JP7278952B2 - 安定化された抗体タンパク質溶液 - Google Patents
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Description
水性溶液として製剤化されたとき、抗体タンパク質は、貯蔵時に構造的分解を起こしやすい。タンパク質分解に関与するプロセスは、物理的なもの(例えば、四次、三次、又は二次構造の喪失、凝集、粒子形成)と化学的なもの(すなわち、共有結合的変化を伴うプロセス、例えば、脱アミド化、アスパラギン酸異性化、酸化、加水分解的クリッピングなど)に分けることができる。分解物(例えば、可溶性凝集種、不溶性凝集種、及び化学修飾変種)の各々は、抗体タンパク質の生物学的活性、毒性、又は免疫原性に影響を及ぼし得る。
本発明は、抗体タンパク質の不安定性の問題に対処する。一実施態様において、本発明は、(i)抗体タンパク質;並びに(ii)アルギニン、メチオニン、及びC3ポリオールの安定化混合物を含む水性溶液に関する。一実施態様において、本発明は、水性溶液中の抗体タンパク質を貯蔵に対して安定化する方法であって、該溶液に、アルギニン、メチオニン、及びC3ポリオールの混合物を添加する工程を含む、方法を提供する。
本発明は、抗体タンパク質の水性溶液を、アルギニン、メチオニン、及びC3ポリオールの混合物によって安定化することができるという発見に関する。
(略語)
(材料)
アルギニン(Mw 174Da)、メチオニン(Mw 149Da)、1,2-プロパンジオール(Mw 76Da)、グリセロール(Mw 92Da)、マンニトール(Mw 182Da)、NaCl(Mw 58Da)、トレハロース(Mw 342Da)をSigma Aldrichから入手した。
(a)視覚的評価
可視粒子を、好適には、2.9.20.欧州薬局方各条(微粒子汚染:可視粒子(Particulate Contamination: Visible Particles))を用いて検出した。必要とされる装置は、以下のものを含むビューイングステーションからなる:
・垂直位置に保持された適当なサイズの艶消し黒色パネル
・黒色パネルの隣に垂直位置に保持された適当なサイズの反射防止白色パネル
・好適な笠付白色光源及び好適な散光器が装着された調整可能なランプホルダー(各々長さ525mmの2本の13W蛍光管を含むビューイングイルミネーターが好適である)。ビューイングポイントにおける照明の強度は、2000ルクス~3750ルクスに維持される。
視覚的スコア1:粒子をほとんど含まない透明な溶液
視覚的スコア2:~5個の非常に小さい粒子
視覚的スコア3:~10から20個の非常に小さい粒子
視覚的スコア4:巨大粒子を含む20~50個の粒子
視覚的スコア5:巨大粒子を含む>50個の粒子
高分子量種の量は、ガードカラムを備えた300×7.8mmのS3000(又は同等の)サイズ排除カラムを用いて測定される。移動相は、リン酸カリウムpH 6.5であり、流速は0.4ml/分であり、注入量は1μlであり、210nm及び280nmで検出される。結果は、%高分子種(HMWS)、すなわち、クロマトグラム上の全てのタンパク質関連ピークの和に対する凝集タンパク質に対応する全てのピーク面積の和として表される。%HMWSの絶対値に関しては、例えば、サイズ排除カラムの反復使用が原因で、時点間のわずかなばらつきが観察されることがある。しかしながら、所与の時点内で、試料は、同じ条件下のカラムを用いて試験されるので、その時点内で得られた値は、試験された水性溶液中のタンパク質の相対的安定性の非常に良い指標となる。
関連種の量は、Protein-Pak Hi Res SPカラムを用いて測定される。移動相Aは、20mMリン酸ナトリウム(pH 6.5)であり;移動相Bは、20mMリン酸ナトリウム+0.5M NaCl(pH 6.0)である。以下の勾配溶出が使用される: 0分-100%A、4分-80%A、10分-55%A、12分-0%A。1.0ml/分の流速;注入量は3μlであり、UV検出は214nmで行われる。結果は、%主ピーク(すなわち、ネイティブタンパク質)、%酸性種、及び%塩基性種として表される。%関連種=%酸性種+%塩基性種。
リツキシマブ(10mg/ml)の安定性に対するアルギニン、メチオニン、及びC3ポリオールの効果を調べた。この効果を、クエン酸三ナトリウム(5mM)及びポリソルベート80(0.7mg/ml)を含有するバックグラウンド溶液中で試験した。試験される全ての製剤(F1~F20)をpH 6.5に調整した。試験された製剤中のさらなる賦形剤を表1に示す。
表1:試験されたリツキシマブの製剤(F1~F20)中のさらなる成分。製剤は全て、リツキシマブ(10mg/ml)、クエン酸三ナトリウム(5mM)、及びポリソルベート80(0.7mg/ml)を含有し、pH 6.5に調整された。
表2: SEC及び視覚的評価によって評価された製剤F1~F20中のリツキシマブ(10mg/ml)の安定性。40℃で4~8週間貯蔵した後、HMWSの製剤を評価した。視覚的スコア1:粒子をほとんど含まない透明な溶液;視覚的スコア2:~5個の非常に小さい粒子;視覚的スコア3:~10から20個の非常に小さい粒子;視覚的スコア4:巨大粒子を含む20~50個の粒子;視覚的スコア5:巨大粒子を含む>50個の粒子。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
(態様1)
(i)抗体タンパク質;並びに
(ii)アルギニン、メチオニン、及びC3ポリオールの安定化混合物
を含む水性溶液。
(態様2)
水性溶液中の抗体タンパク質を安定化する方法であって、該溶液に、アルギニン、メチオニン、及びC3ポリオールの混合物を添加する工程を含む、前記方法。
(態様3)
水性溶液中の抗体タンパク質を貯蔵に対して安定化するための、アルギニン、メチオニン、及びC3ポリオールの混合物の使用。
(態様4)
前記C3ポリオールが1,2-プロパンジオールである、態様1記載の水性溶液、態様2記載の方法、又は態様3記載の使用。
(態様5)
前記C3ポリオールがグリセロールである、態様1記載の水性溶液、態様2記載の方法、又は態様3記載の使用。
(態様6)
前記C3ポリオールが1,2-プロパンジオールとグリセロールの混合物である、態様1記載の水性溶液、態様2記載の方法、又は態様3記載の使用。
(態様7)
前記C3ポリオールが、約100mM~約500mM、例えば、約150mM~約400mM、又は約150mM~約200mMの濃度で存在する、態様1~6のいずれか一項記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様8)
前記抗体タンパク質が治療的抗体タンパク質である、態様1~7のいずれか一項記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様9)
前記抗体タンパク質が、抗体、抗体断片、活性部分にコンジュゲートされた抗体、1以上の抗体断片を含む融合タンパク質、又は前述のもののいずれかの誘導体である、態様1~8のいずれか一項記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様10)
前記抗体タンパク質がモノクローナル抗体である、態様9記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様11)
前記モノクローナル抗体が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体である、態様10記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様12)
前記モノクローナル抗体が、トラスツズマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、及びイピリムマブから選択される、態様11記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様13)
前記モノクローナル抗体がリツキシマブである、態様12記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様14)
前記抗体タンパク質が1以上の免疫グロブリンFc断片に融合された活性タンパク質ドメインを含む融合タンパク質である、態様9記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様15)
前記抗体タンパク質が、エタネルセプト、アバタセプト、又はベラタセプトである、態様14記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様16)
前記誘導体が1以上の抗体又は抗体断片と化学的に不活性なポリマーとを含む、コンジュゲートされた誘導体である、態様9記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様17)
前記コンジュゲートされた誘導体がセルトリズマブペゴールである、態様16記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様18)
前記抗体タンパク質が、約1mg/mL~約300mg/mL、例えば、約10mg/mL~約300mg/mL、約1mg/mL~約200mg/mL、又は約10mg/mL~約200mg/mLの濃度で存在する、態様1~17のいずれか一項記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様19)
前記アルギニンが、約5mM~約100mM、例えば、約20mM~約80mM、例えば、約60mMの濃度で存在する、態様1~18のいずれか一項記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様20)
前記メチオニンが、約2mM~約50mM、例えば、約10mM~約40mM、例えば、約30mMの濃度で存在する、態様1~19のいずれか一項記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様21)
前記溶液のpHが、約pH 4.0~約pH 8.0、例えば、約pH 5.0~約pH 7.0又は約pH 5.0~約pH 6.5である、態様1~20のいずれか一項記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様22)
緩衝剤をさらに含む、態様1~21のいずれか一項記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様23)
前記緩衝剤が、ヒスチジン、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、及びTRISからなる群から選択される、態様22記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様24)
前記緩衝剤が、約0.5mM~約50mM、例えば、約1mM~約20mM、例えば、約2mM~約5mMの濃度で存在する、態様22又は23記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様25)
非イオン性界面活性剤をさらに含む、態様1~24のいずれか一項記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様26)
前記非イオン性界面活性剤が、アルキルグリコシド、例えば、ドデシルマルトシドである、態様25記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様27)
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート界面活性剤、例えば、ポリソルベート80又はポリソルベート20である、態様25記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様28)
前記非イオン性界面活性剤がポリエチレングリコールのアルキルエーテルである、態様25記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様29)
前記ポリエチレングリコールのアルキルエーテルが、ポリエチレングリコール(2)ドデシルエーテル、ポリエチレングリコール(2)オレイルエーテル、及びポリエチレングリコール(2)ヘキサデシルエーテルから選択される、態様28記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様30)
前記非イオン性界面活性剤が、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールのブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー188、ポロキサマー407、ポロキサマー171、又はポロキサマー185である、態様25記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様31)
前記非イオン性界面活性剤が、ポリエチレングリコールのアルキルフェニルエーテル、例えば、4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェニル-ポリエチレングリコールである、態様25記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様32)
前記非イオン性界面活性剤が、約10μg/mL~約2000μg/mL、例えば、約50μg/mL~約1000μg/mL、例えば、約100μg/mL~約500μg/mLの濃度で存在する、態様25~31のいずれか一項記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様33)
非荷電性浸透圧調節剤、例えば、スクロース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、PEG300、又はPEG400をさらに含む、態様1~32のいずれか一項記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様34)
前記非荷電性浸透圧調節剤が、50mM~約1000mM、例えば、約100mM~約500mM、例えば、約300mMの濃度で存在する、態様33記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様35)
例えば、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グリシン、及びヒスチジンからなる群から選択される、荷電性浸透圧調節剤をさらに含む、態様1~34のいずれか一項記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様36)
前記荷電性浸透圧調節剤が、約25mM~約500mM、例えば、約50mM~約250mM、例えば、約150mMの濃度で存在する、態様35記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様37)
前記水性溶液が等張である、態様1~36のいずれか一項記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様38)
防腐剤をさらに含む、態様1~37のいずれか一項記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様39)
前記防腐剤が、フェノール、m-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、プロピルパラベン、メチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムからなる群から選択される、態様38記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様40)
前記防腐剤が約0.01mM~約100mMの濃度で存在する、態様38又は39記載の水性溶液、方法、又は使用。
(態様41)
前記抗体タンパク質を安定化する方法が貯蔵時の該抗体タンパク質の高分子量種の形成を阻害する方法である、態様2記載の又は態様4~40のいずれか一項記載の方法。
(態様42)
前記抗体タンパク質を安定化する方法が貯蔵時の該抗体タンパク質の関連種の形成を阻害する方法である、態様2記載の又は態様4~40のいずれか一項記載の方法。
(態様43)
前記抗体タンパク質を安定化する方法が貯蔵時の該抗体タンパク質の脱アミド化を阻害する方法である、態様2記載の又は態様4~40のいずれか一項記載の方法。
(態様44)
前記抗体タンパク質を安定化する方法が貯蔵時の前記抗体タンパク質の低分子量分解産物の形成を阻害する方法である、態様2記載の又は態様4~40のいずれか一項記載の方法。
(態様45)
前記抗体タンパク質を安定化する方法が貯蔵時の該抗体タンパク質の水性溶液中での可視粒子の形成を阻害する方法である、態様2記載の又は態様4~40のいずれか一項記載の方法。
(態様46)
貯蔵時の前記抗体タンパク質の高分子量種の形成を阻害するための、態様3~40のいずれか一項記載の使用。
(態様47)
貯蔵時の前記抗体タンパク質の関連種の形成を阻害するための、態様3~40のいずれか一項記載の使用。
(態様48)
貯蔵時の前記抗体タンパク質の脱アミド化を阻害するための、態様3~40のいずれか一項記載の使用。
(態様49)
貯蔵時の前記抗体タンパク質の低分子量分解産物の形成を阻害するための、態様3~40のいずれか一項記載の使用。
(態様50)
貯蔵時の前記抗体タンパク質の水性溶液中での可視粒子の形成を阻害するための、態様3~40のいずれか一項記載の使用。
(態様51)
前記溶液が、皮下もしくは筋肉内への注射によるか又は静脈内への注射もしくは注入による投与のためのものである、態様1記載の又は態様4~40のいずれか一項記載の水性溶液。
Claims (31)
- (i)モノクローナル抗体である抗体タンパク質であって、IgG免疫グロブリンである、前記抗体タンパク質;並びに
(ii)アルギニンと、メチオニンと、グリセロール及び1,2-プロパンジオールから選択されるC3ポリオールとの安定化混合物
を含む水性溶液。 - 水性溶液中の抗体タンパク質を安定化する方法であって、該溶液に、アルギニンと、メチオニンと、グリセロール及び1,2-プロパンジオールから選択されるC3ポリオールとの混合物を添加する工程を含み、該抗体タンパク質がモノクローナル抗体であり;かつ該抗体タンパク質がIgG免疫グロブリンである、前記方法。
- 水性溶液中の抗体タンパク質を貯蔵に対して安定化するための、アルギニンと、メチオニンと、グリセロール及び1,2-プロパンジオールから選択されるC3ポリオールとの混合物の使用であって、該抗体タンパク質がモノクローナル抗体であり;かつ該抗体タンパク質がIgG免疫グロブリンである、前記使用。
- 前記C3ポリオールが、1,2-プロパンジオールである、請求項1記載の水性溶液。
- 前記C3ポリオールが、グリセロールである、請求項1記載の水性溶液。
- 前記C3ポリオールが、1,2-プロパンジオールとグリセロールとの混合物である、請求項1記載の水性溶液。
- 前記C3ポリオールが、100mM~500mM、例えば、150mM~400mM、又は150mM~200mMの濃度で存在する、請求項1又は4~6のいずれか一項記載の水性溶液。
- 前記抗体タンパク質が、治療的抗体タンパク質である、請求項1又は4~7のいずれか一項記載の水性溶液。
- モノクローナル抗体である前記抗体タンパク質が、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、又はヒト抗体である、請求項1又は4~8のいずれか一項記載の水性溶液。
- 前記モノクローナル抗体が、トラスツズマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、及びイピリムマブから選択される、請求項9記載の水性溶液。
- 前記モノクローナル抗体が、リツキシマブである、請求項10記載の水性溶液。
- 前記抗体タンパク質が、1mg/mL~300mg/mL、例えば、10mg/mL~300mg/mL、1mg/mL~200mg/mL、又は10mg/mL~200mg/mLの濃度で存在する、請求項1又は4~11のいずれか一項記載の水性溶液。
- 前記アルギニンが、5mM~100mM、例えば、20mM~80mM、例えば、60mMの濃度で存在する、請求項1又は4~12のいずれか一項記載の水性溶液。
- 前記メチオニンが、2mM~50mM、例えば、10mM~40mM、例えば、30mMの濃度で存在する、請求項1又は4~13のいずれか一項記載の水性溶液。
- 前記溶液のpHが、pH 4.0~pH 8.0、例えば、pH 5.0~pH 7.0又はpH 5.0~pH 6.5である、請求項1又は4~14のいずれか一項記載の水性溶液。
- 緩衝剤をさらに含む、請求項1又は4~15のいずれか一項記載の水性溶液。
- 前記緩衝剤が、ヒスチジン、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、及びTRISからなる群から選択される、請求項16記載の水性溶液。
- 前記緩衝剤が、0.5mM~50mM、例えば、1mM~20mM、例えば、2mM~5mMの濃度で存在する、請求項16又は17記載の水性溶液。
- 非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項1又は4~18のいずれか一項記載の水性溶液。
- 前記非イオン性界面活性剤が、アルキルグリコシド、例えば、ドデシルマルトシドである;又は
ポリソルベート界面活性剤、例えば、ポリソルベート80又はポリソルベート20である;又は
好適にはポリエチレングリコール(2)ドデシルエーテル、ポリエチレングリコール(2)オレイルエーテル、及びポリエチレングリコール(2)ヘキサデシルエーテルから選択されるポリエチレングリコールの、アルキルエーテルである;又は
ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとのブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー188、ポロキサマー407、ポロキサマー171、又はポロキサマー185である;又は
ポリエチレングリコールのアルキルフェニルエーテル、例えば、4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)フェニル-ポリエチレングリコールである、請求項19記載の水性溶液。 - 前記非イオン性界面活性剤が、10μg/mL~2000μg/mL、例えば、50μg/mL~1000μg/mL、例えば、100μg/mL~500μg/mLの濃度で存在する、請求項19又は請求項20記載の水性溶液。
- 非荷電性浸透圧調節剤、例えば、スクロース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、PEG300、又はPEG400をさらに含む、請求項1又は4~21のいずれか一項記載の水性溶液。
- 前記非荷電性浸透圧調節剤が、50mM~1000mM、例えば、100mM~500mM、例えば、300mMの濃度で存在する、請求項22記載の水性溶液。
- 例えば、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グリシン、及びヒスチジンからなる群から選択される、荷電性浸透圧調節剤をさらに含む、請求項1又は4~23のいずれか一項記載の水性溶液。
- 前記荷電性浸透圧調節剤が、25mM~500mM、例えば、50mM~250mM、例えば、150mMの濃度で存在する、請求項24記載の水性溶液。
- 前記水性溶液が、等張である、請求項1又は4~25のいずれか一項記載の水性溶液。
- 好適には、フェノール、m-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、プロピルパラベン、メチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムからなる群から選択される防腐剤をさらに含む、請求項1又は4~26のいずれか一項記載の水性溶液。
- 前記防腐剤が、0.01mM~100mMの濃度で存在する、請求項27記載の水性溶液。
- 前記抗体タンパク質を安定化する方法が、貯蔵時の該抗体タンパク質の高分子量種の形成を阻害する方法である;又は
前記抗体タンパク質を安定化する方法が、貯蔵時の該抗体タンパク質の関連種の形成を阻害する方法である;又は
前記抗体タンパク質を安定化する方法が、貯蔵時の該抗体タンパク質の脱アミド化を阻害する方法である;又は
前記抗体タンパク質を安定化する方法が、貯蔵時の該抗体タンパク質の低分子量分解産物の形成を阻害する方法である;又は
前記抗体タンパク質を安定化する方法が、貯蔵時の該抗体タンパク質の水性溶液中での可視粒子の形成を阻害する方法である、請求項2記載の方法。 - 貯蔵時の前記抗体タンパク質の高分子量種の形成を阻害するための;又は
貯蔵時の前記抗体タンパク質の関連種の形成を阻害するための;又は
貯蔵時の前記抗体タンパク質の脱アミド化を阻害するための;又は
貯蔵時の前記抗体タンパク質の低分子量分解産物の形成を阻害するための;又は
貯蔵時の前記抗体タンパク質の水性溶液中での可視粒子の形成を阻害するための、請求項3記載の使用。 - 前記溶液が、皮下もしくは筋肉内への注射によるか又は静脈内への注射もしくは注入による投与のためのものである、請求項1又は4~28のいずれか一項記載の水性溶液。
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