JP7249376B2 - 骨代替材料 - Google Patents
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Description
a)焼結CAPコア材料を調製すること、
b)焼結CAPコア材料を10℃と50℃の間の温度で水溶液に浸漬して、CAPからHAPへの変換プロセスを開始し、それによって焼結CAPコア材料表面上にナノ結晶ヒドロキシアパタイトの均質で閉じたエピタキシャル成長層(ここで、エピタキシャル成長ナノ結晶は、ヒト骨塩と同じサイズと形態を有する)が形成されること、
c)HAPの少なくとも1つのナノ結晶層の均質で閉じたコーティングが存在するが、変換プロセスが完全に終わる前の時点で、水溶液から固体材料を分離することによって変換を停止させること、
d)場合により、工程c)からの分離された材料を滅菌すること
を含むプロセスによって得られることが教示されている。
-上記のとおり調製されたバルク焼結CAPコア材料であるか、
-上記のとおり調製されたバルク焼結CAPコア材料から、破砕、磨砕及び/又は粉砕、並びに篩い分けのような従来の方法を使用して得られた、焼結CAPコア材料の粒子又は顆粒であるか、あるいは
-所望の形状とサイズ、例えば、ネジ、釘、ピン、又は骨性身体部分の輪郭を有する構造を有する焼結CAPコア材料のプリフォームであってもよい。
よって本発明は、焼結CAPコアと、焼結CAPコアの外表面上に堆積したナノ結晶HAPの閉じたエピタキシャル成長層(ここで、エピタキシャル成長ナノ結晶は、ヒト骨塩と同じサイズと形態を有する)とを含む、二相性リン酸カルシウム/ヒドロキシアパタイト(CAP/HAP)骨代替材料に関するが、ここで、焼結CAPコアの外表面上に堆積したナノ結晶HAPの閉じたエピタキシャル成長層は、平らな結晶小板を含む均質な粗い外表面を有する。
a)焼結CAPコア材料を調製すること、
b)焼結CAPコア材料を10℃と50℃の間の温度で10~90%の短鎖脂肪族アルコールを含有する緩衝液に浸漬して、CAPからHAPへの変換プロセスを開始し、それによって焼結CAPコア材料表面上にナノ結晶ヒドロキシアパタイトの閉じたエピタキシャル成長層(ここで、エピタキシャル成長ナノ結晶は、ヒト骨塩と同じサイズと形態を有する)であって、平らな結晶小板を含む均質な外表面を有する、焼結CAPコア材料表面上に形成されるナノ結晶HAPの閉じたエピタキシャル成長層が形成されること、
c)HAPの少なくとも1つのナノ結晶層の閉じたコーティングが存在するが、変換プロセスが完全に終わる前の時点で、水溶液から固体材料を分離することによって変換を停止させること、及び
d)場合により、工程c)からの分離された材料を滅菌すること
を含む方法に関する。
-AFMパラメーター:AFMで得た二乗平均平方根粗度(Rq)及び輪郭の平均最大高さ(Rz)、
-SEMで測定されるエピタキシャル成長ナノ結晶ヒドロキシアパタイト小板のサイズ、並びに
-MIPで測定される0.03~2μmの細孔容積
は、便利には変換溶液の緩衝液中の短鎖脂肪族アルコールの割合を変えることにより調整され得る。
-上記のとおり調製されたバルク焼結CAPコア材料であるか、
-上記のとおり調製されたバルク焼結CAPコア材料から、破砕、磨砕及び/又は粉砕、並びに篩い分けのような従来の方法を使用して得られた、焼結CAPコア材料の粒子又は顆粒であるか、あるいは
-所望の形状とサイズ、例えば、ネジ、釘、ピン、又は骨性身体部分の輪郭を有する構造を有する焼結CAPコア材料のプリフォームであってもよい。
平らな結晶小板を含む均質な粗い外表面を有する、本発明の二相性リン酸カルシウム/ヒドロキシアパタイト(CAP/HAP)骨代替材料は、平らな結晶小板の個々のクラスターとその間の滑らかな領域とを含む不均質な外表面を有するEP-B1-2445543により教示された二相性リン酸カルシウム/ヒドロキシアパタイト(CAP/HAP)骨代替材料と比較して、ヒト胎児間葉系幹細胞(hMSC)の骨形成分化の増加、特に分化マーカーであるオステオポンチン(OPN)及びオステオカルシン(OCN)のより高い発現を示す。これは、インビボ骨形成反応の増強のはっきりした兆候である。
-AFMパラメーター:AFMで得た二乗平均平方根粗度(Rq)及び輪郭の平均最大高さ(Rz)を、
-SEMで測定されるエピタキシャル成長ナノ結晶ヒドロキシアパタイト小板のサイズを、並びに
-MIPで測定される0.03~2μmの細孔容積を
変換溶液の緩衝液中の短鎖脂肪族アルコールの割合を調整することにより、便利に調整することができる。
以下の実施例により、本発明の範囲を限定することなく本発明を説明する。
EP-B1-2445543の実施例1、2及び4と同様に、α-TCPのバルク焼結材料、1.0~2.0mmの粒径のその多孔質顆粒、及びエピタキシャル成長HAPコーティングを有する変換顆粒を調製した。
実験室用撹拌機を用いて、364g リン酸二カルシウム無水物粉末、136g 炭酸カルシウム粉末、及び220ml 脱イオン水を700rpmで5分間混合した。混合プロセスからのスラリーを、直ちに高温安定なプラチナカップに移した。充填プラチナカップを低温炉に入れた。1時間当たり100℃の加熱速度を使用して、炉を1400℃に加熱した。この温度を12時間保持し、そして炉を1時間当たり500℃の冷却速度で800℃まで冷却し、次に1時間当たり125℃の冷却速度で300℃まで冷却し、最後に炉の切り替えにより室温まで冷却した。バルク焼結材料(相純粋なα-Ca3(PO4)2)を炉及びプラチナカップから取り出した。相純度の制御は、粉末X線回折分析法を用いて実施された。
ジョークラッシャーを使用してバルク生成物を粉砕した(ジョー距離は10~1mmで変動した)。生成した顆粒を、2mm及び1mmのメッシュ開口を有する篩い機及び篩いインサートを使用して篩い分けした。篩い分け後、顆粒をエタノールで濯いで、顆粒に吸着した微粉末残留物を分離した。多孔質顆粒をキャビネット乾燥機で80℃で1時間乾燥させた。濯ぎ後の粒子表面の清浄度は、走査型電子顕微鏡法を用いる表面観察によって制御された。
0.4mol/l リン酸二水素ナトリウム(NaH2PO4)を蒸留水に溶解して、コーティング及び相変態プロセスに適した緩衝液を調製した。水酸化ナトリウム(NaOH)を使用して、溶液のpHを室温で7.45に調整した。前の段落で生成した顆粒を調製溶液中に浸漬し、温かい水浴(40℃)内でそれぞれ30分間(プロトタイプ1)及び40分間(プロトタイプ2)保存した。浸漬後、顆粒を蒸留水で3回濯ぎ、相変態プロセスを停止させ、緩衝液から残留物を取り出した。多孔質顆粒を、キャビネット乾燥機内で100℃で2時間乾燥させた。
プロトタイプ1及びプロトタイプ2の顆粒に対して、倍率3500×のSEMを実施した。
プロトタイプ1及び2のSEM写真を表す図1a及び1bから明らかなように、顆粒の外表面は、エピタキシャル成長HAPナノ結晶からなる平らな結晶小板の個々の(分離した)クラスターと結晶間の滑らかな領域を含む不均質なものである。
プロトタイプ1及びプロトタイプ2の各々についてSEM写真上で個々のクラスターと滑らかな領域とが占める表面を測定することにより、滑らかな領域がプロトタイプ1では外表面の約70%、プロトタイプ2では外表面の約50%に相当することが判定された。
1)骨代替材料の顆粒の調製
上記の実施例1に記載されるとおり、相純粋なα-TCPの1~2mmサイズの多孔質顆粒を製造した。
相変態及びコーティング工程は、40℃に設定された水浴に入れたガラスフラスコ中で実施された。変換緩衝液は、様々な割合のエタノールと混合したリン酸二水素ナトリウム(NaH2PO4)の水溶液とした。リン酸二水素ナトリウムの水溶液のモル濃度は0.05M~0.3Mの間で変動し、エタノールの含量は20~60w/w%の間で変動した。変換溶液のpHは7.3~7.6の間であった。
ガラスフラスコに変換緩衝液を充填し、α-TCP顆粒を1:40~1:80(顆粒対変換溶液)の比で加えた。顆粒を変換溶液に40℃で24~72時間の期間、浸漬した。浸漬後、顆粒を脱イオン水(顆粒対水の比は重量で1:10)で5回濯ぎ、エタノール(99.9%、顆粒対エタノールの比は重量で1:10)で2回濯いで、相変態プロセスを停止させ、緩衝液から残留物を取り出した。多孔質顆粒を、キャビネット乾燥機内で100℃で2時間乾燥させた。
コーティング及び相変態プロセス後の表面形態を、SEMを使用して観察した。
図2は、本発明の骨代替材料のプロトタイプ3(20%エタノール)、プロトタイプ4(30%エタノール)、プロトタイプ5(40%エタノール)、プロトタイプ6(50%エタノール)及びプロトタイプ7(60%エタノール)の倍率3500×のSEM写真を表す。図1a及び1bを図2に対して比較することにより、平らな結晶小板の個々のクラスターとその間の滑らかな領域を有するプロトタイプ1及び2の不均質な外表面が、個々の結晶クラスターのない均質な粗い外表面によって置き換えられることが分かる。均質な粗い外表面は、エピタキシャル成長ヒドロキシアパタイト小板の連結ネットワークでできている。SEM分析で観察されるとおり、個々の小板のサイズは、変換溶液のエタノール含量を増加させると減少し、そして外表面の粗さ又は粗度を減少させる。
図3aは、低倍率(1000×)でのプロトタイプ5(40%エタノール、1~2mm顆粒)の断面のSEM写真を表す。右下隅は顆粒の外面を示し、顆粒の中心は左上隅寄りに位置する。
図3bは、高倍率(14,000×)でのプロトタイプ5(40%エタノール、1~2mm顆粒)の断面のSEM写真を表しており、粗い表面の構成単位である個々の平らな結晶小板をはっきりと見ることができる。顆粒の中心の粗い外表面と顆粒の外面の粗い外表面との間に違いはない。
顆粒の細孔径分布は、水銀圧入ポロシメトリー(MIP)を使用して測定された。MIPは、多孔質材料の細孔径分布を測定するために使用される標準的な特性評価手法である。この手法は当技術分野において周知であり、例えば、Gregg, S. J. and Sing, K.S.W., Adsorption, Surface Area and Porosity, 2nd ed., Academic Press Inc. (1982), 173-190に記載されている。
図6は、純粋なα-TCP(実施例1により製造され、そしてプロトタイプ3、5及び7のコア材料)と比較した本発明の骨代替材料のプロトタイプ3、5及び7のMIP図を表す。全ての測定は、1~2mm顆粒を用いて実施された。
純粋なα-TCP試料は、その表面が滑らかであるため0.03~2μmの範囲の細孔を持たないことが分かる。本発明の全ての骨代替材料は、エピタキシャル成長ヒドロキシアパタイト小板の連結ネットワークでできている均質な粗い外表面の多孔性のため、0.03~2μmの範囲の細孔を含有する。0.03~2μmの範囲のMIP曲線下の面積に対応する粗い外表面の細孔容積は、連結ネットワークの個々の小板サイズに依存する。個々の小板が大きいほど、連結ネットワークに含まれる細孔容積が高値になる。よって、連結ネットワークに含まれる細孔容積は、表面の粗さに直接相関させることができる。MIP図で0.03~2μmの範囲の細孔容積が高値であるほど、表面の粗さが高くなる。プロトタイプ3は、示されたプロトタイプの0.03~2μmの範囲で最大の細孔容積(曲線下の面積)を持ち、プロトタイプ5及び7がそれに続く。図2a~2eでのSEM分析によって、プロトタイプの粗さがプロトタイプ3からプロトタイプ5及び7へと減少していることが確認される。
上記実施例1に記載されたとおり製造された相純粋なα-TCPの1~2mmサイズ顆粒を150rpmで20時間遊星ミルで粉砕して、微粉末を得た。微粉末をプレス型に充填し、ハンドプレスで1トンの荷重で圧縮した。グリーン成形体を型から取り出し、高温炉に移した。1時間当たり250℃の加熱速度を用いて、炉を1450℃まで加熱した。この温度を24時間保持し、次に炉を1時間当たり500℃の冷却速度で800℃まで冷却し、次いで1時間当たり150℃の冷却速度で室温まで冷却した。バルク焼結無孔質材料(相純粋なα-Ca3(PO4)2)を炉から取り出した。相純度の制御は粉末X線回折分析法を用いて実施され、表面特性はSEMを用いて分析された。
調製ディスクの相変態及びコーティングは、1)の下に上記されたとおり実施されたが、唯一の違いは、α-TCP対変換溶液の重量比が1~3.5であったことである。
本発明の骨代替材料のプロトタイプ3a(20%エタノール)及び6a(50%エタノール)は、このように調製された。
コーティング及び相変態プロセス後の表面形態を、SEMを使用して観察した。対応する粗度パラメーターは、原子間力顕微鏡法AFMを使用して測定された。
図4のSEM画像によって、無孔質ディスクの均質な粗い外表面の形態が、実施例2の段落1からの対応するエタノール含量で製造された顆粒の粗い外表面と同一であることが確認される(プロトタイプ3と3a及びプロトタイプ6と6a)。
ナノスケールでの表面測定は、タッピングモードで原子間力顕微鏡法(TT-AFM、AFM Workshop)を使用して評価された。AFM分析は、直径11mm、高さ1mmの無孔質円筒ディスクを使用して、周囲雰囲気下で行われた。190kHzの共振周波数及び最大10nmの先端半径を使用した。各AFM分析は50μm×50μmの面積で実施され、各群3試料が走査された。数値補正を適用することにより、元のデータを水平にして傾きを除去し、二乗平均平方根粗度(Rq)及び輪郭の平均最大高さ(Rz)の平均値をGwyddionソフトウェアを使用して決定した。
表面の同様の表面特性評価法は、例えば、US-2013-0045360-A1に記載されている。
図4は、本発明により調製された無孔質ディスクのプロトタイプ3a(20%エタノール、左側)及び6a(50%エタノール、右側)のAFM写真を表す。プロトタイプ3a及び6aのAFMで得た粗度値を、以下の表1に見い出すことができる。
実施例1及び2で調製された骨代替材料プロトタイプが骨形成分化を支持するかどうかを評価するために、妊娠22週後にヒト胎児大腿骨から分離された約200,000個のhMSC(ScienCellから市販:Cat#7500、Lot#6890)をその骨代替材料プロトタイプの顆粒 320mgに播種して、3週間培養した。培養の最初の7日間は、市販のhMSC増殖培地(MSCM培地、Cat#7501、ScienCell)を使用して、細胞増殖を最適に支持した。次の14日間、培地を10%FBS及びペニシリン/ストレプトマイシンを補足したDMEMに交換した。細胞培養培地に追加の骨形成剤を添加しなかった。3週間のhMSC培養の後、全mRNAを単離して、cDNAに転写し、そしてリアルタイム定量PCR(Real Time Quantitative PCR)を実施した。遺伝子発現は、GAPDHをハウスキーピング遺伝子として使用するΔΔCT法(Livak K.J. and Schmittgen T.D., Analysis of relative gene expression data using real time quantitative PCR and the 2-ΔΔCT method, 2001, Methods 25, pp. 402-408を参照のこと)を経て計算された。骨形成分化マーカーであるオステオポンチン(OPN)及びオステオカルシン(OCN)の発現は、実施例1及び2で調製された顆粒形(1~2mm)の全ての骨代替材料プロトタイプについて測定された。
これらの測定は、実施例1の先行技術の骨代替材料プロトタイプよりも、実施例2の本発明の骨代替材料プロトタイプでは、骨形成分化マーカーのOPN及びOCNの有意に高い発現を示した(図5a~5bを参照のこと)。
このインビトロ結果に基づいて、本発明の骨代替材料プロトタイプに対する骨形成反応の増強がインビボで予想される。
結晶サイズ分析は、プロトタイプ3の試料及び天然のヒト骨塩にブラッグ法を適用することにより、EP-B1-2445543の場合と同様にX線回折データの精密化を使用して実施された。
よって、本発明の二相性CAP/HAP骨代替材料及びヒト骨塩が同じ形態及び同じ結晶サイズを有することが示された。
以下の表2を参照のこと。
Claims (13)
- 二相性リン酸カルシウム/ヒドロキシアパタイト(CAP/HAP)骨代替材料であって、焼結CAPコアと、焼結CAPコアの外表面上に堆積したナノ結晶HAPの閉じたエピタキシャル成長層(ここで、エピタキシャル成長ナノ結晶は、ヒト骨塩と同じサイズと形態を有する)とを含み、倍率3500×で観察したときに、焼結CAPコアの外表面上に堆積したナノ結晶HAPの閉じたエピタキシャル成長層が、平らな結晶小板を含む均質な粗い外表面を有する、骨代替材料。
- 均質な粗い外表面が、水銀圧入ポロシメトリー(MIP)で測定されるとき、0.03~2μmの細孔を含有する連結ネットワークを形成するエピタキシャル成長ヒドロキシアパタイト小板を含む、請求項1記載の二相性リン酸カルシウム/ヒドロキシアパタイト(CAP/HAP)骨代替材料。
- 均質な粗い外表面が、AFM(原子間力顕微鏡法(Atomic Force Microscopy))で得た50~400nmの範囲の二乗平均平方根粗度Rq及び500~2000nmの範囲の輪郭の平均最大高さRzを用い、AFMにより特徴付けられる、請求項1又は2記載の二相性リン酸カルシウム/ヒドロキシアパタイト(CAP/HAP)骨代替材料。
- 均質な粗い外表面が、AFM(原子間力顕微鏡法)で得た110~150nmの範囲の二乗平均平方根粗度(Rq)及び550~750nmの範囲の輪郭の平均最大高さ(Rz)を用い、AFMにより特徴付けられる、請求項1~3のいずれか一項記載の二相性リン酸カルシウム/ヒドロキシアパタイト(CAP/HAP)骨代替材料。
- 焼結CAPコアが、本質的にα-TCPからなる、請求項1~4のいずれか一項記載の二相性リン酸カルシウム/ヒドロキシアパタイト(CAP/HAP)骨代替材料。
- HAPの割合が、XRDにより測定されるとき、1.5~30%である、請求項1~5のいずれか一項記載の二相性リン酸カルシウム/ヒドロキシアパタイト(CAP/HAP)骨代替材料。
- 粒子状又は顆粒状である、請求項1~6のいずれか一項記載の二相性リン酸カルシウム/ヒドロキシアパタイト(CAP/HAP)骨代替材料。
- 成形体である、請求項1~6のいずれか一項記載の二相性リン酸カルシウム/ヒドロキシアパタイト(CAP/HAP)骨代替材料。
- 適切なマトリックス中に請求項1~7のいずれか一項記載の二相性リン酸カルシウム/ヒドロキシアパタイト(CAP/HAP)骨代替材料の顆粒を含有するパテ。
- 請求項1~8のいずれか一項記載のCAP/HAP骨代替材料の調製方法であって、以下の工程:
a)焼結CAPコア材料を調製すること、
b)焼結CAPコア材料を10℃と50℃の間の温度で10~90%の短鎖脂肪族アルコールを含有する緩衝液に浸漬して、CAPからHAPへの変換プロセスを開始し、それによって焼結CAPコア材料表面上にナノ結晶ヒドロキシアパタイトの閉じたエピタキシャル成長層(ここで、エピタキシャル成長ナノ結晶は、ヒト骨塩と同じサイズと形態を有する)であって、平らな結晶小板を含む均質な粗い外表面を有する、焼結CAPコア材料表面上に形成されるナノ結晶HAPの閉じたエピタキシャル成長層が形成されること、
c)HAPの少なくとも1つのナノ結晶層の閉じたコーティングが存在するが、変換プロセスが完全に終わる前の時点で、水溶液から固体材料を分離することによって変換を停止させること、及び
d)場合により、工程c)からの分離された材料を滅菌すること
を含む方法。 - 短鎖脂肪族アルコールが、エタノールである、請求項10記載の方法。
- 工程b)の緩衝液が、30~50%の短鎖脂肪族アルコールを含有する、請求項10又は11記載の方法。
- 工程b)が、35~40℃の温度で、20~60%の短鎖脂肪族アルコールを含有するpH7.0~8.0のリン酸緩衝液中で行われる、請求項10~12のいずれか一項記載の方法。
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