JP7307057B2 - 統合的ストレス経路の調節剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年11月02日出願の米国仮出願第62/580,820号及び2018年3月14日出願の米国仮出願第62/643,079号の優先権を主張し、上記出願はそれらの全体が参照により本明細書に援用される。
の化合物であって、式中、
Dは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、またはキュバニルであり、ここで各架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、またはキュバニルは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~4つのRXで置換されていてもよく、ここで架橋二環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素はRN1によって置換されていてもよく、
L1は、結合、C1~C6アルキレン、2~7員ヘテロアルキレン、または-O-であり、ここでC1~C6アルキレンまたは2~7員ヘテロアルキレンは、1~5つのRL1で置換されていてもよく、
R1は、水素またはC1~C6アルキルであり、
Wは、4~9員窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、ここで4~9員単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのRWで置換されていてもよく、ここで4~9員窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素はRN2によって置換されていてもよく、
Qは、窒素またはC(RQ)であり、
A及びZは、各々独立してフェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここで各フェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのRYで置換されていてもよく、ここで5~6員ヘテロアリールが置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素はRN3によって置換されていてもよく、
各RL1は、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN1は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN2は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN3は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RQは、水素、ハロ、-ORA、またはC1~C6アルキルであり、
各RWは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
各RXは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
各RYは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルコキシ、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD、及びG1からなる群から選択され、または
隣接する原子上の2つのRY基は、それらが結合している原子と共に3~7員縮合シクロアルキル、3~7員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは5~6員縮合ヘテロアリールを形成し、その各々が1~5つのRXで置換されていてもよく、
各G1は、独立して3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで各3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、または5~6員ヘテロアリールは、1~3つのRZで置換されていてもよく、
各RZは、独立してC1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RAは、出現ごとに、独立して水素、C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、または-C(O)ORDであり、
RB及びRCの各々は、独立して水素またはC1~C6アルキルであり、または
RB及びRCは、それらが結合している原子と共に、1~3つのRZで置換されていてもよい3~7員ヘテロシクリル環を形成し、
各RDは、独立してC1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、またはハロ-C1~C6アルキルであり、
各REは、独立して水素、C1~C6アルキル、またはハロ-C1~C6アルキルであり、
各RFは、独立して水素、C1~C6アルキル、またはハロであり、かつ
mは、RFが水素もしくはC1~C6アルキルである場合に1であり、RFがC1~C6アルキルである場合に3であり、またはRFがハロである場合に5である
上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体が開示される。
の化合物であって、式中、
Dは、それぞれが1~4つのRX基で置換されていてもよいビシクロ[1.1.1]ペンタニルもしくはビシクロ[2.2.2]オクタニルであり、
L1は、CH2O-*、CH2OCH2-*、または-O-であり、ここで「-*」はAへの結合点を示し、
Wは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、ピペラジノン、または2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン部分であり、その各々が1~4つのRW基で置換されていてもよく、
Aは、フェニルまたはピリジルであり、その各々が1~5つのRY基で置換されていてもよく、
Zは、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、その各々が1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのRY基で置換されていてもよく、ここでピラゾリルは、利用可能な窒素上において水素またはCH3で置換されていてもよく、
Qは、窒素またはCHであり、
各RWは、独立してフルオロ、クロロ、オキソ、OH、OCH3、CF3、CH3、CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
各RXは、独立してフルオロ、オキソ、OH、OCH3、C(O)OH、またはC(O)OCH3であり、
各RYは、独立してクロロ、フルオロ、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH(CH3)2、もしくはCNであり、または
隣接する原子上の2つのRY基は、それらが結合している原子と共にフラニル環、ピロリル環、もしくはジオキソラニル環を形成し、その各々が1~2つのRXで置換されていてもよく、かつ
R1は水素である
上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体である。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体である。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体である。
の化合物であって、式中、
Dは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、またはキュバニルであり、ここで各架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、またはキュバニルは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~4つのRXで置換されていてもよく、ここで架橋二環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素はRN1によって置換されていてもよく、
L1は、結合、C1~C6アルキレン、2~7員ヘテロアルキレン、または-O-であり、ここでC1~C6アルキレンまたは2~7員ヘテロアルキレンは、1~5つのRL1で置換されていてもよく、
R1は、水素またはC1~C6アルキルであり、
Wは、4~9員窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで4~9員ヘテロシクリルは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのRWで置換されていてもよく、ここで4~9員ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素はRN2によって置換されていてもよく、
A及びZは、各々独立してフェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここで各フェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのRYで置換されていてもよく、ここで5~6員ヘテロアリールが置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素はRN3によって置換されていてもよく、
各RL1は、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN1は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN2は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN3は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
各RWは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
各RXは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、CO2H-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
各RYは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルコキシ、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD、及びG1からなる群から選択され、または
隣接する原子上の2つのRY基は、それらが結合している原子と共に3~7員縮合シクロアルキル、3~7員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは5~6員縮合ヘテロアリールを形成し、その各々が1~5つのRXで置換されていてもよく、
各G1は、独立して3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで各3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、または5~6員ヘテロアリールは、1~3つのRZで置換されていてもよく、
各RZは、独立してC1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RAは、出現ごとに、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、または-C(O)ORDであり、
RB及びRCの各々は、独立して水素またはC1~C6アルキルであり、または
RB及びRCは、それらが結合している原子と共に、1~3つのRZで置換されていてもよい3~7員ヘテロシクリル環を形成し、
各RDは、独立してC1~C6アルキルまたはハロ-C1~C6アルキルであり、
各REは、独立して水素、C1~C6アルキル、またはハロ-C1~C6アルキルであり、
各RFは、独立して水素、C1~C6アルキル、またはハロであり、かつ
mは、RFが水素もしくはC1~C6アルキルである場合に1であり、RFがC1~C6アルキルである場合に3であり、またはRFがハロである場合に5である
上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体が開示される。
[本発明1001]
式(I):
の化合物であって、式中、
Dは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、またはキュバニルであり、ここで各架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、またはキュバニルは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~4つのR X で置換されていてもよく、ここで前記架橋二環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素はR N1 によって置換されていてもよく、
L 1 は、結合、C 1 ~C 6 アルキレン、2~7員ヘテロアルキレン、または-O-であり、ここでC 1 ~C 6 アルキレンまたは2~7員ヘテロアルキレンは、1~5つのR L1 で置換されていてもよく、
R 1 は、水素またはC 1 ~C 6 アルキルであり、
Wは、4~9員窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、ここで前記4~9員単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのR W で置換されていてもよく、ここで前記4~9員窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素はR N2 によって置換されていてもよく、
Qは、窒素またはC(R Q )であり、
A及びZは、各々独立してフェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここで各フェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのR Y で置換されていてもよく、ここで前記5~6員ヘテロアリールが置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素はR N3 によって置換されていてもよく、
各R L1 は、独立して水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、アミノ-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ-C 1 ~C 6 アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-OR A 、-NR B R C 、-NR B C(O)R D 、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OH、-C(O)OR D 、-SR E 、-S(O)R D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
R N1 は、水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 2 ~C 6 アルキル、ハロ-C 2 ~C 6 アルキル、アミノ-C 2 ~C 6 アルキル、シアノ-C 2 ~C 6 アルキル、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OR D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
R N2 は、水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 2 ~C 6 アルキル、ハロ-C 2 ~C 6 アルキル、アミノ-C 2 ~C 6 アルキル、シアノ-C 2 ~C 6 アルキル、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OR D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
R N3 は、水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 2 ~C 6 アルキル、ハロ-C 2 ~C 6 アルキル、アミノ-C 2 ~C 6 アルキル、シアノ-C 2 ~C 6 アルキル、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OR D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
R Q は、水素、ハロ、-OR A 、またはC 1 ~C 6 アルキルであり、
各R W は、独立して水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、アミノ-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ-C 1 ~C 6 アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-OR A 、-NR B R C 、-NR B C(O)R D 、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OH、-C(O)OR D 、-SR E 、-S(O)R D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
各R X は、独立して水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、アミノ-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ-C 1 ~C 6 アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-OR A 、-NR B R C 、-NR B C(O)R D 、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OH、-C(O)OR D 、-SR E 、-S(O)R D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
各R Y は、独立して水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルコキシ、アミノ-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ、シアノ、-OR A 、-NR B R C 、-NR B C(O)R D 、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OH、-C(O)OR D 、-S(R F ) m 、-S(O)R D 、-S(O) 2 R D 、及びG 1 からなる群から選択され、または
隣接する原子上の2つのR Y 基は、それらが結合している原子と共に3~7員縮合シクロアルキル、3~7員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは5~6員縮合ヘテロアリールを形成し、その各々が1~5つのR X で置換されていてもよく、
各G 1 は、独立して3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで各3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、または5~6員ヘテロアリールは、1~3つのR Z で置換されていてもよく、
各R Z は、独立してC 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ、シアノ、-OR A 、-NR B R C 、-NR B C(O)R D 、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OH、-C(O)OR D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
R A は、出現ごとに、独立して水素、C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、または-C(O)OR D であり、
R B 及びR C の各々は、独立して水素またはC 1 ~C 6 アルキルであり、または
R B 及びR C は、それらが結合している原子と共に、1~3つのR Z で置換されていてもよい3~7員ヘテロシクリル環を形成し、
各R D は、独立してC 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキル、またはハロ-C 1 ~C 6 アルキルであり、
各R E は、独立して水素、C 1 ~C 6 アルキル、またはハロ-C 1 ~C 6 アルキルであり、
各R F は、独立して水素、C 1 ~C 6 アルキル、またはハロであり、かつ
mは、R F が水素もしくはC 1 ~C 6 アルキルである場合に1であり、R F がC 1 ~C 6 アルキルである場合に3であり、またはR F がハロである場合に5である
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体。
[本発明1002]
Dが、それぞれが1~4つのR X で置換されていてもよい架橋二環式シクロアルキルまたは架橋二環式ヘテロシクリルである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Dが、架橋二環式5~8員シクロアルキルまたは架橋二環式5~8員ヘテロシクリルであり、各々が1~4つのR X で置換されていてもよい、本発明1001~1002のいずれかの化合物。
[本発明1004]
Dが、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、または2-アザビシクロ[2.2.2]オクタンであり、その各々が1~4つのR X 基で置換されていてもよい、本発明1001~1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Dが、
である、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
Dが、
である、本発明1001~1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Dが、R X で置換されていない、本発明1001~1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Dが
である、本発明1001~1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Dが、1つまたは2つのR X で置換されている、本発明1001~1006のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Dが、
である、本発明1001~1006及び1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
各R X が、独立してオキソ、-OH、-C(O)OH、-C(O)OR D 、ハロ、及びヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキルからなる群から選択される、本発明1009~1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
L 1 が、2~7員ヘテロアルキレンまたは-O-であり、ここで2~7員ヘテロアルキレンが、1~5つのR L1 によって置換されていてもよい、本発明1001~1011のいずれかの化合物。
[本発明1013]
L 1 が、2~7員ヘテロアルキレンまたは-O-であり、ここで2~7員ヘテロアルキレンが、R L1 によって置換されていない、本発明1001~1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
L 1 が、CH 2 O-*、CH 2 OCH 2 -*、または-O-から選択され、ここで「-*」がAへの結合点を示す、本発明1001~1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
R 1 が、水素またはCH 3 である、本発明1001~1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
A及びZの各々が、独立してフェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここで各フェニルまたは5~6員ヘテロアリールが、1~5つのR Y で置換されていてもよく、各R Y が、独立してC 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ、シアノ、-OR A 、またはG 1 である、本発明1001~1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
A及びZの各々が、独立してフェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、その各々が1~5つのR Y 基で置換されていてもよい、本発明1001~1016のいずれかの化合物。
[本発明1018]
A及びZの各々が、
からなる群から選択される、本発明1001~1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
Aがフェニルまたはピリジルであり、その各々が1~2つのR Y 基で置換されていてもよい、本発明1001~1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
Aが、
からなる群から選択される、本発明1001~1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
Zが、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、その各々が1~2つのR Y 基で置換されていてもよい、本発明1001~1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
Zが、
からなる群から選択され、ここでR N3 が、水素またはCH 3 である、本発明1001~1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
各R Y が、独立してクロロ、フルオロ、CF 3 、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、OCH 3 、OCH(CH 3 ) 2 、またはCNである、本発明1001~1023のいずれかの化合物。
[本発明1024]
Wが、4~7員単環式ヘテロシクリルまたは7~9員スピロ環式ヘテロシクリルであり、その各々が1~4つのR W 基で置換されていてもよい、本発明1001~1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
QがCHである、本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1026]
Wが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、または2-アザスピロ[3.3]ヘプタン部分であり、その各々が1~4つのR W 基で置換されていてもよく、かつ各R W が、独立してC 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、または-OR A であり、ここでピペラジンが、置換可能な窒素上においてR N2 によって置換されていてもよい、本発明1001~1025のいずれかの化合物。
[本発明1027]
Wが、
からなる群から選択され、ここでR N2 が、C(O)CH 2 OHである、本発明1001~1026のいずれかの化合物。
[本発明1028]
Qが窒素である、本発明1001~1024のいずれかの化合物。
[本発明1029]
Wが、ピペラジン、ピペラジノン、または2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン部分であり、その各々が1~4つのR W 基で置換されていてもよく、かつ各R W が、独立してC 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、または-OR A である、本発明1001~1024及び1028のいずれかの化合物。
[本発明1030]
Wが、
からなる群から選択される、本発明1001~1024及び1028~1029のいずれかの化合物。
[本発明1031]
前記式(I)の化合物が、式(I-a):
の化合物であって、式中、
Dは、それぞれが1~4つのR X 基で置換されていてもよいビシクロ[1.1.1]ペンタニルもしくはビシクロ[2.2.2]オクタニルであり、
L 1 は、CH 2 O-*、CH 2 OCH 2 -*、または-O-であり、ここで「-*」はAへの結合点を示し、
Wは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、ピペラジノン、または2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン部分であり、その各々が1~4つのR W 基で置換されていてもよく、
Aは、フェニルまたはピリジルであり、その各々が1~5つのR Y 基で置換されていてもよく、
Zは、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、その各々が1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのR Y 基で置換されていてもよく、ここでピラゾリルは、利用可能な窒素上において水素またはCH 3 で置換されていてもよく、
Qは、窒素またはCHであり、
各R W は、独立してフルオロ、クロロ、オキソ、OH、OCH 3 、CF 3 、CH 3 、CH 2 CH 3 、またはCH(CH 3 ) 2 であり、
各R X は、独立してフルオロ、オキソ、OH、OCH 3 、C(O)OH、またはC(O)OCH 3 であり、
各R Y は、独立してクロロ、フルオロ、CF 3 、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、OCH 3 、OCH(CH 3 ) 2 、もしくはCNであり、または
隣接する原子上の2つのR Y 基は、それらが結合している原子と共にフラニル環、ピロリル環、もしくはジオキソラニル環を形成し、その各々が1~2つのR X で置換されていてもよく、かつ
R 1 は水素である
本発明1001~1030のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体。
[本発明1032]
前記式(I)の化合物が、式(I-b):
の化合物である、本発明1001~1007及び1009~1031のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体。
[本発明1033]
前記式(I)の化合物が、式(I-c):
の化合物である、本発明1001~1007及び1009~1032のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体。
[本発明1034]
前記式(I)の化合物が、式(I-d):
の化合物である、本発明1001~1007及び1009~1033のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体。
[本発明1035]
前記式(I)の化合物が、式(I-e-1)、式(I-e-2)、式(I-e-3)、式(I-e-4)、式(I-e-5)、もしくは式(I-e-6):
の化合物である、本発明1001~1007及び1009~1031のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体。
[本発明1036]
前記式(I)の化合物が、式(I-f):
の化合物である、本発明1001~1009及び1011~1031のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体。
[本発明1037]
前記式(I)の化合物が、式(I-g):
の化合物である、本発明1001~1009及び1011~1031及び1036のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体。
[本発明1038]
前記式(I)の化合物が、式(I-h):
の化合物である、本発明1001~1009及び1011~1031及び1036~1037のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体。
[本発明1039]
前記式(I)の化合物が、式(I-i-1)、式(I-i-2)、式(I-i-3)、式(I-i-4)、式(I-i-5)、もしくは式(I-i-6):
の化合物である、本発明1001~1009及び1011~1031及び1036~1038のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体。
[本発明1040]
式(II):
の化合物であって、式中、
Dは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、またはキュバニルであり、ここで各架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、またはキュバニルは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~4つのR X で置換されていてもよく、ここで前記架橋二環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素はR N1 によって置換されていてもよく、
L 1 は、結合、C 1 ~C 6 アルキレン、2~7員ヘテロアルキレン、または-O-であり、ここでC 1 ~C 6 アルキレンまたは2~7員ヘテロアルキレンは、1~5つのR L1 で置換されていてもよく、
R 1 は、水素またはC 1 ~C 6 アルキルであり、
Wは、4~9員窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで前記4~9員ヘテロシクリルは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのR W で置換されていてもよく、ここで前記4~9員ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素はR N2 によって置換されていてもよく、
A及びZは、各々独立してフェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここで各フェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのR Y で置換されていてもよく、ここで前記5~6員ヘテロアリールが置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素はR N3 によって置換されてよく、
各R L1 は、独立して水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、アミノ-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ-C 1 ~C 6 アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-OR A 、-NR B R C 、-NR B C(O)R D 、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OH、-C(O)OR D 、-SR E 、-S(O)R D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
R N1 は、水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 2 ~C 6 アルキル、ハロ-C 2 ~C 6 アルキル、アミノ-C 2 ~C 6 アルキル、シアノ-C 2 ~C 6 アルキル、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OR D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
R N2 は、水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 2 ~C 6 アルキル、ハロ-C 2 ~C 6 アルキル、アミノ-C 2 ~C 6 アルキル、シアノ-C 2 ~C 6 アルキル、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OR D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
R N3 は、水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 2 ~C 6 アルキル、ハロ-C 2 ~C 6 アルキル、アミノ-C 2 ~C 6 アルキル、シアノ-C 2 ~C 6 アルキル、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OR D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
各R W は、独立して水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、アミノ-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ-C 1 ~C 6 アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-OR A 、-NR B R C 、-NR B C(O)R D 、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OH、-C(O)OR D 、-SR E 、-S(O)R D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
各R X は、独立して水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、アミノ-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ-C 1 ~C 6 アルキル、CO 2 H-C 1 ~C 6 アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-OR A 、-NR B R C 、-NR B C(O)R D 、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OH、-C(O)OR D 、-SR E 、-S(O)R D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
各R Y は、独立して水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルコキシ、アミノ-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ、シアノ、-OR A 、-NR B R C 、-NR B C(O)R D 、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OH、-C(O)OR D 、-S(R F ) m 、-S(O)R D 、-S(O) 2 R D 、及びG 1 からなる群から選択され、または
隣接する原子上の2つのR Y 基は、それらが結合している原子と共に3~7員縮合シクロアルキル、3~7員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは5~6員縮合ヘテロアリールを形成し、その各々が1~5つのR X で置換されていてもよく、
各G 1 は、独立して3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで各3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、または5~6員ヘテロアリールは、1~3つのR Z で置換されていてもよく、
各R Z は、独立してC 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ、シアノ、-OR A 、-NR B R C 、-NR B C(O)R D 、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OH、-C(O)OR D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
R A は、出現ごとに、独立して水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、または-C(O)OR D であり、
R B 及びR C の各々は、独立して水素またはC 1 ~C 6 アルキルであり、または
R B 及びR C は、それらが結合している原子と共に、1~3つのR Z で置換されていてもよい3~7員ヘテロシクリル環を形成し、
各R D は、独立してC 1 ~C 6 アルキルまたはハロ-C 1 ~C 6 アルキルであり、
各R E は、独立して水素、C 1 ~C 6 アルキル、またはハロ-C 1 ~C 6 アルキルであり、
各R F は、独立して水素、C 1 ~C 6 アルキル、またはハロであり、かつ
mは、R F が水素もしくはC 1 ~C 6 アルキルである場合に1であり、R F がC 1 ~C 6 アルキルである場合に3であり、またはR F がハロである場合に5である
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体。
[本発明1041]
Dが、
からなる群から選択される、本発明1040の化合物。
[本発明1042]
各R X が、独立してオキソ、-OR A 、-C(O)OH、-C(O)OR D 、ハロ、及びヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキルからなる群から選択される、本発明1040または1041の化合物。
[本発明1043]
L 1 が、CH 2 O-*またはCH 2 OCH 2 -*であり、ここで「-*」がAへの結合点を示す、本発明1040~1042のいずれかの化合物、
[本発明1044]
R 1 が、水素またはCH 3 である、本発明1040~1043のいずれかの化合物。
[本発明1045]
Aが、
からなる群から選択される、本発明1040~1044のいずれかの化合物。
[本発明1046]
部分:
が、
からなる群から選択される、本発明1040~1045のいずれかの化合物。
[本発明1047]
各R Y が、独立して水素、クロロ、フルオロ、CHF 2 、CF 3 、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、OCH 3 、OCHF 2 、OCF 3 、OCH 2 CF 3 、OCH(CH 3 ) 2 、OCH 2 CH 2 OH、及びCNからなる群から選択される、本発明1040~1046のいずれかの化合物。
[本発明1048]
表1に示される任意の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体から選択される、本発明1001~1047のいずれかの化合物。
[本発明1049]
本発明1001~1048のいずれかの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物。
[本発明1050]
本発明1001~1049のいずれかの式(I)もしくは式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体を含む、対象における神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患の治療に使用するための組成物。
[本発明1051]
前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知障害、グリア細胞機能障害、または脳損傷を含む、本発明1050の組成物。
[本発明1052]
前記神経変性疾患が、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、本発明1050または1051の組成物。
[本発明1053]
前記神経変性疾患が白質消失病を含む、本発明1050~1052のいずれかの組成物。
[本発明1054]
前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞のがんを含む、本発明1050の組成物。
[本発明1055]
前記炎症性疾患が、術後認知機能障害、関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、本発明1050の組成物。
[本発明1056]
前記筋骨格系疾患が、筋ジストロフィー、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄性痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、筋痙攣・線維束性収縮(cramp fasciculation)症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、本発明1050の組成物。
[本発明1057]
前記代謝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病を含む、本発明1050の組成物。
[本発明1058]
前記ミトコンドリア性疾患が、ミトコンドリア機能障害、1種以上のミトコンドリアタンパク質変異、もしくは1種以上のミトコンドリアDNA変異に関連するか、またはその結果である、本発明1050の組成物。
[本発明1059]
前記ミトコンドリア性疾患がミトコンドリア筋症である、本発明1050または1058の組成物。
[本発明1060]
前記ミトコンドリア性疾患が、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺(cPEO)、カーンズ・セイヤー症候群(KSS)、リー症候群(例えば、MILS、すなわち母系遺伝リー症候群)、ミトコンドリアDNA枯渇症候群(MDDS、例えば、アルパーズ症候群)、ミトコンドリア脳筋症(例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群(MELAS))、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症(MNGIE)、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症(NARP)、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、及びピアソン症候群からなる群より選択される、本発明1050及び1058~1059のいずれかの組成物。
[本発明1061]
前記自己免疫疾患が、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性じんましん、軸索型及びニューロン型ニューロパチー(AMAN)、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病(CD)、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、慢性再発性多巣性骨髄炎(CRMO)、チャーグ・ストラウス症候群(CSS)すなわち好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(EGPA)、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、CREST症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎(EoE)、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維化性肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡(PG)、化膿性汗腺炎(HS)(反対型ざ瘡)、低ガンマグロブリン血症、IgA腎症、IgG4関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)、封入体筋炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC)、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、若年性筋炎(JM)、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病(LAD)、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎(MPA)、混合性結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー(MMN)またはMMNCB、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼部瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ(PR)、PANDAS、腫瘍随伴性小脳変性症(PCD)、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎(周辺性ブドウ膜炎)、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血(PA)、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群I型、多腺性自己免疫症候群II型、多腺性自己免疫症候群III型、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう(PRCA)、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射***感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、むずむず脚症候群(RLS)、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、***及び精巣に対する自己免疫、全身硬直症候群(SPS)、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎(SO)、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群(THS)、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎(UC)、未分化型結合組織疾患(UCTD)、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、ならびにウェゲナー肉芽腫症(すなわち多発血管炎性肉芽腫症(GPA))からなる群より選択される、本発明1050の組成物。
[本発明1062]
前記ウイルス感染症が、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、及びヘルペスからなる群より選択される、本発明1050の組成物。
[本発明1063]
前記皮膚疾患が、ざ瘡、円形脱毛症、基底細胞癌、ボーエン病、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、播種状表在性光線性汗孔角化症、栄養障害型表皮水疱症、湿疹(アトピー性湿疹)、***外パジェット病、単純性表皮水疱症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー・ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅(いぼ)、多形日光疹、乾癬、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、強皮症、帯状疱疹、扁平上皮癌、スウィート症候群、じんましん及び血管性浮腫、ならびに白斑からなる群より選択される、本発明1050の組成物。
[本発明1064]
前記線維性疾患が、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、心臓線維症、肝硬変、先天性肝線維症、クローン病、嚢胞性線維症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア瘢痕、C型肝炎、肥大型心筋症、過敏性肺実質炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、間質性肺疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患、陳旧性心筋梗塞、ペロニー病、じん肺症、肺実質炎、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線誘発性肺損傷、後腹膜線維症、強皮症/全身性硬化症、珪肺症、及び心室リモデリングからなる群より選択される、本発明1050の組成物。
[本発明1065]
前記ヘモグロビン病が、「優性遺伝」β-サラセミア、後天性(中毒性)メトヘモグロビン血症、カルボキシヘモグロビン血症、先天性ハインツ小体性溶血性貧血、HbH病、HbS/β-サラセミア、HbE/β-サラセミア、HbSC病、ホモ接合型α + -サラセミア(α 0 -サラセミアの表現型)、Hbバルツ病を伴う胎児水腫、鎌状赤血球貧血/鎌状赤血球症、鎌状赤血球形質、鎌状β-サラセミア疾患、α + -サラセミア、α 0 -サラセミア、骨髄異形成症候群を伴うα-サラセミア、α-サラセミア/精神遅滞(ATR)症候群、β 0 -サラセミア、β + -サラセミア、δ-サラセミア、γ-サラセミア、重症型β-サラセミア、中間型β-サラセミア、δβ-サラセミア、及びεγδβ-サラセミアからなる群より選択される、本発明1050の組成物。
[本発明1066]
前記腎疾患が、アブデルハルデン・カウフマン・リグナック症候群(腎症性シスチン症)、腹部コンパートメント症候群、アセトアミノフェン誘発性腎毒性、急性腎不全/急性腎傷害、急性葉性ネフロニア、急性リン酸腎症、急性尿細管壊死、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノウイルス腎炎、アラジール症候群、アルポート症候群、アミロイドーシス、心内膜炎及び他の感染症に関連するANCA血管炎、血管筋脂肪腫、鎮痛薬腎症、神経性無食欲症と腎疾患、アンジオテンシン抗体と巣状分節性糸球体硬化症、抗リン脂質抗体症候群、抗TNF-α療法関連糸球体腎炎、APOL1変異、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群、アリストロキア酸腎症、漢方薬腎症、バルカン風土病性腎症、泌尿器路の動静脈奇形及び瘻孔、常染色体優性低カルシウム血症、バルデー・ビードル症候群、バーター症候群、入浴剤と急性腎傷害、ビール多飲症(Beer Potomania)、ビート尿、β-サラセミア腎障害、胆汁円柱腎症、生得の腎臓におけるBK型ポリオーマウイルス腎症、膀胱破裂、膀胱括約筋筋失調症、膀胱タンポナーデ、ボーダー・クロッサー(Border-Crosser’s)腎症、バーボンウイルスと急性腎傷害、燃やしたサトウキビの収穫と急性腎機能障害、バイエッタと腎不全、C1q腎症、C3糸球体症、単クローン性免疫グロブリン血症を伴うC3糸球体症、C4糸球体症、カルシニューリン阻害剤腎毒性、カリレピス・ラウレオラ(Callilepsis Laureola)中毒、カンナビノイド悪阻急性腎不全、心腎症候群、カルフィルゾミブ誘発性腎傷害、CFHR5腎症、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、漢方薬と腎毒性、チェリー濃縮液と急性腎傷害、コレステロール塞栓症、チャーグ・ストラウス症候群、乳び尿症、繊毛病、コカインと腎臓、寒冷利尿、コリスチン腎毒性、膠原線維糸球体症、虚脱性糸球体症、CMVに関連する虚脱性糸球体症、併用抗レトロウイルス療法(cART)関連腎症、先天性腎尿路異常(CAKUT)、先天性ネフローゼ症候群、うっ血性腎不全、腎錐体症候群(マインツァー・サルディーノ症候群またはサルディーノ・マインツァー病)、造影剤腎症、硫酸銅中毒症、腎皮質壊死、クリゾチニブ関連急性腎傷害、結晶クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症、結晶グロブリン誘発性腎症、結晶誘発性急性腎傷害、結晶蓄積性組織球症、後天性嚢胞性腎疾患、シスチン尿症、ダサチニブ誘発性のネフローゼ領域のタンパク尿症、デンスデポジット病(MPGN2型)、デント病(X連鎖劣性腎結石症)、DHA結晶性腎症、透析不均衡症候群、糖尿病と糖尿病性腎疾患、尿崩症、栄養補助食品と腎不全、びまん性メサンギウム硬化症、利尿、ジリン豆(Djenkol Bean)中毒(ジリン豆中毒(Djenkolism))、ダウン症候群と腎疾患、依存性薬物と腎疾患、重複尿管、EAST症候群、エボラと腎臓、異所性腎、異所性尿管、浮腫、腫脹、エルドハイム・チェスター病、ファブリー病、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、ファンコーニ症候群、フレーザー症候群、フィブロネクチン糸球体症、原線維性糸球体腎炎とイムノタクトイド糸球体症、フレーリー症候群、水分過負荷、循環血液量過多症、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギャロウェイ・モワト症候群、腎合併症を伴う巨細胞性(側頭)動脈炎、妊娠性高血圧症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、糸球体尿細管逆流、腎性糖尿、グッドパスチャー症候群、グリーンスムージー浄化腎症、HANAC症候群、ハーボニー(レジパスビル/ソホスブビル合剤)誘発性腎傷害、染毛剤の摂取と急性腎傷害、ハンタウイルス感染症によるポドサイトパチー、熱ストレス腎症、血尿(尿中血液)、溶血性***症候群(HUS)、非典型溶血性***症候群(aHUS)、血球貪食症候群、***、腎症候性出血熱(HFRS、ハンタウイルス腎疾患、韓国型出血熱、流行性出血熱、流行性腎症)、ヘモジデリン尿症、発作性夜間血色素尿症及び溶血性貧血に関連するヘモジデリン沈着症、肝性糸球体症、肝性静脈閉塞症、類洞閉塞症候群、C型肝炎関連腎疾患、肝細胞核因子1β関連腎疾患、肝腎症候群、ハーブサプリメントと腎疾患、高高度腎症候群、高血圧と腎疾患、HIV関連免疫複合体性腎疾患(HIVICK)、HIV関連腎症(HIVAN)、HNF1B関連常染色体優性尿細管間質性腎疾患、馬蹄腎(融合腎)、ハンナー潰瘍、ヒドロキシクロロキン誘発性腎リン脂質症、高アルドステロン症、高カルシウム血症、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高シュウ酸尿症、高リン酸血症、低カルシウム血症、低補体血症性じんましん様血管炎症候群、低カリウム血症、低カリウム血症誘発性腎機能障害、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、***使用者における低リン酸血症、高血圧症、一遺伝子性高血圧症、アイスティー腎症、イホスファミド腎毒性、IgA腎症、IgG4腎症、浸水利尿、免疫チェックポイント療法関連間質性腎炎、インフリキシマブ関連腎疾患、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群(質問票)、間質性腎炎、核巨大化(Karyomegalic)間質性腎炎、アイブマーク症候群、JCウイルス腎症、ジュベール症候群、ケタミン関連膀胱機能障害、腎臓結石、腎結石症、コンブチャティー毒性、鉛腎症及び鉛関連腎毒性、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症(LCAT欠損症)、レプトスピラ症性腎疾患、軽鎖沈着症、単クローン性免疫グロブリン沈着症、軽鎖近位尿細管症、リドル症候群、ライトウッド・オルブライト症候群、リポタンパク糸球体症、リチウム腎毒性、LMX1B変異が引き起こす遺伝性FSGS、腰痛・血尿症、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス性腎疾患、ループス性腎炎、抗好中球細胞質抗体血清陽性を伴うループス腎炎、ループスポドサイトパチー、ライム病関連糸球体腎炎、リシン尿性タンパク不耐性、リゾチーム腎症、マラリア腎症、悪性腫瘍関連腎疾患、悪性高血圧症、マラコプラキア、マキットリック・ホイーロック症候群、MDMA(モリー;エクスタシー;3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン)と腎不全、外尿道口狭窄、髄質嚢胞性腎疾患、ウロモジュリン関連腎症、若年性高尿酸血症性腎症1型、海綿腎、巨大尿管、メラミン毒性及びその腎臓、MELAS症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、マスクされたIgGκ沈着を伴う膜様糸球体症、メソアメリカ腎症、代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス、メトトレキサート関連腎不全、顕微鏡的多発性血管炎、ミルク・アルカリ症候群、微小変化群、腎障害を伴う単クローン性免疫グロブリン血症、タンパク異常血症、マウスウォッシュ毒性、MUC1腎症、多嚢胞性異形成腎、多発性骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍と糸球体症、爪膝蓋骨症候群、NARP症候群、腎石灰化症、腎性全身性線維症、腎下垂症(Nephroptosis)(遊走腎、腎下垂(Renal Ptosis))、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、9/11及び腎疾患、結節性糸球体硬化症、***、くるみ割り症候群、寡巨大糸球体症、口顔面指症候群、オロチン酸尿症、起立性低血圧症、起立性タンパク尿症、浸透圧性利尿、浸透圧性ネフローゼ、卵巣過剰刺激症候群、シュウ酸腎症、ページ腎、乳頭壊死、乳頭腎症候群(腎コロボーマ症候群、孤立性腎低形成)、PARN変異と腎疾患、パルボウイルスB19と腎臓、腹膜・腎症候群、POEMS症候群、後部尿道弁、足細胞陥入糸球体症、感染後糸球体腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、非典型感染後糸球体腎炎、擬IgA腎症感染後糸球体腎炎(IgA優性)(Post-Infectious Glomerulonephritis (IgA-Dominant) Mimicking IgA Nephropathy)、結節性多発性動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、後部尿道弁、閉塞後利尿、子癇前症、プロポフォール注入症候群、単クローン性IgG沈着を伴う増殖性糸球体腎炎(Nasr病)、プロポリス(ミツバチ樹脂)関連の腎不全、タンパク尿症(尿中タンパク質)、偽性アルドステロン症、偽性低重炭酸塩血症、偽性副甲状腺機能低下症、肺腎症候群、腎盂腎炎(腎感染症)、膿腎症、ピリジウムと腎不全、放射線腎症、ラノラジン及び腎臓、再栄養症候群、逆流性腎症、急速進行性糸球体腎炎、腎膿瘍、腎周囲膿瘍、腎無形成、腎弓状静脈微小血栓関連急性腎傷害、腎動脈瘤、突発性腎動脈解離、腎動脈狭窄症、腎細胞癌、腎嚢胞、運動誘発性急性腎不全を伴う腎性低尿酸血症、腎梗塞、腎性骨ジストロフィー、腎尿細管性アシドーシス、レニン変異、常染色体優性尿細管間質性腎疾患、レニン分泌腫瘍(傍糸球体細胞腫)、リセットオスモスタット、下大静脈後尿管、後腹膜線維症、横紋筋融解症、肥満外科手術に関連する横紋筋融解症、関節リウマチ関連腎疾患、サルコイドーシス腎症、腎臓及び大脳の塩類喪失、住血吸虫症と糸球体疾患、シムケ免疫性骨形成不全、強皮症腎クリーゼ、蛇行性腓骨・多嚢胞腎(Serpentine Fibula-Polycystic Kidney)症候群、エクスナー(Exner)症候群、鎌状赤血球腎症、シリカ曝露及び慢性腎疾患、スリランカ農民の腎疾患、シェーグレン症候群及び腎疾患、合成***の使用と急性腎傷害、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連する腎疾患、TAFRO症候群、お茶とトースト低ナトリウム血症、テノホビル誘発性腎毒性、菲薄基底膜病、良性家族性血尿、単クローン性免疫グロブリン血症関連血栓性微小血管症、戦争腎炎、***部炎、泌尿生殖器結核、結節性硬化症、尿細管形成不全症、近位尿細管刷子縁に対する自己抗体起因の免疫複合体性尿細管間質性腎炎、腫瘍溶解症候群、***、***性視神経症、嚢胞性尿管炎、尿管瘤、尿道カルンクル、尿道狭窄症、尿失禁、***症、尿路閉塞、泌尿生殖器瘻、ウロモジュリン関連腎疾患、バンコマイシン関連円柱腎症、血管運動性腎症、膀胱腸瘻、膀胱尿管逆流症、VGEF阻害と腎血栓性微小血管症、揮発性麻酔薬と急性腎傷害、フォン・ヒッペル・リンドウ病、ワルデンストレームマクログロブリン血症性糸球体腎炎、ワルファリン関連腎症、黄蜂刺傷と急性腎傷害、ウェゲナー肉芽腫症、多発血管炎性肉芽腫症、ウエストナイルウイルスと慢性腎疾患、ワンダーリッヒ症候群、ゼルウィガー症候群、または脳肝腎症候群からなる群より選択される、本発明1050の組成物。
[本発明1067]
前記難聴が、ミトコンドリア遺伝非症候群性難聴及び聴覚消失、有毛細胞死、加齢性難聴、騒音性難聴、遺伝子的または遺伝性難聴、聴毒性曝露の結果として経験される難聴、疾患に起因する難聴、ならびに外傷に起因する難聴からなる群より選択される、本発明1050の組成物。
[本発明1068]
前記眼疾患が、白内障、緑内障、小胞体(ER)ストレス、オートファジー欠損、加齢黄斑変性症(AMD)、または糖尿病性網膜症である、本発明1050の組成物。
[本発明1069]
神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、ミトコンドリア性疾患、あるいはeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害を治療するための第2の薬剤をさらに含む、本発明1050~1068のいずれかの組成物。
[本発明1070]
本発明1001~1048のいずれかの式(I)もしくは式(II)の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体を含む、eIF2Bの活性もしくはレベル、eIF2αの活性もしくはレベル、またはeIF2経路もしくはISR経路の構成因子の活性もしくはレベルの調節に関連する疾患の治療に使用するための組成物。
[本発明1071]
前記調節が、eIF2Bの活性もしくはレベルの増加、eIF2αの活性もしくはレベルの増加、またはeIF2経路もしくはISR経路の構成因子の活性もしくはレベルの増加を含む、本発明1070の組成物。
[本発明1072]
前記疾患が、eIF2経路の構成因子に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって生じ得る、本発明1070の組成物。
[本発明1073]
対象におけるがんの治療方法であって、式(I)または式(II)の化合物を免疫療法剤との併用で前記対象に投与することを含む、前記方法。
化学的定義
以下に特定の官能基及び化学用語の定義をより詳細に説明する。元素は、元素の周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.,見返しに準拠して特定され、特定の官能基は、概括的には、上記Handbook中に記載のように定義される。更に、有機化学の一般的な原理、ならびに特定の官能性部分及び反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999、Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001、Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989、及びCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載される。
が挙げられ、
式中、R56及びR57の一方は水素であってよく、R56及びR57の少なくとも一方はそれぞれ独立に、C1~C8アルキル、ハロ-C1~C8アルキル、4~10員ヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシ-C1~C8アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、C(O)Oアルキル、C(O)Oアリール、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-アルキル、S(O)-アルキル、S(O)2-アルキル、S-アリール、S(O)-アリール、S(O2)-アリールから選択され、式中、R58及びR59は、独立して水素もしくはC1~C8アルキルであるか、またはR56とR57とが一緒になって、N、O、もしくはSの群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい、5~8個の原子の環式環(飽和もしくは不飽和)を形成してもよい。
が挙げられ、
式中、それぞれのW’は、C(R66)2、NR66、O、及びSから選択され、それぞれのY’は、カルボニル、NR66、O、及びSから選択され、R66は独立に、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである。
が挙げられ、
式中、それぞれのYは、カルボニル、N、NR65、O、及びSから選択され、R65は独立に、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである。
に示され、
式中、それぞれのW’’は、CR67、C(R67)2、NR67、O、及びSから選択され、それぞれのY’’は、NR67、O、及びSから選択され、R67は独立に、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールから選択される。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル(例えば、アミド)、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、-S-アルキル、-S-アリール、-S(O)-アルキル、-S(O)-アリール、-S(O)2-アルキル、及びS(O)2-アリールからなる群より選択される1個以上の基で置換されていてもよい。置換基としては、例えばラクタム及び尿素誘導体を与えるカルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる。
本明細書においては、例えば、式(I):
の化合物であって、式中、
Dは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、またはキュバニルであり、ここで各架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、またはキュバニルは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~4つのRXで置換されていてもよく、ここで架橋二環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素はRN1によって置換されていてもよく、
L1は、結合、C1~C6アルキレン、2~7員ヘテロアルキレン、または-O-であり、ここでC1~C6アルキレンまたは2~7員ヘテロアルキレンは、1~5つのRL1で置換されていてもよく、
R1は、水素またはC1~C6アルキルであり、
Wは、4~9員窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、ここで4~9員単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのRWで置換されていてもよく、ここで4~9員窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素はRN2によって置換されていてもよく、
Qは、窒素またはC(RQ)であり、
A及びZは、各々独立してフェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここで各フェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのRYで置換されていてもよく、ここで5~6員ヘテロアリールが置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素はRN3によって置換されていてもよく、
各RL1は、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN1は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN2は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN3は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RQは、水素、ハロ、-ORA、またはC1~C6アルキルであり、
各RWは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
各RXは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
各RYは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルコキシ、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD、及びG1からなる群から選択され、または
隣接する原子上の2つのRY基は、それらが結合している原子と共に3~7員縮合シクロアルキル、3~7員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは5~6員縮合ヘテロアリールを形成し、その各々が1~5つのRXで置換されていてもよく、
各G1は、独立して3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで各3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、または5~6員ヘテロアリールは、1~3つのRZで置換されていてもよく、
各RZは、独立してC1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RAは、出現ごとに、独立して水素、C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、または-C(O)ORDであり、
RB及びRCの各々は、独立して水素またはC1~C6アルキルであり、または
RB及びRCは、それらが結合している原子と共に、1~3つのRZで置換されていてもよい3~7員ヘテロシクリル環を形成し、
各RDは、独立してC1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、またはハロ-C1~C6アルキルであり、
各REは、独立して水素、C1~C6アルキル、またはハロ-C1~C6アルキルであり、
各RFは、独立して水素、C1~C6アルキル、またはハロであり、かつ
mは、RFが水素もしくはC1~C6アルキルである場合に1であり、RFがC1~C6アルキルである場合に3であり、またはRFがハロである場合に5である
上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体が開示される。
の化合物であって、式中、
Dは、それぞれが1~4つのRX基で置換されていてもよいビシクロ[1.1.1]ペンタニルもしくはビシクロ[2.2.2]オクタニルであり、
L1は、CH2O-*、CH2OCH2-*、または-O-であり、ここで「-*」はAへの結合点を示し、
Wは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、ピペラジノン、または2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン部分であり、その各々が1~4つのRW基で置換されていてもよく、
Aは、フェニルまたはピリジルであり、その各々が1~5つのRY基で置換されていてもよく、
Zは、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、その各々が1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのRY基で置換されていてもよく、ここでピラゾリルは、利用可能な窒素上において水素またはCH3で置換されていてもよく、
Qは、窒素またはCHであり、
各RWは、独立してフルオロ、クロロ、オキソ、OH、OCH3、CF3、CH3、CH2CH3、またはCH(CH3)2であり、
各RXは、独立してフルオロ、オキソ、OH、OCH3、C(O)OH、またはC(O)OCH3であり、
各RYは、独立してクロロ、フルオロ、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH(CH3)2、もしくはCNであり、または
隣接する原子上の2つのRY基は、それらが結合している原子と共にフラニル環、ピロリル環、もしくはジオキソラニル環を形成し、その各々が1~2つのRXで置換されていてもよく、かつ
R1は水素である
上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体である。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体である。
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体である。
の化合物であって、式中、
Dは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、またはキュバニルであり、ここで各架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、またはキュバニルは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~4つのRXで置換されていてもよく、ここで架橋二環式ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素はRN1によって置換されていてもよく、
L1は、結合、C1~C6アルキレン、2~7員ヘテロアルキレン、または-O-であり、ここでC1~C6アルキレンまたは2~7員ヘテロアルキレンは、1~5つのRL1で置換されていてもよく、
R1は、水素またはC1~C6アルキルであり、
Wは、4~9員窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで4~9員ヘテロシクリルは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのRWで置換されていてもよく、ここで4~9員ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素はRN2によって置換されていてもよく、
A及びZは、各々独立してフェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここで各フェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのRYで置換されていてもよく、ここで5~6員ヘテロアリールが置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素はRN3によって置換されていてもよく、
各RL1は、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN1は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN2は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN3は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
各RWは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
各RXは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、CO2H-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
各RYは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルコキシ、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD、及びG1からなる群から選択され、または
隣接する原子上の2つのRY基は、それらが結合している原子と共に3~7員縮合シクロアルキル、3~7員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは5~6員縮合ヘテロアリールを形成し、その各々が1~5つのRXで置換されていてもよく、
各G1は、独立して3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで各3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、または5~6員ヘテロアリールは、1~3つのRZで置換されていてもよく、
各RZは、独立してC1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RAは、出現ごとに、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、または-C(O)ORDであり、
RB及びRCの各々は、独立して水素またはC1~C6アルキルであり、または
RB及びRCは、それらが結合している原子と共に、1~3つのRZで置換されていてもよい3~7員ヘテロシクリル環を形成し、
各RDは、独立してC1~C6アルキルまたはハロ-C1~C6アルキルであり、
各REは、独立して水素、C1~C6アルキル、またはハロ-C1~C6アルキルであり、
各RFは、独立して水素、C1~C6アルキル、またはハロであり、かつ
mは、RFが水素もしくはC1~C6アルキルである場合に1であり、RFがC1~C6アルキルである場合に3であり、またはRFがハロである場合に5である
上記化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体が開示される。
本発明の化合物は、当該化合物を調製することができる手段を例示する以下の合成スキーム及び方法と関連させて、より良好に理解することができる。本発明の化合物は、多様な合成手順によって調製することができる。代表的な合成手順は、限定されるものではないが、スキーム1~3に示される。可変要素A、D、W、Z、Q、L1、及びR1は、本明細書で、例えば発明の概要で詳述されているように定義される。
スキーム1に示されるように、式(1-5)の化合物は、式(1-1)の化合物から調製され得る。式(1-1)のアミンを、アミド結合形成条件下で式(1-2)のカルボン酸とカップリングさせて、式(1-3)のアミドを得ることができる。カルボン酸とアミンとの混合物からアミドを生成することが知られている条件の例には、限定されるものではないが、カップリング試薬の添加、例えば、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミドまたは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC、EDAC、もしくはEDCI)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOPCl)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートN-オキシドまたは2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートまたは1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファートまたは2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)または2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(HBTU)、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(T3P(登録商標))、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスファート(COMU(登録商標))、及びフルオロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートの添加が含まれる。カップリング試薬は、固体、溶液として、または固体支持樹脂に結合した試薬として添加することができる。
スキーム2に示されるように、式(2-4)の化合物は、式(2-1)の化合物から2ステッププロセスで調製され得る。第1ステップでは、式(2-3)の化合物を、式(2-2)の化合物とのカップリングによって調製し得、ここでXは、式(2-1)のアミン化合物と結合するI、Br、Clまたはをトリフラートであり、ここでPG1は、当業者に既知のBuchwald-Hartwigアミノ化条件下で、文献中において幅広く利用可能な、好適なアミン保護基である。反応には通常、塩基、触媒、及び任意で、リガンドの使用が必要である。塩基の例としては、炭酸カリウム、カリウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、及びフッ化セシウムが挙げられるが、これらに限定されない。触媒の例としては、ジクロロ[4,5-ジクロロ-1,3-ビス(2,6-ジ-3-ペンチルフェニル)イミダゾール-2-イリデン](3-クロロピリジル)パラジウム(II)(PEPPSI-IPentCl)、クロロ-(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシ-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル]パラジウム(II)-メチル-t-ブチルエーテル付加物(RuPhosパラダサイクル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、及び酢酸パラジウム(II)が挙げられるが、これらに限定されない。任意のリガンドの例としては、XPhos(2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)、BINAP(2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル)、DPPF(1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)、及びキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)が挙げられるが、これらに限定されない。反応は、溶媒、例えば、これらに限定されないが、水、ジオキサン、1-メチル-2-ピロリジノン、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメトキシエタン、N,N-ジメチルホルムアミド、トルエン、エタノール、テトラヒドロフランなどまたはそれらの混合物などの中で実施されてよい。反応は、周囲温度または高温で、任意でマイクロ波オーブン中において実施されてよい。当業者に既知の条件を使用し、保護基(PG1)に応じて式(2-3)の化合物のアミン保護基を除去すると、式(2-4)の化合物が得られる。式(2-4)の化合物は、式(1-4)の化合物の典型であり、スキーム1に示されるように式(I)の化合物を調製するために使用され得る。
スキーム3に示されるように、式(3-3)の化合物は、式(1-3)の化合物から調製され得る。式(1-3)のエステルを、当業者に既知の条件を使用して式(3-1)の対応するカルボン酸に加水分解し得る。式(3-1)のカルボン酸を、スキーム1に記載されるアミド結合形成反応条件下で式(3-2)の化合物とカップリングさせて、式(3-3)の化合物を得ることができる。式(3-3)の化合物は、式(II)の化合物の典型である。
本発明は、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物はさらに、薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体は、薬学的組成物において有効量で提供される。いくつかの実施形態において、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態において、有効量は、予防的有効量である。
本発明は、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシドもしくは立体異性体を含む化合物、組成物、及び方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物、組成物、及び方法は、疾患、障害、または疾病の予防または治療で使用される。例示的な疾患、障害、または疾病としては、限定されるものではないが、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、UPR誘導につながる変異を有する疾患、マラリア感染症、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、神経変性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。本明細書に記載の化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、毛細血管拡張性失調症、バッテン病(シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる)、ウシ海綿状脳症(BSE)、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ジストニア、前頭側頭型認知症(FTD)、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、HIV関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マシャド・ジョセフ病(脊髄小脳失調症3型)、多系統萎縮症、多系統タンパク質症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症(様々な特徴を有する複数の型、例えば、脊髄小脳失調症2型または脊髄小脳失調症8型)、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、副腎白質ジストロフィー、X連鎖副腎白質ジストロフィー、脳副腎白質ジストロフィー、ペリツェウス・メルツバッヒャー病、クラッベ病、DARS2遺伝子の変異による白質ジストロフィー(場合により、脳幹及び脊髄の関与ならびに乳酸上昇を伴う白質脳症(LBSL)として知られる)、DARS2関連スペクトル障害、または脊髄ろうが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、がんを治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「がん」とは、ヒトのがん及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などを指し、がんには、固形及びリンパ系のがん、腎臓、***、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頚部、皮膚、子宮、精巣、神経膠腫、食道、肝臓(肝細胞癌を含む)の癌、リンパ腫(急性Bリンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、バーキット、小細胞、及び大細胞リンパ腫)、ホジキンリンパ腫を含む)、白血病(AML、ALL、及びCMLを含む)、及び/または多発骨髄腫が含まれる。さらにいくつかのさらなる場合において、「がん」とは、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移性癌、または癌腫を指す。
ネオ抗原は、腫瘍特異的変異遺伝子によってコードされた抗原である。技術革新により、腫瘍特異的変異の結果として生じる患者特異的ネオ抗原に対する免疫応答を精査することが可能となり、得られつつあるデータからは、このようなネオ抗原の認識が臨床免疫療法の活性における主要な因子であることが示唆される。このような所見は、ネオ抗原負荷ががん免疫療法におけるバイオマーカーを形成する可能性があることを示している。このクラスの抗原に対するT細胞の反応性を選択的に増強する多くの新規の治療的アプローチが開発されている。ネオ抗原を標的とする1つのアプローチは、がんワクチンを介するアプローチである。これらのワクチンは、ペプチドまたはRNA、例えば、合成ペプチドまたは合成RNAを用いて開発することができる。
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害を患うヒト対象を治療することを含み、当該方法は、がん免疫療法(例えば、免疫療法剤)を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物(例えば、阻害剤または抗体)である。免疫チェックポイントタンパク質は、通常の生理的条件下では自己寛容を維持し(例えば、自己免疫を予防し)、免疫系が、例えば病原性感染に応答しているときは、組織を損害から保護する。免疫チェックポイントタンパク質は、重要な免疫抵抗機構として腫瘍により調節不全になる場合がある(Pardoll,Nature Rev.Cancer,2012,12,252-264)。共刺激受容体(例えば、免疫チェックポイントタンパク質)のアゴニストまたは阻害シグナルのアンタゴニストは、抗原特異的T細胞応答の増幅をもたらす。免疫チェックポイントを遮断する抗体は、直接的には腫瘍細胞を標的とせず、典型的には、リンパ球受容体またはそのリガンドを標的として、内因的な抗腫瘍活性を高める。
IDO経路は、T細胞機能を抑制し局所的腫瘍免疫エスケープを可能にすることにより、免疫応答を調節する。抗原提示細胞(APC)によるIDO発現は、トリプトファン枯渇、ならびに結果的に生じる抗原特異的T細胞エネルギー及び調節性T細胞の動員をもたらし得る。いくつかの腫瘍は、免疫系から自身を遮蔽するためにIDOを発現することすらある。IDOまたはIDO経路を阻害し、それによりがん(例えば、対象における腫瘍)を攻撃するための免疫系を活性化する化合物。例示的なIDO経路阻害剤としては、インドキシモド、エパカドスタット、及びEOS200271が挙げられる。
インターフェロン遺伝子刺激因子(STING)は、細胞質の核酸リガンドに応答してI型インターフェロンの活性化に重要な役割を果たすアダプタータンパク質である。証拠により、抗腫瘍免疫応答の誘発におけるSTING経路の関与が示されている。がん細胞におけるSTING依存性経路の活性化は、免疫細胞による腫瘍浸潤と、抗がん免疫応答の調節とをもたらすことが示されている。STINGアゴニストは、一種のがん治療剤として開発されている。例示的なSTINGアゴニストとしては、MK-1454及びADU-S100が挙げられる。
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害を患うヒト対象を治療することを含み、当該方法は、がん免疫療法(例えば、免疫療法剤)を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、共刺激阻害剤または抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、抗4-1BB、抗OX40、抗GITR、抗CD27、及び抗CD40、ならびにこれらのバリアントを枯渇または活性化することを含む。
いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、炎症性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症(例えば、疾患を患っていない健常者のような対照に比べての炎症レベル増加)によって特徴づけられる疾患または疾病を指す。炎症性疾患の例としては、術後認知機能障害、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎)、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、若年発症型糖尿病、1型糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息(例えば、アレルギー性喘息)、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。炎症及び炎症性疾患と関連するタンパク質(例えば、異常な発現が疾患の症状または原因またはマーカーである)としては、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-18(IL-18)、TNF-a(腫瘍壊死因子-アルファ)、及びC反応性タンパク質(CRP)が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、筋骨格系疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「筋骨格系疾患」という用語は、対象の筋骨格系(例えば、筋肉、靱帯、腱、軟骨、または骨)の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な筋骨格疾患としては、筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー1型、もしくは筋強直性筋ジストロフィー2型)、肢帯型筋ジストロフィー、多系統タンパク質症、根性点状軟骨異形成症、X連鎖劣性点状軟骨異形成症、コンラーディ・ヒューネルマン症候群、常染色体優性点状軟骨異形成症、ストレス誘発性骨格障害(例えば、ストレス誘発性骨粗しょう症)、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、骨のパジェット病、筋痙攣・線維束性収縮症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害(例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質)、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、代謝疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「代謝疾患」という用語は、対象における代謝プロセスに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な代謝疾患としては、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病(例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、もしくは妊娠性糖尿病)、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、ミトコンドリア性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「ミトコンドリア性疾患」という用語は、対象におけるミトコンドリアに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア機能不全、1個以上のミトコンドリアタンパク質変異、または1個以上のミトコンドリアDNA変異に関連するか、その結果であるか、またはそれにより引き起こされる。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア筋症である。いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得るミトコンドリア性疾患、例えば、ミトコンドリア筋症には、例えば、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺(cPEO)、カーンズ・セイヤー症候群(KSS)、リー症候群(例えば、MILS、または母系遺伝リー症候群)、ミトコンドリアDNA枯渇症候群(MDDS、例えば、アルパース症候群)、ミトコンドリア脳筋症(例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群(MELAS))、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症(MNGIE)、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症(NARP)、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、及びピアソン症候群が含まれる。
いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、難聴を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「難聴」または「難聴疾病」という用語は、当技術分野で公知の標準的な方法及び評価、例えば、耳音響放射検査、純音検査、及び聴性脳幹反応検査によって測定される、聴覚系、聴覚器官、及び聴細胞に対する任意の損害、または動物対象の音を聞く能力の任意の障害を広く包含し得る。式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な難聴疾病としては、限定されるものではないが、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失、有毛細胞死、加齢性難聴、騒音性難聴、遺伝子的または遺伝性難聴、聴毒性曝露の結果として経験される難聴、疾患に起因する難聴、ならびに外傷に起因する難聴が挙げられる。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、MT-RNR1関連難聴である。いくつかの実施形態において、MT-RNR1関連難聴は、アミノグリコシド聴毒性の結果である。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、MT-TS1関連難聴である。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、感音性難聴によって特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、眼疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「眼疾患」という用語は、対象の眼の機能が損なわれる疾患または疾病を指し得る。式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な眼疾患及び疾病としては、白内障、緑内障、小胞体(ER)ストレス、オートファジー欠損、加齢性黄斑変性(AMD)、または糖尿病性網膜症が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、腎疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「腎疾患」という用語は、対象の腎臓の機能が損なわれる疾患または疾病を指し得る。式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な腎疾患としては、アブデルハルデン・カウフマン・リニャック症候群(腎症性シスチン症)、腹部コンパートメント症候群、アセトアミノフェン誘発性腎毒性、急性腎不全/急性腎傷害、急性葉性ネフロニア、急性リン酸腎症、急性尿細管壊死、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノウイルス腎炎、アラジール症候群、アルポート症候群、アミロイドーシス、心内膜炎及び他の感染症に関連するANCA血管炎、血管筋脂肪腫、鎮痛薬腎症、神経性食欲不振症及び腎疾患、アンジオテンシン抗体及び巣状分節性糸球体硬化症、抗リン脂質症候群、抗TNF-α療法関連糸球体腎炎、APOL1変異、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群、アリストロキア酸腎症、漢方薬腎症、バルカン風土病性腎症、泌尿器管の動静脈奇形及び瘻孔、常染色体優性低カルシウム血症、バルデー・ビードル症候群、バーター症候群、バスソルト及び急性腎損傷、ビール多飲症、ビート尿、β-サラセミア腎疾患、胆汁円柱腎症、ネイティブ腎臓におけるBKポリオーマウイルス腎症、膀胱破裂、膀胱括約筋共同運動障害、膀胱タンポナーデ、ボーダークロッサー(Border-Crossers)腎症、ブルボンウイルス及び急性腎傷害、サトウキビ焼却収穫及び急性腎不全、バイエッタ及び腎不全、C1q腎症、C3糸球体症、モノクローナルガンマグロブリン血症を伴うC3糸球体症、C4糸球体症、カルシニューリン阻害剤腎毒性、カリレピス・ラウレオラ(Callilepsis laureola)中毒、カンナビノイド悪阻急性腎不全、心腎症候群、カルフィルゾミブ誘発性腎傷害、CFHR5腎症、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、漢方薬及び腎毒性、チェリー濃縮物及び急性腎傷害、コレステロール塞栓、チャーグ・ストラウス症候群、乳び尿、繊毛関連疾患、コカイン及び腎臓、寒冷利尿、コリスチン腎毒性、コラーゲン線維性糸球体症、虚脱性糸球体症、CMVに関連する虚脱性糸球体症、併用抗レトロウイルス療法(cART)関連腎症、先天性腎尿路異常(CAKUT)、先天性ネフローゼ症候群、先天性腎不全、腎錐体(conorenal)症候群(マインツァー・サルディノ症候群またはサルディノ・マインツァー病)、造影剤腎症、硫酸銅中毒症、腎皮質壊死、クリゾチニブ関連急性腎傷害、結晶クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症、結晶グロブリン誘発性腎症、結晶誘発性急性腎傷害、結晶蓄積性組織球症、後天性嚢胞性腎疾患、シスチン尿症、ダサチニブ誘発性ネフローゼ域タンパク尿症、デンスデポジット病(MPGN2型)、デント病(X連鎖劣性腎結石症)、DHA結晶性腎症、透析不均衡症候群、糖尿病と糖尿病性腎疾患、尿崩症、栄養補助食品と腎不全、びまん性メサンギウム硬化症、利尿、ジリン豆中毒(Djenkolism)、ダウン症候群と腎疾患、依存性薬物と腎疾患、重複尿管、EAST症候群、エボラと腎臓、異所性腎、異所性尿管、浮腫、腫脹、エルドハイム・チェスター病、ファブリー病、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、ファンコーニ症候群、フレザー症候群、フィブロネクチン糸球体症、原線維性糸球体腎炎とイムノタクトイド糸球体症、フレーリー症候群、水分過負荷、循環血液量過多症、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギャロウェイ・モワト症候群、腎臓関与を伴う巨細胞性(側頭)動脈炎、妊娠性高血圧症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、糸球体尿細管逆流、腎性糖尿、グッドパスチャー症候群、グリーンスムージー浄化腎症、HANAC症候群、ハーボニー(レジパスビル/ソフォスブビル合剤)誘発性腎傷害、染毛剤の摂取と急性腎傷害、ハンタウイルス感染による’ポドサイトパシー、熱ストレス腎症、血尿(尿中血液)、溶血性***症候群(HUS)、非典型溶血性***症候群(aHUS)、血球貪食症候群、***、腎症候性出血熱(HFRS、ハンタウイルス腎疾患、韓国型出血熱、流行性出血熱、流行性腎症)、ヘモジデリン尿症、発作性夜間血色素尿症及び溶血性貧血に関連するヘモジデリン沈着症、肝性糸球体症、肝性静脈閉塞症、類洞閉塞症候群、C型肝炎関連腎疾患、肝細胞核因子1β関連腎疾患、肝腎症候群、ハーブサプリメントと腎疾患、高高度腎症候群、高血圧と腎疾患、HIV関連免疫複合体腎疾患(HIVICK)、HIV関連腎症(HIVAN)、HNF1B関連常染色体優性尿細管間質性腎疾患、馬蹄腎(融合腎)、ハンナー潰瘍、ヒドロキシクロロキン誘発性腎リン脂質症、高アルドステロン症、高カルシウム血症、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高シュウ酸尿症、高リン酸血症、低カルシウム血症、低補体血症性蕁麻疹様血管炎症候群、低カリウム血症、低カリウム血症誘発性腎機能障害、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、***使用者における低リン酸血症、高血圧症、一遺伝子性高血圧症、アイスティー腎症、イホスファミド腎毒性、IgA腎症、IgG4腎症、浸水利尿、免疫チェックポイント療法関連間質性腎炎、インフリキシマブ関連腎疾患、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群(質問票)、間質性腎炎、核巨大化(Karyomegalic)間質性腎炎、アイブマーク症候群、JCウイルス腎症、ジュベール症候群、ケタミン関連膀胱機能障害、腎臓結石、腎結石症、コンブチャティー毒性、鉛腎症及び鉛関連腎毒性、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症(LCAT欠損症)、レプトスピラ症腎疾患、軽鎖沈着症、単クローン性免疫グロブリン沈着症、軽鎖近位細尿管症、リドル症候群、ライトウッド・オルブライト症候群、リポタンパク質糸球体症、リチウム腎毒性、LMX1B変異が引き起こす遺伝性FSGS、腰痛・血尿症、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス性腎疾患、ループス性腎炎、抗好中球細胞質抗体血清陽性を伴うループス腎炎、ループスポドサイトパシー、ライム病関連糸球体腎炎、リシン尿性タンパク質不耐性、リゾチーム腎症、マラリア腎症、悪性腫瘍関連腎疾患、悪性高血圧症、マラコプラキア、マキットリック・ホイーロック症候群、MDMA(モリー;エクスタシー;3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン)と腎不全、外尿道口狭窄、髄質嚢胞性腎疾患、ウロモジュリン関連腎症、若年性高尿酸血腎症1型、海綿腎、巨大尿管、メラミン毒性及びその腎臓、MELAS症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、マスクされたIgGκ沈着を伴う膜様糸球体症、メソアメリカン腎症、代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス、メトトレキセート関連腎不全、顕微鏡的多発血管炎、ミルク・アルカリ症候群、微小変化群、腎障害を伴う単クローン性免疫グロブリン血症、タンパク異常血症、マウスウォッシュ毒性、MUC1腎症、多嚢胞性異形成腎、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物と糸球体症、爪膝蓋骨症候群、NARP症候群、腎石灰化症、腎性全身性線維症、腎下垂症(Nephroptosis)(遊走腎、腎下垂(Renal Ptosis))、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、9/11及び腎疾患、結節性糸球体硬化症、***、くるみ割り症候群、寡巨大糸球体症、口顔面指症候群、オロチン酸尿症、起立性低血圧症、起立性タンパク尿、浸透圧性利尿、浸透圧性ネフローゼ、卵巣過剰刺激症候群、シュウ酸腎症、ページ腎、乳頭壊死、乳頭腎症候群(腎コロボーマ候群、孤立性腎低形成)、PARN変異と腎疾患、パルボウイルスB19と腎臓、腹膜・腎症候群、POEMS症候群、後部尿道弁、足細胞陥入糸球体症、感染後糸球体腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、非典型感染後糸球体腎炎、擬IgA腎症感染後糸球体腎炎(IgA優性)(Post-Infectious Glomerulonephritis (IgA-Dominant) Mimicking IgA Nephropathy)、結節性多発動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、後部尿道弁、閉塞後利尿、子癇前症、プロポフォール注入症候群、単クローン性IgG沈着を伴う増殖性糸球体腎炎(Nasr病)、プロポリス(ミツバチ樹脂)関連腎不全、タンパク尿症(尿中タンパク質)、偽性アルドステロン症、偽性低重炭酸血症、偽性副甲状腺機能低下症、肺腎症候群、腎盂腎炎(腎感染症)、膿腎症、ピリジウムと腎不全、放射線腎症、ラノラジン及び腎臓、再栄養症候群、逆流性腎症、急速進行性糸球体腎炎、腎膿瘍、腎周囲膿瘍、腎無形成、腎弓状静脈微小血栓関連急性腎傷害、腎動脈瘤、突発性腎動脈解離、腎動脈狭窄症、腎細胞癌、腎嚢胞、運動誘発性急性腎不全を伴う腎性低尿酸血症、腎梗塞、腎性骨ジストロフィー、腎尿細管性アシドーシス、レニン変異、常染色体優位尿細管間質性腎疾患、レニン分泌腫瘍(傍糸球体細胞腫)、リセットオスモスタット、下大静脈後尿管、後腹膜線維症、横紋筋融解、肥満外科手術に関連する横紋筋融解、関節リウマチ関連腎疾患、サルコイドーシス腎疾患、腎臓及び大脳の塩類喪失、住血吸虫症と糸球体疾患、シムケ免疫性骨形成不全、強皮症腎クリーゼ、蛇行性腓骨・多嚢胞腎(Serpentine Fibula-Polycystic Kidney)症候群、エクスナー(Exner)症候群、鎌状赤血球腎症、シリカ曝露及び慢性腎疾患、スリランカ農民の腎疾患、シェーグレン症候群及び腎疾患、合成麻薬の使用と急性腎傷害、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連する腎疾患、TAFRO症候群、お茶とトースト低ナトリウム血症、テノホビル誘発性腎毒性、菲薄基底膜病、良性家族性血尿、単クローン性免疫グロブリン血症関連血栓性微小血管症、戦争腎炎、***部炎、泌尿生殖器結核、結節性硬化症、尿細管形成不全症、近位尿細管刷子縁に対する自己抗体起因の免疫複合体尿細管間質性腎炎、腫瘍溶解症候群、***、尿毒性視神経障害、嚢胞性尿管炎、尿管瘤、尿道カルンクル、尿道狭窄症、尿失禁、***症、尿路閉塞、尿生殖器瘻、ウロモジュリン関連腎疾患、バンコマイシン関連円柱腎症、血管運動性腎症、膀胱腸瘻、膀胱尿管逆流症、VGEF阻害と腎血栓性微小血管症、揮発性麻酔薬と急性腎傷害、フォン・ヒッペル・リンダウ病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症性糸球体腎症、ワルファリン関連腎症、黄蜂刺傷と急性腎傷害、ウェゲナー肉芽腫症、多発性血管炎性肉芽腫症、ウエストナイルウイルスと慢性腎疾患、ブンデルリッヒ症候群、ゼルウィガー症候群、または脳肝腎症候群が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、皮膚疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「皮膚疾患」という用語は、皮膚に影響を及ぼす疾患または疾病を指し得る。式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な皮膚疾患としては、ざ瘡、円形脱毛症、基底細胞癌、ボーエン病、先天性骨髄性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、播種状表在性光線性角化症、栄養障害型表皮水疱症、湿疹(アトピー性湿疹)、***外パジェット病、単純性表皮水疱症、赤芽球性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー・ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅(いぼ)、多形日光疹、乾癬、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、強皮症、帯状疱疹、扁平上皮細胞癌、スウィート症候群、じんましん及び血管浮腫、ならびに白斑が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、線維性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「線維性疾患」という用語は、過剰な細胞外マトリックス構成因子の蓄積によって定義される疾患または疾病を指し得る。式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な線維性疾患としては、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、心臓線維症、肝硬変、先天性肝線維症、クローン病、嚢胞性線維症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア瘢痕、C型肝炎、肥大型心筋症、過敏性肺実質炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、間質性肺疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非アルコール性脂肪肝疾患、陳旧性心筋梗塞、ペロニー病、じん肺症、肺実質炎、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線誘発性肺傷害、後腹膜線維症、強皮症/全身性硬化症、珪肺症、及び心室リモデリングが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、ヘモグロビン病を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「ヘモグロビン病」または「ヘモグロビン障害」という用語は、ヘモグロビンタンパク質の異常な産生または構造によって特徴づけられる疾患または疾病を指し得る。式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なヘモグロビン病としては、「優性遺伝」β-サラセミア、後天性(中毒性)メトヘモグロビン血症、カルボキシヘモグロビン血症、先天性ハインツ小体溶血性貧血、HbH病、HbS/β-サラセミア、HbE/β-サラセミア、HbSC病、ホモ接合型α+-サラセミア(α0-サラセミアの表現型)、Hbバルツ病を伴う胎児水腫、鎌状赤血球貧血/鎌状赤血球症、鎌状赤血球形質、鎌状β-サラセミア疾患、α+-サラセミア、α0-サラセミア、骨髄異形成症候群を伴うα-サラセミア、α-サラセミア/精神遅滞(ATR)症候群、β0-サラセミア、β+-サラセミア、δ-サラセミア、γ-サラセミア、重症型β-サラセミア、中間型β-サラセミア、δβ-サラセミア、及びεγδβ-サラセミアが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、自己免疫疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「自己免疫疾患」という用語は、対象の免疫系が当該対象の組織を攻撃し損害をもたらす疾患または疾病を指し得る。式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な腎疾患としては、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫脳脊髄炎、自己免疫肝炎、自己免疫内耳疾患(AIED)、自己免疫心筋炎、自己免疫卵巣炎、自己免疫精巣炎、自己免疫膵炎、自己免疫網膜症、自己免疫じんましん、軸索型及びニューロン型ニューロパチー(AMAN)、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病(CD)、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、慢性再発性多発性骨髄炎(CRMO)、チャーグ・ストラウス症候群(CSS)すなわち好酸球性肉芽腫症(EGPA)、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素病、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、CREST症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎(EoE)、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合性クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞動脈炎(側頭性動脈炎)、巨細胞心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡(PG)、化膿性汗腺炎(HS)(反対型ざ瘡)、低ガンマグロブリン血症、IgA腎症、IgG4関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)、封入体筋炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC)、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、若年性筋炎(JM)、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病(LAD)、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎(MPA)、混合性結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー(MMN)またはMMNCB、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ(PR)、PANDAS、腫瘍随伴性小脳変性症(PCD)、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎(周辺部ぶどう膜炎)、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血(PA)、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群I型、多腺性自己免疫症候群II型、多腺性自己免疫症候群III型、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう(PRCA)、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射***感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群(RLS)、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、***及び精巣に対する自己免疫性、全身硬直症候群(SPS)、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎(SO)、高安動脈炎、側頭性動脈炎/巨細胞動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群(THS)、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎(UC)、未分化結合組織病(UCTD)、ぶどう膜炎、血管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、ならびにウェゲナー肉芽腫症(または多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA))が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、ウイルス感染症を治療するために使用される。式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なウイルス感染症としては、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、及びヘルペスが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、マラリアを治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「マラリア」という用語は、赤血球(RBC)の感染を引き起こすplasmodium属の原虫の寄生虫疾患を指し得る。式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なマラリア感染症としては、Plasmodium vivax、Plasmodium ovale、Plasmodium malariae、及びPlasmodium falciparumによって引き起こされる感染症が挙げられる。いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得るマラリア感染症は、抵抗性/再燃性マラリアである。
いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、UPR誘発につながる変異を有する疾患を治療するために使用される。UPR誘発につながる変異を有する例示的な疾患としては、マリネスコ・シェーグレン症候群、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、騒音性難聴、非症候群性感音性難聴、加齢性難聴、ウォルフラム症候群、ダリエ・ホワイト病、アッシャー症候群、コラーゲン異常症、菲薄基底膜(thin basement)腎症、アルポート症候群、骨格軟骨異形成症、骨幹端軟骨異形成症シュミット型、及び偽性軟骨異形成症が挙げられる。
別の態様において、本明細書では、細胞におけるeIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節する方法であって、細胞を、有効量の式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体に接触させ、それにより、細胞におけるeIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節する方法が開示される。いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるeIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる。いくつかの実施形態において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるeIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる。
別の態様において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、タンパク質産生用のin vitro無細胞系のような、eIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
別の態様において、式(I)もしくは式(II)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、eIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
1つの態様において、本発明は、式(I)もしくは式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはその立体異性体と、第2の薬剤(例えば、第2の治療剤)とを含む、薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、第2の薬剤(例えば、第2の治療剤)を治療有効量で含む。いくつかの実施形態において、第2の薬剤は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害を治療するための薬剤である。
「抗がん剤」とは、それが有する通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物(例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、調節剤)を指す。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、化学療法剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、本明細書でがんを治療する方法における有用性を有すると特定された薬剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、FDAまたは米国以外の国における同様の規制機関の承認を受けたがんを治療するための薬剤である。抗がん剤の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる:MEK(例えば、MEK1、MEK2、またはMEK1及びMEK2)阻害剤(例えば、XL518、CI-1040、PD035901、セルメチニブ/AZD6244、GSK1120212/トラメチニブ、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロランブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ニトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファラン)、エチレンイミン及びメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン)、トリアゼン(デカルバジン)、代謝拮抗薬(例えば、5-アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体(例えば、メトトレキセート)、またはピリミジン類似体(例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)など)、植物アルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド(VP 16)、エトポシドリン酸塩、テニポシドなど)、抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど)、白金系化合物(例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン)、アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン)、置換ウレア(例えば、ヒドロキシウレア)、メチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルバジン)、副腎皮質抑制薬(例えば、ミトタン、アミノグルテチミド)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド)、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えば、L-アスパラギナーゼ)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリング阻害剤(例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、ワートマニン、またはLY294002)、Syk阻害剤、mTOR阻害剤、抗体(例えば、リツキサン)、ゴシポール(gossyphol)、ゲナセンス、ポリフェノールE、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸(ATRA)、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、5-アザ-2’-デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ(Gleevec(登録商標))、ゲルダナマイシン、17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-AAG)、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY 1 1-7082、PKC412、PD184352、20-epi-1、25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管新生阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリックス;抗背側化形態形成タンパク質1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1);抗アンドロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン;抗新生物薬;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリングリシネート;アポトーシス遺伝子調節因子;アポトーシス調節因子;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータアレチン;ベータクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリポックスIL-2;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリックス;塩素;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリマイシンA;コリマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クランベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタアントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスフェート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド(dexifosfamide);デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;9-ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルフォシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin);ホルフェニメクス;フォルメスタン;ホストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリックス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセタミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン;イミキモド;免疫刺激ペプチド;インスリン様増殖因子-1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール;4-;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラライドF;ラメラリン-Nトリアセテート;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;レンチナンサルフェート;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミゾール;リアロゾール;直鎖ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ラルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リゾフィリン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ二重鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;マイトトキシン繊維芽細胞成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛ゴナドトロピン;モノホスホリルリピドA+ミオバクテリウム(myobacterium)細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍抑制物質1ベース療法;マスタード抗がん剤;ミカペルオキシドB;ミコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素調節剤;窒素酸化物抗酸化剤;ニトルリン(nitrullyn);06-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導剤;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペグアスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;パーフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金-トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニソン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;タンパク質A系免疫調節剤;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメクス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1模倣体;セムスチ
ン;老化由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達調節剤;一本鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ボロカプテイトナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分割阻害剤;スチピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ(suradista);スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣体;チマルファシン;チモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;チタノセンビクロリド;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖器洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナーナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソーマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;ズアゾマイシン;エダトレキセート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸ナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロキスリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イイモホシン(iimofosine);インターロイキンII(組み換えインターロイキンII、またはrIL.sub.2を含む)、インターフェロンアルファ-2a;インターフェロンアルファ-2b;インターフェロンアルファ-n1;インターフェロンアルファ-n3;インターフェロンベータ-1a;インターフェロンガンマ-1b;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;マイトカルシン;マイトクロミン;マイトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;マイトスパー;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;パーホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフル;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシン;細胞をG2-M期で停止させる、及び/または微小管の形成または安定性を調節する薬剤(例えば、タキソール、すなわち、パクリタキセル)、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール(すなわち、R-55104)、ドラスタチン10(すなわち、DLS-10及びNSC-376128)、イセチオン酸ミボブリン(すなわち、CI-980)、ビンクリスチン、NSC-639829、ディスコデルモリド(すなわち、NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott、すなわち、E-7010)、アルトリルチン(例えば、アルトリルチンA及びアルトリルチンC)、スポンジスタチン(例えば、スポンジスタチン1、スポンジスタチン2、スポンジスタチン3、スポンジスタチン4、スポンジスタチン5、スポンジスタチン6、スポンジスタチン7、スポンジスタチン8、及びスポンジスタチン9)、塩酸セマドチン(すなわち、LU-103793及びSC-D-669356)、エポチロン(例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(すなわち、デスオキシエポチロンAまたはdEpoA)、エポチロンD(すなわち、KOS-862、dEpoB、及びデスオキシエポチロンB)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N-オキシド、エポチロンA N-オキシド、16-アザ-エポチロンB、21-アミノエポチロンB(すなわち、BMS-310705)、21-ヒドロキシエポチロンD(すなわち、デスオキシエポチロンF及びdEpoF)、26-フルオロエポチロン、オーリスタチンPE(すなわち、NSC-654663)、ソブリドチン(すなわち、TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia、すなわち、LS-4577)、LS-4578(Pharmacia、すなわち、LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-1 12378(Aventis)、硫酸ビンクリスチン、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa、すなわち、WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF、すなわち、ILX-651及びLU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、クリプトフィシン52(すなわち、LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto、すなわち、AVE-8063A及びCS-39.HC1)、AC-7700(Ajinomoto、すなわち、AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、及びRPR-258062A)、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソール、センタウレイジン(すなわち、NSC-106969)、T-138067(Tularik、すなわち、T-67、TL-138067及びTI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute、すなわち、DDE-261及びWHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、オンコシジンA1(すなわち、BTO-956及びDIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、フィジアノリドB、ラウリマリド、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute、すなわち、SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわち、MF-569)、ナルコシン(NSC-5366としても知られている)、ナスカピン、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、ヘミアステリン、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわち、MF-191)、TMPN(Arizona State University)、バナドセンアセチルアセトネート、T-138026(Tularik)、モンサトロール、イナノシン(すなわち、NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tularik、すなわち、T-900607)、RPR-115781(Aventis)、エロイテロビン(例えば、デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンA、及びZ-エロイテロビン)、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンB、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、ジアゾナミドA、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、タッカロノリドA、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、ジオゾスタチン、(-)-フェニルアヒスチン(すなわち、NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、ミオセベリンB、D-43411(Zentaris、すなわち、D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(すなわち、SPA-110、トリフルオロ酢酸塩)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、レスベラスタチンリン酸ナトリウ
ム、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)、及びSSR-25041 1(Sanofi)、ステロイド(例えば、デキサメタゾン)、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト(GnRH)、例えば、ゴセレリンまたはロイプロリド、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド)、免疫賦活剤(例えば、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)、レバミゾール、インターロイキン-2、アルファ-インターフェロンなど)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR、及び抗VEGFモノクローナル抗体)、免疫毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体-カリケアマイシン結合体、抗CD22モノクローナル抗体-シュードモナス外毒素結合体など)、放射性免疫療法(例えば、U1ln、90Y、または131Iなどに結合した抗CD20モノクローナル抗体)、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、5-ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、EGFR阻害剤、上皮成長因子受容体(EGFR)標的療法または治療剤(例えば、ゲフィチニブ(Iressa(商標))、エルロチニブ(Tarceva(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、ラパチニブ(Tykerb(商標))、パニツムマブ(Vectibix(商標))、バンデタニブ(Caprelsa(商標))、アファチニブ/BIBW2992、CI-1033/カネルチニブ、ネラチニブ/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、ダコミチニブ/PF299804、OSI-420/デスメチルエルロチニブ、AZD8931、AEE788、ペリチニブ/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなど。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)もしくは式(II)の化合物)またはその組成物との併用で使用するための第2の薬剤は、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患の治療で使用するための薬剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)もしくは式(II)の化合物)またはその組成物との併用で使用するための第2の薬剤は、FDAまたは米国以外の国における同様の規制機関によって承認された、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病を治療するための薬剤である。
本明細書で提供する化合物は、当業者によく知られているであろう下記の具体的な合成プロトコルの変更形態を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な、または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示されている場合、別段の明示がない限り、他のプロセス条件を使用することもできることは分かるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒で変化し得るが、かかる条件は、当業者がルーチン的な最適化手順によって決定することができる。加えて、本発明の例示的化合物を作製する方法に関する一般スキームを、化合物を作製する方法と標題されたセクションに記載する。
APCIは大気圧化学イオン化、COMUは、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスファート、DCIは脱離化学イオン化、DMSOはジメチルスルホキシド、ESIはエレクトロスプレーイオン化、HATUは、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート、HPLCは高速液体クロマトグラフィー、LC/MSは液体クロマトグラフィー/質量分析法、MSは質量スペクトル、NMRは核磁気共鳴、psiはポンド毎平方インチ、SFCは、超臨界流体クロマトグラフィー、TLCは薄層クロマトグラフィー、及びXPhosは、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルである。
1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU、4.71g、12.4mmol)を、ヒューニッヒ塩基(4.92mL、0.57mmol)、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(2.53g、12.4mmol、Aldlab)、及び3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル塩酸塩(4.71g、12.4mmol、ArkPharm)のN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)混合物に添加した。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を、水(100mL)と酢酸エチル(2×100mL)との間で分配した。有機層を組み合わせて、Celite(登録商標)に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、0~5%メタノールのジクロロメタン溶液)によって精製し、標題化合物(3.546g、10.82mmol、87%)を得た。MS (APCI+) m/z 328 (M+H)+.
LiOH水溶液(1.0M、23.3mL)を、実施例1Aの生成物(2.546g、7.77mmol)のテトラヒドロフラン(18mL)溶液に添加し、周囲温度で1時間撹拌した。揮発性テトラヒドロフランを減圧下で除去した。得られた水溶液のpHを、HCl水溶液(3.0M)で7未満に調整した。沈澱物を濾過によって収集し、真空オーブン中で乾燥させて標題化合物(2.39g、7.62mmol、98%)を得た。MS (APCI+) m/z 314 (M+H)+.
トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(47.6mg、0.05mmol)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(XPhos、49.6mg、0.10mmol)、4-クロロ-3-フルオロヨードベンゼン(400mg、1.56mmol、Aldrich)、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル、シュウ酸(300mg、1.04mmol、ArkPharm)、及び炭酸セシウム(1017mg、3.12mmol)を、ジオキサン(12mL)中に懸濁させた。反応混合物を98℃で18時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。粗反応混合物を5gのCelite(登録商標)と組み合わせ、自由流動性粉末となるまで減圧下で濃縮した。粉末を、逆相フラッシュクロマトグラフィー[Interchim(登録商標)PuriFlash(登録商標)C18XS 30μm 175gカラム、流量100mL/分、バッファー(0.025Mの炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整した)中における5~100%勾配のアセトニトリル]によって直接精製し、標題化合物(0.27g、0.83mmol、79%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 6.25 (ddd, J = 8.8, 2.6, 0.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.94 (s, 4H), 1.38 (s, 9H);MS (ESI+) m/z 327 (M+H)+.
実施例1Cの生成物(35mg、0.11mmol)をジクロロメタン(1.0mL)中に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.5mL、6.49mmol)を添加した。周囲温度で30分間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣に、実施例1Bの生成物(33.6mg、0.11mmol)、トリエチルアミン(0.075mL、0.54mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU、48.9mg、0.13mmol)を順次添加した。得られた反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、ガラスマイクロファイバーフリットに通して濾過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド5μmカラム、50×100mm、流量140mL/分、バッファー(0.025Mの炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整した)中における5~100%勾配のアセトニトリル]によって精製し、標題化合物(38mg、0.07mmol、68%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.73 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 11.7, 2.6 Hz, 1H), 6.25 (ddd, J = 8.8, 2.7, 0.8 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.99 - 3.93 (m, 4H), 2.23 (s, 6H);MS (APCI+) m/z 522 (M+H)+.
1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU、134mg、0.35mmol)を、4-(4-クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩(71.5mg、0.31mmol、Enamine)、実施例1Bの生成物(92mg、0.29mmol)、及びトリエチルアミン(0.123mL、0.88mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に一度に添加した。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、ガラスマイクロファイバーフリットに通して濾過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド5μmカラム、50×100mm、流量140mL/分、バッファー(0.025Mの炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでpH10に調整した)中における5~100%勾配のアセトニトリル]によって精製し、標題化合物(85mg、0.17mmol、59%収率)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.80 (tt, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 6H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.44 (dqd, J = 25.2, 12.4, 4.1 Hz, 2H);MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+.
(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスファート(COMU(登録商標)、1181mg、2.76mmol)を、ヒューニッヒ塩基(1.47mL、8.40mmol)、4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸メチル塩酸塩(527mg、2.40mmol、ArkPharm)、及び2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(515mg、2.52mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)溶液に添加し、これを0℃で撹拌し続けた。氷浴を除去し、反応物を周囲温度で1時間撹拌しておいた。得られた溶液をガラスマイクロファイバーフリットに通して濾過し、分取HPLC[YMC TriArt(商標)C18ハイブリッド5μmカラム、50×100mm、流量70mL/分、バッファー(0.1%トリフルオロ酢酸)中における5~100%勾配のアセトニトリル]によって精製し、標題化合物(0.78g、2.11mmol、88%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 1.88 - 1.74 (m, 12H);MS (APCI+) m/z 370 (M+H)+.
NaOH水溶液(2.5M、3.37mL)を、実施例3Aの生成物(0.78g、2.11mmol)のメタノール(6.0mL)溶液に添加した。得られた混合物を40℃で1時間撹拌し、次いで周囲温度で3日間撹拌した。HCl水溶液(6.0M、2.11mL)を添加し、得られた溶液を減圧下で濃縮して標題化合物(1.22g、2.07mmol、98%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 1.90 - 1.69 (m, 12H);MS (ESI+) m/z 356 (M+H)+.
実施例2に記載した反応及び精製条件で、実施例1Bの生成物を実施例3Bの生成物と置き換えて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 (s, 1H), 7.48 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 4H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 3H), 1.87 (s, 12H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 2H);MS (ESI+) m/z 533 (M+H)+.
実施例2に記載した反応及び精製条件で、4-(4-クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩を3-(4-クロロフェニル)ピロリジン塩酸塩(Enamine)と置き換えて、標題化合物を得た。1H NMR (120 ℃, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.01 - 3.79 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 1H), 3.59 - 3.19 (m, 3H), 2.37 - 2.19 (m, 7H), 2.02 - 1.82 (m, 1H);MS (APCI+) m/z 477 (M+H)+.
実施例2に記載した反応及び精製条件で、実施例1Bの生成物を実施例3Bの生成物と、且つ4-(4-クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩を3-(4-クロロフェニル)ピロリジン塩酸塩(Enamine)と置き換えて、標題化合物を得た。1H NMR (120 ℃, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 4H), 6.95 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (br s, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.70 (ddd, J = 11.5, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 11.1, 8.8, 7.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.26 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 13H);MS (APCI+) m/z 519 (M+H)+.
実施例2に記載した反応及び精製条件で、実施例1Bの生成物を実施例3Bの生成物と、且つ4-(4-クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩を3-(4-クロロフェニル)アゼチジン塩酸塩(Astatech)と置き換えて、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.36 - 4.13 (m, 2H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 12H);MS (APCI+) m/z 505 (M+H)+.
実施例2に記載した反応及び精製条件で、4-(4-クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩を3-(4-クロロフェニル)アゼチジン塩酸塩(Astatech)と置き換えて、標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 4H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.26 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 2.26 (s, 6H);MS (APCI+) m/z 463 (M+H)+.
実施例2に記載した反応及び精製条件で、実施例1Bの生成物を実施例3Bの生成物と、且つ4-(4-クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩を1-(4-クロロフェニル)ピペラジン(Aldrich)と置き換えて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.52 (br s, 1H), 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.68 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 1.87 (s, 12H);MS (APCI+) m/z 534 (M+H)+.
標題化合物を、実施例10A~10Hに記載した手順を使用して調製し、実施例10Hに記載したものと同じキラルSFC精製方法を使用し、カラムから溶離した第1ピーク(保持時間=3.84分)として精製した。MS (+ESI) m/z 372.0 (M+H)
3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-3-オール(29.6mg、0.161mmol)、(S)-4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(60mg、0.161mmol、実施例9A)、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.085mL、0.484mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)混合物を、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(92mg、0.242mmol)で処理し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をメタノール(1mL)で希釈して濾過し、HPLC(Phenomenex(登録商標)C8(2)Luna(登録商標)5μm AXIA(商標)150×30mmカラム、移動相:50mL/分で0.1%トリフルオロ酢酸を含む5~95%アセトニトリル-水)によって精製し、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.57 - 7.37 (m, 5H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.11 (s, 1H), 4.02 (dt, J = 15.4, 7.7 Hz, 2H), 2.22 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.91 - 1.52 (m, 8H);MS (APCI) m/z 537.2 (M+H)+.
トルエン(200mL)中のエチル4-オキソシクロヘキサンカルボキシラート(11.70mL、73.4mmol)、エタン-1,2-ジオール(12.29mL、220mmol)、及びp-トルエンスルホン酸一水和物(1.397g、7.34mmol)の混合物を還流状態で、Dean-Starkトラップ装置を用いて180分間にわたって撹拌した。反応混合物をN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンで中和し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘプタン中0~30%酢酸エチル)で精製して、標題化合物12.77gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.32 (tt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.62 - 1.38 (m, 5H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
0℃のテトラヒドロフラン(25mL)中のジイソプロピルアミン(5.19mL、36.4mmol)の溶液に、n-ブチルリチウムを5℃未満でゆっくり添加した。30分間にわたって撹拌した後に、溶液を窒素下で-78℃に冷却し、テトラヒドロフラン(3mL)中の実施例10A(6.0g、28.0mmol)の溶液をゆっくり添加し、得られた混合物を30分間にわたって同じ温度で撹拌した。次いで、塩化アセチル(2.59mL、36.4mmol)をゆっくり添加して、温度を-60℃未満に維持し、混合物を-70℃で2時間にわたって撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル(ヘプタン中0~70%酢酸エチル)で精製して、標題化合物6.78gを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.9, 9.6, 4.6 Hz, 2H), 1.54 (th, J = 13.6, 4.7 Hz, 4H), 1.18 (dd, J = 7.6, 6.5 Hz, 3H).
アセトン(60mL)中の実施例10B(6.5g、25.4mmol)及びHCl(21.13mL、127mmol)の混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物5.46gを得て、これをさらに精製せずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.35 2.07 (m, 8H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
トルエン(100mL)中の実施例10C(9.7g、45.7mmol)、ベンジルアミン(14.98mL、137mmol)、及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.087g、0.457mmol)の混合物を還流状態で、Dean-Starkトラップ装置を用いて終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)及び3N HCl(100mL)の混合物と共に30分間にわたって撹拌した。沈澱物を濾過によって収集し、酢酸エチル/ヘプタンの混合物で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物11.3gをHCl塩として得た。濾液を6N NaOHで中和し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。残渣をシリカゲル(ヘプタン中0~70%酢酸エチル)で精製して、さらなる標題化合物0.77gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.87 - 7.12 (m, 5H), 4.09 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.08 (dt, J = 20.7, 13.4 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 302.1 (M+H)+.
250mL圧力ボトル内のテトラヒドロフラン(110mL)中の実施例10D(11.2gのHCl塩、33.2mmol)の混合物に、20%Pd(OH)2/C、湿潤(2.2g、1.598mmol)を添加し、反応物を50℃で水素50psi下で22時間にわたって振盪した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過によって除去し、メタノール(1L)で洗浄した。濾液及び洗浄液を濃縮して、標題化合物7.9gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)中の実施例10E(7.8g、31.5mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(22.00mL、126mmol)及び2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(7.41g、36.2mmol)の懸濁液に、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(14.97g、39.4mmol)を添加し、得られた溶液を周囲温度で16時間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物を15分間にわたって撹拌した。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物12.1gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS (ESI+) m/z 398.0 (M+H)+.
メタノール(100mL)中の実施例10F(11.37g、28.6mmol)及び水酸化ナトリウム(7.15mL、57.2mmol、8M 溶液)の懸濁液を周囲温度で16時間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を1N HClで酸性化した。沈澱物を濾過によって収集し、真空オーブン内で乾燥させて、標題化合物9.9gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 7H);MS (ESI-) m/z 368.1 (M-H)-.
実施例10G(10g、25.7mmol)のメタノール(200mL)溶液に、NaBH4(1.069g、28.3mmol)を-20℃で添加し、反応混合物を2時間同じ温度で撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をpH=1となるまでHCl水溶液(1.5M)でクエンチした。水(50mL)を添加し、得られた沈澱物を濾過によって収集した。収集した固体を水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて8.7gのラセミ標題化合物を得た。次いで、この中間体を分取SFC精製に供して、実施例10Hをカラムから溶離した第2ピーク(保持時間=4.23分)として得た。キラルSFCによる分離の方法(機器:Thar SFC80分取SFC、カラム:Chiralpak(登録商標)AD-H 250×30mm内径5μm、移動相:35%メタノール(0.1%NH4OH)/CO2、流量:70g/分、波長=220nm、カラム温度:40℃、システム背圧:100バール、サイクル時間:4分間、注入量:注入ごとに25mg)。後処理:得られた溶液を減圧下において40℃で濃縮し、残渣を水(150mL)で希釈して、pH=1となるまでHCl水溶液(1.5M)でpH=1となるまで調整した。得られた混合物を濾過し、ケーキを水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾過ケーキを高真空下で乾燥させ、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54-1.77 (m, 7H), 1.84 (td, J=11.55, 4.89 Hz, 1H), 1.96-2.13 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.31-2.45 (m, 1H), 2.53-2.58 (m, 1H), 4.06 (br d, J=7.83 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.84 (br s, 1H), 6.81 (dt, J=8.93, 1.41 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=11.49, 2.81 Hz, 1H), 7.43-7.56 (m, 2H), 11.84-12.12 (m, 1H);MS (+ESI) m/z 372.0 (M+H)+.
標題化合物を、実施例9Bに記載した手法を使用して、(S)-4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸を(R)-4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(実施例10H)と置き換えて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.59 - 7.36 (m, 5H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.43 (s, 3H), 4.17 - 3.83 (m, 3H), 2.22 (dd, J = 12.8, 9.5 Hz, 1H), 2.12 (s, 1H), 1.90 - 1.57 (m, 8H);MS (APCI) m/z 537.2 (M+H)+.
実施例2に記載した反応及び精製条件で、4-(4-クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩を3-(4-クロロフェニル)アゼチジン-3-オール、トリフルオロ酢酸(Enamine)と置き換えて、標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.74 (s, 1H), 7.56 - 7.42 (m, 5H), 7.07 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 2.27 (s, 6H);MS (APCI+) m/z 479 (M+H)+.
実施例2に記載した反応及び精製条件で、4-(4-クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩を5-クロロイソインドリン、臭化水素酸(Milestone PharmTech)と置き換えて、標題化合物を得た。1H NMR (120℃, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.57 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 2.38 (s, 6H);MS (ESI+) m/z 449 (M+H)+.
実施例2に記載した反応及び精製条件で、実施例1Bの生成物を実施例3Bの生成物と、且つ4-(4-クロロフェニル)ピペリジン塩酸塩を5-クロロイソインドリン、臭化水素酸(Milestone PharmTech)と置き換えて、標題化合物を得た。1H NMR (120℃, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 3.0, 1.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.57 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 2.38 (s, 6H);MS (APCI+) m/z 449 (M+H)+.
ビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジカルボン酸ジメチル(3.89g、17.19mmol)の酢酸(40mL)溶液に、三酸化クロム(3.44g、34.4mmol)を20℃で添加し、次いで混合物を18時間90℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(500mL)中に注いで、pH=9となるまで固体のNaHCO3で調整し、水層を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。組み合わせた有機画分をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~10:1)によって精製し、粗標題化合物を得て、これを石油エーテル(50mL)で摩砕した。固体を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて標題化合物(4g、収率18.9%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ ppm 1.68-2.16 (m, 8H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
実施例14A(8.4g、33.2mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)及びメタノール(20mL)溶液に、LiOH・H2O(1.116g、26.6mmol)の水(20mL)溶液を0℃で添加し、得られた混合物を48時間周囲温度で撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水(40mL)で希釈した。混合物を2-メトキシ-2-メチルプロパン(2×80mL)で抽出し、水層をpH=2となるまでHCl水溶液(0.5N)で調整した。沈澱物を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて標題化合物(4g、収率50.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.88-2.12 (m, 7H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.75 (s, 3H).
実施例14B(4g、16.80mmol)のt-ブタノール(60mL)溶液に、ピリジン(9.57g、121mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2.052g、16.80mmol)を添加した。次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル(18.33g、84mmol)をゆっくりと20℃で添加し、混合物を35℃で24時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)との間で分配した。有機相を水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて減圧下で濃縮し、標題化合物(5.5g)を得て、これを次のステップで直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.79 (br d, J=12.35 Hz, 2H), 1.83-2.00 (m, 4H), 2.21 (br d, J=13.33 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 3.68 (s, 3H).
標題化合物を、実施例14Bに記載したものと同じ手法を使用して、実施例14Aを実施例14Cと置き換えて調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (s, 1H), 1.41-1.53 (m, 9H), 1.78-1.98 (m, 2H), 2.03-2.27 (m, 6H), 2.57-2.69 (m, 2H).
実施例14D(1g、3.73mmol)のトルエン(100mL)溶液に、トリエチルアミン(1.558mL、11.18mmol)及びジフェニルリン酸アジド(2.051g、7.45mmol)を順に周囲温度で添加し、混合物を2時間還流状態でN2下において撹拌した。次いで、ベンジルアルコール(1.163mL、11.18mmol)を120℃で添加し、混合物を同じ温度で12時間撹拌した。反応混合物を25℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。組み合わせた有機画分をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって石油エーテル及び酢酸エチル(100:1~30:1~10:1)で溶離して精製し、標題化合物(5.8g、収率62.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 3H), 1.97-2.12 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.72-2.90 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.92 (br s, 1H), 7.25-7.31 (m, 5H).
Pd(OH)2(600mg、4.27mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)混合物に、実施例14E(2g、4.82mmol)のテトラヒドロフラン(60mL)溶液を周囲温度でアルゴン下において添加し、得られた混合物を2時間H2下において15psiで撹拌した。得られた混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、ケーキを酢酸エチル(30mL)で洗浄した。水(20mL)を濾液に添加し、得られた混合物をpH=1となるまでHCl水溶液(1.2M)で調整した。水層を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄し、水層を凍結乾燥して標題化合物(1.2g、収率88%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.46-1.49 (m, 9H), 1.94-2.07 (m, 4H), 2.13-2.25 (m, 4H), 2.74 (s, 2H).
N,N-ジメチルホルムアミド(10.0mL)中の実施例14F(0.51g、1.849mmol)、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.435g、2.127mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.969mL、5.55mmol)の混合物を2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(0.703g、1.849mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水(100mL)を滴下し、15分間撹拌を続けた。沈澱物を濾過によって収集し、水及びヘプタンで洗浄して真空下で乾燥させ、0.74gの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.53 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 1.94 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.78 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H);MS (+ESI) m/z 426.1 (M+H)+.
実施例14G(0.73g、1.714mmol)のジクロロメタン(10.0mL)溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1.321mL、17.14mmol)を添加し、反応物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで50℃で1時間撹拌した。揮発性物質を高真空下で除去した。残渣をジクロロメタン/ヘプタンで摩砕し、0.63gの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.53 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.59 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.42 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.84 (d, J = 8.3 Hz, 4H);MS (+ESI) m/z 370.2 (M+H)+.
実施例14H(75mg、0.203mmol)、3-フェニルアゼチジン塩酸塩(43.0mg、0.254mmol)、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.177mL、1.014mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)混合物に、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(116mg、0.304mmol)を添加し、混合物を周囲温度で60分間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をメタノール/ジクロロメタン(2mL、1:1)の混合物中に溶解させ、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(38.4mg、1.014mmol)で30分間処理した。揮発性物質を除去し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)10μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×50mm)。30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び0.1%トリフルオロ酢酸水溶液(B)を、25分かけて50mL/分の流量で使用した)によって精製し、63mgの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.1, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.00 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 3.79 (tt, J = 10.4, 4.3 Hz, 2H), 2.17 (ddd, J = 13.7, 9.2, 2.0 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J = 13.4, 11.1, 4.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.58 (m, 7H);MS (+ESI) m/z 487.2 (M+H).
標題化合物を、実施例14Iに記載したものと同じ手法を使用して、3-フェニルアゼチジン塩酸塩を3-(4-クロロフェニル)ピロリジン塩酸塩と置き換えて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 7.27 (m, 6H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.99 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 32.1, 14.0, 9.3 Hz, 2H), 2.03 (ddd, J = 26.5, 11.9, 8.0 Hz, 1H), 1.92 1.74 (m, 8H), 1.75 (s, 1H), 1.76 1.63 (m, 2H);MS (+ESI) m/z 535.5 (M+H).
標題化合物を、実施例14Iに記載したものと同じ手法を使用して、3-フェニルアゼチジン塩酸塩を3-(4-クロロフェニル)アゼチジン、トリフルオロ酢酸と置き換えて調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.00 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 2.02 (ddd, J = 13.1, 10.9, 4.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 3H), 1.76 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 3H), 1.69 (dd, J = 12.7, 4.8 Hz, 1H), 1.61 (dt, J = 13.6, 3.0 Hz, 1H);MS (+ESI) m/z 521.2 (M+H).
細胞状況において本発明の例示的化合物を試験するために、安定なVWMD細胞系を初めに構築した。Sidrauski et al(eLife 2013)に記載されているとおりに、イニシエーターメチオニンを欠いたホタルルシフェラーゼ(FLuc)コード配列の前にヒト全長ATF4 5’-UTR(NCBI受託番号BC022088.2)を融合することによって、ATF4レポーターを調製した。この構築物を使用して、標準的な方法を使用して組換えレトロウイルスを生成し、得られたウイルス上清を使用して、HEK293T細胞に形質導入し、続いて、そのHEK293T細胞を、安定な細胞系を生成するためにピューロマイシンで選択した。
請求項において、冠詞、例えば、「a」、「an」、及び「the」は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、1つ、または1つより多くを意味し得る。群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または記述は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、1つ、1つより多く、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する場合に、満たされるとみなされる。本発明は、群の正確に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。本発明は、1つより多い、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。
Claims (28)
- 式(I):
の化合物であって、式中、
Dは、
からなる群から選択され、
L1は、結合、C1~C6アルキレン、2~7員ヘテロアルキレン、または-O-であり、ここでC1~C6アルキレンまたは2~7員ヘテロアルキレンは、1~5つのRL1で置換されていてもよく、
R1は、水素であり、
Wは、4~9員窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、ここで前記4~9員単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのRWで置換されていてもよく、ここで前記4~9員窒素含有単環式、架橋二環式、縮合二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素はRN2によって置換されていてもよく、
Qは、窒素またはC(RQ)であり、
Aは、フェニルまたはピリジルであり、その各々が1~5つのRY基で置換されていてもよく、
Zは、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここで各フェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのRYで置換されていてもよく、ここで前記5~6員ヘテロアリールが置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素はRN3によって置換されていてもよく、
各RL1は、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN1は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN2は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN3は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RQは、水素、ハロ、-ORA、またはC1~C6アルキルであり、
各RWは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
各RXは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
各RYは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルコキシ、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD、及びG1からなる群から選択され、または
隣接する原子上の2つのRY基は、それらが結合している原子と共に3~7員縮合シクロアルキル、3~7員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは5~6員縮合ヘテロアリールを形成し、その各々が1~5つのRXで置換されていてもよく、
各G1は、独立して3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで各3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、または5~6員ヘテロアリールは、1~3つのRZで置換されていてもよく、
各RZは、独立してC1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RAは、出現ごとに、独立して水素、C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、または-C(O)ORDであり、
RB及びRCの各々は、独立して水素またはC1~C6アルキルであり、または
RB及びRCは、それらが結合している原子と共に、3~7員ヘテロシクリル環を形成し、
各RDは、独立してC1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、またはハロ-C1~C6アルキルであり、
各REは、独立して水素、C1~C6アルキル、またはハロ-C1~C6アルキルであり、
各RFは、独立して水素、C1~C6アルキル、またはハロであり、かつ
mは、RFが水素もしくはC1~C6アルキルである場合に1であり、RFがC1~C6アルキルである場合に3であり、またはRFがハロである場合に5である
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 各RXが、独立してオキソ、-OH、-C(O)OH、-C(O)ORD、ハロ、及びヒドロキシ-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- L1が、2~7員ヘテロアルキレンまたは-O-であり、ここで2~7員ヘテロアルキレンが、0~5つのRL1によって置換されている、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
- L1が、-CH2O-*、-CH2OCH2-*、または-O-から選択され、ここで「-*」がAへの結合点を示す、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
- Zが、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、その各々が1~2つのRY基で置換されていてもよい、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。
- 各RYが、独立してクロロ、フルオロ、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH(CH3)2、または-CNである、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが、4~7員単環式ヘテロシクリルまたは7~9員スピロ環式ヘテロシクリルであり、その各々が1~4つのRW基で置換されていてもよい、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが-CH-である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、または2-アザスピロ[3.3]ヘプタン部分であり、その各々が1~4つのRW基で置換されていてもよく、かつ各RWが、独立してC1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、または-ORAであり、ここでピペラジンが、置換可能な窒素上においてRN2によって置換されていてもよい、請求項1~13のいずれか1項に記載の化合物。
- Qが窒素である、請求項1~12のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが、ピペラジン、ピペラジノン、または2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン部分であり、その各々が1~4つのRW基で置換されていてもよく、かつ各RWが、独立してC1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ、オキソ、シアノ、または-ORAである、請求項1~12及び16のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記式(I)の化合物が、式(I-a):
の化合物であって、式中、
Dは、
であり、
L1は、-CH2O-*、-CH2OCH2-*、または-O-であり、ここで「-*」はAへの結合点を示し、
Wは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、2-アザスピロ[3.3]ヘプタン、ピペラジノン、または2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン部分であり、その各々が1~4つのRW基で置換されていてもよく、
Aは、フェニルまたはピリジルであり、その各々が1~5つのRY基で置換されていてもよく、
Zは、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、またはピラゾリルであり、その各々が1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのRY基で置換されていてもよく、ここでピラゾリルは、利用可能な窒素上において水素または-CH3で置換されていてもよく、
Qは、窒素または-CH-であり、
各RWは、独立してフルオロ、クロロ、オキソ、-OH、-OCH3、-CF3、-CH3、-CH2CH3、または-CH(CH3)2であり、
各RXは、独立してフルオロ、オキソ、-OH、-OCH3、-C(O)OH、または-C(O)OCH3であり、
各RYは、独立してクロロ、フルオロ、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH(CH3)2、もしくは-CNであり、または
隣接する原子上の2つのRY基は、それらが結合している原子と共にフラニル環、ピロリル環、もしくはジオキソラニル環を形成し、その各々が1~2つのRXで置換されていてもよく、かつ
R1は水素である
請求項1~18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式(II):
の化合物であって、式中、
Dは、
からなる群から選択され、
L1は、結合、C1~C6アルキレン、2~7員ヘテロアルキレン、または-O-であり、ここでC1~C6アルキレンまたは2~7員ヘテロアルキレンは、1~5つのRL1で置換されていてもよく、
R1は、水素であり、
Wは、4~9員窒素含有ヘテロシクリルであり、ここで前記4~9員ヘテロシクリルは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのRWで置換されていてもよく、ここで前記4~9員ヘテロシクリルが置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素はRN2によって置換されていてもよく、
Aは、フェニルまたはピリジルであり、その各々が1~5つのR Y 基で置換されていてもよく、
Zは、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここで各フェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、1つ以上の利用可能な炭素上において1~5つのRYで置換されていてもよく、ここで前記5~6員ヘテロアリールが置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素はRN3によって置換されてよく、
各RL1は、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
R N2は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN3は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
各RWは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
各RXは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、CO2H-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
各RYは、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルコキシ、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD、及びG1からなる群から選択され、または
隣接する原子上の2つのRY基は、それらが結合している原子と共に3~7員縮合シクロアルキル、3~7員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは5~6員縮合ヘテロアリールを形成し、その各々が1~5つのRXで置換されていてもよく、
各G1は、独立して3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、または5~6員ヘテロアリールであり、ここで各3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、または5~6員ヘテロアリールは、1~3つのRZで置換されていてもよく、
各RZは、独立してC1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RAは、出現ごとに、独立して水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、または-C(O)ORDであり、
RB及びRCの各々は、独立して水素またはC1~C6アルキルであり、または
RB及びRCは、それらが結合している原子と共に、3~7員ヘテロシクリル環を形成し、
各RDは、独立してC1~C6アルキルまたはハロ-C1~C6アルキルであり、
各REは、独立して水素、C1~C6アルキル、またはハロ-C1~C6アルキルであり、
各RFは、独立して水素、C1~C6アルキル、またはハロであり、かつ
mは、RFが水素もしくはC1~C6アルキルである場合に1であり、RFがC1~C6アルキルである場合に3であり、またはRFがハロである場合に5である
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 各RXが、独立してオキソ、-ORA、-C(O)OH、-C(O)ORD、ハロ、及びヒドロキシ-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項22に記載の化合物。
- L1が、-CH2O-*または-CH2OCH2-*であり、ここで「-*」がAへの結合点を示す、請求項22または23に記載の化合物、
- 各RYが、独立して水素、クロロ、フルオロ、-CHF2、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2OH、及び-CNからなる群から選択される、請求項22~26のいずれか1項に記載の化合物。
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