JP7317796B2 - 呼吸器疾患を治療するための方法および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年7月24日に出願された米国仮特許出願第62/536,235号の優先権を主張し、その開示はあらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
本明細書と共に電子的に提出されたテキストファイルの内容は、参照により本明細書にそれらの全体が組み込まれる。配列表のコンピューター可読形式のコピー(ファイル名:NOVV_075_01WO_SeqList_ST25.txt、記録日:2018年7月19日、ファイルサイズ:約67キロバイト)。
本開示は、概して、呼吸器疾患の治療および呼吸器疾患に関連する増悪(exacerbation)の予防に有用な、ナノ粒子、およびそれらを含む免疫原性組成物に関する。ナノ粒子は、界面活性剤コアに結合した抗原、例えば糖タンパク質抗原を提供し、典型的には、組換えアプローチを使用して生成される。ナノ粒子は、特に高齢者集団において、慢性閉塞性肺(COPD)の増悪および関連する入院を減少させた。本開示はまた、ナノ粒子を含む組成物、それらを生成する方法、および呼吸器疾患(例えばCOPD)を治療し、さらなる増悪を予防する方法も提供する。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「a」、「an」、および「the」は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を包含する。したがって、例えば、「タンパク質(a protein)」への言及は、1つのタンパク質またはそのようなタンパク質の混合物を指し得る。
COPDの症状は、典型的に、対象にすでに重大な肺損傷があるときに現れ、症状はしばしば、経時的に悪化する。COPDは、肺気腫または慢性気管支炎を患っている対象の一般的な結果である。慢性気管支炎では、主な症状は、連続した2年間での1年に少なくとも3か月間の、毎日の咳と粘液(痰)の生成である。肺気腫は、肺の最小の気道(細気管支)の端にある肺胞が、典型的には喫煙により破壊される状態である。COPDの他の症状には、特に身体活動中の息切れ、喘鳴、胸の圧迫感、しばしば粘液を伴う慢性咳、唇または爪床の青み(チアノーゼ)などが含まれ得る。
本開示のナノ粒子は、非イオン性界面活性剤コアに結合した糖タンパク質抗原を含む。図2は、界面活性剤コアに結合した複数のRSV F抗原の例を図示する。
本開示のナノ粒子は、天然に存在しない生成物であり、その成分は自然界では一緒に発生しない。一般に、本明細書に開示される方法は、タンパク質を単離するために第1の界面活性剤が使用され、次いで、その第1の界面活性剤が第2の界面活性剤と交換されてナノ粒子を形成する界面活性剤交換アプローチを使用する。
宿主細胞の増殖後、界面活性剤と精製プロトコルを使用して、宿主細胞からタンパク質を回収することができる。宿主細胞が48~96時間増殖したら、細胞を培地から単離し、界面活性剤含有溶液を添加して細胞膜を可溶化し、界面活性剤抽出物中のタンパク質を放出する。Triton X-100およびNP-9としても知られるテルギトールは、それぞれ抽出に適した界面活性剤である。界面活性剤は、約0.1%~約1.0%の最終濃度まで添加されてもよい。例えば、濃度は約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.5%、約0.7%、約0.8%、または約1.0%であってもよい。ある特定の実施形態では、範囲は約0.1%~約0.3%であってもよい。好ましくは、濃度は約0.5%である。
ナノ粒子を形成するために、宿主細胞からタンパク質を抽出するために使用された第1の界面活性剤は、ナノ粒子構造に到達するために第2の界面活性剤に実質的に置き換えられる。NP-9は、好ましい抽出界面活性剤である。典型的には、ナノ粒子は、HPLCで測定されたときに検出可能なNP-9を含まない。第2の界面活性剤は、典型的には、PS20、PS40、PS60、PS65、およびPS80からなる群から選択される。好ましくは、第2の界面活性剤はPS80である。ナノ粒子製剤の安定性を維持するために、第2の界面活性剤とタンパク質の比率は特定の範囲内に維持される。
理論に縛られるものではないが、抗原を非イオン性界面活性剤コアと結合させると、優れた安定性と抗原提示をもたらすと考えられている。本明細書に開示されるナノ粒子は、驚くほど良好な安定性と免疫原性を提供する。
典型的な実施形態では、ナノ粒子を生成するために使用される抗原はウイルスタンパク質である。いくつかの態様では、タンパク質は修飾されてもよいが、天然ペプチドに対する免疫応答を刺激する能力を保持している。いくつかの態様では、タンパク質は、膜貫通ドメインを本質的に含むか、または含むように適合されて、タンパク質の界面活性剤コアへの結合を促進する。多くの場合、タンパク質は必然的に糖タンパク質である。
一態様では、ウイルスは呼吸器合胞体ウイルス(RSV)であり、ウイルス抗原は融合(F)糖タンパク質である。RSV Fタンパク質の構造と機能はよく特性評価されている。本明細書に記載の組成物で使用するのに好適なRSV-Fタンパク質は、A2、Long、ATCC VR-26、19、6265、E49、E65、B65、RSB89-6256、RSB89-5857、RSB89-6190、およびRSB89-6614などのRSV系統に由来し得る。特定の実施形態では、RSV Fタンパク質は、それらの天然のバリアントと比較して変異している。これらの変異は、タンパク質発現の改善、免疫原性の強化などの望ましい特性を付与する。RSV-Fタンパク質の構造を説明する追加情報は、Swanson et al.A Monomeric Uncleaved Respiratory Syncytial Virus F Antigen Retains Prefusion-Specific Neutralizing Epitopes Journal of Virology,2014,88,11802-11810.Jason S.McLellan et al.Structure of RSV Fusion Glycoprotein Trimer Bound to a Prefusion-Specific Neutralizing Antibody.Science,2013,340,1113-1117に見出すことができる。
本明細書に開示される抗原は、これらの抗原のバリエーションおよび変異体を包含する。ある特定の態様では、抗原は開示された抗原と同一性を共有し得る。一般に、そして特定の抗原に関して特に定義されない限り、同一性のパーセンテージは少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも97%、または少なくとも98%であり得る。同一性のパーセンテージは、www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalw2/で入手可能なアライメントプログラムClustalW2を使用して計算することができる。次のデフォルトパラメータは、ペアワイズアラインメントに使用することができる:Protein Weight Matrix=Gonnet;Gap Open=10; Gap Extension=0.1。
本明細書で使用されるとき、組み合わせナノ粒子は、2以上の異なる病原体に対する免疫応答を誘導するナノ粒子を指す。特定の組み合わせに応じて、病原体は同じ種の異なる系統またはサブタイプであっても、病原体が異なる種であってもよい。組み合わせナノ粒子を調製するために、複数の病原体からの糖タンパク質は、界面活性剤交換段階でそれらを結合することにより、組み合わせて単一のナノ粒子にすることができる。糖タンパク質のカラムへの結合とその後の界面活性剤交換により、界面活性剤コアの周りに複数の糖タンパク質のタイプが形成され、組み合わせナノ粒子が提供される。
本明細書に開示される組成物は、予防的または治療的に使用され得るが、典型的には予防的である。したがって、本開示は、感染を治療または予防する方法を含む。この方法は、治療量または予防量の本開示の免疫原性組成物を対象に投与することを含む。好ましくは、医薬組成物は、防御効果を提供するワクチン組成物である。他の態様では、防御効果には、曝露集団のパーセンテージにおける感染症に関連する症状の改善が含まれてもよい。例えば、病原体に応じて、組成物は、熱疲労、筋肉痛、頭痛、咽頭痛、嘔吐、下痢、発疹、腎および肝機能障害の症状、内出血、および外出血から選択される1以上のウイルス疾患症状を、未治療の対象と比較して、予防または軽減し得る。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、免疫応答を増強するために1以上のアジュバントと組み合わせてもよい。他の実施形態では、組成物はアジュバントなしで調製され、したがって、アジュバントを含まない組成物として投与するために利用可能である。有利には、本明細書に開示されるアジュバントを含まない組成物は、単回投与として投与されたときに防御免疫応答を提供し得る。強い免疫応答を誘導する、ミョウバンを含まない組成物は、約60歳以上の成人で特に有用である。
いくつかの実施形態では、アジュバントはミョウバン(例えば、AlPO4またはAl(OH)3)であってもよい。典型的には、ナノ粒子はミョウバンに実質的に結合している。例えば、ナノ粒子は、ミョウバンに少なくとも80%結合、少なくとも85%結合、少なくとも90%結合、または少なくとも95%結合していてもよい。しばしば、ナノ粒子は、組成物中のミョウバンに92%~97%結合している。用量あたりのミョウバンの量は、典型的には約400μg~約1250μgの範囲にある。例えば、ミョウバンは、用量あたり、約300μg~約900μg、約400μg~約800μg、約500μg~約700μg、約400μg~約600μg、または約400μg~約500μgの量で存在し得る。典型的に、ミョウバンは、タンパク質ナノ粒子の120μgの用量に対して約400μgで存在する。
本開示のマトリックス粒子は、1つのサポニン画分のみを使用して形成されたものを使用して形成される。サポニン画分を生成してマトリックス粒子を形成するためのいくつかのアプローチが好適である。画分A、B、およびCは、米国特許第6,352,697号に記載されており、次のように調製することができる。Quilja saponaria Molinaの粗水性抽出物であるQuil Aの親油性画分をクロマトグラフィーで分離し、70%アセトニトリル水溶液で溶離して親油性画分を回収する。次いで、この親油性画分を、酸性水中の25%~60%のアセトニトリルの勾配を使用して溶離するセミ分取HPLCで分離する。本明細書で「画分A」または「QH-A」と呼ばれる画分は、約39%のアセトニトリルで溶離される画分である。本明細書で「画分B」または「QH-B」と呼ばれる画分は、約47%のアセトニトリルで溶離される画分であるか、それに対応する。本明細書で「画分C」または「QH-C」と呼ばれる画分は、約49%のアセトニトリルで溶離される画分であるか、それに対応する。画分の精製に関するさらなる情報は、米国特許第5,057,540号に見出せる。本明細書に記載されるように調製されたとき、Quillaja saponaria Molinaの画分A、B、およびCはそれぞれ、定義可能な特性を有する化学的に密接に関連する分子のグループまたはファミリーを表す。それらが得られるクロマトグラフィー条件は、溶離プロファイルおよび生物学的活性に関してバッチ間の再現性が非常に一貫しているようなものである。
いくつかでは、組成物の他のアジュバントが、追加としてまたは代替として使用され得る。あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる、Vogel et al.,“A Compendium of Vaccine Adjuvants and Excipients(2nd Edition)”に記載される任意のアジュバントの包含は、本開示の範囲内で想定される。他のアジュバントには、フロイントの完全アジュバント(殺傷されたMycobacterium tuberculosisを含む免疫応答の非特異的刺激物質)、フロイントの不完全アジュバント、および水酸化アルミニウムアジュバントが含まれる。他のアジュバントには、GMCSP、BCG、thur-MDPおよびnor-MDPなどのMDP化合物、CGP(MTP-PE)、リピドA、およびモノホスホリルリピドA(MPL)、MF-59、細菌から抽出された3つの構成要素を含むRIBI、MPL、トレハロースジミコレート(TDM)、および2%スクアレン/Tween(登録商標)80エマルション中の細胞壁骨格(CWS)が含まれる。いくつかの実施形態では、アジュバントは少層膜(paucilamellar)脂質小胞、例えば、Novasomes(登録商標)であってもよい。Novasomes(登録商標)は、約100nm~約500nmの範囲の少重層膜非リン脂質小胞である。それらは、Brij 72、コレステロール、オレイン酸、およびスクアレンを含む。Novasomesは効果的なアジュバントであることが示されている(米国特許第5,629,021号、同第6,387,373号、および同第4,911,928号を参照されたい)。
本明細書に開示される組成物は、全身経路もしくは粘膜経路もしくは経皮経路を介して、または特定の組織に直接投与され得る。本明細書で使用されるとき、「全身投与」という用語には、非経口投与経路が含まれる。特に、非経口投与には、皮下、腹腔内、静脈内、動脈内、筋肉内、または胸骨内注射、静脈内、または腎臓透析注入技術が含まれる。典型的には、全身の非経口投与は筋肉内注射である。本明細書で使用されるとき、「粘膜投与」という用語には、経口、鼻腔内、膣内、直腸内、気管内、腸内、および眼内投与が含まれる。好ましくは、投与は筋肉内である。
本明細書において引用される全ての参照文献、論文、刊行物、特許、特許公開、および特許出願は、参照によりそれらの全体があらゆる目的のために組み入れられる。
RSV Fタンパク質の発現および精製
配列番号8を有するRSV Fタンパク質をバキュロウイルス発現システムで発現させ、RSV Fタンパク質を発現する組換えプラークを拾い上げて確認した。次いで、組換えウイルスは、Sf9昆虫細胞の感染によって増幅された。昆虫細胞の培養物にバキュロウイルスを約3MOI(感染多重度=ウイルスffuまたはpfu/細胞)で感染させた。感染後48~72時間で培養物と上清を採取した。約30mLの粗細胞採取物を、約800×gで15分間遠心分離することにより清浄化した。得られたRSV Fタンパク質を含む粗細胞採取物を以下に記載のように精製した。
ワクチン組成物の調製
投与されるワクチン製剤のためのナノ粒子を提供するために、約50のPS80:RSVタンパク質モル比の原薬を製剤に希釈した。原薬は解凍して希釈し、ガラスバイアルまたは充填済みシリンジに充填してから、投与前に2~8℃で保存した。ナノ粒子はミョウバンアジュバントに結合した。ミョウバンのアジュバントを添加して混合し、ナノ粒子の約95%がミョウバンに結合するようにし、これは、0.5mLの体積での120μg用量のRSV Fナノ粒子あたり約0.4mgを意味する。
ナノ粒子中のRSV FはCOPD増悪入院を低減する
60歳以上の11,856人の対象の無作為化プラセボ対照研究では、ミョウバンのない135μgRSV Fナノ粒子を含むワクチンにより、全原因COPD増悪入院が低減された(図3および図4で「E-301」と呼ばれる)。ワクチンの安全性、免疫原性、および有効性を確認するために、対象を1年間追跡した。驚くべきことに、RSV Fナノ粒子ワクチンの投与は、研究の一般集団(p=0.017)と、以前にベースラインCOPDを有すると特定された対象の研究の部分集団(p=0.14)の両方で、COPD増悪による入院を低減した。
Claims (11)
- ヒト対象における慢性閉塞性肺疾患(COPD)の増悪を軽減する方法において使用するための呼吸器合胞体ウイルス(RSV)ワクチン組成物であって、前記方法が、前記対象に前記ワクチン組成物を投与することを含み、前記ワクチン組成物がナノ粒子を含み、前記ナノ粒子が、非イオン性界面活性剤コアと、膜貫通ドメインを含むRSV融合(F)糖タンパク質とを含み、前記RSV F糖タンパク質の膜貫通ドメインが、前記非イオン性界面活性剤コアと結合しており、前記界面活性剤が約0.03%~約0.05%で存在し、前記増悪が、非生物学的な、環境からの刺激、又は生物学的な、環境からの刺激によって引き起こされ、前記生物学的な、環境からの刺激がRSVでなく、前記非イオン性界面活性剤がPS80である、ワクチン組成物。
- 入院率によって決定される増悪の発生率が約50%減少する、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記ヒトが少なくとも75歳、少なくとも65歳、好ましくは少なくとも60歳である、請求項2に記載のワクチン組成物。
- 非イオン性界面活性剤対RSV F糖タンパク質のモル比が約30:1~約60:1である、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記RSV F糖タンパク質が、配列番号2のアミノ酸137~146に対応する1~10個のアミノ酸の欠失、および配列番号2のアミノ酸131~136に対応する不活性化された一次フューリン切断部位を含み、前記一次フューリン切断部位は変異により不活性化されている、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記ワクチン組成物が任意の他の界面活性剤を実質的に含まない、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記RSV F糖タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号2~12およびN末端シグナルペプチドの一部または全部を欠く配列番号2~12のバリアントからなる群から選択される、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記RSV F糖タンパク質のアミノ酸配列が配列番号19を含む、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 前記RSV F糖タンパク質のアミノ酸配列が配列番号19からなる、請求項1に記載のワクチン組成物。
- 慢性閉塞性肺疾患(COPD)を有するヒトにおける、環境からの刺激に応答するCOPDの増悪を軽減する方法において使用するための免疫原性組成物であって、前記方法は、前記免疫原性組成物を前記ヒトに投与することを含み、前記免疫原性組成物は第1のナノ粒子を含み、前記第1のナノ粒子はPS80非イオン性界面活性剤コアと、膜貫通ドメインを含む第1の呼吸器合胞体ウイルス(RSV)融合(F)糖タンパク質とを含み、前記RSV F糖タンパク質の膜貫通ドメインは前記コアに結合しており、前記界面活性剤が、約0.03%~約0.05%で存在し、前記増悪が、非生物学的な、環境からの刺激、又は生物学的な、環境からの刺激によって引き起こされ、前記生物学的な、環境からの刺激がRSVでない、免疫原性組成物。
- COPDを有するヒト対象におけるCOPDの増悪を軽減する方法において使用するための免疫原性組成物であって、前記免疫原性組成物は、第1のナノ粒子を含み、前記第1のナノ粒子はPS80非イオン性界面活性剤コアと、膜貫通ドメインを含む第1の呼吸器合胞体ウイルス(RSV)融合(F)糖タンパク質を含み、前記RSV F糖タンパク質の膜貫通ドメインは前記コアに結合しており、前記界面活性剤が、約0.03%~約0.05%で存在し、前記増悪が、非生物学的な、環境からの刺激、又は生物学的な、環境からの刺激によって引き起こされ、前記生物学的な、環境からの刺激がRSVでない、免疫原性組成物。
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