JP7279081B2 - Mir-122を調節するためのマイクロrna化合物及び方法 - Google Patents
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Description
本構造の薬学的に許容される塩である、実施形態1に記載の化合物。
本構造のナトリウム塩である、実施形態2に記載の化合物。
実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物及び薬学的に許容される希釈剤を含む医薬組成物。
薬学的に許容される希釈剤が水溶液である、実施形態4に記載の医薬組成物。
水溶液が生理食塩水である、実施形態5に記載の医薬組成物。
凍結乾燥組成物である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物を含む生理食塩水から本質的になる医薬組成物。
細胞を実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物と接触させることを含む、細胞内のmiR-122の活性を阻害する方法。
細胞がin vivoに存在する、実施形態9に記載の方法。
細胞がin vitroに存在する、実施形態9に記載の方法。
HCV感染対象に、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態4~8のいずれか1つに記載の医薬組成物の少なくとも1つの用量を投与することを含む、HCV感染を治療する方法。
C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療する方法であって、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態4~8のいずれか1つに記載の医薬組成物及び少なくとも1つの直接作用型抗ウイルス(DAA)の少なくとも1つの用量を、治療期間中に、HCV感染対象に投与することを含み、治療期間の期間は12週間以内であり、化合物または医薬組成物の開始用量が治療期間の開始時に投与され、化合物または医薬組成物の終了用量が治療期間の終了時に投与される、前記方法。
開始用量及び終了用量が、治療期間中に投与される化合物または医薬組成物の唯一の用量である、実施形態13に記載の方法。
C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療する方法であって、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態4~8のいずれか1つに記載の医薬組成物及び少なくとも1つの直接作用型抗ウイルス(DAA)の少なくとも1つの用量を、治療期間中に、HCV感染対象に投与することを含み、治療期間の期間は12週間以内であり、化合物または医薬組成物の開始用量が治療期間の開始時に投与され、開始用量が、治療期間中に投与される化合物または医薬組成物の唯一の用量である、前記方法。
C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療する方法であって、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態4~8のいずれか1つに記載の医薬組成物及び少なくとも1つの直接作用型抗ウイルス(DAA)の少なくとも1つの用量を、治療期間中に、HCV感染対象に投与することを含み、治療期間の期間は12週間以内であり、化合物または医薬組成物の終了用量が、治療期間の終了時に投与され、終了用量が、治療期間中に投与される化合物または医薬組成物の唯一の用量である、前記方法。
治療期間の期間が2~10週間、4~8週間、2~6週間、または1~4週間である、実施形態13~16のいずれか1つに記載の方法。
治療期間の期間が、11週間、10週間、9週間、8週間、7週間、6週間、5週間、4週間、3週間、2週間、または1週間である、実施形態13~16のいずれか1つに記載の方法。
治療期間の期間が、26日、27日、28日、29日、または30日である、実施形態13~16のいずれか1つに記載の方法。
治療期間の期間が、28日または29日である、実施形態13~16のいずれか1つに記載の方法。
治療期間の期間が、18日、19日、20日、21日、または22日である、実施形態13~16のいずれか1つに記載の方法。
治療期間の期間が、21日または22日である、実施形態13~16のいずれか1つに記載の方法。
治療期間の期間が、12日、13日、14日、15日、または16日である、実施形態13~16のいずれか1つに記載の方法。
治療期間の期間が、14日または15日である、実施形態13~16のいずれか1つに記載の方法。
治療期間の期間が、6日、7日、8日、または9日である、実施形態13~16のいずれか1つに記載の方法。
治療期間の期間が、7日または8日である、実施形態13~16のいずれか1つに記載の方法。
化合物または医薬組成物の開始用量及びDAAの第1の用量が、互いの7日以内に投与される、実施形態13~15または17~26のいずれか1つに記載の方法。
化合物または医薬組成物の開始用量が、DAAの第1の用量の1日前に投与される、実施形態13~15または17~26のいずれか1つに記載の方法。
化合物または医薬組成物の開始用量が、DAAの第1の用量と同じ日に投与される、実施形態13~15または17~26のいずれか1つに記載の方法。
化合物または医薬組成物の開始用量が、DAAの第1の用量の1日後に投与される、実施形態13~15または17~26のいずれか1つに記載の方法。
化合物または医薬組成物の終了用量及びDAAの終了用量が、互いの7日以内に投与される、実施形態13、14または16~26のいずれか1つに記載の方法。
化合物または医薬組成物の終了用量が、DAAの最終用量の1日前に投与される、実施形態13、14または16~26のいずれか1つに記載の方法。
化合物または医薬組成物の終了用量が、DAAの最終用量と同じ日に投与される、実施形態13、14または16~26のいずれか1つに記載の方法。
化合物または医薬組成物の終了用量が、DAAの最終用量の翌日に投与される、実施形態13、14または16~26のいずれか1つに記載の方法。
HCV感染対象において遺伝子型1に感染している、実施形態12~34のいずれか1つに記載の方法。
HCV感染対象が遺伝子型1aに感染している、実施形態35に記載の方法。
HCV感染対象が遺伝子型1bに感染している、実施形態35に記載の方法。
HCV感染対象が遺伝子2型に感染している、実施形態12~34のいずれか1つに記載の方法。
HCV感染対象が遺伝子3型に感染している、実施形態12~34のいずれか1つに記載の方法。
HCV感染対象が遺伝子4型に感染している、実施形態12~34のいずれか1つに記載の方法。
HCV感染対象が遺伝子5型に感染している、実施形態12~34のいずれか1つに記載の方法。
HCV感染対象が遺伝子6型に感染している、実施形態12~34のいずれか1つに記載の方法。
HCV感染対象が、1つ以上の耐性関連多型を有するHCVに感染していると決定される、実施形態12~42のいずれか1つに記載の方法。
HCV感染対象が治療を受けていない対象である、実施形態12~43のいずれか1つに記載の方法。
HCV感染対象がHCV関連疾患を有する、実施形態12~44のいずれか1つに記載の方法。
HCV関連疾患が肝硬変、肝線維症、脂肪性肝炎、脂肪症、または肝細胞癌である、実施形態45に記載の方法。
HCV感染対象が腎機能障害を伴うHCV感染対象である、実施形態12~46のいずれか1つに記載の方法。
HCV感染対象が、HCV/HIV同時感染対象である、実施形態12~47のいずれか1つに記載の方法。
投与することにより持続的ウイルス応答が達成される、実施形態12~48のいずれか1つに記載の方法。
治療期間の終了時または治療期間の終了後の時点で、HCV RNAレベルが定量下限(LLOQ)を下回る、実施形態13~49のいずれか1項に記載の方法。
HCV RNAレベルが、治療期間の終了後4週間で、LLOQを下回る、実施形態50に記載の方法。
HCV RNAレベルが、治療期間の終了後8週間で、LLOQを下回る、実施形態50または51に記載の方法。
HCV RNAレベルが、治療期間の終了後12週間で、LLOQを下回る、実施形態50~52のいずれか1つに記載の方法。
HCV RNAレベルが、治療期間の終了後24週間で、LLOQを下回る、実施形態50~53のいずれか1つに記載の方法。
HCV RNAレベルが、治療期間の終了後36週間で、LLOQを下回る、実施形態50~54のいずれか1つに記載の方法。
HCV RNAレベルが、治療期間の終了後48週間で、LLOQを下回る、実施形態50~55のいずれか1つに記載の方法。
LLOQが、25IU/mLである、実施形態50~56のいずれか1つに記載の方法。
LLOQが、15IU/mLである、実施形態50~56のいずれか1つに記載の方法。
LLOQが、12IU/mLである、実施形態50~56のいずれか1つに記載の方法。
HCV RNAレベルが、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応に基づくアッセイを使用して定量化される、実施形態50~59のいずれか1つに記載の方法。
DAAは1日1回投与される、実施形態13~60のいずれか1つに記載の方法。
DAAが、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、NS3B阻害剤、NS3/4A阻害剤、NS4A阻害剤、NS5A阻害剤、NS5B阻害剤、及びシクロフィリン阻害剤から選択される、実施形態13~61のいずれか1つに記載の方法。
DAAは、ソホスブビル、レジパスビル、オムビタスビル、ダサブビル、グレカプレビル、ピブレンタスビル、エルバスビル、グラゾプレビル、リバビリン、オムビタスビル、パリタプレビル、リトナビル、ボセプレビル、バニプレビル、アスナプレビル、ダクラタスビル、シメプレビル、メリシタビン、テゴブビル、ダノプレビル、ソバプレビル、ボキシラプレビル、ベルパタスビル、及びGSK2878175のうちの1つ以上から選択される、実施形態13~62のいずれか1つに記載の方法。
少なくとも1つのDAAがソホスブビルを含む、実施形態13~63のいずれか1つに記載の方法。
少なくとも1つのDAAがレジパスビル及びソホスブビルを含む、実施形態13~64のいずれか1つに記載の方法。
化合物の用量が4.0mg/kg以下、3.5mg/kg以下、3.0mg/kg以下、2.5mg/kg以下、2.0mg/kg以下、1.5mg/kg以下、1.0mg/kg以下、または0.5mg/kg以下である、実施形態12~65のいずれか1つに記載の方法。
治療法に使用するための実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態4~8のいずれか1つに記載の医薬組成物。
HCV感染対象の治療に使用するための実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物、または実施形態4~8のいずれか1つに記載の医薬組成物。
「HCV感染」とは、C型肝炎ウイルスの1つ以上の遺伝子型による感染を意味する。
RG-101は、miR-122を標的とするGalNAc抱合型修飾オリゴヌクレオチドである。完了した第I相ヒトの概念証明研究では、単剤療法としてのRG-101の単回皮下用量による治療により、遺伝子型の治療が困難な対象、様々な肝線維症の状態及び以前のIFNを含むレジメンの後にウイルスの再発を経験した対象など、治療を受けたすべてのHCV感染対象においてウイルス量が有意に減少した。
ここに提供されるのは、GalNAc含有抱合部分及びmiR-122に相補的な修飾オリゴヌクレオチドを含むRG6650という名前の化合物である。修飾オリゴヌクレオチドはRG7443と名付けられ、構造USCSACSACSTCSCSを有し、下付き文字が続かないヌクレオシドは、β-D-デオキシリボヌクレオシドであり、下付き文字「S」が続くヌクレオシドは、S-cEtヌクレオシドであり、各ヌクレオシド間連結は、ホスホロチオエートヌクレオシド間連結である。
本明細書に提供されるのは、HCV感染の治療のための方法であり、本方法は、HCV感染対象に本明細書に提供される化合物または医薬組成物の少なくとも1つの用量を投与することを含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される方法は、HCV感染対象を選択することを含む。
特定の実施形態では、本明細書には、抱合部分(例えば、リンカーまたはリガンド)の特徴が、化合物の所望の特性(例えば、HCV感染対象のHCV RNAレベルを低下させる効力、及びMRP2トランスポーターの有意な阻害がない)を保持するように修飾される化合物が提供される。
Ln-リンカー-X1-Nm-X2-MO
によって記載され得る。
式中、各Lは、独立して、リガンドであり;nは、1~10であり;各Nは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり、mは、1~5であり;X1は、ホスホジエステル連結またはホスホロチオエート連結であり;X2は、ホスホジエステル連結またはホスホロチオエート連結であり;MOは、RG7443である。
いくつかの実施形態では、Q’1、Q’2、及びQ’’は、それぞれ、独立して、ペプチド、エーテル、ポリエチレングリコール、アルキル、C1~C20アルキル、置換C1~C20アルキル、C2~C20アルケニル、置換C2~C20アルケニル、C2~C20アルキニル、置換C2~C20アルキニル、C1~C20アルコキシ、置換C1~C20アルコキシ、アミノ、アミド、ピロリジン、8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(ADO)、スクシンイミジル4-(N-マレイミドメチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート、及び6-アミノヘキサン酸から選択される。いくつかの実施形態では、R1、R2、及びR3は、それぞれ、独立して、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びブチルから選択される。いくつかの実施形態では、R1、R2、及びR3は、それぞれ、H及びメチルから選択される。
Bは、-O-、-S-、-N(RN)-、-Z-P(Z’)(Z’’)O-、-Z-P(Z’)(Z’’)O-Nm-X-、及び-Z-P(Z’)(Z’’)O-Nm-Y-から選択され;
MOは、RG7443であり;
RNは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びベンジルから選択され;
Z、Z’、及びZ’’は、それぞれO及びSから独立して選択され;
各Nは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり;
mは、1~5であり;
Xは、ホスホジエステル連結及びホスホロチオエート連結から選択され;
Yは、ホスホジエステル連結であり;
波線は、残りのリンカー及びリガンド(複数可)への接続を示す。
Bは、-O-、-S-、-N(RN)-、-Z-P(Z’)(Z’’)O-、-Z-P(Z’)(Z’’)O-Nm-X-、及び-Z-P(Z’)(Z’’)O-Nm-Y-から選択され;
MOは、RG7443であり;
RNは、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びベンジルから選択され;
Z、Z’、及びZ’’は、それぞれO及びSから独立して選択され;
各Nは、独立して、修飾または非修飾ヌクレオシドであり;
mは、1~5であり;
Xは、ホスホジエステル連結及びホスホロチオエート連結から選択され;
Yは、ホスホジエステル連結であり;
各Lは、独立して、リガンドであり;nは、1~10であり;Sは、足場であり;Q’及びQ’’は、独立して、連結基である。
Ln-リンカー-MO;
式中、各Lは独立してリガンドであり、nは、1~10であり;MOは、RG7443である。
In vitroまたはin vivoにおけるエキソヌクレアーゼ及び/またはエンドヌクレアーゼに曝露すると、化合物は、化合物全体の様々な位置で切断を受け得る。そのような切断の生成物は、親化合物のある程度の活性を保持し得るので、それ自体、活性代謝物と見なされる。したがって、化合物の代謝産物は、本明細書に記載の方法で使用され得る。特定の実施形態では、(非抱合型または抱合型)修飾オリゴヌクレオチドは、5’末端及び/または3’末端で切断を受け、5’/または3’末端において、親修飾オリゴヌクレオチドと比較して、1、2、または3少ないヌクレオチドを有する代謝産物が得られる。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは5’末端で切断を受け、5’末端ヌクレオチドを放出し、親修飾オリゴヌクレオチドと比較して、5’末端においてヌクレオチドが1つ少ない代謝産物をもたらす。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは5’末端で切断を受け、2つの5’末端ヌクレオシドを放出し、親修飾オリゴヌクレオチドと比較して、5’末端で2つ少ないヌクレオチドを有する代謝産物をもたらす。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは3’末端で切断を受け、3’末端ヌクレオチドを放出し、親修飾オリゴヌクレオチドと比較して、3’末端に1つ少ないヌクレオチドを有する代謝産物をもたらす。特定の実施形態では、修飾オリゴヌクレオチドは3’末端で切断を受け、2つの3’末端ヌクレオシドを放出し、親修飾オリゴヌクレオチドと比較して、3’末端で2つ少ないヌクレオチドを有する代謝産物をもたらす。
これらに限定されないが、実施例及び配列表に見られるものなど、本明細書に記載の任意の抗miR-122核酸塩基配列は、核酸へのいかなる修飾からも独立している。したがって、配列番号によって定義される核酸は、独立して、1つ以上の糖部分、1つ以上のヌクレオシド間連結、及び/または1つ以上の核酸塩基に対する1つ以上の修飾を含み得る。
修飾オリゴヌクレオチドは、核酸塩基、糖、及び/またはヌクレオシド間連結に対する1つ以上の修飾を含み得る。修飾核酸塩基、糖、及び/またはヌクレオシド間連結は、例えば、細胞取り込みの増強、他のオリゴヌクレオチドまたは核酸標的に対する親和性の増強、及びヌクレアーゼの存在下での安定性の増大などの望ましい特性のために、非修飾形態よりも選択され得る。
修飾オリゴヌクレオチドは、当技術分野で公知である自動化された固相合成法で作製され得る。固相合成中、ホスホルアミダイトモノマーは、固体支持体に共有結合により連結しているヌクレオシドに順次結合する。このヌクレオシドは、修飾オリゴヌクレオチドの3’末端ヌクレオシドである。通常、カップリングサイクルは、脱トリチル化(酸による5’-ヒドロキシル保護基の除去)、カップリング(活性化ホスホロアミダイトの支持体結合ヌクレオシドまたはオリゴヌクレオチドへの付着)、酸化または硫化(酸化剤または硫化剤による新しく形成されたホスファイトトリメステルの変換)、及びキャッピング(未反応の5’-ヒドロキシル基のアセチル化)の4つのステップで構成される。最終カップリングサイクルの後、固体支持体に結合したオリゴヌクレオチドは、脱トリチル化ステップに供され、続いて切断及び脱保護ステップが行われ、同時にオリゴヌクレオチドが固体支持体から放出され、保護基が塩基から除去される。固体支持体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、得られた溶液を同一性及び純度について試験する。次に、オリゴヌクレオチドは、例えば、陰イオン交換樹脂が充填されたカラムを使用して精製される。
本明細書で提供されるのは、本明細書で提供される化合物、及び薬学的に許容される希釈剤を含む医薬組成物である。特定の実施形態では、薬学的に許容される希釈剤は、水溶液である。特定の実施形態では、水溶液は生理食塩水である。本明細書で使用される場合、薬学的に許容される希釈剤は、無菌の希釈剤であると理解されている。好適な投与経路としては、これらに限定されないが、静脈内及び皮下投与が挙げられる。
本発明は、キットも提供する。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書で提供される1つ以上の化合物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、バイアル内に存在する。10など、複数のバイアルは、例えば、分配パック内に存在することができる。いくつかの実施形態では、バイアルは、注射器でアクセスできるように製造されている。キットには、本明細書で提供される化合物を使用するための説明書も含まれ得る。
特定の実施形態では、本発明は、実験モデルにおいて本明細書に提供される化合物を使用及び/または試験する方法を提供する。当業者は、本明細書で提供される化合物を評価するために、そのような実験モデルのプロトコルを選択及び修正することができる。
miR-122は、肝臓内で豊富にかつ特異的に発現するマイクロRNAであり、C型肝炎ウイルスの蓄積にとって重要な宿主因子である(Jopling et al.,Science.2005,309(5740),1577-81)。miR-122は、HCVゲノムの5’非コード領域内の2つの近接に離間しているシード配列部位に結合することにより、HCVと相互作用し、その結果、HCVゲノムの安定化をもたらし、複製及び翻訳を補助する(Jangra et al.,J Virol.,2010,84:6615-6625;Machlin,et al.,2011)。RG-101は、miR-122を標的とするGalNAc抱合型修飾オリゴヌクレオチドである。
抗MIR-122化合物は、HCV感染のマウスモデルにおいて、HCVレプリコン阻害、MRP2トランスポーター阻害、in vitro及びin vivo安全性、in vivo薬力学的効力、及びin vivoでの有効性を評価するために試験するために選択した。これらの化合物は、長さ、ヌクレオシド糖修飾、及びヌクレオシド間連結修飾が異なるものであった。さらに、非抱合型化合物及びGalNAc抱合型化合物の両方の試験を行った。
HCVレプリコンアッセイを使用して、HCV遺伝子型1bの複製を阻害する抗miR-122化合物の能力を決定した。このアッセイでは、試験化合物は、ルシフェラーゼレポーター遺伝子を含むHCVGT1bレプリコンで安定的にトランスフェクトさせたHuh7細胞に導入する。ルシフェラーゼレポーターは、HCV複製の間接的な尺度として使用される。GalNAc抱合型化合物は、肝細胞への送達が強化されているため、HCV感染の治療に好ましいことが予想され、いくつかの非抱合型化合物の試験を行った。
レプリコンアッセイにおいて、HCV複製を阻害し、in vitroトランスポーターアッセイにおいてMRP2を阻害しなかった化合物について、in vivoでの効力及び安全性の試験をさらに行った。
In vivoでの効力を決定するために、miR-122活性によって通常抑制される遺伝子である肝臓アルドラーゼA(ALDOA)の発現を抑制解除する能力について、化合物の評価を行った。miR-122を阻害することにより、ALDOAの発現が増加するため、ALDOA mRNAレベルを使用して、in vivoにおけるmiR-122の阻害活性を測定することができる。
また、in vivo効力の基準を満たした化合物は、安全性についての試験を行った。炎症誘発性応答を誘発する化合物の能力は、肝臓におけるインターフェロン誘導性遺伝子IFITの発現を測定することによって評価した。さらに、化合物の投与後のALTのレベルも測定した。化合物RG6370及びRG3054により、IFITの発現が増加し、これは、潜在的な炎症誘発性反応を示唆するものである。
作用の開始によってRG6650及びRG2634を区別できるかを判断するために、マウスの群を0.014~1.117umol/kgの範囲の用量の化合物により治療した。肝臓組織は、投与の1日、3日、7日、または14日後に4~5匹のマウスの群から収集した。RNAを単離し、ALDOA mRNAを測定した。RG6650は、RG2634と比較して、より低い用量及びより早い時点でALDOA mRNAの抑制解除の増加を呈することが観察され、これは、ALDOA mRNA抑制解除によって測定されるとおり、より迅速な作用の開始を示唆するものである。
HCVは、宿主病原体の特異性により、ヒト及びチンパンジーにのみ感染し得る。したがって、実験的in vivo研究に通常使用されるマウスなどのより小さい種は、HCV感染の治療のための候補剤の試験を行うために、HCVに感染させることができない。この問題に対処するために、ヒト肝臓キメラマウスモデルを利用することができる(例えば、Bissig et al.,Proc Natl Acad Sci US A,2007,104:20507-20511;Bissig et al.,J Clin Invest.,2010,120:924-930を参照のこと)。このモデルでは、免疫不全マウスの肝臓をヒト肝細胞で再増殖させ、その結果、ほとんどの肝細胞がヒト肝細胞であるキメラ肝臓が得られる。次に、マウスをHCVに感染させ、抗HCV剤により治療する。このマウスモデルは、例えば、PhoenixBioから市販されている。
抗-miR-122化合物は、HCV感染のヒトキメラ肝マウスモデルにおいて試験を行った。免疫不全マウスの肝臓で、ヒト肝細胞を再増殖させ、その結果、ほとんどの肝細胞がヒト肝細胞であるキメラ肝臓を得た。HCV遺伝子型1aの接種から6週間後、本研究に含まれる各動物のベースラインウイルス力価を得た。
RG6650の経口投与により、肝臓内において、miR-122の薬力学的調節がもたらされるかを決定するために実験を行った。また、RG6650の非抱合型抗-miRであるRG7443の試験も行った。非抱合型抗miR-122は、HCVの治療におけるmiR-122の阻害についてGalNAc抱合体ほど効果的ではないが、経口投与研究での比較のために含めた。
RG-101、RG6650、及びRG7443の活性をさらに比較するために、初代ヒト肝細胞(PPH)を各化合物により治療した。PHHによるASGPRの発現は、プレーティング後にダウンレギュレートされるため、CCL-163フィーダーセル及びCellAbleプレート(Toyo Gosei Co.,Japan)を使用して3DPHHスフェロイドを形成させた。フィーダーセルにプレーティングして4日後、PPHを用量(0.0001nM、0.001nM、0.01nM、0.1nM、1nM、10nM、または100nM)の抗-miRにより治療した。対照群はPBSにより治療した。3日後、細胞を回収し、RNAを単離し、RT-PCRによってALDOAレベルを測定した。各化合物のEC50を計算した。RG-101、RG660、及びRG7443のEC50は、それぞれ6.0nM、2.07nM、及び1.91μMであった。GalNAc抱合型9-merの活性は、診療所においてHCV力価の効果的な低下を示したRG-101の活性と同等であった。さらに、GalNAc抱合体により、EC50の約1000分の1の減少(RG7443の1.91μMと比較してRG6650の2.07nM)によって示されるとおり、9-merの抗-miR-122の活性が劇的に向上された。したがって、初代ヒト肝細胞では、GalNAc抱合型抗-miR-122は、非抱合型抗miR-122よりも低用量で有意に活性がある。
Claims (68)
- 前記構造の薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
- 前記構造のナトリウム塩である、請求項2に記載の化合物。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される希釈剤と、を含む、医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される希釈剤が、水溶液である、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記水溶液が生理食塩水である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 凍結乾燥組成物である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 生理食塩水中の請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物から本質的になる医薬組成物。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物を含む、細胞内のmiR-122の活性を阻害するための組成物。
- 前記細胞がin vivoに存在する、請求項9に記載の組成物。
- 前記細胞がin vitroに存在する、請求項9に記載の組成物。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物または請求項4~8のいずれか1項に記載の医薬組成物の少なくとも1つの用量を含み、HCV感染対象に投与するように用いられる、HCV感染症を治療するための組成物。
- C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療するための組成物であって、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、または請求項4~8のいずれか1項に記載の医薬組成物、及び少なくとも1つの直接作用型抗ウイルス(DAA)の少なくとも1つの用量を含み、治療期間中、HCV感染対象に投与するように用いられ、前記治療期間の期間が12週間以内であり、前記化合物または医薬組成物の開始用量が、前記治療期間の開始時に投与され、前記化合物または医薬組成物の終了用量が、前記治療期間の終了時に投与される、前記組成物。
- 前記開始用量及び前記終了用量が、前記治療期間中に投与される前記化合物または医薬組成物の唯一の用量である、請求項13に記載の組成物。
- C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療するための組成物であって、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、または請求項4~8のいずれか1項に記載の医薬組成物及び少なくとも1つの直接作用型抗ウイルス(DAA)の少なくとも1つの用量を含み、治療期間中に、HCV感染対象に投与するように用いられ、前記治療期間の前記期間が12週間以内であり、前記化合物または医薬組成物の開始用量が前記治療期間の前記開始時に投与され、前記開始用量が、前記治療期間中に投与される前記化合物または医薬組成物の唯一の用量である、前記組成物。
- C型肝炎ウイルス(HCV)感染を治療するための組成物であって、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、または請求項4~8のいずれか1項に記載の医薬組成物及び少なくとも1つの直接作用型抗ウイルス(DAA)の少なくとも1つの用量を含み、治療期間中に、HCV感染対象に投与するように用いられ、前記治療期間の前記期間が12週間以内であり、前記化合物または医薬組成物の終了用量が前記治療期間の前記終了時に投与され、前記終了用量が、前記治療期間中に投与される前記化合物または医薬組成物の唯一の用量である、前記組成物。
- 前記治療期間の前記期間が2~10週間、4~8週間、2~6週間、または1~4週間である、請求項13~16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療期間の前記期間が、11週間、10週間、9週間、8週間、7週間、6週間、5週間、4週間、3週間、2週間、または1週間である、請求項13~16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療期間の前記期間が26日、27日、28日、29日、または30日である、請求項13~16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療期間の前記期間が、28日または29日である、請求項13~16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療期間の前記期間が、18日、19日、20日、21日、または22日である、請求項13~16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療期間の前記期間が、21日または22日である、請求項13~16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療期間の前記期間が12日、13日、14日、15日、または16日である、請求項13~16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療期間の前記期間が、14日または15日である、請求項13~16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療期間の前記期間が、6日、7日、8日、または9日である、請求項13~16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療期間の前記期間が7日または8日である、請求項13~16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物または医薬組成物の開始用量及び前記DAAの第1の用量が互いの7日以内に投与される、請求項13~15または17~26のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物または医薬組成物の前記開始用量が、前記DAAの前記第1の用量の1日前に投与される、請求項13~15または17~26のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物または医薬組成物の前記開始用量が、前記DAAの前記第1の用量と同じ日に投与される、請求項13~15または17~26のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物または医薬組成物の前記開始用量が、前記DAAの前記第1の用量の1日後に投与される、請求項13~15または17~26のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物または医薬組成物の終了用量及び前記DAAの最終用量が、互いの7日以内に投与される、請求項13、14または16~26のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物または医薬組成物の前記終了用量が、前記DAAの前記最終用量の1日前に投与される、請求項13、14または16~26のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物または医薬組成物の前記終了用量が、前記DAAの前記最終用量と同じ日に投与される、請求項13、14または16~26のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物または医薬組成物の前記終了用量が、前記DAAの前記最終用量の翌日に投与される、請求項13、14または16~26のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HCV感染対象が遺伝子型1に感染している、請求項12~34のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HCV感染対象が遺伝子型1aに感染している、請求項35に記載の組成物。
- 前記HCV感染対象が遺伝子型1bに感染している、請求項35に記載の組成物。
- 前記HCV感染対象が遺伝子2型に感染している、請求項12~34のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HCV感染対象が遺伝子3型に感染している、請求項12~34のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HCV感染対象が遺伝子4型に感染している、請求項12~34のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HCV感染対象が遺伝子5型に感染している、請求項12~34のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HCV感染対象が遺伝子6型に感染している、請求項12~34のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HCV感染対象が、1つ以上の耐性関連多型を有するHCVに感染していると決定される、請求項12~42のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HCV感染対象が治療を受けていない対象である、請求項12~43のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HCV感染対象がHCV関連疾患を有する、請求項12~44のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HCV関連疾患が、肝硬変、肝線維症、脂肪性肝炎、脂肪症、または肝細胞癌である、請求項45に記載の組成物。
- 前記HCV感染対象が、腎機能障害を伴うHCV感染対象である、請求項12~46のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HCV感染対象が、HCV/HIV同時感染対象である、請求項12~47のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記投与することにより、持続的ウイルス応答が達成される、請求項12~48のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療期間の終了時または前記治療期間の終了後の時点で、前記HCV RNAレベルが、定量下限(LLOQ)を下回る、請求項13~49のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記治療期間の前記終了後4週間で、前記HCV RNAレベルが、前記LLOQを下回る、請求項50に記載の組成物。
- 前記治療期間の前記終了後8週間で、前記HCV RNAレベルが、前記LLOQを下回る、請求項50または請求項51に記載の組成物。
- 前記治療期間の前記終了後12週間で、前記HCV RNAレベルが、前記LLOQを下回る、請求項50~52のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HCV RNAレベルが、前記治療期間の前記終了後24週間で、前記LLOQを下回る、請求項50~53のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HCV RNAレベルが、前記治療期間の終了後36週間で、前記LLOQを下回る、請求項50~54のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HCV RNAレベルが、前記治療期間の前記終了後48週間で、前記LLOQを下回る、請求項50~55のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記LLOQが、25IU/mLである、請求項50~56のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記LLOQが、15IU/mLである、請求項50~56のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記LLOQが、12IU/mLである、請求項50~56のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記HCV RNAレベルが、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応に基づくアッセイを使用して定量化される、請求項50~59のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記DAAは1日1回投与される、請求項13~60のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記DAAが、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、NS3B阻害剤、NS3/4A阻害剤、NS4A阻害剤、NS5A阻害剤、NS5B阻害剤、及びシクロフィリン阻害剤から選択される、請求項13~61のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記DAAは、ソホスブビル、レジパスビル、オムビタスビル、ダサブビル、グレカプレビル、ピブレンタスビル、エルバスビル、グラゾプレビル、リバビリン、オムビタスビル、パリタプレビル、リトナビル、ボセプレビル、バニプレビル、アスナプレビル、ダクラタスビル、シメプレビル、メリシタビン、テゴブビル、ダノプレビル、ソバプレビル、ボキシラプレビル、ベルパタスビル、及びGSK2878175のうちの1つ以上から選択される、請求項13~62のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのDAAが、ソホスブビルを含む、請求項13~63のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのDAAが、レジパスビル及びソホスブビルを含む、請求項13~64のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記化合物の用量が4.0mg/kg以下、3.5mg/kg以下、3.0mg/kg以下、2.5mg/kg以下、2.0mg/kg以下、1.5mg/kg以下、1.0mg/kg以下、または0.5mg/kg以下である、請求項12~65のいずれか1項に記載の組成物。
- 治療法に使用するための請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、または請求項4~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- HCV感染対象の治療に使用するための請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物、または請求項4~8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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