JP7317891B2 - 第XIIa因子のモノクローナル抗体阻害剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年7月21日に出願された米国仮出願第62/194957号、2015年12月31日に出願された米国仮出願第62/273657号、および2016年3月31日に出願された米国仮出願第62/316310号の出願日の利益を主張するものである。これらの参照される出願の各内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、FXIIa、例えばFXIIaの触媒ドメインに結合する抗体を提供する。そのような抗体はFXIIに結合することはできない。
[Bound]=[Free]/(Kd+[Free])
M0191-E09の重鎖可変領域配列(配列番号1):
YTE変異体の例示的な重鎖定常領域配列(配列番号120):
抗FXIIa抗体の例示的な軽鎖可変領域(配列番号40):
本明細書に記載されているFXIIaに結合することができる抗体は、当該技術分野で知られている任意の方法によって調製することができる。例えば、「HarlowおよびLane, (1998) Antibodies: A Laboratory Manual(抗体:実験書), Cold Spring Harbor Laboratory, ニューヨーク」を参照されたい。
本明細書に記載されている抗体ならびにそれをコードする核酸もしくは核酸セット、それを含むベクターまたはそのベクターを含む宿主細胞を薬学的に許容される担体(賦形剤)と混合して標的疾患を治療するのに使用される医薬組成物を形成することができる。「許容される」とは、その担体が当該組成物の有効成分と適合可能でなければならず(好ましくは有効成分を安定化することができ)、かつ治療される対象に有害でないことを意味する。薬学的に許容される賦形剤(担体)は当該技術分野において周知である緩衝液を含む。例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy 20th Ed.(レミントン:薬学の科学および実践、第20版) (2000) Lippincott Williams and Wilkins, K. E. Hoover編」を参照されたい。
本明細書に記載されている抗体のいずれかならびにそれをコードする核酸もしくは核酸セット、それを含むベクターまたはそのベクターを含む宿主細胞は、接触系活性化に関連する疾患、接触系活性化異常に関連する疾患(例えばHAE)または眼疾患などの、接触系活性化異常に関連する疾患または障害を治療するのに有用である。
本開示は、HAEなどの接触系活性化に関連する疾患/障害を軽減するのに使用されるキットも提供する。そのようなキットは、抗FXIIa抗体、例えば本明細書に記載されている抗体のいずれかを含む1つ以上の容器を含むことができる。
本発明の実施では、特に明記しない限り、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技術を用い、それらは当業者の技量の範囲内である。そのような技術は、「Molecular Cloning: A Laboratory Manual(分子クローニング:実験書), 第2版 (Sambrookら, 1989) Cold Spring Harbor Press」、「Oligonucleotide Synthesis(オリゴヌクレオチドの合成) (M. J. Gait編, 1984)」、「Methods in Molecular Biology(分子生物学における方法), Hum ana Press」、「Cell Biology: A Laboratory Notebook(細胞生物学:実験ノート) (J. E. Cellis編, 1998) Academic Press」、「Animal Cell Culture(動物細胞培養) (R. I. Freshney編, 1987)」、「Introduction to Cell and Tissue Culture(細胞および組織培養の入門書) (J. P. MatherおよびP. E. Roberts, 1998) Plenum Press」、「Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures(細胞および組織培養:実験室法) (A. Doyle, J. B. GriffithsおよびD. G. Newell編, 1993-8) J. Wiley and Sons」、「Methods in Enzymology(酵素学における方法) (Academic Press, Inc.)」、「Handbook of Experimental Immunology(実験免疫学のハンドブック) (D. M. WeirおよびC. C. Blackwell編)」、「Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(哺乳類細胞のための遺伝子導入ベクター) (J. M. MillerおよびM. P. Calos編, 1987)」、「Current Protocols in Molecular Biology(分子生物学における現在の手順) (F. M. Ausubelら編, 1987)」、「PCR: The Polymerase Chain Reaction(PCR:ポリメラーゼ連鎖反応) (Mullisら編, 1994)」、「Current Protocols in Immunology(免疫学における現在の手順) (J. E. Coliganら編, 1991)」、「Short Protocols in Molecular Biology(分子生物学における短いプロトコル) (Wiley and Sons, 1999)」、「Immunobiology(免疫生物学) (C. A. JanewayおよびP. Travers, 1997)」、「Antibodies(抗体) (P. Finch, 1997)」、「Antibodies: a practical approach(抗体:実践的なアプローチ) (D. Catty.編, IRL Press, 1988-1989)」、「Monoclonal antibodies: a practical approach(モノクローナル抗体:実践的なアプローチ) (P. ShepherdおよびC. Dean編, Oxford University Press, 2000)」、「Using antibodies: a laboratory manual(抗体の使用、実験書) (E. HarlowおよびD. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)」、「The Antibodies(抗体) (M. ZanettiおよびJ. D. Capra編, Harwood Academic Publishers, 1995)」などの文献に十分に説明されている。
活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)アッセイ
阻害剤(または対照希釈緩衝液=25mMのHEPES(pH7.5)、125mMのNaCl)を純血漿に添加して1:1の混合物にし、37℃で5分間予め平衡化させた。2×50μlのこの混合物を2つの別個のKC4デルタアッセイキュベット(金属球を有する)に分注した。60秒後に、50μlのAPTT試薬(活性化剤、Pacific Hemostasis APTT-XL)を回転キュベットに添加し、かつAPTT添加(t=0秒)から180秒後に、50μlのCaCl2を添加した。KC4デルタ機器で凝固時間(秒)を記録した。
阻害剤(または対照希釈緩衝液=25mMのHEPES(pH7.5)、125mMのNaCl)を純血漿に添加して1:1の混合物にし、37℃で5分間予め平衡化させた。2×50μlのこの混合物を2つの別個のKC4デルタアッセイキュベット(金属球を有する)に分注した。4分後、PT活性化剤(Pacific Hemostasis Thromboplastin D)を添加した(t=0秒)。凝固時間をKC4デルタ機器で自動的に記録した。
精製した成分の阻害アッセイが図3に示されている(パネル1)。96ウェルマイクロプレートにおいて20pMのFXIIaを様々な濃度の阻害剤と共に30℃で1時間インキュベートした。10nMのプレカリクレインを30℃で20分間添加した後、100nMのコーントリプシン阻害剤(CTI)と共に5分間インキュベートした。次いで、10μMの最終蛍光発生ペプチド基質(PFR-AMC)の添加によってタンパク質分解を経時的に評価し、その際、基質タンパク質分解の初速度(y軸)を阻害剤濃度(x軸)に対してプロットし、得られたデータを強結合阻害剤のために修正されたモリソン式(式1)に当てはめた。全ての試薬をアッセイ緩衝液(=20mMのTris-HCl(pH7.5)、150mMのNaCl、1mMのEDTA、0.1%のPEG-8000および0.1%のTriton X-100)で希釈した。
血漿阻害アッセイが図3に示されている(パネル2)。貯蔵した正常なヒトの血漿をアッセイ緩衝液(上記)で1:40に希釈し、阻害剤を様々な濃度で96ウェルマイクロプレートに室温で添加した。次いで、25%(2.5%の最終)エラグ酸を添加して接触活性化を開始させ、マイクロプレートを穏やかに振盪させて混合し、そのまま室温で2分間反応を進行させ、その後に100nMのCTIを添加した。次いで、10μlのこの混合物を取り出して、30℃で予め平衡化させた80μlのアッセイ緩衝液を含む反復マイクロプレートに入れた。次いで、この希釈プレートを30℃でさらに5分間インキュベートし、標準的なIC50の式への曲線当てはめのためにX軸に阻害剤の逆算した濃度を使用したこと以外は(最終のアッセイ読み取りでは血漿を1:400に希釈した)、PFR-AMCのタンパク質分解を上記のとおり評価した。
抗FXIIa抗体の結合優先を決定するために、各抗体をFXII酵素前駆体(接触/凝固系の他の関連するプロテアーゼ)と共にインキュベートした。次いで、結合親和性をBiacoreバイオセンサーを用いて表面プラズモン共鳴(SPR)分析によって評価した。図3のパネル3を参照されたい。
本抗体を生体外流れモデルで試験し、ここでは本抗体を添加したヒトの血液をコラーゲン被覆した毛細管に異なる流速で通す。蛍光によって血小板およびフィブリン沈着を評価する。この系では、酵素前駆体である第XI因子または第XII因子に結合する抗体によって血小板およびフィブリン沈着は阻害される。典型的な実験では、血液の流れを開始する前に本抗体をそれらの標的に結合させる。
塩化第二鉄によって誘発される頸動脈血栓症のマウスモデルにおいて本抗体を試験する。このモデルに、C57Bl/6マウスにおいて一貫して血栓形成を誘発する最も低い濃度(3.5%)で開始する異なるFeCl3濃度を組み入れる。本抗体が低いFeCl3濃度で抗血栓効果を示す場合、本抗体の抗血栓効果が他の濃度を凌ぐまで徐々により高い濃度を試験する。
39種の抗FXIIa抗体単離物を各種生体外活性アッセイで試験して、以下の特性:見かけのKi、IC50、FXII酵素前駆体への結合などの結合優先、接触/凝固系における他の関連するプロテアーゼとの交差反応性、近縁である配列相同体との交差反応性、血漿カリクレイン(pKal)産生に対する効果、ヒトの血漿における活性、部分トロンボプラスチン時間(PT)、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)およびトロンビン産生に対する遅れ時間を決定した。
559C-X211-A01_HV(CDRは下線および太字で示されている)
559C-X211-A01は、1μMで試験したプロテアーゼ、すなわちウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子、ヒト増殖因子活性化因子、活性化タンパク質C、カテプシンG、C1s、エラスターゼ、第VIIa因子、第Xa因子、第XIa因子、プラスミン、トロンビンα、トリプシン、ウロキナーゼおよび血漿カリクレインに対して交差反応性を示さなかった。
阻害剤(または対照希釈緩衝液=25mMのHEPES(pH7.5)、125mMのNaCl)をマウスおよびヒトの純血漿の両方に添加して1:1の混合物にし、37℃で5分間予め平衡化させた。2×50μlのこの混合物を2つの別個のKC4デルタアッセイキュベット(金属球を有する)に分注した。60秒後、50μlのAPTT試薬(活性化剤、Pacific Hemostasis APTT-XL)を回転キュベットに添加し、この(t=0秒)180秒後に、50μlのCaCl2を添加した。KC4デルタ機器で凝固時間(秒)を記録した。
96ウェルマイクロプレートにおいて、20pMのFXIIaを様々な濃度の阻害剤と共に30℃で1時間インキュベートした。次いで、10nMのプレカリクレインを30℃で20分間添加し、その後、100nMのコーントリプシン阻害剤(CTI)と共に5分間インキュベートした。次いで、10μMの最終蛍光発生ペプチド基質(PFR-AMC)を添加してタンパク質分解を経時的に評価し、その際、基質タンパク質分解(y軸)の初速度を阻害剤濃度(x軸)に対してプロットし、得られたデータを強結合阻害剤について修正されたモリソン式に当てはめた。全ての試薬をアッセイ緩衝液(=20mMのTris-HCl(pH7.5)、150mMのNaCl、1mMのEDTA、0.1%のPEG-8000および0.1%のTriton X-100)で希釈した。
貯蔵したヒトの正常血漿をアッセイ緩衝液(上記)で1:40に希釈し、様々な濃度の阻害剤を96ウェルマイクロプレートに室温で添加した。次いで、25%(2.5%の最終)APTT-XL試薬(希釈エラグ酸、Pacific Hemostasis)を添加して接触活性化を開始させ、マイクロプレートを穏やかに振盪させて混合し、そのまま室温で2分間反応を進行させ、その後に100nMのCTIを添加した。次いで、10μlのこの混合物を取り出して、30℃で予め平衡化させた80μlのアッセイ緩衝液を含む反復マイクロプレートに入れた。次いで、この希釈プレートを30℃でさらに5分間インキュベートし、標準的なIC50の式および/または修正されたモリソン式への曲線当てはめのためにX軸に阻害剤の逆算した濃度を使用したこと以外は(最終のアッセイ読み取りでは血漿を1:400に希釈した)、上記のとおりPFR-AMCのタンパク質分解を評価した。
循環系中の本抗体の存在の薬力学的マーカーとして、健康なヒヒにおいて単回投与のDX-4012の抗凝固効果を評価した。これらの動物を穏やかに鎮静させ、ベースライン凝固値のために肘前の静脈から血液を採取した。次いで、本抗体を飽和用量で投与した。単回投与の本抗体を静脈内に送達させ、ベースラインに対してAPTTアッセイで抗凝固を確認することができる限り各時点で血液試料を採取した。また、さらなる試験のために血漿試料を凍結した。
抗凝固の前および間に急性血栓症および止血実験を行って、陽性および陰性対照と比較して単回飽和用量における本抗体の有効性および安全性を決定した。血管グラフトセグメントを慢性の表在化大腿AVシャントの中に展開させることで、訓練したヒヒにおいて血栓症実験を行った。研究の各日に、連続的な出血時間、体積測定および抗凝固アッセイのために、1mLのクエン酸塩添加血液をシャントループから各時点で採取した。試料採取時間は、薬物前(動物がエノキサパリンまたはDX-4012を接種する日であってエノキサパリンまたはDX-4012の投与前)、研究前(研究開始の5分前)および研究後(シャントループを除去するときである研究終了の5分前)を含む。血栓症および止血実験の前に、ヒヒに111Inで放射性標識した自己由来の血小板および125Iで放射性標識したフィブリノーゲンを投与した。DX-4012の抗血栓活性をエノキサパリン(低分子ヘパリン)の活性と比較した。
実施例2および3に記載されているようにAPTTおよびPTアッセイを行った。APTTはクエン酸塩添加血漿、SynthA Sil(登録商標)(Instrumentation Laboratories)試薬およびKC-4凝固計を用いて測定した。PTはクエン酸塩添加血漿、Dade(登録商標)Innovin(登録商標)試薬(Siemens社)およびKC-4凝固計を用いて測定した。血液採取および血小板の少ない血漿を生成するための血液試料の遠心分離の直後に、APTTおよびPTの両方を測定した。DX-4012の投与の1時間後に測定したAPTTの倍数変化は2.2倍(>2.2倍と予測)であった。24~48時間後に測定したAPTTの倍数変化は1.8倍(1.8~2.0倍と予測)であり、1週間後に測定したAPTTの倍数変化は1.3倍(1.3~1.5倍と予測)であった。PTについては変化が全く観察されなかった。
血栓症研究のために、動物に10mg/kgの抗体DX-4012を投与し、抗体投与から1時間、24時間、48時間、168時間および192時間後に本研究を行った。分析のために、24時間および48時間の時点からのデータを1つにまとめ、168時間および192時間の時点からのデータを1つにまとめた。予期したとおりに、対照動物はコラーゲンで惹起されたベースラインの血栓頭部を形成した。エノキサパリンを摂取した動物では血栓頭部は有意に減少した。抗体投与から最大48時間の時点で、対照動物に対して血栓頭部のサイズは減少し、エノキサパリンを摂取した動物のサイズに匹敵していた。抗体投与から1週間(168~192時間)後に、血栓頭部のサイズは対照動物のサイズに匹敵していた(図11A)。抗体投与から最大48時間の時点で、血栓尾部はほぼ消失しており、エノキサパリンを摂取した動物の状態に匹敵していた。抗体投与から1週間(168~192時間)後に、血栓尾部は減少したままであったがエノキサパリン治療後よりも少ない程度の減少であった(図11B)。
一般に血栓サイズは、コラーゲン被覆したシャントと比較して組織因子被覆したシャントにおいて非常に大きく変化しやすい。記載されている実験では大きなばらつきが観察された(7.4、14.0および2.3億個の血小板)。予期したとおりに、対照動物は組織因子で惹起されたベースラインの血栓頭部を形成した。エノキサパリンを摂取した動物において血栓頭部は有意に減少した。抗体投与から最大48時間後の時点で、血栓頭部のサイズは対照動物のサイズに匹敵していた(図15A)。抗体投与から1週間(168~192時間)後に、血栓頭部のサイズは大きく変化した。エノキサパリン治療により組織因子で惹起された血栓尾部の形成はほぼ消失した。抗体治療を受けた動物において有意な血栓尾部の減少は認められなかったが、そのデータは血栓尾部の僅かな減少傾向が認められることを示唆した(図15B)。
実験の終了時に、シャントを生理食塩水で洗い流し、画像を取得して最終血小板数を評価した。血栓頭部および尾部のフィブリン含有量分析のためにループも保存した。
FDAによって認可されているSurgicutt(商標)出血時間装置およびプロトコルを用いて止血を測定した。血液体積も測定した。研究日ごとに1回の出血時間および出血体積測定を行った。図22Aおよび図22Bに示すように、DX-4012は、エノキサパリンと比較した場合に出血時間および出血体積の減少において有効であった。
本明細書に開示されている全ての特徴をあらゆる組み合わせで組み合わせてもよい。本明細書に開示されている各特徴を同じ、同等または同様の目的を果たす他の特徴で置き換えてもよい。従って、明示的に別段の定めをした場合を除き、開示されている各特徴は一般的な一連の同等または同様の特徴の単なる例である。
本発明のいくつかの実施形態について本明細書に説明および図示してきたが、当業者であれば、当該機能を実施し、かつ/または本明細書に記載されている結果および/または1つ以上の利点を得るための様々な他の手段および/または構造を容易に思い付き、そのような変形および/または修正はそれぞれ、本明細書に記載されている本発明の実施形態の範囲内であるとみなされる。より一般には、当業者であれば、本明細書に記載されている全てのパラメーター、寸法、材料および構成が例示的なものであり、実際のパラメーター、寸法、材料および/または構成は本発明の教示が使用される具体的な用途によって決まることを容易に理解するであろう。当業者であれば、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態の多くの均等物を認識しているか、通常の実験法のみを用いて確かめることができる。従って、当然のことながら、上記実施形態は例としてのみ提供されており、添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内で、具体的に記載および特許請求されているもの以外の方法で本発明の実施形態を実施することができる。本開示の本発明の実施形態は、本明細書に記載されている各個々の特徴、システム、物品、材料、キットおよび/または方法に関する。2つ以上のそのような特徴、システム、物品、材料、キットおよび/または方法のあらゆる組み合わせも、そのような特徴、システム、物品、材料、キットおよび/または方法が互いに相反しなければ、本開示の本発明の範囲に含まれる。
例えば列挙されている項目を区切る場合の「または」あるいは「および/または」は包括的なもの、すなわち複数または列挙されている要素の少なくとも1つを包含するが2つ以上も含み、かつ任意でさらなる列挙されていない項目も含むものとして解釈されるべきである。「~のうちの1つのみ」または「~のうちの厳密に1つ」あるいは特許請求の範囲において使用されている場合の「~からなる(consisting of)」などの明らかに矛盾していることを示す用語のみが、複数または列挙されている要素の厳密に1つの要素の包含を指す。一般に、本明細書で使用される「または」という用語は、「~のうちのいずれか一方」、「~のうちの1つ」、「~のうちの1つのみ」または「~のうちの厳密に1つ」などの排他性の用語が付随している場合にのみ、排他的な二者択一(すなわち「一方または他方であるが両方ではない」)を示すものとして解釈されるべきである。特許請求の範囲で使用されている場合の「本質的に~からなる(consisting essentially of)」は、特許法の分野で使用されるその通常の意味を有するものとする。
Claims (26)
- 第XIIa因子(FXIIa)に結合し、かつ第XII因子(FXII)に結合しない、モノクローナル抗体であって、重鎖相補性決定領域1(HC CDR1)と重鎖相補性決定領域2(HC CDR2)と重鎖相補性決定領域3(HC CDR3)とを含む重鎖可変領域を含む重鎖;および軽鎖相補性決定領域1(LC CDR1)と軽鎖相補性決定領域2(LC CDR2)と軽鎖相補性決定領域3(LC CDR3)とを含む軽鎖可変領域を含む軽鎖;を含み、
(i)前記HC CDR1がWYSMH(配列番号41)を含み、前記HC CDR2がVIYPSGGKTRYADSVKG(配列番号74)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(iii)前記HC CDR1がWYVMH(配列番号43)を含み、前記HC CDR2がGIWPSGGRTKYADSVKG(配列番号76)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(iv)前記HC CDR1がNYVMH(配列番号44)を含み、前記HC CDR2がSIWPSGGKTKYADSVKG(配列番号77)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDA(配列番号112)を含むか、
(v)前記HC CDR1がMYTMN(配列番号45)を含み、前記HC CDR2がRIYPSGGKTLYADSVKG(配列番号78)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(vi)前記HC CDR1がQYVMS(配列番号46)を含み、前記HC CDR2がRIYPSGGVTKYADSVKG(配列番号79)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(vii)前記HC CDR1がWYNMH(配列番号47)を含み、前記HC CDR2がYISPSGGKTKYTDSVKG(配列番号80)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(viii)前記HC CDR1がRYIMH(配列番号48)を含み、前記HC CDR2がSIYPSGGVTKYADSVKG (配列番号81)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(ix)前記HC CDR1がRYIMG(配列番号49)を含み、前記HC CDR2がSIYPSGGVTRYADSVKG(配列番号82)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(x)前記HC CDR1がQYNMV(配列番号50)を含み、前記HC CDR2がRIWPSGGKTTYADSVKG(配列番号83)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xi)前記HC CDR1がRYVMV(配列番号51)を含み、前記HC CDR2がRIYPSGGMTQYADSVKG(配列番号84)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xii)前記HC CDR1がWYNMA(配列番号52)を含み、前記HC CDR2がRIYPSGGMTQYADSVKG(配列番号84)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xiii)前記HC CDR1がQYIMH(配列番号53)を含み、前記HC CDR2がSIYPSGGNTKYADSVKG(配列番号85)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xiv)前記HC CDR1がHYVMH(配列番号54)を含み、前記HC CDR2がSIYPSGGLTKYADSVKG(配列番号86)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xv)前記HC CDR1がWYTMH(配列番号55)を含み、前記HC CDR2がSIYPSGGFTRYADSVKG(配列番号87)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xvi)前記HC CDR1がFYHMH(配列番号56)を含み、前記HC CDR2がRIVPSGGMTRYADSVKG(配列番号88)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xvii)前記HC CDR1がFYSMH(配列番号57)を含み、前記HC CDR2がRIYPSGGVTKYADSVKG(配列番号89)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xviii)前記HC CDR1がQYVMH(配列番号58)を含み、前記HC CDR2がSIWPSGGKTTYADSVKG(配列番号90)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xix)前記HC CDR1がQYVMH(配列番号58)を含み、前記HC CDR2がSIWPSGGFTKYADSVKG(配列番号91)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xx)前記HC CDR1がFYNMH(配列番号59)を含み、前記HC CDR2がSIYPSGGVTRYADSVKG(配列番号92)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xxi)前記HC CDR1がWYVMH(配列番号43)を含み、前記HC CDR2がSIYPSGGKTSYADSVKG(配列番号93)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xxii)前記HC CDR1がPYIMH(配列番号60)を含み、前記HC CDR2がVIYPSGSKTNYADSVKG(配列番号94)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xxiv)前記HC CDR1がQYVMH(配列番号58)を含み、前記HC CDR2がSIYPSGGLTRYADSVKG(配列番号96)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xxv)前記HC CDR1がWYIMG(配列番号62)を含み、前記HC CDR2がYIYPSGGNTRYADSVKG(配列番号97)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xxvii)前記HC CDR1がFYIMG(配列番号64)を含み、前記HC CDR2がRIYPSGGATQYADSVKG(配列番号99)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xxviii)前記HC CDR1がFYVMG(配列番号65)を含み、前記HC CDR2がRIYPSGGLTQYADSVKG(配列番号100)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xxix)前記HC CDR1がFYSMH(配列番号66)を含み、前記HC CDR2がRIYPSGGITSYADSVKG(配列番号101)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xxx)前記HC CDR1がMYIMH(配列番号67)を含み、前記HC CDR2がSIYPSGGMTKYADSVKG(配列番号102)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xxxi)前記HC CDR1がMYVMH(配列番号68)を含み、前記HC CDR2がSIYPSGGLTKYADSVKG(配列番号103)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xxxii)前記HC CDR1がQYVMH(配列番号58)を含み、前記HC CDR2がRIYPSGGLTNYADSVKG(配列番号104)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xxxiii)前記HC CDR1がWYVMQ(配列番号69)を含み、前記HC CDR2がSIYPSGGMTKYADSVKG(配列番号102)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xxxiv)前記HC CDR1がWYIMG(配列番号62)を含み、前記HC CDR2がRIYPSGGSTHYADSVKG(配列番号105)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPRYYYYIDA(配列番号113)を含むか、
(xxxv)前記HC CDR1がQYTMV(配列番号70)を含み、前記HC CDR2がRIYPSGGVTQYADSVKG(配列番号106)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xxxvi)前記HC CDR1がWYVMY(配列番号71)を含み、前記HC CDR2がRIYPSGGITHYADSVKG(配列番号107)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含むか、
(xxxvii)前記HC CDR1がFYVML(配列番号72)を含み、前記HC CDR2がSIWPSGGVTKYADSVKG(配列番号108)を含み、前記HC CDR3がQRYRGPKYYYYMDV(配列番号111)を含み;
(xxxx)前記LC CDR1がRSSQSLLHSNGYNYLD(配列番号114)を含み、前記LC CDR2がLGSNRAS(配列番号115)を含み、前記LC CDR3がMQALQTPWT(配列番号116)を含む;
抗体。 - 前記抗体は完全長抗体またはその抗原結合断片である、および/または前記抗体はヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 前記抗体はFabである、請求項2に記載の抗体。
- (i)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSWYSMHWVRQAPGKGLEWVSVIYPSGGKTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号1)を含むか、
(iii)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSWYVMHWVRQAPGKGLEWVSGIWPSGGRTKYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号3)を含むか、
(iv)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYVMHWVRQAPGKGLEWVSSIWPSGGKTKYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDAWGQGTTVTVSS(配列番号4)を含むか、
(v)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSMYTMNWVRQAPGKGLEWVSRIYPSGGKTLYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号5)を含むか、
(vi)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSQYVMSWVRQAPGKGLEWVSRIYPSGGVTKYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号6)を含むか、
(vii)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSWYNMHWVRQAPGKGLEWVSYISPSGGKTKYTDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号7)を含むか、
(viii)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYIMHWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGVTKYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号8)を含むか、
(ix)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYIMGWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGVTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号9)を含むか、
(x)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSQYNMVWVRQAPGKGLEWVSRIWPSGGKTTYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号10)を含むか、
(xi)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSRYVMVWVRQAPGKGLEWVSRIYPSGGMTQYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号11)を含むか、
(xii)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSWYNMAWVRQAPGKGLEWVSRIYPSGGMTQYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号12)を含むか、
(xiii)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSQYIMHWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGNTKYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号13)を含むか、
(xiv)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYVMHWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGLTKYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号14)を含むか、
(xv)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSWYTMHWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGFTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号15)を含むか、
(xvi)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSFYHMHWVRQAPGKGLEWVSRIVPSGGMTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号16)を含むか、
(xvii)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSFYSMHWVRQAPGKGLEWVSRIYPSGGVTKYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号17)を含むか、
(xviii)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSQYVMHWVRQAPGKGLEWVSSIWPSGGKTTYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号18)を含むか、
(xix)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSQYVMHWVRQAPGKGLEWVSSIWPSGGFTKYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号19)を含むか、
(xx)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSFYNMHWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGVTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号20)を含むか、
(xxi)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSWYVMHWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGKTSYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号21)を含むか、
(xxii)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSPYIMHWVRQAPGKGLEWVSVIYPSGSKTNYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号22)を含むか、
(xxiv)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSQYVMHWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGLTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGQGTTVTVSS(配列番号24)を含むか、
(xxv)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSWYIMGWVRQAPGKGLEWVSYIYPSGGNTRYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号25)を含むか、
(xxvii)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSFYIMGWVRQAPGKGLEWVSRIYPSGGATQYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号27)を含むか、
(xxviii)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSFYVMGWVRQAPGKGLEWVSRIYPSGGLTQYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号28)を含むか、
(xxix)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSFYSMHWVRQAPGKGLEWVSRIYPSGGITSYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号29)を含むか、
(xxx)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSMYIMHWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGMTKYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号30)を含むか、
(xxxi)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSMYVMHWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGLTKYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号31)を含むか、
(xxxii)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSQYVMHWVRQAPGKGLEWVSRIYPSGGLTNYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号32)を含むか、
(xxxiii)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSWYVMQWVRQAPGKGLEWVSSIYPSGGMTKYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号33)を含むか、
(xxxiv)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSWYIMGWVRQAPGKGLEWVSRIYPSGGSTHYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPRYYYYIDAWGQGTTVTVSS(配列番号34)を含むか、
(xxxv)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSQYTMVWVRQAPGKGLEWVSRIYPSGGVTQYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号35)を含むか、
(xxxvi)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSWYVMYWVRQAPGKGLEWVSRIYPSGGITHYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号36)を含むか、
(xxxvii)前記重鎖可変領域が、アミノ酸配列EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSFYVMLWVRQAPGKGLEWVSSIWPSGGVTKYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTRQRYRGPKYYYYMDVWGKGTTVTVSS(配列番号37)を含み;
(xxxx)前記軽鎖可変領域が、アミノ酸配列DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPWTFGQGTKVEIK(配列番号126)を含むか、
(xxxxi)前記軽鎖可変領域が、アミノ酸配列DIQMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPWTFGQGTKVEIK(配列番号40)を含む;
請求項1~3のいずれか1項に記載の抗体。 - 前記重鎖は重鎖定常領域をさらに含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記重鎖定常領域は、野生型対応物と比較した場合に前記抗体の半減期を長くする少なくとも1つの変異を含む、請求項5に記載の抗体。
- (a)前記重鎖定常領域は、配列番号119の位置145、147および149に対応する位置にアミノ酸置換を含む;または
(b)前記重鎖定常領域は配列番号120のアミノ酸配列を含む、
請求項6に記載の抗体。 - 前記重鎖定常領域は、アミノ酸置換M145Y、S147TおよびT149Eを含む、請求項7に記載の抗体。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体をまとめてコードする、単離された核酸または核酸セット。
- 請求項9の核酸または核酸セットを含む、ベクターまたはベクターセット。
- 前記ベクターは発現ベクターである、請求項10に記載のベクターまたはベクターセット。
- 請求項10または11に記載のベクターまたはベクターセットを含む、宿主細胞または宿主細胞セット。
- 前記細胞は細菌細胞、酵母細胞、昆虫細胞、植物細胞または哺乳類細胞である、請求項12に記載の宿主細胞または宿主細胞セット。
- 第XIIa因子(FXIIa)に結合する抗体を生産する方法であって、
請求項12または13に記載の宿主細胞または宿主細胞セットを培地で培養することと、
培養された前記細胞または前記培地を前記抗体の単離のために回収することと、
を含む、方法。 - 培養された前記細胞または前記培地から前記抗体を単離することをさらに含む、請求項14に記載の方法。
- (a)請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体、請求項9に記載の核酸または核酸セットあるいは請求項10または11に記載のベクターまたはベクターセットと、
(b)薬学的に許容される担体と、
を含む医薬組成物。 - 第XII因子に関連する疾患の治療のための医薬の製造における使用のための、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記第XII因子に関連する疾患が、接触系活性化に関連する疾患、血栓症、血漿カリクレイン(pKal)に関連する疾患、または眼疾患である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 接触系活性化に関連する疾患の治療のための医薬の製造のための、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体、請求項9に記載の核酸または核酸セットあるいは請求項10または11に記載のベクターまたはベクターセットの使用であって、前記抗体、核酸または核酸セットあるいはベクターまたはベクターセットは、それを必要とする対象に投与される、使用。
- 前記接触系活性化に関連する疾患は、血栓症、pKalシグナル伝達に関連する疾患、または眼疾患である、請求項19に記載の使用。
- 前記対象は、接触系活性化に関連する疾患を有するかそれを有する疑いがあるかそのリスクがある、請求項20に記載の使用。
- (a)前記血栓症は心房細動、深部静脈血栓症(DVT)、肺塞栓症、脳卒中または動脈もしくは静脈の血栓塞栓イベントに関連する;
(b)前記pKalシグナル伝達に関連する疾患は、遺伝性血管浮腫(HAE)である;あるいは
(c)前記眼疾患は、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、高血圧性網膜症、加齢性黄斑変性症または網膜静脈閉塞症である、
請求項21に記載の使用。 - 前記HAEは、I型、II型もしくはIII型のHAEである、請求項22に記載の使用。
- 遺伝性血管浮腫(HAE)または眼疾患の治療のための医薬の製造における、請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体の使用。
- (a)前記抗体はFXIIのFXIIaへの活性化を阻害する;および/または
(b)前記抗体のKi appは約110pMよりも低い、
請求項24に記載の使用。 - 前記医薬は、HAEまたは眼疾患を有するかそれを有する疑いがあるかそのリスクがある対象における治療のためのものである、請求項24または25に記載の使用。
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