハロゲン、CN、OH、O-(C1~C6アルキル)、S-(C1~C6アルキル)、NH2、NH-C1~C6アルキル、またはN-(C1~C6アルキル)2であり、それぞれ本明細書に記載の通りである。
一態様では、一方のZはハロゲン、O-(C1~C6アルキル)、S-(C1~C6アルキル)、N-(C1~C6アルキル)2、またはQ-Tであり、それぞれ本明細書に記載の通りであり、他方のZはClである。さらなる態様では、Zは3位におけるClであり、ハロゲン、O-(C1~C6アルキル)、S-(C1~C6アルキル)、N-(C1~C6アルキル)2、またはQ-Tは4位にある。
本出願の化合物は、当業者に公知であるかまたは本明細書の教示に照らせば当業者に明らかであろう標準的な合成方法および合成手順を使用することで、市販の出発原料を使用して、文献公知の化合物を使用して、または容易に調製される中間体から、種々の様式で調製可能である。有機分子の調製用の標準的な合成方法および合成手順、ならびに官能基の標準的な変換および操作は、関連する科学文献から、または当分野の標準的な教科書から得ることができる。任意の1つまたはいくつかの出典に限定されるものではないが、参照により本明細書に組み入れられるSmith, M. B., March, J., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; およびGreene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999などの古典的なテキストが、当業者に公知である有機合成の有用でかつ認められた参考教科書である。合成方法に関する以下の記載は、本出願の化合物の調製のための一般的手順を説明するように設計されているが、それを限定するようには設計されていない。本方法は一般に、プロセス全体の最後またはその近くで所望の最終化合物を与えるが、特定の場合では、該化合物をその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグにさらに変換することが望ましいことがある。好適な合成経路を以下のスキームに示す。
本出願の化合物の生物活性を、当業者に公知の様々な生化学的アッセイまたは細胞アッセイにより測定することができる。生化学的アッセイおよび細胞アッセイの非限定的な例を以下に列挙する。
読み出しシグナル(例えばフルオレセインなどの蛍光シグナル)で標識されたc-di-GMPなどの検証済みSTINGリガンドと、STING-CTD(例えばマウスSTING-CTDまたはヒトSTING-CTD)とを、本出願の化合物の存在下または非存在下で混合する。読み出しシグナルの変化を測定する(例えば蛍光偏光測定法により)ことで、STING-CTDへの本化合物の結合を判定する。
別の局面では、薬学的組成物が提供される。薬学的組成物は、治療有効量の本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、薬学的に許容される担体とを含む。
一局面では、本出願は、STINGタンパク質を調節する(例えば阻害または刺激する)方法を提供する。本方法は、その必要がある対象に、有効量の本出願の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルあるいは本出願の薬学的組成物を投与する段階を含む。
本出願において使用される様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、特定の事例に別途限定されない限り、本明細書および特許請求の範囲の全体を通じて使用されるように、個々にまたはより大きな群の一部として、用語に適用される。
-F、-CI、-Br、-I、-OH、保護ヒドロキシ、-NO2、-CN、-NH2、保護アミノ、-NH-C1~C12-アルキル、-NH-C2~C12-アルケニル、-NH-C2~C12-アルケニル、-NH-C3~C12-シクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-ヘテロシクロアルキル、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、-O-C1~C12-アルキル、-O-C2~C12-アルケニル、-O-C2~C12-アルケニル、-O-C3~C12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクロアルキル、-C(O)-C1~C12-アルキル、-C(O)-C2~C12-アルケニル、-C(O)-C2~C12-アルケニル、-C(O)-C3~C12-シクロアルキル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロシクロアルキル、-CONH2、-CONH-C1~C12-アルキル、-CONH-C2~C12-アルケニル、-CONH-C2~C12-アルケニル、-CONH-C3~C12-シクロアルキル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロシクロアルキル、-OCO2-C1~C12-アルキル、-OCO2-C2~C12-アルケニル、-OCO2-C2~C12-アルケニル、-OCO2-C3~C12-シクロアルキル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロシクロアルキル、-OCONH2、-OCONH-C1~C12-アルキル、-OCONH-C2~C12-アルケニル、-OCONH-C2~C12-アルケニル、-OCONH-C3~C12-シクロアルキル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(O)-C1~C12-アルキル、-NHC(O)-C2~C12-アルケニル、-NHC(O)-C2~C12-アルケニル、-NHC(O)-C3~C12-シクロアルキル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロシクロアルキル、-NHCO2-C1~C12-アルキル、-NHCO2-C2~C12-アルケニル、-NHCO2-C2~C12-アルケニル、-NHCO2-C3~C12-シクロアルキル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロシクロアルキル、NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1~C12-アルキル、-NHC(O)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(O)NH-C3~C12-シクロアルキル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、NHC(O)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1~C12-アルキル、-NHC(S)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(S)NH-C3~C12-シクロアルキル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1~C12-アルキル、-NHC(NH)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C2~C12-アルケニル、-NHC(NH)NH-C3~C12-シクロアルキル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NHヘテロシクロアルキル、-NHC(NH)-C1~C12-アルキル、-NHC(NH)-C2~C12-アルケニル、-NHC(NH)-C2~C12-アルケニル、-NHC(NH)-C3~C12-シクロアルキル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロシクロアルキル、-C(NH)NH-C1~C12-アルキル、-C(NH)NH-C2~C12-アルケニル、-C(NH)NH-C2~C12-アルケニル、C(NH)NH-C3~C12-シクロアルキル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NHヘテロシクロアルキル、-S(O)-C1~C12-アルキル、-S(O)-C2~C12-アルケニル、-S(O)-C2~C12-アルケニル、-S(O)-C3~C12-シクロアルキル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロシクロアルキル、-SO2NH2、-SO2NH-C1~C12-アルキル、-SO2NH-C2~C12-アルケニル、-SO2NH-C2~C12-アルケニル、-SO2NH-C3~C12-シクロアルキル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロシクロアルキル、-NHSO2-C1~C12-アルキル、-NHSO2-C2~C12-アルケニル、-NHSO2-C2~C12-アルケニル、-NHSO2-C3~C12-シクロアルキル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロシクロアルキル、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、-ヘテロシクロアルキル、-C3~C12-シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH、-S-C1~C12-アルキル、-S-C2~C12-アルケニル、-S-C2~C12-アルケニル、-S-C3~C12-シクロアルキル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル。
AcOH 酢酸
atm 雰囲気
BOC2O 二炭酸ジ-tert-ブチル
br ブロード
CuSO4 硫酸銅
CDCl3 重水素化クロロホルム
DCM ジクロロメタン
DIEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO-d6 重水素化ジメチルスルホキシド
EDCI 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
HCl 塩酸
h 時間
HATU ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロ-ホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
KHMDS カリウムヘキサメチルシラジド
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
m 多重項
mL ミリリットル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
mmol ミリモル
MgSO4 硫酸マグネシウム
MHz メガヘルツ
min 分
MS 質量分析
Na2CO3 炭酸ナトリウム
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
NMR 核磁気共鳴
Tf トリフレート
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Pd(PPh3)2Cl2 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
PhN(SO2CF3)2 N-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンアミド)
PMe3 トリメチルホスフィン
ppm 百万分率
PTSA p-トルエンスルホン酸
rt 室温
TBAF フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
t-BuOH tert-ブタノール
TFA トリフルオロ酢酸
TMS トリメチルシラン
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
μL マイクロリットル
Xphos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
Z' Z因子統計値
化合物1~20および29~38の合成
化合物1~20および29~38をスキーム1a~1cに従って調製した。第1の工程は、対応するジフェニルアミンを形成するための、必須アニリンと適切に置換された2-ブロモ安息香酸または2-ヨード安息香酸との間の銅触媒ウルマン型カップリングであった。代表的な反応条件は、Cu2O(0.05当量)、Cu(0.1当量)、およびK2CO3(1.2当量)、DMF中で終夜の還流を含む。塩基、溶媒、および銅供給源を変動させることができた。
化合物13の合成
工程1
N-(2,3-ジクロロ-フェニル)-アントラニル酸の合成
2-ブロモ安息香酸(4.0g、19.9mmol、1当量)、2,3-ジクロロアニリン(3.55g、21.9mmol、1.1当量)、Cu2O(849mg、5.9mmol、0.3当量)、Cu(384mg、5.9mmol、0.3当量)、およびK2CO3(5.8g、41.3mmol、2.05当量)をDMF中で一緒にして、140℃に4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水上に注ぎ、2M HCl水溶液で酸性化し、酢酸エチル(25mLx5)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、濃縮して粗生成物を得て、これを石油エーテルでトリチュレートして所望の材料2.9gを固体として得た。C13H9Cl2NO2+Hの計算値: 282.0; 実測値: 282.1 m/z。
3,4-ジクロロアクリドンの合成
粗生成物N-(2,3-ジクロロ-フェニル)-アントラニル酸2.9gとポリリン酸30mLとを一緒にした後、140℃に4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水に注いだ。pHを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。次に混合物を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物3,4-ジクロロアクリドン880mgを固体として得た。C13H7Cl2NO+Hの計算値: 264.0; 実測値: 264.2 m/z。
9-オキソアクリジン-10-酢酸エチルエステルの合成
粗生成物3,4-ジクロロアクリドン(360mg、1.36mmol、1当量)とブロモ酢酸エチル(295mg、1.8mmol、1.3当量)およびCs2CO3(886mg、2.72mmol、2当量)とをアセトニトリル(10mL)中で一緒にした。混合物を攪拌しながら80℃に終夜攪拌した後、室温に冷却し、濾過し、減圧濃縮して粗油状物294mgを得て、これを次の工程に直接使用した。C17H13Cl2NO3+Hの計算値: 350.0; 実測値: 350.2 m/z。
化合物13の合成
粗生成物9-オキソアクリジン-10-酢酸エチルエステル(294mg、0.82mmol、1当量)をTHF(5mL)中、室温で攪拌した。LiOH(133mg、3.28mmol、4当量)をH2O 2mLに溶解させ、反応混合物に滴下した。混合物を室温で5時間攪拌した。次に反応混合物を水中に希釈し、酢酸エチル(5mLx3)で抽出した。次に有機層を水(5mL)で洗浄した。水層を一緒にし、pHを2M HCl水溶液で約2に調整し、酢酸エチル(5mLx3)で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これを石油エーテル:酢酸エチル(3:1、4mL)でトリチュレートして目標化合物を黄色固体(37.1mg、14%)として得た。
化合物26の合成
3-ブロモ-4-メチル-9-オキソアクリジン-10-酢酸エチルエステルから薗頭カップリング(NaI、1当量; CuI、1当量; PPh3、1当量; Pd(PPh3)4、0.1当量; TEA、75℃、終夜; 43%)、続いて接触水素化(Pd/C、MeOH/THF、室温、終夜、84%)および通常の様式での鹸化により化合物26を調製した。
化合物27の合成
3-ブロモ-4-メチル-9-オキソアクリジン-10-酢酸エチルエステルから薗頭カップリングによる1-シクロヘキセン-1-イル-ボロン酸ピナコールエステルと3-ブロモ-4-メチル-9-オキソアクリジン-10-酢酸エチルエステルとの鈴木反応(PdCl2(dppf)CH2Cl2、0.1当量; K2CO3、2当量; ジオキサン/水、15mL/3mL; 78℃、終夜、19%)、続いて通常の様式でのエチルエステルの鹸化により化合物27を調製した。
化合物21の合成
10-カルボキシメチル-9-アクリドンの臭素化(Br2、1.3当量; AcOH、室温)により一臭素化物および二臭素化物の2:1混合物を得ることで、化合物21を調製した。混合物をブロモ酢酸エチルでアルキル化し、標準的条件下で鹸化した。
化合物22の合成
フェニルアセチレンと化合物21との薗頭カップリング(NaI、1当量; CuI、1当量; PPh3、1当量; Pd(PPh3)4、0.1当量; TEA、75℃、終夜; 22%)、続いて標準的条件を使用する鹸化により化合物22を調製した。
化合物25の合成
シクロヘキセン-1-イル-ボロン酸ピナコールエステルと化合物21との鈴木カップリング(PdCl2(dppf)CH2Cl2、0.1当量; K2CO3、2当量; ジオキサン/水、15mL/3mL; 78℃、終夜、16%)、続いてパラジウムでの接触水素化、次に通常の様式での鹸化により目標化合物を得ることで、化合物25を調製した。
化合物47~49、51~53、55~58、66、78、79、81~85、89、92~94、96~99、102、111、112、120、121、124、127、および128の合成
スキーム1に記載の工程に従って、適切な出発原料を用いて化合物47~49、51~53、55~58、66、78、79、81~85、89、92~94、96~99、102、111、112、120、121、124、127、および128を調製した。
化合物86および90の合成
スキーム2に記載の工程に従って、適切な出発原料を用いて化合物86および90を調製した。
化合物39、40、42、43、74~76、80、88、および90の合成
スキーム3に記載の工程に従って、適切な出発原料を用いて化合物39、40、42、43、74~76、80、88、および90を調製した。
化合物41、50、54、65、67、68、72、73、77、91、114~116、および125の合成
スキーム4に記載の工程に従って、適切な出発原料を用いて化合物41、50、54、65、67、68、72、73、77、91、114~116、および125を調製した。
化合物44~46、59~64、69、70、71、95、107、117~119、122、123、126、および129の合成
化合物30からの求核置換を通じて化合物44、46、59~61、69、71、95、117~119、122、123、126、および129を調製した。
化合物90の合成
スキーム3に記載の工程に従って、適切な出発原料を用いて化合物90を調製した。
化合物67、68、72、88、および125の合成
化合物89からそれぞれスキーム3およびスキーム4に従って化合物88ならびに化合物67、68、72、および125を調製した。
化合物73、74、および80の合成
化合物21からそれぞれスキーム4およびスキーム3に従って化合物73ならびに化合物74および80を調製した。
化合物75~77の合成
化合物78からそれぞれスキーム3およびスキーム4に従って化合物75および76ならびに化合物77を調製した。
化合物50、65、91、および114~116の合成
化合物79からスキーム4に従って化合物50、65、91、および114~116を調製した。
1a(880mg、4.2mmol、1.0当量)およびCs2CO3(3.4g、10.5mmol、2.5当量)のアセトニトリル/THF(5.0mL/4.0mL)中混合物に1b(1.02mg、6.3mmol、1.50当量)を室温で加えた。次に混合物を80℃で2日間攪拌し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc、v/v=10:1~1:2)で精製して1c(80mg、6.4%)を黄色固体として得た。LC/MS: 296.2 [M+H]+。
1c(15.0mg; 0.05mmol、1.0当量)のTHF(3mL)中混合物にNaOH(8.0mg、0.2mmol、4.0当量)のH2O(1.0mL)溶液を滴下した。反応混合物を35℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、氷水(3.0mL)で希釈し、DCM(3.0mLx3)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(5.0mLx4)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をPE/EtOAc(v/v=3:1)でトリチュレートし、濾過して化合物87(5.0mg、37.6%)を黄色固体として得た。
2a(5.0g、23.25mmol、1.0当量)、2b(4.14g、25.58mmol、1.1当量)、炭酸カリウム(8.02g、58.13mmol、2.5当量)、銅粉末(443.0mg、6.98mmol、0.3当量)、および酸化銅(I)(997.0mg、6.98mmol、0.3当量)のDMF(100.0mL)中混合物をアルゴン雰囲気下、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。水(50.0mL)を加えた。混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を2N HClでpH=2に酸性化した後、水(50.0mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(50.0mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20.0mLx5)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物2c(粗生成物、4.61g、67.0%)を得た。LC/MS: 296.1 [M+H]+。
2c(4.61g、15.6mmol)、硫酸(20.0mL)、およびH2O(2.0mL)の混合物を100℃で2時間加熱した後、冷却し、氷と水との混合物に注いだ。懸濁液を濾過し、濾過ケークを水(20.0mLx3)で洗浄し、減圧乾燥させて粗生成物2d(1.0g、20.4%)を得た。LC/MS: 278.1 [M+H]+。
2d(300.0mg、1.08mmol)のTHF(10.0mL)中混合物にBH3・THF(THF中1M、5.5mL)を加えた。混合物を70℃で2時間攪拌し、水(30.0mL)で希釈し、EtOAc(15.0mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を減圧濃縮した。残渣をPE/EtOAc(v/v=20:1)でトリチュレートし、濾過して2e(120mg、42.0%)を黄色固体として得た。LC/MS: 264.1 [M+H]+。
2e(120.0mg、0.46mmol、1.0当量)およびCs2CO3(446.0mg、1.37mmol、3.0当量)のアセトニトリル/THF(5.0mL/5.0mL)混合溶媒中混合物に1b(153.0mg、0.92mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をPE/EtOAc(v/v=10:1)でトリチュレートし、濾過して2f(40mg、25.5%)を黄色固体として得た。LC/MS: 350.1 [M+H]+。
2f(40mg; 0.12mmol、1.0当量)のTHF(20.0mL)中混合物にNaOH(19.0mg、0.46mmol、4.0当量)のH2O(8.0mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、氷水(30.0mL)で希釈し、EtOAc(15.0mLx3)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(25.0mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物85(15.0mg、40.8%)を黄色固体として得た。
2-アミノ-3,4-ジクロロ安息香酸(1.0g、4.85mmol、1.0当量)、3a(1.93g、9.70mmol、2.0当量)、炭酸カリウム(1.34g、9.70mmol、2.0当量)、L-プロリン(0.17g、1.46mmol、0.3当量)、およびヨウ化銅(I)(0.28g、1.46mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(30mL)中混合物をアルゴン雰囲気下、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、水(30.0mL)を加えた。混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を2N HClでpH=2に酸性化した後、水(30.0mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(30.0mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30.0mLx3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物3b(1g、63.6%)を得た。LC/MS: 324.0 [M+H]+。
3b(1.0g、3.09mmol、1.0当量)、硫酸(20.0mL)、およびH2O(2.0mL)の混合物を100℃で2時間加熱した後、冷却し、氷と水との混合物(20.0mL)に注いだ。固体を濾取し、減圧乾燥させて粗生成物3c(0.3g、31.9%)を得た。LC/MS: 306.0 [M+H]+。
3c(0.3g、0.98mmol、1.0当量)およびCs2CO3(0.96g、2.94mmol、3.0当量)のアセトニトリル/THF(15.0mL/15.0mL)中混合物に1b(0.33g、1.96mmol、2.0当量)を加えた。混合物を30℃で終夜攪拌し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をPE/EtOAc(v/v=10:1)でトリチュレートし、濾過して3d(0.05g、13.2%)を黄色固体として得た。LC/MS: 392.1 [M+H]+。
3d(50.0mg; 0.13mmol、1.0当量)のTHF(4.0mL)中混合物にNaOH(20.8mg、0.52mmol、4.0当量)のH2O(1mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、氷水(20.0mL)で希釈し、EtOAc(15.0mLx3)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(25.0mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物81(40.0mg、86.9%)を黄色固体として得た。
2-アミノ-3,4-ジクロロ安息香酸(5.0g、24.3mmol、1.0当量)、4a(17.2g、72.9mmol、3.0当量)、炭酸カリウム(10g、72.9mmol、3.0当量)、L-プロリン(0.84g、7.29mmol、0.3当量)、およびヨウ化銅(I)(1.39g、7.29mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(50mL)中混合物をアルゴン雰囲気下、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、水(50.0mL)を加えた。混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を2N HClでpH=2に酸性化した後、水(50.0mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(50.0mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30.0mLx3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物4b(4.0g、48.0%)を得た。LC/MS: 359.9 [M+H]+。
4b(4.0g、11.1mmol、1.0当量)、硫酸(20.0mL)、およびH2O(2.0mL)の混合物を100℃で2時間加熱した後、冷却し、氷と水との混合物(100.0mL)に注いだ。固体を濾取し、減圧乾燥させて粗生成物4c(2.5g、65.8%)を得た。LC/MS: 341.9 [M+H]+。
4c(2.5g、7.29mmol、1.0当量)およびCs2CO3(7.13g、21.87mmol、3.0当量)のアセトニトリル/THF(15.0mL/15.0mL)中混合物に1b(2.43g、14.6mmol、2.0当量)を加えた。混合物を30℃で終夜攪拌し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をPE/EtOAc(v/v=10:1)でトリチュレートし、濾過して4d(0.2g、6.5%)を黄色固体として得た。LC/MS: 427.9 [M+H]+。
4d(0.2g; 0.47mmol、1.0当量)のTHF(4.0mL)中混合物にNaOH(75.2mg、1.88mmol、4.0当量)のH2O(1mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、氷水(20.0mL)で希釈し、EtOAc(15.0mLx3)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(25.0mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物79(0.18g、95%)を黄色固体として得た。
5a(5.0g、18.8mmol、1.0当量)、5b(4.60g、28.2mmol、1.5当量)、炭酸カリウム(6.5g、47.0mmol、2.5当量)、銅粉末(360.0mg、5.64mmol、0.3当量)、および酸化銅(I)(810.0mg、5.64mmol、0.3当量)のDMF(100.0mL)中混合物をアルゴン雰囲気下、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。水(50.0mL)を加えた。混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を2N HClでpH=2に酸性化した後、水(50.0mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(50.0mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20.0mLx5)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物5c(3.0g、54.0%)を得た。LC/MS: 300.0 [M+H]+。
5c(3.0g、10mmol)、硫酸(15.0mL)、およびH2O(2.0mL)の混合物を100℃で2時間加熱した後、冷却し、氷と水との混合物(100.0mL)に注いだ。懸濁液を濾過し、濾過ケークを水(20.0mLx3)で洗浄し、減圧乾燥させて粗生成物5d(1.7g、60.0%)を得た。LC/MS: 282.0 [M+H]+。
5d(1.7g、6.05mmol、1.0当量)およびCs2CO3(5.92g、18.15mmol、3.0当量)のアセトニトリル/THF(15.0mL/15.0mL)混合溶媒中混合物に1b(2.02g、12.1mmol、2.0当量)を加えた。混合物を65℃で終夜攪拌し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をPE/EtOAc(v/v=10:1)でトリチュレートし、濾過して5e(1.6g、73.0%)を黄色固体として得た。LC/MS: 368.0 [M+H]+。
5e(1.6g; 4.35mmol、1.0当量)のTHF(20.0mL)中混合物にNaOH(696.0mg、17.39mmol、4.0当量)のH2O(8.0mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、氷水(30.0mL)で希釈し、EtOAc(15.0mLx3)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(25.0mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して5f(1.5g、95%)を黄色固体として得た。LC/MS: 340.0 [M+H]+。
4f(60mg、0.18mmol、1.0当量)のTHF(2.0mL)中混合物に4g(3mL)を加えた。混合物を100℃で3日間攪拌し、室温に冷却し、分取HPLCで精製して化合物59(45mg、60.8%)を黄色固体として得た。
化合物71の合成
封管中で5f(20mg、0.06mmol、1.0当量)およびジメチルアミン(2mL、THF中2M)の混合物を100℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、分取HPLCで精製して化合物71(20mg、93.0%)を黄色固体として得た。
2-アミノ-3,4-ジクロロ安息香酸(3.0g、14.56mmol、1.0当量)、7a(10.27g、43.69mmol、3.0当量)、炭酸カリウム(6.03g、43.69mmol、3.0当量)、ヨウ化第一銅(830.0mg、4.37mmol、0.3当量)、およびL-プロリン(502.0mg、5.64mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(100.0mL)中、混合物をアルゴン雰囲気下で、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。水(50.0mL)を加えた。混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を2N HClでpH=2に酸性化した後、水(50.0mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(50.0mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20.0mLx5)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物7b(粗生成物、4.0g、76.0%)を得た。LC/MS: 359.9 [M+H]+。
7b(4.0g、11.14mmol)、硫酸(20.0mL)、およびH2O(2.0mL)の混合物を100℃で2時間加熱した後、冷却し、氷と水との混合物(100.0mL)に注いだ。懸濁液を濾過し、濾過ケークを水(20.0mLx3)で洗浄し、減圧乾燥させて7c(粗生成物、1.0g、26.0%)を得た。LC/MS: 341.9 [M+H]+。
7c(1.0g、2.92mmol、1.0当量)およびCs2CO3(2.90g、8.77mmol、3.0当量)のアセトニトリル/THF(15.0mL/15.0mL)混合溶媒中混合物に1b(950mg、5.85mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をPE/EtOAc(v/v=10:1)でトリチュレートし、濾過して7d(粗生成物、350mg、28.0%)を黄色固体として得た。粗生成物7dを精製せずに次の工程に使用した。LC/MS: 427.9 [M+H]+。
7d(100mg、0.233mmol)および7e(38mg、0.233mmol、1.0当量)のEtOH/H2O(8.0mL/2.0mL)中混合物にK2CO3(128mg、0.932mmol、4当量)およびPd(PPh3)4(14mg、0.017mmol、0.1当量)を加えた。混合物をN2下、50℃で終夜攪拌した後、水(30.0mL)で希釈し、EtOAc(15.0mLx3)で抽出した。抽出物を減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して化合物72(7.5mg、8%)を黄色固体として得た。
化合物68の合成
7d(100mg、0.233mmol)および8a(38mg、0.233mmol、1当量)のEtOH/H2O(10.0mL/2.0mL)中混合物にK2CO3(128mg、0.932mmol、4当量)、Pd(PPh3)4(14mg、0.017mmol、0.1当量)を室温で加えた。次に混合物をN2下、50℃で終夜攪拌した。水(30.0mL)で希釈し、EtOAc(15.0mLx3)で抽出した。濾液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して化合物68(7mg、7%)を黄色固体として得た。
9a(340mg、2.47mmol、1.0当量)、9b(1.0g、3.70mmol、1.5当量)、炭酸カリウム(1.03g、7.41mmol、3.0当量)、ヨウ化第一銅(141.0mg、0.74mmol、0.3当量)、およびL-プロリン(85.0mg、0.74mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(30.0mL)中、混合物をアルゴン雰囲気下で、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。水(50.0mL)を加えた。混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を2N HClでpH=2に酸性化した後、水(50.0mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(50.0mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20.0mLx5)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して9c(粗生成物、600mg、74.5%)を得た。LC/MS: 326.0 [M+H]+。
9c(600mg、1.84mmol)、硫酸(15.0mL)、およびH2O(2.0mL)の混合物を100℃で2時間加熱した後、冷却し、氷と水との混合物(50.0mL)に注いだ。固体を濾取し、減圧乾燥させて9d(粗生成物、500mg、88.4%)を得た。LC/MS: 307.9 [M+H]+。
9d(300 mg、0.97 mmol、1.0当量)およびCs2CO3(950 mg、2.91 mmol、3.0当量)のアセトニトリル/THF(10.0mL/10.0mL)中混合物に1b(320mg、1.94mmol、1.2当量)を加えた。混合物を65℃で2時間攪拌し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をPE/EtOAc(v/v=10:1)でトリチュレートし、濾過して9e(77mg、20.0%)を黄色固体として得た。LC/MS: 394.0 [M+H]+。
9e(70mg; 0.18mmol、1.0当量)のTHF(5.0mL)中混合物にNaOH(28.0mg、0.71mmol、4.0当量)のH2O(2.0mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、氷水(10.0mL)で希釈し、EtOAc(15.0mLx3)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(25.0mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物52(61.0mg、93.8%)を黄色固体として得た。
10a(3.5g、14.1mmol、1.0当量)、10b(2.9g、14.1mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(3.9g、28.2mmol、2.0当量)、銅粉末(605mg、4.2mmol、0.3当量)、および酸化銅(I)(267mg、4.2mmol、0.3当量)のDMF(100.0mL)中混合物をアルゴン雰囲気下、140℃で4.0時間攪拌した後、室温に冷却し、水(50.0mL)を加えた。混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を2N HClでpH=2に酸性化した後、さらなる水(250.0mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(100.0mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(100.0mLx3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物10c(6.1g、100%)を得た。LC/MS: 326.0 [M+H]+。
10c(6.1g、18.8mmol)、硫酸(40.0mL)、およびH2O(4.0mL)の混合物を80℃で終夜攪拌した後、冷却し、氷と水との混合物(140.0mL)に注いだ。固体を濾取し、減圧乾燥させて粗生成物10d(2.0g、35.0%)を得た。LC/MS: 307.9 [M+H]+。
10d(2.0 g、6.5 mmol、1.0当量)およびCs2CO3(6.4 g、19.5 mmol、3.0当量)のアセトニトリル/THF(30.0mL/30.0mL)中混合物に1b(1.3g、7.8mmol、1.2当量)を加えた。混合物を50℃で終夜攪拌し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をPE/EtOAc(v/v=10:1)でトリチュレートし、濾過して10f(150mg、1%)を黄色固体として得た。LC/MS: 394.0 [M+H]+。
10f(150mg; 0.38mmol、1.0当量)のTHF(15.0mL)中混合物にNaOH(153mg、3.80mmol、10.0当量)のH2O(3.0mL)溶液を滴下した。反応混合物を50℃で終夜攪拌し、氷水(30.0mL)で希釈し、EtOAc(15.0mLx3)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(25.0mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を減圧濃縮し、分取HPLCで精製して化合物51(110mg、73%)を黄色固体として得た。
2-アミノ-3,4-ジクロロ安息香酸(1.5g、7.3mmol、1.0当量)、11a(3g、14.6mmol、2.0当量)、炭酸カリウム(2.0g、14.6mmol、2.0当量)、L-プロリン(252.0mg、2.18mmol、0.3当量)、および酸化銅(I)(406.0mg、2.19mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(30.0mL)中混合物をアルゴン雰囲気下、130℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、水(20.0mL)を加えた。混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を2N HClでpH=2に酸性化した後、水(50.0mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(50.0mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20.0mLx5)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物11b(1.7g、69%)を得た。LC/MS: 338.1 [M+H]+。
11b(1.7g、5.0mmol)および濃H2SO4/H2O(50mL/5mL)の混合物を80℃で終夜加熱した後、冷却し、氷と水との混合物に注いだ。固体を濾取し、乾燥させて粗生成物11c(1.05g、65.2%)を得た。LC/MS: 320.1 [M+H]+。
11c(1.05g、3.3mmol、1.0当量)およびK2CO3(910.8mg、6.6mmol、2.0当量)のアセトニトリル/THF(20.0mL/40.0mL)中混合物に1b(651.0mg、3.9mmol、1.20当量)を加えた。混合物を80℃で終夜攪拌し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCで精製して11d(97mg、7.2%)を黄色固体として得た。LC/MS: 406.1 [M+H]+。
11d(197.0mg; 0.24mmol、1.0当量)のTHF(15mL)中混合物にNaOH(38.0mg、0.96mmol、4.0当量)のH2O(4.0mL)溶液を滴下した。反応混合物を40℃で終夜攪拌し、室温に冷却し、氷水(3.0mL)で希釈し、DCM(3.0mLx3)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(5.0mLx4)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をPE/EtOAc(v/v=3:1)でトリチュレートし、濾過して化合物47(71.0mg、78.5%)を黄色固体として得た。
1a(500mg、2.6mmol、1.0当量)およびCs2CO3(3.4g、10.5mmol、2.5当量)のアセトン/THF(20mL/10mL)中混合物に1b(1.4g、7.8mmol、3.0当量)を室温で加えた。次に混合物を40℃で終夜攪拌し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc、v/v=2:1)で精製して粗生成物853mgを得て、これを分取HPLCでさらに精製して1c(182mg、24.1%)を得た。LC/MS: 296.1 [M+H]+。
1c(182mg; 0.62mmol、1.0当量)のTHF(10mL)中混合物にNaOH(98.7mg、2.5mmol、4.0当量)のH2O(2mL)溶液を滴下した。反応混合物を40℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、氷水(3.0mL)で希釈し、DCM(3.0mLx3)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(5.0mLx4)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して化合物102(161mg、93.1%)を黄色固体として得た。
封管中で12a(50mg、0.11mmol)、ナトリウムチオメトキシド(11mg、0.13mmol)、Pd2(dba)3(10mg、0.005mmol)、キサントホス(12mg、0.01mmol)、TEA(0.5mL)のトルエン(4mL)中混合物をN2下、80℃で終夜攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して12b(17.0mg、35.0%)を得た。LC/MS: 396.2 [M+H]+。
12b(17mg; 0.04mmol)のTHF(5mL)中混合物にNaOH(4mg、0.1mmol)のH2O(0.1mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水(10mL)で希釈し、2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して137(10.0mg、62.5%)を得た。
13a(2.46g、10mmol)および13b(3.3g、20mmol)のEtOH/H2O(50mL/10.0mL)中混合物にK2CO3(5.5g、40mmol)、Pd(PPh3)4(580mg、0.5mmol)を加えた。混合物をN2下、80℃で終夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mLx2)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(50mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して13c(2.7g、粗生成物)を得た。LC/MS: 206.2 [M-H]+。
13c(2.7g、粗生成物)およびPd/C(500mg、20%)のMeOH(50mL)中混合物をH2(1気圧)下、室温で5時間攪拌した後、濾去した。Pd/CをMeOH(30mL)で洗浄した。濾液を減圧濃縮して13d(2.4g、100%)を得た。LC/MS: 180.1 [M+H]+。
13d(540mg、3.0mmol)、13e(1.2g、4.5mmol)、KOAc(600mg、6.0mmol)、Cu(OAc)2(160mg、0.9mmol)、およびCu(60mg、0.9mmol)の2-ペンタノール(10.0mL)中混合物をN2雰囲気下、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。反応混合物に水(50.0mL)を加え、2N HClでpH=2に酸性化し、EtOAc(50.0mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc v/v=5/1)で精製して13f(680mg、61.8%)を得た。LC/MS: 368.0 [M+H]+。
13f(680mg、1.85mmol)、硫酸(80%、20.0mL)の混合物を70℃で終夜攪拌した後、冷却し、氷と水との混合物に注いだ。固体を濾取し、減圧乾燥させて粗生成物13g(610mg、95.3%)を得た。LC/MS: 350.0 [M+H]+。
13g(710mg、2.06mmol)およびCs2CO3(750mg、2.3mmol)のアセトニトリル(20mL)中混合物に2-ブロモ酢酸メチル(0.35mL、3.0mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に2N HCl(20mL)を加え、EtOAc(50.0mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して1回目の粗生成物を得た。同じ反応を1回目の粗生成物に対して繰り返した。第2の反応の粗生成物を分取HPLCで精製して13h(300mg、31.7%)を得た。LC/MS: 422.1 [M+H]+。
13h(100mg、0.23mmol)、Zn(CN)2(45mg、0.35mmol)、Pd2(dba)3(20mg、0.02mmol)、dppf(24mg、0.4mmol)、Zn(2mg)のDMF(3mL)中混合物をマイクロ波下、130℃で15分間攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(20mL)を加え、EtOAc(20.0mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc v/v=5/1)で精製して13i(45mg、51.7%粗生成物)を得た。LC/MS: 369.1 [M+H]+。
13i(45mg; 0.12mmol)のTHF(5mL)中混合物にNaOH(10mg、0.24mmol)のH2O(0.1mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水(10mL)で希釈し、2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して145(10.4mg、23.0%)を得た。
2b(5.7g、35.2mmol、1.0当量)、10a(17.5g、70.4mmol、2.0当量)、炭酸カリウム(21.9g、158.4mmol、4.5当量)、銅粉末(1.1g、17.6mmol、0.5当量)、および酸化銅(I)(2.5g、17.6mmol、0.5当量)のDMF(60.0mL)中混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、2N NaOH(200.0mL)を加えた。混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を濃HClでpH=2に酸性化した。固体を濾取し、乾燥させて粗生成物14c(2bを含む。2b:14c=4:5)を得た。LC/MS: 282.0 [M+H]+。
粗生成物14cおよび濃H2SO4(50.0mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、90℃で20分間加熱した後、冷却し、氷と水との混合物に注いだ。固体を濾取し、乾燥させて粗生成物を得て、これをアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて14d(3.5g、38.1%)を得た。LC/MS: 264.0 [M+H]+。
14d(500.0mg、1.9mmol、1.0当量)およびCs2CO3(2.5g、7.6mmol、4.0当量)のアセトン(10.0mL)中混合物に2-ブロモ酢酸エチル(952.0mg、5.7mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水(100mL)で希釈し、EAで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc、v/v=2:1)で精製して粗生成物を得て、これを逆相カラムでさらに精製して14f(173mg、26.1%)を得た。LC/MS: 350.0 [M+H]+。
15a(2.4g、9.6mmol)、15b(2.0g、8.0mmol)、K2CO3(3.4g、24.5mmol)、CuI(1.6g、8.4mmol)のDMF(24mL)/H2O(2.4mL)中混合物をマイクロ波下、100℃で1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水(100mL)を加え、2N HClでpH=2に酸性化し、EtOAc(50.0mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc v/v=5/1)で精製して15c(1.8g、粗生成物)を得た。LC/MS: 374.0 [M+H]+。
15c(1.7g、4.5mmol)のアセトニトリル(50mL)溶液にPOCl3(1.1mL、11.4mmol)を80℃で滴下した。混合物を80℃で2時間攪拌した後、室温に冷却し、水(100mL)に注ぎ、EA(100mLx2)で抽出する。一緒にした有機層を飽和Na2CO3およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc v/v=10/1)で精製して15d(270mg、16.9%)を得た。LC/MS: 355.9 [M+H]+。
15d(270mg、0.76mmol)およびCs2CO3(750mg、2.3mmol)のアセトニトリル(20mL)中混合物に15e(350mg、1.5mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に2N HCl(20mL)を加え、EtOAc(50.0mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して1回目の粗生成物を得た。同じ反応を1回目の粗生成物に対して繰り返した。第2の反応の粗生成物を分取HPLCで精製して15f(80mg、23.8%)を得た。LC/MS: 442.0 [M+H]+。
15f(70mg; 0.15mmol)のTHF(5mL)中混合物にNaOH(15mg、0.3mmol)のH2O(0.2mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(40mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して104(32.9mg、50.0%)を黄色固体として得た。
104(30.4mg、0.07mmol)、15g(40mg、0.2mmol)、PdCl2(PPh3)2(5.0mg、0.007mmol)、CuI(1mg)、PPh3(1mg)、Et3N(22mg、0.2mmol)のTHF(5mL)中混合物をN2下、70℃で攪拌した。混合物を室温に冷却し、水(10mL)を加え、2N HClでpH=2に酸性化し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH v/v=10/1)で精製して15h(20.0mg、57.8)を得た。LC/MS: 468.3 [M+H]+。
15h(20.0mg; 0.042mmol)のTHF(2mL)溶液にTBAF(1N、0.05mL、0.05mmol)を0℃で滴下した。混合物を0℃で30分間攪拌した。水(10mL)を加え、2N HClでpH=2に酸性化し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル(2mL)でトリチュレートし、濾過して197(7.1mg、54.3%)を黄色固体として得た。
16a(1g、3.8mmol、1.0当量)、16b(2.2g、7.6mmol、2.0当量)、Cs2CO3(3.7g、11.4mmol、3.0当量)のアセトニトリル(10.0mL)中混合物をアルゴン雰囲気下、40℃で3日間攪拌した後、室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc、v/v=10:1)で精製して16c(0.3g、18.9%)を得た。LC/MS: 338.1 [M+H]+。
16c(0.3g)およびHClのMeOH(6M、10.0mL)中混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して16d(0.2g、83%)を得た。LC/MS: 336.1 [M+H]+。
16d(30mg、0.09mmol、1.0当量)およびNaIO4(96mg、0.45mmol、5.0当量)のアセトニトリル/THF/水(2mL/2mL/3mL)混合溶媒中混合物にRuCl3(3mg、0.01mmol、0.15当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮して粗生成物16f(30mg、16d: 60%、16f: 40%)を得た。LC/MS: 334.1 [M+H]+。
16dおよび16f(30mg、16d: 60%、16f: 40%、0.09mmol、1.0当量)のH2O(5.0mL)中混合物にKMnO4(2M、0.5mL、0.18mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。反応液を濃HClでpH=2に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮して205(2.4mg、19.2%)を得た。
17a(1.25g、5.0mmol)および17b(1.15g、6.0mmol)のEtOH/H2O(30.0mL/10.0mL)中混合物にK2CO3(2.0g、15.0mmol)およびPd(PPh3)4(280mg、0.25mmol)を加えた。混合物をN2下、80℃で終夜攪拌し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(50mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc v/v=100/1)で精製して17c(1.26g、91.3%)を白色固体として得た。
17c(130mg、0.5mmol)、PPh3(400mg、1.5mmol)のジクロロベンゼン(3mL)中混合物をマイクロ波下で200℃に1時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc v/v=20/1)で精製して17d(150mg、粗生成物)を得た。LCMS: 234.2 [M-H]+。
17d(150mg、粗生成物)およびCs2CO3(290mg、0.9mmol)のアセトニトリル(5.0mL)中混合物に17f(130mg、0.6mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc v/v=30/1)で精製して17g(88mg、91.3%)を得た。
17g(88mg; 0.27mmol)のTHF(5.0mL)溶液にLiOH.H2O(25mg、0.59mmol)のH2O(0.3mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(15.0mLx2)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(25.0mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して209(60.6mg、76.6%)を白色固体として得た。
18a(5.0g、28.48mmol、1.0当量)およびNaSMe(2.6g、37.03mmol、1.3当量)のDMF(50.0mL)中混合物をアルゴン雰囲気下、室温で終夜攪拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA、v/v=50:1)で精製して18b(3.4g、59%)を得た。LC/MS: 204.0 [M+H]+。
18b(3.4g、16.75mmol、1.0当量)、Fe(4.7g、83.75mmol、5.0当量)、およびNH4Cl(4.5g、83.75mmol、5.0当量)のEtOH/H2O(25mL/5mL)中混合物を還流温度に1時間加熱した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA、v/v=30:1)で精製して18c(2.8g、96%)を得た。LC/MS: 174.0 [M+H]+。
18d(1.2g、4.8mmol、1.0当量)、18c(1.0g、4.8mmol、1.2当量)、酢酸カリウム(940mg、9.6mmol、2.0当量)、銅粉末(92mg、1.44mmol、0.3当量)、および酢酸第二銅(262mg、1.44mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(30.0mL)中混合物をアルゴン雰囲気下140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。2N NaOH(100.0mL)を加えた。混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を濃HClでpH=2に酸性化し、EtOACで抽出した。有機層を濃縮した。残渣をPEでトリチュレートし、濾過して18e(880mg、63%)を得た。LC/MS: 294.0 [M+H]+。
18e(400mg、1.37mmol、1当量)、TFAA(1mL)、および三フッ化ホウ素エーテラート(1M、0.5mL)の混合物を0℃で攪拌した。反応混合物を室温に昇温させ、アルゴン雰囲気下で2時間攪拌し、氷と水との混合物に注いだ。固体を濾取し、乾燥させて粗生成物18f(350mg、93%)を得た。LC/MS: 276.0 [M+H]+。
18f(350mg、1.27mmol、1.0当量)およびCs2CO3(1.25g、3.81mmol、3.0当量)のMeCN(20mL)中混合物にヨード酢酸エチル(680mg、3.17mmol、5.0当量)を室温で加えた。次に混合物を室温で終夜攪拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を逆相カラムで精製して18g(130mg、28%)を得た。LC/MS: 362.0 [M+H]+。
18g(120mg; 0.33mmol、1.0当量)のTHF(5mL)中混合物にLiOH.H2O(56mg、1.33mmol、4.0当量)のH2O(2mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EAで抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して212(85.2mg、77%)を得た。
19a(1.0g、4.0mmol、1.0当量)、Pd2(dba)3(230mg、0.4mmol、0.1当量)、キサントホス(232mg、0.4mmol、0.1当量)、MeSNa(420mg、6.0mmol、1.5当量)、およびTEA(1.0mL)のトルエン(10.0mL)中混合物をアルゴン雰囲気下、80℃で終夜攪拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc、v/v=20:1)で精製して19b(912mg、約100%)を得た。LC/MS: 174.1 [M+H]+。
19b(912mg、5.3mmol、1.0当量)および2N HCl(20.0mL)の混合物を室温で5分間攪拌した後、0℃に冷却し、NaNO2(439mg、6.4mmol、1.2当量)を加えた。得られた混合物を0℃で10分間攪拌し、KI(2.6g、15.9mmol、3.0当量)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE)で精製して19c(1.2g、80%)を得た。
19d(600mg、3.1mmol、1.0当量)、19c(1.3g、4.0mmol、1.3当量)、酢酸カリウム(608mg、6.2mmol、2.0当量)、銅粉末(60mg、0.93mmol、0.3当量)、および酢酸第二銅(169mg、0.93mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(60.0mL)中混合物をアルゴン雰囲気下140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。2N NaOH(200.0mL)を加えた。混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を濃HClでpH=2に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮した。残渣をPEでトリチュレートし、濾過して19e(755mg、68.6%)を得た。LC/MS: 350.1 [M+H]+。
19e(400mg)およびPPA(10.0mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、140℃で1時間加熱した後、冷却し、氷と水との混合物に注いだ。固体を濾取し、乾燥させて粗生成物19f(377mg、約100%)を得た。LC/MS: 332.1 [M+H]+。
19f(377mg、1.1mmol、1.0当量)およびCs2CO3(1.1g、3.4mmol、3.0当量)のMeCN(20mL)中混合物にヨード酢酸エチル(1.2g、5.7mmol、5.0当量)を室温で加えた。混合物を40℃に加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を逆相カラムで精製して19g(210mg、44.2%)を得た。LC/MS: 418.1 [M+H]+。
19g(50mg; 0.12mmol、1.0当量)のTHF(10mL)中混合物にLiOH.H2O(51mg、1.2mmol、10.0当量)のH2O(2mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して215(34.6mg、62.5%)を得た。
20a(5.0g、19.8mmol)のCCl4(50mL)溶液にBPO(48.0mg、0.2mmol)およびNBS(3.52g、19.8mmol)を室温で加えた。得られた混合物を90℃で終夜攪拌し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(PE)で精製して20b(3.0g、46%)を白色固体として得た。
20b(3.0g、9.1mmol)のMeOH(25mL)溶液にCH3ONa(491.4mg、9.1mmol)を室温で加えた。得られた混合物を80℃で終夜攪拌し、室温に冷却し、蒸発させた。残渣をEtOAcに溶解させ、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーカラム(PE)で精製して20c(1.1g、43%)を黄色油状物として得た。
20c(0.9g、3.2mmol)、20d(364mg、2.7mmol)、酢酸カリウム(521mg、5.3mmol)、酢酸第二銅(160mg、0.8mmol)、および銅粉末(51mg、0.8mmol)の2-ペンタノール(30mL)中混合物を窒素雰囲気下、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。水(30mL)を加えた。混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を1N HClでpH=2に酸性化し、EtOAc(50mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(50.0mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をアセトニトリルでのトリチュレーションにより精製し、濾過して20e(560mg、60%)を白色固体として得た。LC/MS: 290.2 [M-H]。
20e(210mg、0.8mmol)のDCM(15mL)溶液にBF3.Et2O(1M、0.5mL)およびTFAA(1.0mL)を0℃で加えた。得られた混合物をN2雰囲気下、室温で2時間攪拌した。水(10mL)を加えた。混合物を飽和NaHCO3(水溶液で)pH=7~8に調整し、DCM(20mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して20f(190mg、96%)を黄色固体として得た。LC/MS: 274.2 [M+H]+。
20f(100mg、0.37mmol)、20g(157mg、0.73mmol)、およびCs2CO3(359mg、1.10mmol)のCH3CN(10mL)中混合物を室温で24時間攪拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(PE/EA=10:1)で精製して20h(25mg、17%)を黄色固体として得た。LC/MS: 360.2 [M+H]+。
20h(25mg、0.07mmol)のTHF(5mL)溶液にLiOH.H2O(15mg、0.35mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で3時間攪拌し、2N HCl(20mL)で酸性化し、EtOAc(10mLx3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーカラム(DCM/MeOH=10:1)で精製して229(10mg、43%)を黄色固体として得た。
21a(2.0g、12.7mmol)および4N H2SO4(20mL)の混合物を室温で5分間攪拌した後、0℃に冷却し、NaNO2(0.96g、14.0mmol)の水(5mL)溶液を加えた。得られた混合物を5℃で20分間攪拌した後、KI(10g、63.5mmol)の水(40mL)溶液を0℃で加えた。得られた混合物を30分間攪拌した後、EtOAc(50.0mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO3(50mLx2)およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物21b(3.5g、100%)を得た。
封管中で21b(1.1g、3.9mmol)、21c(0.5g、2.6mmol)、KOAc(510mg、5.2mmol)、Cu(OAc)2(140mg、0.78mmol)、およびCu(50mg、0.78mmol)の2-ペンタノール(10.0mL)中混合物をN2雰囲気下、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。水(50.0mL)を加えた。混合物を2N HClでpH=2に酸性化し、EtOAc(50.0mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc v/v=5/1)で精製して21d(810mg、93.5%)を得た。LC/MS: 334.2 [M+H]+。
21d(810mg; 2.43mmol)のアセトニトリル(30.0mL)溶液にPOCl3(0.56mL、6.1mmol)を80℃で滴下した。混合物を80℃で5時間攪拌した後、室温に冷却した。残渣にEtOAc(50.0mL)を加え、飽和Na2CO3およびブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc v/v=10/1)で精製して21e(350mg、46.8%)を得た。LC/MS: 316.2 [M+H]+。
21e(350mg、1.11mmol)およびCs2CO3(1.08g、3.33mmol)のアセトニトリル(30mL)中混合物に21g(480mg、2.22mmol)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に2N HCl(20mL)を加え、EtOAc(50.0mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して21h(300mg、67.2%)を得た。LC/MS: 402.4 [M+H]+。
21h(300mg; 0.76mmol)のTHF(15mL)中混合物にLiOH.H2O(70mg、1.5mmol)のH2O(0.8mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(40mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して204(280mg、97.9%)を黄色固体として得た。
22a(100mg、0.407mmol、1.0当量)、22b(100mg、0.488mmol、1.2当量)、酢酸カリウム(100mg、1.018mmol、2.5当量)、酢酸第二銅(37mg、0.204mmol、0.5当量)、および銅粉末(13mg、0.204mmol、0.5当量)の2-ペンタノール(8.0mL)中混合物を窒素雰囲気下、120℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをPE(2mL)でトリチュレートし、濾過して22c(112mg、85%)を白色固体として得た。LC/MS: 324.1 [M+H]+。
22c(102mg、0.315mmol、1.0当量)およびCs2CO3(257mg、0.785mmol、2.5当量)のアセトニトリル(10mL)中混合物にヨード酢酸エチル(168mg、0.785mmol、2.5当量)を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。水(10mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(10mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(10mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をケイ素カラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)で精製して粗生成物を得て、これを分取HPLCでさらに精製して22d(32mg、25%)を白色固体として得た。LC/MS: 410.2 [M+H]+。
22d(32mg; 0.078mmol、1.0当量)、LiOH・H2O(10mg、0.234mmol、3.0当量)のTHF(1mL)およびH2O(0.5mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(1mL)で希釈した。得られた混合物をEtOAc(3mLx2)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(3mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して237(10mg、34%)を白色固体として得た。
エタノール(15.8g、342mmol、3.0当量)、NaH(60%)(16g、399mmol、3.5当量)のTHF(150mL)中混合物に、反応温度を10℃未満に維持するようにゆっくりと、23a(20g、114mmol、1.0当量)のTHF(50mL)溶液に加えた。添加後、混合物を室温で2時間攪拌した。水(300mL)を加え、得られた混合物をEtOAc(150.0mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(150.0mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物23bを黄色油状物(30g、約100%)として得た。
23b(30g、114mmol、1.0当量)、NH4Cl(6.1g、114mmol、1.0当量)のエタノール(210mL)および水(90mL)中混合物を還流温度に加熱し、Fe(19g、342mmol、3.0当量)を数回に分けて加えた。添加後、混合物を還流温度下で2時間攪拌し、次に室温に冷却した。混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液に水(400mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(200mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(200mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物23cを黄色油状物(26g、約100%)として得た。LC/MS: 172.1 [M+H]+。
23c(3.0g、17.5mmol、1.0当量)、23d(4.3g、17.5mmol、1.0当量)、酢酸カリウム(3.5g、35.0mmol、2.0当量)、酢酸第二銅(0.96g、5.3mmol、0.3当量)、および銅粉末(0.34g、5.3mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(50.0mL)中混合物を窒素雰囲気下、120℃で終夜攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、水(30.0mL)を加えた。混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を2N HClでpH=2に酸性化し、水(50.0mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(50.0mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(50.0mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をPE(20mL)でのトリチュレーションにより精製して23e(3.7g、60%)を得た。LC/MS: 292.2 [M+H]+。
23e(500mg、1.7mmol)およびイートン試薬(5mL)の混合物を70℃で2時間加熱した後、冷却し、氷と水との混合物に注いだ。固体を濾取し、乾燥させて粗生成物23f(300mg、63%)を得た。LC/MS: 274.1 [M+H]+。
23f(230mg、0.84mmol、1.0当量)およびCs2CO3(824mg、2.5mmol、3.0当量)のアセトニトリル(10mL)中混合物にヨード酢酸エチル(363mg、1.68mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した後、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物23g(310mg、約100%)を黄色固体として得た。LC/MS: 360.1 [M+H]+。
23g(200mg; 0.55mmol、1.0当量)、LiOH・H2O(116mg、2.77mmol、5.0当量)のTHF(5.0mL)およびH2O(5.0mL)中混合物を室温で終夜攪拌し、水(15.0mL)で希釈し、EtOAc(10mLx2)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(15.0mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(10.0mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して244(55mg、29%)を黄色固体として得た。
24a(2.7g、9.3mmol)および濃H2SO4(27mL)の混合物を80℃で30分間加熱した後、冷却し、氷と水との混合物に注いだ。固体を濾取し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をEtOAc(10mL)でトリチュレートし、濾過して24b(1.4g、55%)を得た。
24b(245mg、1.0mmol、1.0当量)のDMF(25mL)中混合物にNaH(60%)(48mg、1.2mmol、1.2当量)を加えた。混合物を室温で10分間攪拌した。臭化アリル(121mg、1.0mmol、1.0当量)を加えた後、混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。水(75mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(100mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(100mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをEtOAc/PE(3mL/9mL)でのトリチュレーションにより精製して24c(130mg、45%)を得た。LC/MS: 286.1 [M+H]+。
24c(130mg、0.46mmol、1.0当量)およびCs2CO3(446mg、1.38mmol、3.0当量)のアセトニトリル(15mL)中混合物にヨード酢酸エチル(196mg、0.92mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCでさらに精製して24d(113mg、66%)を黄色固体として得た。LC/MS: 372.2 [M+H]+。
24d(105mg; 0.28mmol、1.0当量)、LiOH・H2O(60mg、1.4mmol、5.0当量)のTHF(10.0mL)およびH2O(10.0mL)中混合物を室温で終夜攪拌し、水(30.0mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(30.0mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30.0mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して273(30mg、30%)を黄色固体として得た。
a(1.33g、5mmol、1.0当量)、b(1.5g、7.5mmol、1.5当量)、KOAc(1.3g、12.5mmol、2.5当量)、銅粉末(100.0mg、1.5mmol、0.3当量)、およびCu(OAc)2(270.0mg、1.5mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(30.0mL)中混合物をN2雰囲気下、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。混合物を水(100mL)で希釈し、2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(100mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc)で精製してc(1.14g、66%)を得た。LC/MS: 341.9 [M-H]-。
c(1.14g、3.3mmol)のイートン試薬(10mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を氷水(50g)に注ぎ、EtOAc(100mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮してd(0.54g、50%)を得た。LC/MS: 325.9 [M+H]+。
d(540.0mg、1.66mmol、1.0当量)、e(205.0mg、1.66mmol、1.0当量)、Pd(PPh3)4(96mg、0.08mmol、0.05当量)、K2CO3(700.0mg、4.98mmol、3.0当量)のEtOH/H2O(50.0mL/10mL)中混合物を70℃で終夜攪拌した。反応混合物を水(500mL)で希釈し、EtOAc(50mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2/1)で精製してf(480mg、89%)を得た。LC/MS: 324.1 [M+H]+。
f(480.0mg、1.48mmol、1.0当量)、g(475.1mg、2.22mmol、1.5当量)、Cs2CO3(1.0g、2.96mmol、2.0当量)のアセトニトリル(20mL)中混合物を50℃に終夜加熱した。反応混合物を1N HClでpH=3に希釈し、EtOAc(50mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製してh(220mg、36%)を得た。LC/MS: 410.2 [M+H]+。
h(220.0mg、0.29mmol)、LiOH(40.0mg、0.88mmol、3.0当量)のTHF/H2O/EtOH(5mL/1mL/2mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。水相を2N HClでpH = 3に調整し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮してi(170mg、83%)を得た。LC/MS: 382.0 [M+H]+。
封管中でi(60mg、0.15mmol)のTHF(5mL)およびj(THF中2M、2mL)中混合物を120℃で7日間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を分取HPLC(C18)で精製して336(19.5mg、30%)を得た。
a(7.9g、38mmol、1.2当量)、b(8.0g、32mmol、1.0当量)、Cu粉末(0.61g、9.6mmol、0.3当量)、Cu(OAc)2(1.7g、9.6mmol、0.3当量)、およびKOAc(9.4g、96mmol、3.0当量)の2-ペンタノール(200mL)中混合物をN2雰囲気下、120℃で終夜攪拌し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をH2O(100mL)に溶解させ、1N HClでpH=5に酸性化し、EtOAc(100mLx2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをアセトニトリル(30mL)でトリチュレートし、濾過してc(4.2g、40%)を黄色固体として得た。LC/MS: 326.0 [M+H]+。
c(4.2g、12.9mmol、1.0当量)のイートン試薬(50mL)中混合物をN2雰囲気下、70℃で3時間攪拌し、室温に冷却し、氷水に注いだ。懸濁液を濾過し、固体を乾燥させてd(4.0g、約100%)を黄色固体として得た。
d(400.0mg、1.3mmol、1.0当量)、e(330.0mg、2.6mmol、2.0当量)、Pd(PPh3)4(150.0mg、0.13mmol、0.1当量)、およびK2CO3(540.0mg、3.9mmol、3.0当量)の1,4-ジオキサン/H2O(20mL/4mL)中混合物をN2雰囲気下、90℃で終夜攪拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(EtOAc)で精製してf(260.0mg、65%)を黄色固体として得た。LC/MS: 307.1 [M+H]+。
f(260.0mg、0.85mmol、1.0当量)、g(370.0mg、1.7mmol、2.0当量)、およびCs2CO3(830.0mg、2.55mmol、3.0当量)のアセトニトリル(20mL)中混合物をN2雰囲気下、50℃で終夜攪拌した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/PE=1:1)で精製してh(25.0mg、7%)を黄色固体として得た。LC/MS: 379.1 [M+H]+。
h(25mg、0.06mmol、1.0当量)およびLiOH・H2O(25mg、0.6mmol、10.0当量)のTHF/H2O(5mL/1mL)中混合物をN2雰囲気下、室温で終夜攪拌した。H2O(20mL)を加え、得られた混合物を1N HClでpH=1に酸性化し、濾過して334(3.1mg、14%)を黄色固体として得た。
a(20g、114mmol、1.0当量)およびEt3N(13.7g、136mmol、1.2当量)のDCM(100mL)溶液にMe2NH(THF中2M、91ml、182mmol、1.6当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、DCM(300mL)を加え、ブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE)で精製してb (21.6g、95%)を無色液体として得た。LCMS: 201.2 [M+H]+。
b(21.6g、108mmol、1.0当量)、Fe粉末(30.8g、550mmol、5.1当量)、およびNH4Cl(59.0g、1.1mol、10.2当量)のEtOH/H2O(250mL/50mL)中混合物を還流温度で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。析出物をEtOAcで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/PE=1/30)で精製してc (18g、96%)を明褐色液体として得た。LCMS: 171.4 [M+H]+。
c(18.0g、106mmol、1.0当量)の水(240mL)および濃H2SO4(60mL)中混合物にNaNO2(7.32g、106mmol、1.0当量)の水30mL溶液を加え、温度を10℃未満に維持した。添加後、混合物を30分間攪拌し、KI(21.9g、132mmol、1.25当量)の水(120mL)溶液に注いだ。得られた混合物を60℃で3時間加熱し、冷却し、CHCl3(300mL)を加えた。有機層を分離し、飽和Na2CO3(100mL)、1Mチオ硫酸ナトリウム(100mL)、水(100mL)、およびブライン(100mL)で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE)で精製してd(20.6g、69.2%)を無色液体として得た。
e(2.0g、9.3mmol、1.0当量)、d(3.9g、14.0mmol、1.5当量)、KOAc(2.7g、28.0mmol、3.0当量)、銅粉末(179mg、2.8mmol、0.3当量)、およびCu(OAc)2(510mg、2.8mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(30.0mL)中混合物をN2雰囲気下、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。2N NaOH(100.0mL)を加えた。混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を濃HClでpH=2に酸性化し、EtOAc(100mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮した。残渣をPE/EA(10/1)でトリチュレートし、濾過してf(1.6g、47%)を得た。LC/MS: 369.0 [M+H]+。
f(1.6g、4.3mmol、1.0当量)のイートン試薬(20.0mL)溶液を70℃で1時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、濾過した。固体を乾燥させてg(1.3g、87%)を得た。LC/MS: 351.0 [M+H]+。
g(1.3g、3.7mmol、1.0当量)、h(1.6g、7.4mmol、2.0当量)、およびCs2CO3(3.6g、11.1mmol、3.0当量)のアセトニトリル(50.0mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。水(50mL)を反応混合物に加え、EtOAc(100mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過してi(850.0mg、53%)を黄色固体として得た。LC/MS: 437.0 [M+H]+。
i(150.0mg、0.35mmol、1.0当量)、アニリン(65.0mg、0.7mmol、2.0当量)、Pd2(dba)3(32.0mg、0.035mmol、0.1当量)、キサントホス(20.0mg、0.035mmol、0.1当量)、およびCs2CO3(343.0mg、1.05mmol、3.0当量)のトルエン(5mL)中混合物を60℃に加熱し、終夜攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1~2/1)で精製してj(103.0mg、67%)を得た。LC/MS: 450.2 [M+H]+。
j(103.0mg、0.67mmol、1.0当量)およびLiOH・H2O(281.0mg、6.7mmol、10.0当量)のTHF(10.0mL)、EtOH(6.0mL)、およびH2O(3.0mL)の混合溶媒中混合物を室温で終夜攪拌し、水(20mL)で希釈した後、EtOAc(20mLx2)で抽出した。水層を濃HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(H2O/MeCN=1/9~1/1、1% TFA)で精製して332(50.0mg、52.1%)を黄色固体として得た。
a(10.0g、48.4mmol、1.0当量)および2N HCl(240.0mL)の混合物を室温で5分間攪拌した後、0℃に冷却し、NaNO2(4.0g、58.1mmol、1.2当量)を加えた。得られた混合物を0℃で10分間攪拌し、KI(24.1g、145.3mmol、3.0当量)を加え、室温で40分間攪拌し、DCM(100mLx3)で抽出した。抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE)で精製してb(10.8g、71%)を得た。
c(1.2g、7.95mmol、1.0当量)、b(3.0g、9.5mmol、1.2当量)、Cu(150.0mg、2.4mmol、0.3当量)、およびKOAc(4.2g、23.4mmol、3当量)の2-ペンタノール(50mL)中混合物を窒素雰囲気下、140℃で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc、2/1)で精製してd(2.3g、85%)を得た。LC/MS: 340.1 [M+H]+。
d(2.3g、6.8mmol、1.0当量)のイートン試薬(40mL)中混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水(200mL)を加え、EtOAc(100mLx2)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc、2/1)で精製してe(997mg、46%)を得た。LC/MS: 322.1 [M+H]+。
e(500.0mg、1.46mmol、1.0当量)、フェニルボロン酸(357.0mg、2.93mmol、2.0当量)、K2CO3(504.0mg、3.65mmol、2.5当量)、およびPd(PPh3)4(84.0mg、0.073mmol、0.05当量)の1,4-ジオキサン(10mL)中混合物を窒素雰囲気下、90℃で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc、2/1)で精製してf(325.0mg、69%)を得た。LC/MS: 320.1 [M+H]+。
f(320.0mg、1.0mmol、1.0当量)、(3-ブロモプロパ-1-イン-1-イル)トリメチルシラン(391.0mg、2.05mmol、2.0当量)、およびCs2CO3(653.0mg、1.79mmol、2.0当量)のアセトニトリル(40mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc、2/1)で精製してg(120.0mg、33%)を得た。LC/MS: 358.1 [M+H]+。
g(50.0mg、0.14mmol、1.0当量)およびNaIO4(148.0mg、0.7mmol、5.0当量)のTHF/H2O(10mL/2mL)溶液にRuCl3(6.2mg、0.028mmol、0.2当量)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取HPLC(アセトニトリルおよび水、調整剤としてのTFAを含む)で精製して326(16mg、30.4%)を白色固体として得た。
a(1.0g、5.2mmol、1.0当量)、b(2.2g、7.8mmol、1.5当量)、KOAc(1.6g、15.6mmol、3.0当量)、銅粉末(100.0mg、1.6mmol、0.3当量)、およびCu(OAc)2(291.0mg、1.6mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(30.0mL)溶液をN2雰囲気下、140℃で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却し、2N NaOH(100.0mL)を加えた。混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を濃HClでpH=2に酸性化し、EtOAc(100mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1、1% AcOH)で精製してc(950.0mg、53%)を得た。LC/MS: 347.1 [M+H]+。
c(950.0mg、2.7mmol、1.0当量)のイートン試薬(20.0mL)溶液を70℃で30分間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、濾過した。固体を乾燥させてd(1.0g、約100%)を得た。LC/MS: 329.1 [M+H]+。
d(600.0mg、1.8mmol、1.0当量)、e(783.0mg、3.6mmol、2.0当量)、およびCs2CO3(1.8g、5.4mmol、3.0当量)のアセトニトリル(20.0mL)溶液を室温で終夜攪拌し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mLx3)で抽出した。有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(H2O/MeCN=3/7~0/100、1% NH3.H2O)で精製してf(162.0mg、21.4%)を黄色固体として得た。LC/MS: 415.2 [M+H]+。
f(162.0mg; 0.39mmol、1.0当量)およびLiOH・H2O(164.0mg、3.9mmol、10.0当量)のTHF(10.0mL)、EtOH(6.0mL)、およびH2O(3.0mL)の混合溶媒中混合物を室温で終夜攪拌し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。水層を濃HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して324(50mg、33.1%)を黄色固体として得た。
エタノール(1.6g、31.4mmol、3.0当量)およびCs2CO3(13.3g、41.0mmol、3.6当量)のDMF(20mL)中混合物を氷浴下で攪拌し、a(2.0g、11.4mmol、1.0当量)の溶液をゆっくりと加えた。添加後、混合物を室温で3時間攪拌した。水(30mL)を加え、得られた混合物をEtOAc(30.0mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE)で精製してb(2.3g、約100%)を黄色油状物として得た。LC/MS: 202.0 [M+H]+。
b(2.3g、11.4mmol、1.0当量)およびNH4Cl(2.9g、54.7mmol、5.0当量)のエタノール(25mL)および水(5mL)中混合物を還流温度に加熱し、Fe(3.1g、54.7mmol、5.0当量)を数回に分けて加えた。添加後、混合物を還流温度で1時間攪拌し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を水(50mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物c(1.9g、約100%)を黄色油状物として得た。LC/MS: 172.1 [M+H]+。
c(1.9g、11.1mmol、1.0当量)の3M HCl(20mL)溶液にNaNO2(840.0mg、12.2mmol、1.1当量)の水(2mL)溶液を0℃で滴下した。混合物を0℃で30分間攪拌した後、KI(5.5g、33.3mmol、3.0当量)の水5mL溶液を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、水(30mL)に注ぎ、EtOAc(50mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を飽和Na2SO3(25mLx2)およびブライン(25mLx2)で順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE)で精製してd(2.6g、83%)を赤色液体として得た。LCMS: 282.1 [M+H]+。
d(580.0mg、3.8mmol、1.0当量)、e(1.3g、4.6mmol、1.2当量)、KOAc(753.0mg、7.7mmol、2.0当量)、Cu(OAc)2(210.0mg、1.2mmol、0.3当量)、およびCu(74.0mg、1.2mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(20.0mL)中混合物を窒素雰囲気下、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。水(30mL)を加え、混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を2N HClでpH=2に酸性化した。得られた混合物をEtOAc(25mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(25mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をPE(20mL)でのトリチュレーションにより精製し、濾過してf(800.0mg、68%)を得た。LC/MS: 306.1 [M+H]+。
f(400.0mg、1.3mmol)およびイートン試薬(5mL)の混合物を70℃で1時間加熱し、冷却し、氷と水との混合物(20g)に注いだ。固体を濾取し、乾燥させてg(380.0mg、約100%)を得た。LC/MS: 288.1 [M+H]+。
g(380.0mg、1.3mmol、1.0当量)およびCs2CO3(1.3g、3.9mmol、3.0当量)のアセトニトリル(20mL)中混合物にh(710.0mg、3.3mmol、2.5当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(25mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(25mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=30/1)で精製してi(430.0mg、87%)を黄色固体として得た。LC/MS: 374.1 [M+H]+。
i(420.0mg、1.1mmol、1.0当量)およびLiOH・H2O(470mg、11.2mmol、10.0当量)のTHF(10.0mL)およびH2O(4.0mL)中混合物を室温で終夜攪拌し、水(15mL)で希釈し、EtOAc(10mLx2)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(15mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(10mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮してj(360.0mg、95%)を黄色固体として得た。LC/MS: 346.1 [M+H]+。
j(30.0mg、0.09mmol、1.0当量)およびSOCl2(470.0mg、0.18mmol、2.0当量)のMeOH(5.0mL)中混合物を60℃で3時間攪拌し、水(15.0mL)で希釈し、EtOAc(10mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(10.0mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して322(28.8mg、92%)を黄色固体として得た。
a(2g、7.38mmol)、LiOH・H2O(1.55g、36.9mmol、5.0当量)のTHF/H2O(10mL/10mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。水相を2N HClでpH = 3に調整し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮してb(1.7g、90%)を得た。LC/MS: 260.1 [M+H]+。
b(1.7g、6.61mmol、1.0当量)、c(2.7g、9.92mmol、1.5当量)、KOAc(1.9g、19.8mmol、3.0当量)、銅粉末(127.0mg、1.98mmol、0.3当量)、およびCu(OAc)2(360.0mg、1.98mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(20mL)中混合物をN2雰囲気下、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。混合物を水(20mL)で希釈し、2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(30mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc、5/1)で精製してd(1.8g、68%)を得た。LC/MS: 398.1 [M-H]-。
d(1.8g、4.5mmol)のイートン試薬(20mL)中混合物を70℃で2時間攪拌した。混合物を氷水(50g)に注ぎ、EtOAc(50mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮してe(1.4g、81%)を得た。LC/MS: 382.1 [M+H]+。
e(1.4g、3.69mmol、1.0当量)、f(1.2g、5.54mmol、1.5当量)、Cs2CO3(2.4g、7.38mmol、2.0当量)のアセトニトリル(20mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を2N HCl(30mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC(C18)で精製してg(1.1g、63.9%)を得た。LC/MS: 466.2 [M+H]+。
g(50.0mg、0.107mmol、1.0当量)、h(30.0mg、0.214mmol、2.0当量)、キサントホス(13.0mg、0.0214mmol、0.2当量)、およびCs2CO3(70.0mg、0.214mmol、2当量)のトルエン(10mL)中混合物を脱気し、N2を3回充填した。次にPd2(dba)3をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を110℃で終夜攪拌した。反応液を水(10mL)で希釈し、EtOAc(20mLx3)で抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc、10/1)で精製してi(28.0mg、50%)を得た。LC/MS: 523.3 [M+H]+。
i(22.0mg、0.042mmol、1.0当量)のDCM(2mL)溶液にTFA(2mL)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた混合物を飽和NaHCO3(2mL)でpH=8に調整し、酢酸エチル(5mLx3)で抽出した。一緒にした有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取TLC(PE/EtOAc、5/1)で精製してj(15.0mg、88%)を得た。LC/MS: 403.3 [M+H]+。
j(13.0mg、0.032mmol、1.0当量)およびLiOH(4.0mg、0.16mmol、5.0当量)のTHF/H2O(2mL/2mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、2N HClでPH=6~7に調整し、酢酸エチル(5mLx3)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLC(C18)で精製して320(2.2mg、18%)を白色固体として得た。
a(6.0g、29.1mmol、1.0当量)およびCs2CO3(29.0g、87.4mmol、3.0当量)のDMF(100mL)中混合物にイソプロパノール(5.3g、87.4mmol、3.0当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。水(300mL)を加え、混合物をEtOAc(100mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、濃縮してb(7.1g、99%)を褐色油状物として得た。
b(7.1g、28.8mmol、1.0当量)、NH4Cl(1.5g、28.8mmol、1.0当量)のエタノール(120mL)および水(20mL)中混合物を還流温度に加熱し、Fe(4.8g、86.4mmol、3.0当量)を数回に分けて加えた。添加後、混合物を還流温度下で2時間攪拌し、室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液に水(300mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(200mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(200mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物c(6.0g、96.7%)を褐色油状物として得た。LC/MS: 216.1 [M+H]+。
c(6.0g、27.8mmol、1.0当量)、(n-Bu)4NBr3(14.0g、29.2mmol、1.05当量)のDCM(180mL)およびCH3OH(120mL)中混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)で精製してd(4.9g、59%)を黄色油状物として得た。LC/MS: 294.0 [M+1]+。
d(4.9g、16.6mmol、1.0当量)および亜硝酸イソアミル(3.9g、33.2mmol、2.0当量)のTHF(200mL)中混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE)で精製してe(4.2g、90%)を得た。
e(4.2g、15.0mmol、1.0当量)、アントラニル酸(1.44g、10.5mmol、0.7当量)、酢酸カリウム(2.94g、30.0mmol、2.0当量)、酢酸第二銅(0.8g、4.5mmol、0.3当量)、および銅粉末(0.3g、4.5mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(80mL)中混合物を窒素雰囲気下、還流温度下で終夜攪拌した。反応液を室温に冷却し、水(200mL)を加えた。混合物を2N HClでpH=2に酸性化し、セライトを通じて濾過した。濾液をEtOAc(200mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(200mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をPE(20mL)でトリチュレートし、濾過してf(2.0g、40%)を得た。
f(2.0g、5.95mmol)のイートン試薬(50mL)中混合物を窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌し、氷と水との混合物(50g)に注いだ。固体を濾取し、乾燥させた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)で精製してg(500.0mg、30%)を黄色固体として得た。
g(310.0mg、1.13mmol、1.0当量)およびCs2CO3(919.0mg、2.82mmol、2.5当量)のアセトニトリル(60mL)中混合物にヨード酢酸エチル(363.0mg、1.69mmol、1.5当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、セライトを通じて濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLCで精製してh(20.0mg、4.9%)を黄色固体として得た。LC/MS: 362.0 [M+H]+。
h(20.0mg、0.055mmol、1.0当量)、LiOH・H2O(12.0mg、0.277mmol、5.0当量)のTHF(5.0mL)およびH2O(5.0mL)中混合物を室温で終夜攪拌し、水(15.0mL)で希釈し、EtOAc(10mLx2)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(15.0mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(10.0mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して314(15.0mg、81%)を黄色固体として得た。
a(2.5g、13.4mmol、1.0当量)のDCM/MeOH(60mL/40mL)溶液にTBABr3(6.8g、14.1mmol、1.05当量)を0℃で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、水(100mL)に注ぎ、DCM(100mLx2)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc、10/1)で精製してb(1.9g、54%)を得た。
b(1.9g、7.2mmol、1.0当量)の5N HCl/THF(6mL/3mL)中混合物にNaNO2(0.6g、8.6mmol、1.2当量)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、NaBH4(0.8g、21.6mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、さらに1時間攪拌し、水(100mL)に注ぎ、EtOAc(200mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc、10/1)で精製してc(1.2g、67%)を白色固体として得た。
c(1.2g、4.8mmol、1.0当量)、d(789.0mg、5.8mmol、1.2当量)、KOAc(1.4g、14.4mmol、3.0当量)、銅粉末(92.0mg、1.4mmol、0.3当量)、およびCu(OAc)2(261.0mg、1.4mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(15mL)溶液をN2雰囲気下、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、2N NaOH(100.0mL)を加えた。得られた混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を濃HClでpH=2に酸性化した後、EtOAc(50mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1、1% AcOH)で精製してe(620.0mg、34%)を得た。LC/MS: 308.2 [M+H]+。
e(620.0mg、2.0mmol、1.0当量)のイートン試薬(8mL)中混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(100mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc、2/1)で精製してf(280.0mg、48%)を得た。LC/MS: 290.1 [M+H]+。
f(280.0mg、0.97mmol、1.0当量)、g(415.0mg、1.94mmol、2.0当量)、およびCs2CO3(949.0mg、2.91mmol、3.0当量)のアセトニトリル(15mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(50mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を(C18)分取HPLC(アセトニトリル/水、調整剤としてのTFAを含む)で精製してh(180.0mg、49%)を得た。LC/MS: 376.2 [M+H]+。
h(180.0mg; 0.48mmol、1.0当量)、LiOH・H2O(96.0mg、2.4mmol、5.0当量)のTHF(5.0mL)およびH2O(5.0mL)中混合物を室温で終夜攪拌し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。水層を濃HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィー(H2O/MeCN=1/9~1/1、1% TFA)で精製して313(46.2mg、28%)を黄色固体として得た。
a(1.5g、8.7mmol、1.0当量)の6N HCl(16mL、11当量)溶液にNaNO2(654.0mg、9.5mmol、1.1当量)の水(2mL)溶液を-5℃で滴下した。混合物を0℃で10分間攪拌した後、KI(4.33g、26.1mmol、3.0当量)の水(4mL)溶液を加えた。反応混合物を0~15℃で1時間攪拌し、水(80mL)に注ぎ、EtOAc(80mLx2)で抽出した。一緒にした抽出物を飽和Na2SO3溶液(10mLx2)およびブライン(10mLx2)で順次洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してb(2.18g、88%)を無色液体として得た。
b(928.0mg、2.62mmol、1.0当量)、c(2.18g、7.67mmol、1.0当量)、Cu(147.0mg、2.3mmol、0.3当量)、Cu(OAc)2(460.0mg、2.3mmol、0.3当量)、およびKOAc(2.25g、23mmol、3.0当量)の2-ペンタノール(30mL)溶液をN2雰囲気下、130℃で終夜攪拌した。反応液を水(150mL)に注ぎ、1N HClでpH=3に酸性化し、EA(50mLx2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(EA/PE=1/5)で精製してd(1.77g、62%)を黄色固体として得た。LCMS: 374.0 [M+H]+。
d(1.65g、7.67mmol、1.0当量)、e(1.68g、7.86mmol、3.0当量)およびCs2CO3(2.56g、7.86mmol、3.0当量)のアセトニトリル(30mL)溶液を室温で終夜攪拌した後、水(90mL)で希釈した。混合物を2N HClでpH=3に酸性化し、室温で30分間、攪拌した後、EtOAc(50mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を水(30mL)およびブライン(30ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をC18分取HPLCで精製してf(553.0mg、48%)を黄色固体として得た。LCMS: 442.2 [M+H]+。
f(50.0mg、0.11mmol、1.0当量)およびLiOH.H2O(24.0mg、0.55mmol、5.0当量)のTHF/H2O(5mL/5mL)溶液を室温で終夜攪拌した後、水(10mL)で希釈した。混合物を2N HClでpH=5に酸性化し、濾過した。濾液を減圧濃縮して309(27.6mg、59%)を黄色固体として得た。
a(1.03g、6.82mmol、1.0当量)、b(2.3g、8.19mmol、1.2当量)、酢酸カリウム(2.0g、20.5mmol、3.0当量)、酢酸第二銅(373.0mg、2.05mmol、0.3当量)、および銅粉末(131.0mg、2.05mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(20.0mL)中混合物を窒素雰囲気下、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却し、水(30.0mL)で希釈した。得られた混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を2N HClでpH=2に酸性化し、EtOAc(25mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(25mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをPE(20mL)でトリチュレートし、濾過してc(1.6g、77%)を得た。LC/MS: 305.1 [M+H]+。
c(1.6g、5.25mmol)およびイートン試薬(20mL)の混合物を70℃で30分間加熱した後、冷却し、氷と水との混合物(30g)に注いだ。固体を濾取し、乾燥させて粗生成物d(1.5g、99%)を得た。LC/MS: 287.1 [M+H]+。
d(1.5g、5.25mmol、1.0当量)およびCs2CO3(5.1g、15.74mmol、3.0当量)のアセトニトリル(30mL)中混合物にe(2.3g、10.49mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水(25mL)で希釈し、EtOAc(25mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(25mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物f(1.9g、98%)を黄色固体として得た。LC/MS: 373.1 [M+H]+。
f(1.9g粗生成物、5.1mmol、1.0当量)およびLiOH・H2O(860.0mg、20.4mmol、4.0当量)のTHF(10.0mL)およびH2O(4.0mL)中混合物を室温で終夜攪拌した後、水(30.0mL)で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(15mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(10mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して308(640.0mg、37%)を黄色固体として得た。
a(1.8g、6.8mmol、1.0当量)、b(1.0g、7.5mmol、1.1当量)、KOAc(2.0g、20.4mmol、3.0当量)、銅粉末(132.0mg、2.0mmol、0.3当量)、およびCu(OAc)2(364.0mg、2.0mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(50.0mL)溶液をN2雰囲気下、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物c(2.2g、約100%)を得た。LC/MS: 262.0 [M+H]+。
c(粗生成物2.2g、8.4mmol、1.0当量)のイートン試薬(25.0mL)溶液を70℃で2時間攪拌した後、冷却し、氷と水との混合物(50g)に注いだ。固体を濾取し、乾燥させてd(1.0g、60%)を得た。LC/MS: 244.3 [M+H]+。
d(800.0mg、3.3mmol、1.0当量)、e(1.4g、6.6mmol、2.0当量)、Cs2CO3(3.2g、9.9mmol、3.0当量)のアセトニトリル(50.0mL)溶液を室温で終夜攪拌した。混合物に1M HClをpH = 5になるまで加えた。得られた混合物をEtOAc(100mLx2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してf(400.0mg、39%)を黄色固体として得た。LC/MS: 330.1 [M+H]+。
f(50.0mg、0.15mmol、1.0当量)、NBS(31.0mg、0.17mmol、1.1当量)、およびAIBN(1.0mg)のCCl4(5mL)中混合物を紫外線照射下、70℃に3時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してg(33.0mg、54%)を得た。
g(21.0mg、0.05mmol、1.0当量)およびNaN3(6.0mg、0.08mmol、1.6当量)のDMSO(2mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製してh(15.0mg、80%)を得た。LC/MS: 371.2 [M+H]+。
h(15.0mg、0.04mmol)およびLiOH・H2O(5.0mg、0.12mmol)のTHF/H2O/EtOH(5mL/1mL/2mL)中混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。水相を1N HClでpH=4に調整し、EtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して305(8.6mg、63%)を得た。
a(2.0g、10.34mmol、1.0当量)のDMF(20mL)中混合物にMeONa(1.7g、31.01mmol、3.0当量)を氷浴下でゆっくりと加えた。添加後、混合物を室温で終夜攪拌した。水(30mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(30mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(50mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=30/1)で精製してb(2.0g、88.9%)を得た。LC/MS: 218.0 [M+H]+。
b(2.0g、9.20mmol、1.0当量)およびNH4Cl(2.5g、46.00mmol、5.0当量)のエタノール(20mL)および水(5mL)中混合物を還流温度に加熱し、Fe(2.6g、46.00mmol、5.0当量)を数回に分けて加えた。添加後、混合物を還流温度下で1時間攪拌し、次に室温に冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液に水(50mL)を加えた。得られた混合物をEtOAc(20mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物c(1.6g、93.0%)を黄色油状物として得た。LC/MS: 187.0 [M+H]+。
c(1.6g、8.56mmol、1.0当量)、d(2.7g、11.12mmol、1.3当量)、酢酸カリウム(2.5g、25.68mmol、3.0当量)、酢酸第二銅(470.0mg、2.57mmol、0.3当量)、および銅粉末(164.0mg、2.57mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(30.0mL)中混合物を窒素雰囲気下、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。水(30.0mL)を加えた。得られた混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を2N HClでpH=2に酸性化し、EtOAc(25mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(25mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをPE(20mL)でのトリチュレーションにより精製してe(1.7g、65%)を得た。LC/MS: 308.1 [M+H]+。
e(1.7g、5.54mmol)およびイートン試薬(20mL)の混合物を60℃で1時間加熱した後、冷却し、氷と水との混合物(50g)に注いだ。固体を濾取し、乾燥させて粗生成物f(1.2g、75.0%)を得た。LC/MS: 290.1 [M+H]+。
f(300.0mg、1.04mmol、1.0当量)およびCs2CO3(1.0g、3.12mmol、3.0当量)のアセトニトリル(20mL)中混合物にg(450.0mg、2.08mmol、2.0当量)を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(25mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(25mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。残渣を分取HPLCで精製してh(200.0mg、51.4%)を黄色固体として得た。LC/MS: 376.1 [M+H]+。
h(200.0mg、0.53mmol、1.0当量)、LiOH・H2O(90.0mg、2.13mmol、4.0当量)のTHF(10mL)およびH2O(2mL)中混合物を室温で終夜攪拌し、水(15mL)で希釈し、EtOAc(10mLx2)で抽出した。水層を2N HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(15mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(10mLx2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮して346(165.0mg、89.2%)を黄色固体として得た。
a(15.76g、100mmol、1.0当量)の3M HCl(100mL)溶液にNaNO2(7.59g、110mmol、1.1当量)の水(20mL)溶液を0℃で滴下した。混合物を0℃で30分間攪拌した後、KI(49.8g、300mmol、3.0当量)の水(40mL)溶液に加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、水(100mL)に注ぎ、EtOAc(150mLx2)で抽出した。一緒にした有機層を飽和Na2SO3溶液(50mLx2)およびブライン(50mLx2)で順次洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE)で精製してb(26.0g、97%)を赤色液体として得た。LCMS: 268.9 [M+H]+。
b(7.5g、27.8mmol、1.2当量)、c(5.0g、23.2mmol、1.0当量)、KOAc(6.7g、69.5mmol、3.0当量)、銅粉末(450mg、7.0mmol、0.3当量)、およびCu(OAc)2(1.3g、7.0mmol、0.3当量)の2-ペンタノール(50.0mL)溶液をN2雰囲気下、140℃で終夜攪拌した後、室温に冷却した。2N NaOH(100mL)を加えた。得られた混合物を、セライトを通じて濾過した。濾液を濃HClでpH=2に酸性化し、EtOAc(100mLx3)で抽出した。有機層を濃縮した。残渣をPEでトリチュレートし、濾過してd(5.5g、67%)を得た。LC/MS: 356.0 [M+H]+。
d(5.5g、15.5mmol、1.0当量)のイートン試薬(30.0mL)溶液を50℃で2時間攪拌した。混合物を氷水(50g)に注いだ。固体を濾取し、乾燥させてe(5.2g、99%)を得た。LC/MS: 338.0 [M+H]+。
e(5.2g、15.4mmol、1.0当量)、f(6.6g、30.9mmol、2.0当量)、およびCs2CO3(15.1g、40.3mmol、3.0当量)のアセトニトリル(100.0mL)溶液を45℃で終夜攪拌した後、1N HClをpH = 2~3になるまで加え、EtOAc(100mLx3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄した後、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してg(6.2g、95%)を黄色固体として得た。
g(2.0g、4.8mmol、1.0当量)、h(864.0mg、14.4mmol、3.0当量)、Pd(dppf)Cl2(352.0mg、0.48mmol、0.1当量)、およびCsF(2.4g、16.4mmol、3.4当量)のジオキサン(28mL)中混合物をN2下、90℃で16時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA = 5/1)で精製してi(1.45g、68%)を黄色固体として得た。LCMS: 360.1 [M+H]+。
i(1.45g、4.0mmol、1.0当量)およびLiOH・H2O(1.1g、26.0mmol、6.5当量)のTHF/H2O/EtOH(10mL/2mL/4mL)中混合物を25℃で終夜攪拌した。反応混合物を45℃に加熱し、さらに2時間攪拌した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、濾過した。濾液をEtOAc(100mLx2)で抽出した。水相を濃HClでpH = 2に酸性化した後、EtOAc(100mLx2)で抽出した。有機相を一緒にし、濃縮してj(1.4g、96%)を黄色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 計算値:332.0、実測値: 332.0;
j(50.0mg、0.15mmol、1.0当量)、NH2CN(7.6mg、0.18mmol、1.2当量)、HATU(68.0mg、0.18mmol、1.2当量)、およびDIEA(58.0mg、0.45mmol、3当量)のDMF(3.0mL)中混合物を10℃で終夜攪拌した。反応混合物をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc(20mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、濃縮して粗生成物を得て、これをC18分取HPLC(アセトニトリル/水、調整剤としてのNH3.H2Oを含む)で精製して338(16.7mg、31%)を黄色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 計算値: 356.1、実測値: 356.1;
化合物339の合成
a(100mg、0.3mmol、1.0当量)、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(30mg、0.36mmol、1.2当量)、HOBt(49mg、0.36mmol、1.2当量)、およびトリエチルアミン(0.1mL、0.66mmol、2.2当量)のDCM(8mL)溶液にEDCI(69.0mg、0.36mmol、1.2当量)を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、飽和NaHCO3水溶液(30mL)で反応停止させ、DCM(25mLx2)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をC18分取HPLC(アセトニトリル/水、調整剤としてのTFAを含む)で精製して339(63.6mg、58%)を黄色固体として得た。
化合物347の合成
a(50.0mg、0.15mmol)、b(17.0mg、0.18mmol)、HATU(68.0mg、0.18mmol)、およびDIEA(58.0mg、0.45mmol)のDMF(3.0mL)中混合物を10℃で終夜攪拌した。反応混合物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(5mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、濃縮して粗生成物を得て、これをC18分取HPLC(アセトニトリル/水、調整剤としてのNH3・H2Oを含む)で精製して347(17.3mg、28.2%)を黄色固体として得た。LCMS: [M+H]+ 計算値: 409.1、実測値: 409.3。
化合物261、262、348、349、351、および352の合成
化合物347の合成に従って、必須スルホンアミドを使用して、化合物261、262、348、349、351、および352を調製した。
ヒトSTINGタンパク質FP競合濃度反応アッセイ
検証済みSTINGリガンドであるフルオレセイン標識c-di-GMPと、組換えhSTING-CTDとを、均一アッセイフォーマットで、PBSの入った黒色384ウェルプレート(ウェル1個当たり10μL)中にて本出願の化合物(滴定済み)の存在下または非存在下で混合した。PerkinElmer EnVisionsマルチモードプレートリーダー上で蛍光偏光測定値を決定した。試薬を混合した直後に、またはシグナルの変化がなければ数時間後に、プレートを読み取ることができる。
1) hSTING(供給業者: HDB)
2) 2'-Fluo-AHC-c-di GMP(BIOLOG #F009)
3) 2'3'-cGAMP(BIOLOG #C161)
4) DMXAA(InvivoGen #tlrl-dmx)
5) DMSO(Sigma #D5879-100mL)
6) 10×PBS(HDB #MCP-020)
7) アッセイプレート、384ウェル黒色プレート、黒一色底(Greiner #784076)
8) 化合物希釈中間プレート、384 LDVプレート(Labcyte #LP-0200)
9) リキッドハンドラー、ECHO550(Labcyte)
10) リキッドハンドラー、Bravo(Aglient)
11) リーダー、Envision(PerkinElmer)
12) 遠心機(Eppendorf)
13) マルチチャネルピペット(Raining)
14) 10mlリザーバ(Corning)
15) 15ml遠心管(Corning)
16) 接着プレートシール(BioRad)
a) 各化合物の容器を1000rpmで5分間遠心分離した。
b) 化合物をDMSOに30mMで溶解させた。
c) 化合物を十分にボルテックスで攪拌し、1000rpmで1分間遠心分離した。
d) 化合物溶液16uLをLDV化合物プレート中に移した。
e) 化合物溶液の2倍段階希釈をDMSOで行い、14通りの濃度を384ウェルLDV化合物プレート中で作り出した。
f) LDVプレートを1000rpmで60秒間回転させ、箔で密封した(直ちに使用しない場合は-20℃で保管)。
g) LDV化合物プレートから各化合物335nLをアッセイプレート(ECHO550)に移した。
a) 200uMプローブストック(2'-Fluo-AHC-c-diGMP)をddH2Oで作業濃度6uMに希釈した。
b) 6uM作業プローブ溶液10~12uLをLDVプレート中に移した。
c) ウェル1個当たり50nLの6uM作業プローブ溶液をLDVプレートから空のアッセイプレート(Greiner 784076)の各ウェルにECHO550バッファモードで移した。
d) アッセイ系が10uLになった際のプローブ最終濃度は30nMであった。
e) アッセイプレートを1000rpmで1分間回転させた。
a) LDV化合物プレートを準備した後、化合物(ECHO550 DMSOモード)335nLを、LDV化合物プレートから、各ウェルにプローブ50nLを入れたアッセイプレート(Greiner 784076)中へと、アッセイプレートレイアウトに従って移した。
b) アッセイ系が10uLになった際のDMSO最終濃度は3.35%であった。
c) アッセイプレートを1000rpmで1分間回転させた。
a) hSTINGタンパク質のアリコートを氷上にて短時間で解凍して均一溶液を作成した。
b) 55uMストックタンパク質を1倍PBSアッセイ緩衝液中で希釈して10uM最終溶液を作成した。
c) 試験化合物ウェルおよびZPEウェルでは、ウェル1個当たり10μLの10uMタンパク質溶液を、プローブと試験化合物またはDMSOとの両方を入れたアッセイプレート中へと、マルチチャネルピペットを使用して加えた。
d) HPEウェルでは、タンパク質の代わりに10μL/ウェルの1×PBSアッセイ緩衝液を、プローブとDMSOとの両方を入れたアッセイプレート中へと、マルチチャネルピペットを使用して加えた。
e) アッセイプレートを1000rpmで1分間回転させた。
f) アッセイプレートを室温で10~20分間インキュベートした。
各化合物プレートにはHPE/ZPEおよび24種の試験化合物を入れた。各アッセイは試験化合物および2種の基準化合物DMXAAおよび2'3'-cGAMPを含んだ。
試験化合物は、384ウェルLDV化合物プレート中、100% DMSOを添加して、最高濃度30mM、および2倍段階希釈によって減少する14通りの濃度にした。DMXAAは、384ウェルLDV化合物プレート中、100% DMSOを添加して、最高濃度8.95mM、および2倍段階希釈によって減少する14通りの濃度にした。2'3'-cGAMPは、384ウェルLDV化合物プレート中、100% DMSOを添加して、最高濃度2.23mM、および2倍段階希釈によって減少する14通りの濃度にした。
各アッセイプレートにはHPE/ZPEおよび12種の試験化合物を入れた。
HPEウェルは、DMSO 335nL + 6uMプローブを含むアッセイ緩衝液50nL + アッセイ緩衝液10uLとした。
ZPEウェルは、DMSO 335nL + 6uMプローブを含むアッセイ緩衝液50nL + 10uM hSTINGタンパク質を含むアッセイ緩衝液10uLとした。
試験化合物ウェルは、化合物(最高濃度1000uM、および2倍段階希釈によって減少する14通りの濃度)を含むDMSO 335nL + 6uMプローブを含むアッセイ緩衝液50nL + 10uM hSTINGタンパク質を含むアッセイ緩衝液10uLとした。
各アッセイでは、2種の基準化合物DMXAAおよび2'3'-cGAMPが最後のアッセイプレートに含まれた。
DMXAAウェルは、DMXAA(最高濃度8.95mM、および2倍段階希釈によって減少する14通りの濃度)を含むDMSO 335nL + 6uMプローブを含むアッセイ緩衝液50nL + 10uM hSTINGタンパク質を含むアッセイ緩衝液10nLとした。
2'3'-cGAMPウェルは、2'3'-cGAMP(最高濃度2.23mM、および2倍段階希釈によって減少する14通りの濃度)を含むDMSO 335nL + 6uMプローブを含むアッセイ緩衝液50nL + 10uM hSTINGタンパク質を含むアッセイ緩衝液10uLとした。
試薬を混合した直後に、またはシグナルの変化がなければ数時間後に、各ウェルのFA値を記録するために、EnVisionプレートリーダーを使用した。
生データおよび計算データ(蛍光偏光測定値(FA))をEnVisionリーダーからエクスポートした。蛍光偏光測定値(FA) = 1000 * (S - G * P) / (S + G * 2 * P)、式中、S = <検出器2またはSTING FP(1)チャネル2>、P = <検出器1またはSTING FP(1)チャネル1>、G = G因子。最初に各用量濃度のFA値を、0~100%の阻害の範囲を示す、ZPE対照(DMSOのみ)およびHPE対照(2'3'cGAMP + DMSO)と比較した阻害率(%)として正規化した。次にデータ点を、非線形回帰モデリング(4パラメータロジスティックモデル、S字形用量反応モデル)および最小二乗法を使用してプロットした。得られたモデルを、化合物のIC50値を計算するために使用した。
マウスSTINGタンパク質FP競合濃度反応アッセイ
フルオレセイン標識c-di-GMPとmSTING-CTDとを、PBSの入った黒色384ウェルプレート(ウェル1個当たり10μL)中にて本出願の化合物の存在下または非存在下で混合した。PerkinElmer EnVisionsマルチモードプレートリーダー上で蛍光偏光測定値を決定した。試薬を混合した直後に、またはシグナルの変化がなければ数時間後に、プレートを読み取ることができる。
1) 6xhis-sumo-mSTING(供給業者: HDB)
2) 2'-Fluo-AHC-c-di GMP(BIOLOG #F009)
3) 2'3'-cGAMP(BIOLOG #C161)
4) DMXAA(InvivoGen #tlrl-dmx)
5) DMSO(Sigma #D5879-100 mL)
6) 10×PBS(HDB #MCP-020)
7) アッセイプレート、384ウェル黒色プレート、黒一色底(Greiner #784076)
8) 化合物希釈中間プレート、384 LDVプレート(Labcyte #LP-0200)
9) リキッドハンドラー、ECHO550(Labcyte)
10) リキッドハンドラー、Bravo(Aglient)
11) リーダー、Envision(PerkinElmer)
12) 遠心機(Eppendorf)
13) マルチチャネルピペット(Raining)
14) 10mlリザーバ(Corning)
15) 15ml遠心管(Corning)
16) 接着プレートシール(BioRad)
a) 各化合物の容器を1000rpmで5分間遠心分離した。
b) 化合物をDMSOに30mMで溶解させた。
c) 化合物を十分にボルテックスで攪拌し、1000rpmで1分間遠心分離した。
d) 化合物溶液16uLをLDV化合物プレート中に移した。
e) 化合物溶液の2倍段階希釈をDMSOで行い、14通りの濃度を384ウェルLDV化合物プレート中で作り出した。
f) LDVプレートを1000rpmで60秒間回転させ、箔で密封した(直ちに使用しない場合は-20℃で保管)。
g) LDV化合物プレートから各化合物335nLをアッセイプレート(ECHO550)に移した。
a) 200uMプローブストック(2'-Fluo-AHC-c-diGMP)をddH2Oで作業濃度6uMに希釈した。
b) 6uM作業プローブ溶液10~12uLをLDVプレート中に移した。
c) ウェル1個当たり50nLの6uM作業プローブ溶液をLDVプレートから空のアッセイプレート(Greiner 784076)の各ウェルにECHO550バッファモードで移した。
d) アッセイ系が10uLになった際のプローブ最終濃度は30nMであった。
e) アッセイプレートを1000rpmで1分間回転させた。
a) LDV化合物プレートを準備した後、化合物(ECHO550 DMSOモード)100nLを、LDV化合物プレートから、各ウェルにプローブ50nLを入れたアッセイプレート(Greiner 784076)中へと、アッセイプレートレイアウトに従って移した。
b) アッセイ系が10uLになった際のDMSO最終濃度は1%であった。
c) アッセイプレートを1000rpmで1分間回転させた。
a) 6xhis-sumo-mSTINGタンパク質のアリコートを氷上にて短時間で解凍して均一溶液を作成した。
b) 66uMストックタンパク質を1×PBSアッセイ緩衝液中で希釈して8uM最終溶液を作成した。
c) 試験化合物ウェルおよびZPEウェルでは、ウェル1個当たり10μLの8uMタンパク質溶液を、プローブと試験化合物またはDMSOとの両方を入れたアッセイプレート中へと、マルチチャネルピペットを使用して加えた。
d) HPEウェルでは、タンパク質の代わりに10μL/ウェルの1×PBSアッセイ緩衝液を、プローブとDMSOとの両方を入れたアッセイプレート中へと、マルチチャネルピペットを使用して加えた。
e) アッセイプレートを1000rpmで1分間回転させた。
f) アッセイプレートを室温で10~20分間インキュベートした。
各化合物プレートにはHPE/ZPEおよび24種の試験化合物を入れた。各アッセイは試験化合物および2種の基準化合物DMXAAおよび2'3'-cGAMPを含んだ。
試験化合物は、384ウェルLDV化合物プレート中、100% DMSOを添加して、最高濃度30mM、および2倍段階希釈によって減少する14通りの濃度にした。DMXAAは、384ウェルLDV化合物プレート中、100% DMSOを添加して、最高濃度10mM、および2倍段階希釈によって減少する14通りの濃度にした。2'3'-cGAMPは、384ウェルLDV化合物プレート中、100% DMSOを添加して、最高濃度7.5mM、および2倍段階希釈によって減少する14通りの濃度にした。
各アッセイプレートにはHPE/ZPEおよび12種の試験化合物を入れた。
HPEウェルは、DMSO 100nL + 6uMプローブを含むアッセイ緩衝液50nL + アッセイ緩衝液10uLとした。ZPEウェルは、DMSO 100nL + 6uMプローブを含むアッセイ緩衝液50nL + 8uM 6xhis-sumo-mSTINGタンパク質を含むアッセイ緩衝液10uLとした。
試験化合物ウェルは、化合物(最高濃度30mM、および2倍段階希釈によって減少する14通りの濃度)を含むDMSO 100nL + 6uMプローブを含むアッセイ緩衝液50nL + 8uM 6xhis-sumo-mSTINGタンパク質を含むアッセイ緩衝液10uLとした。
各アッセイでは、2種の基準化合物DMXAAおよび2'3'-cGAMPが最後のアッセイプレートに含まれた。
DMXAAウェルは、DMXAA(最高濃度10mM、および2倍段階希釈によって減少する14通りの濃度)を含むDMSO 100nL + 6uMプローブを含むアッセイ緩衝液50nL + 8uM 6xhis-sumo-mSTINGタンパク質を含むアッセイ緩衝液10nLとした。
2'3'-cGAMPウェルは、2'3'-cGAMP(最高濃度7.5mM、および2倍段階希釈によって減少する14通りの濃度)を含むDMSO 100nL + 6uMプローブを含むアッセイ緩衝液50nL + 8uM 6xhis-sumo-mSTINGを含むアッセイ緩衝液10uLとした。
試薬を混合した直後に、またはシグナルの変化がなければ数時間後に、各ウェルのFA値を記録するために、EnVisionプレートリーダーを使用した。
生データおよび計算データ(蛍光偏光測定値(FA))をEnVisionリーダーからエクスポートした。蛍光偏光測定値(FA) = 1000 * (S - G * P) / (S + G * 2 * P)、式中、S = <検出器2またはSTING FP(1)チャネル2>、P = <検出器1またはSTING FP(1)チャネル1>、G = G因子。最初に各用量濃度のFA値を、0~100%の阻害の範囲を示す、ZPE対照(DMSOのみ)およびHPE対照(2'3'cGAMP + DMSO)と比較した阻害率(%)として正規化した。次にデータ点を、非線形回帰モデリング(4パラメータロジスティックモデル、S字形用量反応モデル)および最小二乗法を使用してプロットした。得られたモデルを、化合物のIC50値を計算するために使用した。
hSTING IC50: 「A」 < 100μM; 「B」 = 100~500μM; 「C」 = 500~1000μM; 「D」 > 1000μM。
NA: 実行したアッセイにおいて活性ではない。
放射測定濾過結合競合アッセイ
ヒトもしくはマウスSTINGタンパク質、または関連HAQヒトアイソフォームに対する本出願の化合物の結合親和性を定量化するために、放射測定濾過結合競合アッセイを行った。競合フォーマット濾過結合アッセイは、トリチウム標識[H3]2'3'cGAMP高親和性STINGリガンドに結合しかつその後の結合を阻害する、小分子化合物の能力を検出するものである。得られた用量反応を、非線形回帰によりフィッティングしてIC50値を決定し、IC50値から各化合物のKi値を外挿した。
最適化パラメータ:
a. タンパク質の形態: 6XHIS-SUMOタグ付きまたはタグ無し
b. 標的タンパク質の濃度: 最大シグナル80超を実現した最小濃度
c. アッセイDMSO濃度: 10%~0.1%
d. アッセイ緩衝液: 塩基(Trisまたはリン酸)、塩濃度、+/- Tween(0.1~2%)
e. プローブの合成: (1) マウスcGAS酵素を使用してS35-ATPおよび冷GTPを2'3'cGAMP生成物に酵素的に組み入れた後、精製する。(2) トリチウムを2'3'cGAMPに組み入れる。
f. プローブ濃度: 最大アッセイウィンドウを実現した最小濃度。
g. アッセイフォーマット: シンチレーション近接ビーズまたは濾過結合性プレート
h. アッセイプレート: 384対96ウェルフォーマット
i. 連続的インキュベーション工程のためのアッセイインキュベーション時間
STING示差走査型蛍光定量(DSF)アッセイ
小分子リガンド結合に応答してのタンパク質の熱安定性変化を測定するために、STING DSFアッセイを行った。示差走査型蛍光定量法に基づくSTING熱安定性変化アッセイを使用することで、(1) STINGタンパク質のアポ状態とリガンド結合状態との間の融点の正味変化量(ΔTm)、および(2) 結合親和性(Kd)の代替尺度としての熱変性転移濃度(EC50)を測定した。簡潔に言えば、C末端結合性ドメインを含む組換えマウスまたはヒトSTINGタンパク質(aa140~379)(R232-WTまたはHAQアイソフォーム)をアフィニティークロマトグラフィーにより精製し、さらに処理して精製タグを取り除いた後、ゲル濾過を行って純度95%超を実現した。タンパク質の入ったアッセイ緩衝液を384ウェルプレートに移し、疎水性蛍光色素SYBRオレンジと共にインキュベートした。温度勾配をプレートに適用し、得られた色素蛍光を温度の関数としてプロットした。次に、この関数の一次導関数(dF/dT)を使用することで、様々な化合物濃度でのタンパク質の融点を外挿し、タンパク質/化合物複合体の熱変性プロファイルを決定した。
1. タンパク質構築物(SUMO融合構築物からアフィニティータグを取り除く)
2. タンパク質濃度
3. 色素濃度
4. 緩衝液
5. 熱勾配速度
6. DMSO耐性
7. 化合物滴定パラメータ
8. HPEおよびZPE対照
1. hSTING-R232またはhSTING-HAQ(aa140~379)、mSTING-R232(aa139~378)
2. 5μM精製標的STINGタンパク質
3. 8μM Sypro橙色色素
4. 緩衝液: 100mM NaCl、30mM HEPES、pH 7.5
5. 温度勾配: 0.5℃/分
6. DMSO 1%未満
7. 11点、2倍希釈、二つ組、300μM高濃度
8. HPE(100μM 2'3'cGAMP)、ZPE(DMSO 1%)
マウスDSF_6xHIS-SUMO Tm変化量(℃): 「A」 < 0℃; 「B」 = 0~5℃; 「C」 = 5~15℃; 「D」 > 15℃。
IRFまたはIFN-β活性化に関する、細胞に基づくレポーターアッセイ
いくつかの供給業者から市販されている骨髄由来細胞株THP-1中でSTINGタンパク質に拮抗しかつIRF/IFNおよびNFkBシグナル伝達経路の両方を活性化する本出願の化合物の能力を測定するために、細胞レポーターアッセイを開発した。簡潔に言えば、THP-1単球に遺伝子導入を行い、2つのレポーター構築物が安定的に組み込まれたものを選別した。安定的に組み込まれたベクターを組み入れたクローンを、ブラストサイジンおよびゼオシンに対する抗生物質耐性によってさらに選別した。レポーター構築物は以下を含んだ: (1) IRF転写因子結合活性を測定するための5個のインターフェロン(IFN)刺激応答エレメントに融合したISG54プロモーターの制御下にあるホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子、ならびに(2) 5コピーのNFkBコンセンサス転写応答エレメントおよび3コピーのc-Rel結合部位に融合したIFN-βミニマルプロモーターの転写制御下にある分泌型胚性アルカリホスファターゼレポーター遺伝子。
1. PMAによる細胞の予備活性化
2. 細胞播種密度
3. DMSO耐性
4. 培地選択
5. FBS濃度
6. インキュベーション時間
7. CTGアッセイによる細胞生存率の同時評価
8. 適切なHPEおよびZPE対照
9. 用量反応滴定
1. PMAによる予備活性化なし
2. 96ウェルプレートフォーマット中で細胞5×104個/ウェル
3. DMSO 0.5%未満
4. RPMI 1640 + 2.5mg/mlグルコース
5. 10% FBS
6. 14~18時間のインキュベーション
7. 上清除去後のCell Titer Glo試薬(Promega)
8. HPEIRF(100μM 2'3'cGAMP)、HPENFkB(50nM PM3CSK4)、ZPE(DMSO 0.5%)
9. 8点、2倍、二つ組、150μMで出発
THP1-dual-KI R232_IRF(ルシフェラーゼ)_最大活性測定値(%): 「A」 < 5%; 「B」 = 5~25%; 「C」 = 25~50%; 「D」 > 50%。
当業者は、本明細書に記載の具体的な態様および方法の多くの等価物を認識するであろうし、または単なる日常的な実験を使用して確認することができるであろう。これらの等価物は本出願の範囲に包含されるように意図されている。
Claims (25)
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩:
式中、
XはC(RX)2、O、S、CH=CHであるか、または結合であり;
各RXは独立してH、CH3、CF3、CF2H、またはFであり、あるいは、2個のRXは一緒になって=O、=CH2、または=CF2を形成し、あるいは、2個のRXは、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成し;
Z1は(C(RZ)2)p-T1であり;
pは1、2、3、4、5、または6であり;
各RZは独立してH、C1~C4アルキル、1個もしくは複数個のハロゲンで置換されたC1~C4アルキル、またはハロゲンであり;
T1はC(O)R1、C(O)OR1、C(O)N(R1)2、NR1C(O)R1、C(S)R1、C(S)N(R1)2、NR1C(S)R1、C(O)NHS(O)2RS、C(O)NHOCH3、C(O)NHOH、またはC(O)NHCNであり;
RSはR1、C3~C8シクロアルキル、1個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSより選択される1~2個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、またはC6~C10アリールであり、ここで該シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはアリールはC1~C4アルキルより独立して選択される1個または複数個の基で置換されていてもよく;
各R1は独立してH、C1~C4アルキル、または1個もしくは複数個のハロゲンで置換されたC1~C4アルキルであり;
mは0、1、または2であり;
各Yは独立してC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ハロゲン、CN、OH、O-(C1~C6アルキル)、S-(C1~C6アルキル)、O-(C2~C4アルケニル)、O-(C2~C4アルキニル)、NH2、NH-C1~C6アルキル、N-(C1~C6アルキル)2、S(O)-(C1~C6アルキル)、S(O)2-(C1~C6アルキル)、または-Q-Tであり、ここで該アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分はOH、NH2、N3、ハロゲン、O-(C1~C6アルキル)、S-(C1~C6アルキル)、NH-C1~C6アルキル、およびN-(C1~C6アルキル)2より独立して選択される1個または複数個の基で置換されていてもよく、あるいは、2個のYは、それらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒になって5~7員炭素環またはフェニルを形成し;
nは2、3、または4であり;
各Zは独立してC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ハロゲン、CN、OH、O-(C1~C6アルキル)、S-(C1~C6アルキル)、O-(C2~C4アルケニル)、O-(C2~C4アルキニル)、NH2、NH-C1~C6アルキル、N-(C1~C6アルキル)2、S(O)-(C1~C6アルキル)、S(O)2-(C1~C6アルキル)、または-Q-Tであり、ここで該アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分はOH、NH2、N3、ハロゲン、O-(C1~C6アルキル)、S-(C1~C6アルキル)、NH-C1~C6アルキル、およびN-(C1~C6アルキル)2より独立して選択される1個または複数個の基で置換されていてもよく;
各Qは独立して結合、NH、N(C1~C3アルキル)、O、S、S(O)、S(O)2、Q'、NH-Q'、N(C1~C3アルキル)-Q'、O-Q'、S-Q'、S(O)-Q'、またはS(O)2-Q'であり;
各Q'は独立して、1個または複数個のC(RQ)2、C(RQ)2-C(RQ)2、CRQ=CRQ、またはC≡Cを含む炭素リンカーであり;
各RQは独立してHまたはC1~C3アルキルであり;
各Tは独立してC(O)-C1~C6アルキル、C(O)O-C1~C6アルキル、C3~C8シクロアルキル、C3~C8シクロアルケニル、1個もしくは2個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSより選択される1~4個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、C6~C10アリール、または1個もしくは2個の5員環もしくは6員環とN、O、およびSより選択される1~4個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、ここで該シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは1個または複数個のRTで置換されていてもよく;
各RTは独立してC1~C6アルキル、C1~C6ハロアルキル、OH、CN、ハロゲン、O-(C1~C6アルキル)、O-(C1~C6ハロアルキル)、S-(C1~C6アルキル)、NH2、NH-C1~C6アルキル、N-(C1~C6アルキル)2、NHS(O)2-(C1~C6アルキル)、(CH2)q-C3~C8シクロアルキル、(CH2)q-ヘテロシクリル、(CH2)q-フェニル、または(CH2)q-ヘテロアリールであり、ここで該ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは1個または2個の5員環または6員環とN、O、およびSより選択される1~4個のヘテロ原子とを含み;かつ
qは0、1、2、または3であり、
式(I)の化合物は、少なくとも3位および4位でZで置換され、
ここで、前記化合物は、下記:
ではない。 - XがC(RX)2である、請求項1記載の化合物。
- 各RXがHであるか、または、2個のRXが一緒になって=O、=CH2、または=CF2を形成する、請求項1または2記載の化合物。
- 2個のRXが一緒になって=Oを形成する、請求項3記載の化合物。
- 各RZがH、C1~C4アルキル、1個もしくは複数個のハロゲンで置換されたC1~C4アルキル、またはハロゲンである、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物。
- T1がC(O)R1、C(O)OR1、C(O)N(R1)2、またはNR1C(O)R1である、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
- T1がC(O)OR1、C(O)N(R1)2、C(O)NHS(O)2RS、C(O)NHOCH3、C(O)NHOH、またはC(O)NHCNである、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
- 各R1がHである、請求項1~7のいずれか一項記載の化合物。
- mが0または1である、請求項1~8のいずれか一項記載の化合物。
- 少なくとも1個のYがC1~C6アルキル、C2~C6アルケニル、C2~C6アルキニル、ハロゲン、OH、O-(C1~C6アルキル)、O-(C2~C4アルケニル)、O-(C2~C4アルキニル)、S-(C1~C6アルキル)、S(O)-(C1~C6アルキル)、S(O)2-(C1~C6アルキル)、NH2、NH-C1~C6アルキル、N-(C1~C6アルキル)2、または-Q-Tであり、ここで該アルキル、アルケニル、またはアルキニルがOH、NH2、N3、ハロゲン、O-(C1~C6アルキル)、S-(C1~C6アルキル)、NH-C1~C6アルキル、およびN-(C1~C6アルキル)2より独立して選択される1個または複数個の基で置換されていてもよい、または、
2個のYが、それらが結合している2個の隣接する炭素原子と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル、またはシクロヘプチニルを形成する、
請求項1~9のいずれか一項記載の化合物。 - 少なくとも1個のZが-Q-T、C1~C6アルキル、ハロゲン、CN、OH、O-(C1~C6アルキル)、O-(C2~C4アルケニル)、O-(C2~C4アルキニル)、S-(C1~C6アルキル)、S(O)-(C1~C6アルキル)、S(O)2-(C1~C6アルキル)、NH2、NH-C1~C6アルキル、またはN-(C1~C6アルキル)2である、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物。
- 少なくとも1個のZがハロゲンである、請求項1~10のいずれか一項記載の化合物。
- QがNH、O、S、Q'、NH-Q'、N(C1~C3アルキル)-Q'、O-Q'、S-Q'、S(O)-Q'、またはS(O)2-Q'である、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。
- Q'が、1個または複数個のC(RQ)2-C(RQ)2、C(RQ)2 、またはCRQ=CRQを含む炭素リンカーである、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。
- Tが、1個または複数個のRTでそれぞれ置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチルまたはシクロオクテニルであるか;または、
Tが、
1個または2個の5員環または6員環とN、O、およびSより選択される1~4個のヘテロ原子とを含み、1個または複数個のRTで置換されていてもよい、ヘテロシクリル
であるか、もしくは、
Tが、
1個または2個の5員環または6員環とN、O、およびSより選択される1~4個のヘテロ原子とを含み、1個または複数個のRTで置換されていてもよい、ヘテロアリール
である、
請求項1~14のいずれか一項記載の化合物。 - R'がHであり、Yが6位におけるtert-ブチルであり、一方のZが3位におけるClであり、かつ他方のZが4位におけるS-CH3であるかもしくは4位におけるO-CH3のいずれかである、請求項1記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1~21のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 請求項1~21のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、
STINGタンパク質を調節することにおける使用のための、または、
免疫障害、自己免疫、細胞増殖性疾患または細胞増殖性障害、がん、炎症、悪液質、神経変性疾患または神経変性障害、神経疾患または神経障害、心機能不全、移植、および感染症からなる群より選択される疾患を処置または予防することにおける使用のための、
薬学的組成物。 - STINGタンパク質を調節するための医薬の製造における、または、
免疫障害、自己免疫、細胞増殖性疾患または細胞増殖性障害、がん、炎症、悪液質、神経変性疾患または神経変性障害、神経疾患または神経障害、心機能不全、移植、および感染症からなる群より選択される疾患を処置または予防するための医薬の製造における、
請求項1~21のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは請求項22記載の薬学的組成物の使用。 - 請求項1~21のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは請求項22記載の薬学的組成物を含む、キット。
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