JP7260878B2 - 下肢末梢動脈疾患の治療に使用される細胞懸濁液 - Google Patents
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Description
疼痛制御
創傷治癒
患肢救済
歩行状態の維持を含むQoLの改善
全心臓リスクの低減
A.
i. リンパ球の集団、
ii. 単球の集団、及び、
iii. CD34を発現する造血幹細胞の集団、
を含む又はそれからなるリストから選択される単核細胞(MNC)を含み、
B. 顆粒球、
を更に含む、好ましくは腸骨稜(crest of the ilium (or iliac crest))に由来する自己又は同種異系、好ましくは自己の成体骨髄由来白血球の細胞懸濁液(以下、「本発明の細胞懸濁液」)に言及する。
i. 約20%~約51%がリンパ球であり、約3.9%~約22.3%が単球であり、
ii. 約1.4%~約10%がCD34を発現する造血幹細胞であり、
iii. 白血球の総数のうち約25.3%~約83.3%、好ましくは約32.3%~約80.0%が、好ましくはリンパ球、単球及びCD34細胞からなるリストから選択される単核細胞であり、
iv. 約16.7%~約74.7%、好ましくは約20.0%~約67.7%が顆粒球であり、
v. CD34を発現する造血幹細胞の総数のうち、約7.7%~約55.5%がCD38を発現しない初期非拘束造血幹細胞であり、
vi. 白血球の約5.4%~約38.8%がCXCR4を発現し、
vii. CD34を発現する造血幹細胞の総数のうち、約0.7%~約10.3%がCD34及びCXCR4を発現する幹細胞であり、
viii. 白血球の約0.07%~約24.7%がVEGFR2を発現し、
ix. 赤血球とロイコサイト細胞との最大比が6.7であり、血小板とロイコサイト細胞との最大比が32である。
1. 骨髄(BM)採取を、反復穿刺、好ましくは局所又は全身麻酔下での被験体の後腸骨稜からの反復穿刺によって行う。次いで、BM穿刺液を、好ましくは抗凝血剤溶液、より好ましくはクエン酸デキストロース溶液A(ACD-A)の入った輸送用バッグ内に採取する。
2. 全ての小さな骨片を除去し、その後の工程における閉塞を防ぐために、BMを好ましくは重力により濾過する。
3. 最初のBM容量を、好ましくはSepax 2.0デバイス及び付属の滅菌ディスポSmartReduxキット(CS-490.1)でのSmartReduxプログラムを用いることによって、好ましくは約50mL~100mLまで減少させる。好ましくは約50mL~100mLのバフィーコート生成物を生じる、血漿及び赤血球(RBC)の除去を含む本工程も最終生成物の純度に寄与する。
4. 任意に、処理される出発物質の容量に応じて1回又は2回のサイクルで減容工程を行う。容量が220mLまでのBMサンプルは単一サイクルで処理し、220mLを超えるサンプルは、同じキットを用いた2回のサイクルで処理する。単一及び2サイクルの両方の減容について、最終容量を約50mL~100mLに設定するのが好ましい。
5. 工程3又は工程4において確立される、減容されたBMの入った滅菌中間サンプルバッグを自動化密度勾配遠心分離にかけ、続いて、好ましくは生理食塩溶液中の2%~4%HSA(どちらも医薬品グレード)から構成される洗浄溶液を用いた単核細胞(MNC)懸濁液の2回の洗浄を行う。およそ約45mLのBM-MNC生成物を産出バッグに採取し、他の構成要素を廃棄物バッグに除去する。好ましくは、減容されたBMの入った滅菌中間サンプルバッグを、NeatCell密度勾配遠心分離にかけ、続いて、好ましくは生理食塩溶液中の2%~4%HSA(どちらも医薬品グレード)から構成される洗浄溶液を用いた単核細胞(MNC)懸濁液の2回の洗浄を行う。およそ約45mLのBM-MNC生成物を産出バッグに採取し、他の構成要素を廃棄物バッグに除去する。
6. BM-MNCを、好ましくは50mL容シリンジを用いて生成物バッグから採取し、好ましくは50μmフィルターに通して、好ましくは滅菌ファルコンチューブに濾過する。生成物バッグを洗浄溶液ですすぎ、濾過することで、MNC回収率を改善する。BM-MNC原薬の最終容量を40mL~60mLに調整する。
本明細書で使用される場合、「自己」は、ドナー及びレシピエントが同じ個体である細胞調製物を指すものとして理解される。
細胞懸濁液生成物
本発明による細胞懸濁液は、改善された治療法の有用な選択肢として、下肢末梢動脈疾患の治療又は改善、特に重症下肢虚血(CLI)の治療、特にバイパス手術又は血管内治療を用いた血行再建術の選択肢を有しない、DMを有する患者における重症下肢虚血(CLI)の治療に適した生成物である。この意味で、驚くべきことに、本発明による細胞懸濁液が、下肢末梢動脈疾患の治療又は改善において使用した場合に、CLI II度(4群)又はIII度(5群)からI度(1群~3群)又は0度(0群)へのRutherford分類の変化、潰瘍についてだけでなく、大切断術についても改善された治癒過程、並びに血管伸長及び/又は血管密度の増大等の多くの臨床的に関連した改善をもたらすことが見出された。上記の利点の全てが細胞懸濁液の単回投与であっても得ることができ、実施例2において明らかに説明される。
A.
i. リンパ球の集団、
ii. 単球の集団、及び、
iii. CD34を発現する造血幹細胞の集団、
を含む又はそれからなるリストから選択される単核細胞(MNC)を含み、
B. 顆粒球、
を更に含む、自己又は同種異系、好ましくは自己の成体骨髄由来の細胞、好ましくは腸骨稜由来の細胞懸濁液を指す。
約4×108個~約2×109個の、好ましくは腸骨稜に由来する自己又は同種異系、好ましくは自己の白血球骨髄由来細胞を含み、約4×108個~約2×109個の白血球の総数のうち、
i. 約20%~約51%がリンパ球であり、約3.9%~約22.3%が単球であり、
ii. 1.4%~10%がCD34を発現する造血幹細胞であり、
iii. 白血球の総数のうち約25.3%~約83.3%が単核細胞であり、
iv. 約16.7%~約74.7%が顆粒球であり、
v. 白血球の総数のうち約5.4%~約38.8%がCXCR4を発現し、
vi. 白血球の総数のうち約0.07%~約24.7%がVEGFR2を発現し、
vii. CD34を発現する造血幹細胞の総数のうち、約7.7%~約55.5%がCD38を発現しない初期非拘束造血幹細胞であり、約0.7%~約10.3%がCD34及びCXCR4を発現する幹細胞であり、
viii. 赤血球とロイコサイト細胞との最大比が6.7であり、血小板とロイコサイト細胞との最大比が32である。
CD34+ 造血幹細胞
CD34+CD38- 初期非拘束HSC
CD133+ 内皮前駆細胞を含有する細胞集団
CD90+ 初期造血幹細胞
CXCR4+ SDF-1受容体を発現する細胞
VEGFR2+ 血管内皮成長因子受容体2を発現する細胞
CD31+CD146+CD133- 成熟内皮細胞
CD34+VEGFR2+CD133+ 後期増殖内皮前駆細胞
CD34-CD105+CD90+CD73+ MSC
本発明の細胞懸濁液生成物は、多数の方法で製造することができるが、製造方法がBM穿刺液中のMNC画分を血漿、血小板、RBC及び顆粒球の除去によって富化することを意図した密度、粒径及び重力に基づく分離工程のみからなることから、本発明の細胞懸濁液が最小限に操作されたBM-MNC(骨髄-単核細胞)生成物であるとみなすことができるように、実施例1において詳述されるように製造するのが好ましい。
工程0. 骨髄(BM)採取を、反復穿刺、好ましくは局所麻酔下での被験体の後腸骨稜からの反復穿刺によって行う。次いで、BM穿刺液を、好ましくはクエン酸デキストロース溶液A(ACD-A)抗凝血剤の入った輸送用バッグ内に採取する。
工程1:濾過 - 全ての小さな骨片を除去し、その後の工程における閉塞を防ぐために、BMを、好ましくは重力により濾過する。
工程2:SmartRedux減容 - 最初のBM容量を、好ましくはSepax 2.0デバイス及び付属の滅菌ディスポSmartReduxキット(CS-490.1)でのSmartReduxプログラムを、製造業者の取扱説明書に従って用いることによって約50mL~100mLまで減少させる。約50mL~100mLのバフィーコート生成物を生じる、血漿及び赤血球(RBC)の除去を含む本工程も最終生成物の純度に寄与する。
減容工程は、処理される出発物質の容量に応じて1回又は2回行う。容量が220mLまでのBMサンプルは単一サイクルで処理し、220mLを超えるサンプルは、同じキットを用いた2回のサイクルで処理する。
単一及び2サイクルの両方の減容について、最終容量を約50mL~100mLに設定する。
工程3及び工程4:NeatCell密度勾配 - 減容されたBMの入った滅菌中間サンプルバッグを、密度勾配遠心分離にかけ、続いて、好ましくは生理食塩溶液中の2%~4%HSA(どちらも医薬品グレード)から構成される洗浄溶液を用いた単核細胞(MNC)懸濁液の2回の洗浄を行う。およそ約45mLのBM-MNC生成物を産出バッグに採取し、他の構成要素を廃棄物バッグに除去する。
工程5:BM-MNC濾過 - BM-MNCを、50mL容シリンジを用いて生成物バッグから採取し、50μmフィルターに通して滅菌ファルコンチューブに濾過する。生成物バッグを洗浄溶液ですすぎ、濾過することで、MNC回収率を改善する。BM-MNC原薬の最終容量を40mL~60mLに調整する。
1. 骨髄(BM)採取を、反復穿刺、好ましくは局所又は全身麻酔下での被験体の後腸骨稜からの反復穿刺によって行う。次いで、BM穿刺液を、好ましくは抗凝血剤溶液、より好ましくはクエン酸デキストロース溶液A(ACD-A)の入った輸送用バッグ内に採取する。
2. 全ての小さな骨片を除去し、その後の工程における閉塞を防ぐために、BMを、好ましくは重力により濾過する。
3. 最初のBM容量を、好ましくはSepax 2.0デバイス及び付属の滅菌ディスポSmartReduxキット(CS-490.1)でのSmartReduxプログラムを用いることによって、好ましくは約50mL~100mLまで減少させる。好ましくは約50mL~100mLのバフィーコート生成物を生じる、血漿及び赤血球(RBC)の除去を含む本工程も最終生成物の純度に寄与する。
4. 任意に、処理される出発物質の容量に応じて1回又は2回のサイクルで減容工程を行う。容量が220mLまでのBMサンプルは単一サイクルで処理し、220mLを超えるサンプルは、同じキットを用いた2回のサイクルで処理する。単一及び2サイクルの両方の減容について、最終容量を約50mL~100mLに設定するのが好ましい。
5. 工程3又は工程4において確立される、減容されたBMの入った滅菌中間サンプルバッグを密度勾配遠心分離にかけ、続いて、好ましくは生理食塩溶液中の2%~4%HSA(どちらも医薬品グレード)から構成される洗浄溶液を用いた単核細胞(MNC)懸濁液の2回の洗浄を行う。およそ約45mLのBM-MNC生成物を産出バッグに採取し、他の構成要素を廃棄物バッグに除去する。より好ましくは、減容されたBMの入った滅菌中間サンプルバッグを、NeatCell密度勾配遠心分離にかけ、続いて、好ましくは生理食塩溶液中の2%~4%HSA(どちらも医薬品グレード)から構成される洗浄溶液を用いた単核細胞(MNC)懸濁液の2回の洗浄を行う。およそ約45mLのBM-MNC生成物を産出バッグに採取し、他の構成要素を廃棄物バッグに除去する。
6. BM-MNCを、好ましくは50mL容シリンジを用いて生成物バッグから採取し、好ましくは50μmフィルターに通して、滅菌ファルコンチューブに濾過する。生成物バッグを洗浄溶液ですすぎ、濾過することで、MNC回収率を改善する。BM-MNC原薬の最終容量を40mL~60mLに調整する。
実施例2において明らかに示される結果から、本発明の細胞懸濁液の投与後最初の12ヶ月間で、被験体が、僅か2人(13%)の被験体が応答した対照群と好都合に比較される、Rutherfordの1群~3群(1度)への分類の低下(29人(64%)の被験体)によって実証される臨床的に関連した応答を達成したことが示された。
1. 細胞懸濁液及びその作製方法
本発明を説明するために、幾つかの成熟細胞型及び造血前駆細胞から構成されるBM-MNCの自己細胞懸濁液で作製される本発明による細胞懸濁液を以下の実施例で使用した。最終生成物の配合は、存在する生存WBCの数に基づくものであった。
工程0:骨髄(BM)採取を、BM穿刺装置に接続した5mL容シリンジを用いた局所麻酔下での被験体の後腸骨稜からの反復穿刺によって行った。BM穿刺液を、およそ250mL~350mLの容量に達するまでクエン酸デキストロース溶液A(ACD-A)抗凝血剤の入った600mL容の輸送用バッグに採取した。新鮮BMの入った輸送用バッグを取扱説明書に従って梱包し、発送の準備をする。BMを室温(15℃~21℃)でRexgeneroへ即時処理のために1回の発送で発送する。
工程1:濾過 - 全ての小さな骨片を除去し、その後の工程における閉塞を防ぐために、BMを重力により200μmインラインフィルターに通して濾過した。濾過後に、サンプルをインプロセス試験のために採取し、採取バッグを秤量し、質量を体積に換算することで、細胞処理の設定における投入容量を得た。
工程2:SmartRedux減容 - およそ300mLの最初のBM容量を、Sepax 2.0デバイス及び付属の滅菌ディスポSmartReduxキット(CS-490.1)でのSmartReduxプログラムを、製造業者の取扱説明書に従って用いることによって50mLまで減少させた。50mLのバフィーコート生成物を生じる、血漿及び赤血球(RBC)の除去を含む本工程も最終生成物の純度に寄与する。減容工程は、処理される出発物質の容量に応じて1回又は2回行った。容量が220mLまでのBMサンプルは単一サイクルで処理し、220mLを超えるサンプルは、同じキットを用いた2回のサイクルで処理した。単一及び2サイクルの両方の減容について、最終容量を50mLに設定した。
工程3及び工程4:NeatCell密度勾配 - 減容されたBMの入った滅菌中間サンプルバッグをNeatcellキット(CS-900.2)に接続し、製造業者の取扱説明書に従ってSepax 2.0デバイスでのNeatCellプログラムを用いて処理した。本工程は、フィコール1077での密度勾配遠心分離に続く、生理食塩溶液中の2.5%又は4%HSA(どちらも医薬品グレード)から構成される洗浄溶液を用いた単核細胞(MNC)懸濁液の2回の洗浄からなっていた。およそ45mLのBM-MNC生成物を産出バッグに採取し、他の構成要素を廃棄物バッグに除去した。
工程5:BM-MNC濾過 - BM-MNCを、50mL容シリンジを用いて生成物バッグから採取し、50μmフィルターに通して滅菌ファルコンチューブに濾過した。生成物バッグを洗浄溶液ですすぎ、濾過することで、MNC回収率を改善した。BM-MNC原薬の最終容量を50mLに調整した。
平均年齢64.3(±9.5)歳(範囲:46歳~80歳)の外科的又は血管内血行再建術を受けることができないRutherford II度(4群)又はIII度(5群)のCLI及びDMを有する合計60人の被験体(男性50人(83%)及び女性10人(17%))を登録し、1:1:1:1比で無作為に割り当て、標準ケアに加えて本発明の細胞懸濁液の単回投与を行うか(3つの用量レベル:1×108個、5×108個又は1×109個のBM-MNCのうち1つ;1治療群当たり15人の被験体)、又は標準ケア単独に従って治療した(15人の被験体)。本発明の細胞懸濁液は単回注入で動脈内に投与した。この試験のために、層別ランダム化を適用し、Transatlantic Inter-Society Consensus Document on Management of Peripheral Arterial Disease(TASC II)によれば血管内又は外科的血行再建術の選択肢を有しないRutherford CLI II度及びIII度(4群及び5群)について層を構成した。CLIが両脚に見られる場合には、既に足指より上の脚部に外科的切断術を受けていない限りにおいて、より進行した/重症の疾患を有すると担当医師によって決定された脚に注入を行った。試験被験体はベースライン来院時(来院1)、Rexmyelocel-Tの投与の24時間後及び1ヶ月後、3ヶ月後、6ヶ月後、9ヶ月後、12ヶ月後(それぞれ来院3、来院4、来院5、来院6、来院7及び来院8)に評価した。対照群に割り当てられた被験体は、来院2及び来院3に来る必要はなかった。
被験体は、以下の組み入れ基準の全てを満たす場合に試験組入れの対象であった:
1. 18歳以上かつ80歳以下の男女の被験体。
2. I型又はII型DMの治療を受けている被験体。
3. RutherfordによるCLI II度及びIII度(4群及び5群)。
4. TASC IIによって推奨されるように、外科的又は血管内血行再建術が不可能であること。
5. 2年を超える余命。
6. 組入れ後12ヶ月間に肢部の大切断術が予期されないこと。
7. ロイコサイト≧3000個/mL、好中球≧1500個/mL、血小板≧100000個/mm3、AST/ALT≦標準範囲の2.5倍、クレアチニン≦2.5mg/dLによって規定される正常な生化学的パラメーター。
8. 被験体が試験への参加の書面によるインフォームドコンセントを提出していること。
9. 出産可能な女性は、試験への組入れ時に行われる各病院の標準手順に従う妊娠検査について陰性結果を有しており、試験中に医学的に認められた避妊法の使用に取り組む必要がある。
被験体は、以下の除外基準のいずれかを満たす場合に試験への参加から除外された:
1. 新生物又は血液疾患(骨髄増殖性疾患、白血病又は骨髄異形成症候群)の既往歴。
2. 管理不良高血圧(2回以上の180mmHg/110mmHgを超える血圧と規定される)を有する被験体。
3. 重症の心不全(ニューヨーク心臓協会ステージIV)。
4. 悪性心室性不整脈又は不安定狭心症を有する被験体。
5. スクリーニング前3ヶ月以内の深部静脈血栓症の診断。
6. Rexmyelocel-Tの投与が計画される日と同日に見られる活動性感染又は壊疽。
7. 高圧酸素療法、血管作動物質、Cox-II阻害剤を含む併用療法。
8. BMI>40kg/m2。
9. 組入れ時にアルコール依存症の診断を有する被験体。
10. 増殖性網膜症。
11. 余命を1年未満に短縮する合併症。
12. HIV感染、B型肝炎又はC型肝炎。
13. プロトコルの全側面に従おうとしなかった又は従うことができなかった被験体。
14. 心不全又は30%未満の駆出率。
15. スクリーニング来院前3ヶ月以内の脳卒中又は心筋梗塞。
16. 貧血(ヘモグロビン<10g/dL)。
17. 白血球減少症。
18. 血小板減少症(100000個/mm3未満の血小板)。
19. 妊婦又は適切な避妊法を用いていなかった出産可能年齢の女性。
20. 本試験のスクリーニング前3ヶ月以内に臨床試験に参加していた被験体。
被験体は、以下の理由のいずれかのために試験から排除される可能性があった:
ランダム化の結果に基づく細胞懸濁液の最適最終濃度を達成することができないこと。この場合、PIが生成物を投与するか否かを決定すべきである。
インフォームドコンセントから計画投与日までの重篤有害事象(SAE)の存在。
大きなプロトコル逸脱。被験体がプロトコル参加基準を満たすことができないか又はプロトコル要件を忠実に守らず、参加の継続が被験体の健康に受け入れ難いリスクを生じさせることのランダム化後の発覚。
参加の継続が被験体の健康に受け入れ難いリスクを及ぼすことから早期終了を必要とするAE若しくは治療前事象が被験体に認められたか、又は被験体がAE若しくは治療前事象のために継続を望まなかった。
任意離脱。被験体(又は被験体の法定代理人等)が試験からの離脱を望んだ。
追跡不能。被験体が臨床に戻らず、被験体と連絡を取る試みが失敗した。被験体と連絡を取る試みは文書化した。被験体が試験から離脱する場合、可能であれば早期終了来院のために予定された全手順を行った。
治験薬
局所麻酔及び鎮静下で、或る容量のBM(90mL~420mL)を連続穿刺により腸骨稜から収集した。BMは、1:5(BM容量)の比率で抗凝血剤としてACD-A溶液の入った輸送用バッグに採取した(上記の項目1を参照されたい)。
1×108個のBM-MNC
5×108個のBM-MNC
1×109個のBM-MNC
重症下肢虚血は、2週間超にわたって持続する患肢における重度に障害された血流に続発する下肢安静時疼痛、虚血性潰瘍又は壊疽を有する患者を含む。被験体のPAD分類は、標準的なトレッドミル運動負荷試験を行わず、軽度、中等度又は重度のICを正式に識別することができなかったことから、Rutherfordのカテゴリーではなく等級を用いた血管専門医の試験により行われた。
標的下肢の最大の潰瘍のサイズ及び両脚の潰瘍の総数を症例報告書(CRF)に記録した。ベースラインから1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月及び12ヶ月までの潰瘍治癒及び潰瘍サイズの変化を評価した。
脈管形成は、本発明の細胞懸濁液の投与の6ヶ月後に、治療前に行われたベースライン血管造影とRexmyelocel-Tの投与の6ヶ月後に行われた血管造影とを比較することによって独立盲検評価を行う2人の画像下治療医からなる評価委員会によって評価された。
大切断術は足関節より上の下肢の切断術と考えた。
ABIは、足関節で測定される収縮期血圧と上腕動脈で測定される収縮期血圧との比率として規定される。被験体に、温度19℃~22℃の室内で5分間~10分間、仰臥位でリラックスし、頭部及びかかとを支えて休憩するように指示した。適切なサイズの血圧測定用カフを足関節及び腕の両方の血圧の測定に選択した。足関節及び腕の両方について、直線巻き付け(straight wrapping)法を用いてカフを肢部に巻き付けた。8MHz~10MHzのドップラープローブを使用し、ドップラーゲルをセンサー上に塗布した。ドップラープローブを腕の血圧測定時の上腕血流の検出にも使用した。両腕の上腕収縮期血圧、並びに問題の肢の前脛骨及び後脛骨収縮期血圧を測定した。
経皮酸素測定TcPO2は、毛細血管から表皮を通って拡散したO2の量を反映する局所非侵襲的測定である。TcPO2は、TCM3(Radiometer Medical ApS,Copenhagen,Denmark)を用いて測定した。
有害事象(AE)は、治験薬に関連すると考えられるか否かを問わず、試験中に被験体に生じる任意の望ましくない経験として規定した。したがって、AEは、医薬品(治験薬)に関連していたか否かを問わず、時間的に医薬品(治験薬)の使用と関連する任意の好ましくない意図せぬ兆候(異常な検査所見を含む)、症状又は疾患であり得る。これには、既存の病態若しくは事象の増悪、併発する病気、薬物間相互作用、又は特定の有効性評価下で症例報告書のどこにも記録されていない調査中の適応症の顕著な悪化が含まれていた。臨床的に顕著な増悪又は悪化を示さない研究中の疾患を含む既存の病態の予想される変動は、AEとはみなさなかった。
症状事象の説明。
「重篤」又は「重篤でない」の分類。
重症度:軽度(被験体が容易に耐えられるAE;僅かな不快感しか引き起こさず、日常活動を妨げない)、中等度(通常の日常活動を妨げるのに十分に不快なAE;介入が必要とされる場合がある)、重度(通常の日常活動を妨げるAE;治療又は他の介入が通常は必要とされる)。
最初の発生の日及び解消の日(該当する場合)。
取った行動:任意の行動、試験治療の恒久的中止、併用薬の投与、非薬理学的治療の管理又は入院/長期入院(SAE)。
因果関係。AEと、もしあればRexmyelocel-Tとの関係を評価するために、責任医師によりあらゆる努力が払われた。因果性は、以下のカテゴリーを用いて評価した:
因果関係を示唆する証拠が殆どなかった場合(例えば、事象がRexmyelocel-Tの投与後妥当な期間内に生じなかった、又は事象の別の妥当な説明(例えば、被験体の臨床病態、他の併用治療)があった場合)、可能性が低い。考え得る因果関係を示唆する証拠がある場合(例えば、他の因子(例えば、被験体の臨床病態、他の併用治療)が事象に寄与した可能性があるが、事象がRexmyelocel-Tの投与後妥当な時間内に生じたため)、可能性がある。因果関係を示唆する証拠があり、他の因子の影響がありそうにない場合、可能性が高い。
因果関係を示唆する明らかな証拠があり、他の因子の考え得る寄与を除外することができる場合、確実である。
因果関係に関する臨床判断を行うのに不十分又は不完全な証拠がある場合、読み取り不能である。
事象の結果(不明、回復、未回復、回復したが後遺症あり、死亡(日付及び原因を報告する))。
SAEは、以下の深刻な結果の基準の1つ以上を満たすAEとして規定した:
死亡を招いた。
致命的であった。
入院患者の入院又は既存の入院の延長を必要とした。
永続的又は重大な障害又は不能を引き起こした。
先天性異常又は出生時欠損であった。
医学的及び科学的判断に基づき、被験体を危険にさらす可能性を有するか、又は上に挙げた結果の1つを防ぐために介入を必要とした重要な医療事象であった。
1. Rutherford分類の変化
ベースライン時、並びに3ヶ月後、6ヶ月後、9ヶ月後及び12ヶ月後の対照被験体及び本発明の細胞懸濁液で治療した被験体におけるPADのRutherfordカテゴリーの変化を下記表7に提示する。
患肢における潰瘍数の変化を表10及び図5に提示する。ベースライン来院時に、本発明の細胞懸濁液による治療群の25人の被験体(56%)及び対照群の9人の被験体(60%)がRutherford 5群として分類され、非治癒性虚血性潰瘍を示した。被験体の大部分が1個の潰瘍を有し、治療群と対照群とに大きな違いは見られなかった(最低用量、中用量、最高用量の本発明の細胞懸濁液群のそれぞれ5人、7人及び6人の被験体、並びに対照群の6人の被験体)。最低用量、中用量、最高用量の本発明の細胞懸濁液による治療群の4人の被験体(それぞれ1人、1人及び2人の被験体)及び対照群の1人の被験体が3個以上の潰瘍を有していた。
TcPO2の変化を表12に提示する。
脈管形成を本発明の細胞懸濁液の投与の6ヶ月後に評価した。本発明の細胞懸濁液で治療した被験体では、脈管形成が26人(62%)の被験体、それぞれ最低用量群、中用量群、最高用量群の7人、8人及び9人の被験体に見られた(表13を参照されたい)。
Claims (15)
- 下肢末梢動脈疾患の治療剤又は改善剤であって、ヒト被験体の骨髄に由来する4×108個~1.2×109個の自己又は同種異系白血球を含む細胞懸濁液であって、4×108個~1.2×109個の白血球の総数のうち、
i. 20%~51%がリンパ球であり、3.9%~22.3%が単球であり、
ii. 1.4%~10%がCD34を発現する造血幹細胞であり、
iii. 白血球の総数の25.3%~83.3%が単核細胞であり、
iv. 16.7%~74.7%が顆粒球であり、
v. 白血球の総数の5.4%~38.8%がCXCR4を発現し、
vi. 白血球の総数の0.07%~24.7%がVEGFR2を発現し、
vii. CD34を発現する造血幹細胞の総数のうち、7.7%~55.5%がCD38を発現しない初期非拘束造血幹細胞であり、0.7%~10.3%がCD34及びCXCR4を発現する幹細胞であり、
viii. 赤血球とロイコサイト細胞との最大比が6.7であり、血小板とロイコサイト細胞との最大比が32である、細胞懸濁液を含む治療剤又は改善剤。 - 前記細胞懸濁液において、白血球の総数のうち、32.3%~80.0%がリンパ球、単球及びCD34を発現する造血幹細胞からなるリストから選択される単核細胞であり、20.0%~67.7%が顆粒球である、請求項1に記載の治療剤又は改善剤。
- 前記細胞懸濁液が5×108個~1.2×109個の自己又は同種異系白血球を含む、請求項1又は2に記載の治療剤又は改善剤。
- 前記細胞懸濁液が8×108個~1.2×109個の自己又は同種異系白血球を含む、請求項1又は2に記載の治療剤又は改善剤。
- 前記細胞懸濁液が9×108個~1.1×109個の自己又は同種異系白血球を含む、請求項1又は2に記載の治療剤又は改善剤。
- 前記細胞懸濁液が9.5×108個~1.05×109個の自己又は同種異系白血球を含む、請求項1又は2に記載の治療剤又は改善剤。
- 前記細胞懸濁液が9.8×108個~1.02×109個の自己又は同種異系白血球を含む、請求項1又は2に記載の治療剤又は改善剤。
- 前記下肢末梢動脈疾患が重症下肢虚血である、請求項1~7のいずれか一項に記載の治療剤又は改善剤。
- 前記細胞懸濁液の細胞を、好ましくは約1%HSA及び約2.5%グルコースを含む、5ml~30mlの容量のヘパリン添加生理食塩溶液又は乳酸リンゲル液に懸濁する、請求項1~8のいずれか一項に記載の治療剤又は改善剤。
- 請求項1~7のいずれか一項に定義される治療剤又は改善剤であって、インフレータブルバルーンを遠位大腿又は膝窩動脈で閉塞性血管病変の近位に配置し、前記細胞懸濁液を動脈内に注入することによって最大4気圧の低圧血流を得る動脈内投与により下肢末梢動脈疾患、好ましくは重症下肢虚血を治療する方法に使用される、治療剤又は改善剤。
- 請求項1~7のいずれか一項に定義される治療剤又は改善剤を含むシリンジ又は複数のシリンジ。
- 下肢末梢動脈疾患、好ましくは重症下肢虚血の治療又は改善に使用される、請求項11に記載のシリンジ。
- インフレータブルバルーンを遠位大腿又は膝窩動脈で閉塞性血管病変の近位に配置し、前記細胞懸濁液を動脈内に注入することによって最大4気圧の低圧血流を得る動脈内投与により下肢末梢動脈疾患、好ましくは重症下肢虚血を治療する方法に使用される、請求項11に記載のシリンジ。
- 前記懸濁液を1回量として提供する、請求項1~7のいずれか一項に記載の治療剤又は改善剤又は請求項12若しくは13に記載の使用のためのシリンジ。
- 低圧血流の誘導を1分間~6分間行い、前記細胞懸濁液の注入を2分間~10分間行う、請求項10又は13に記載の使用のための治療剤又は改善剤又はシリンジ。
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