JP7232805B2 - Anti-interleukin antibody formulations for delivery into the intestinal lumen using a swallowable drug delivery device - Google Patents

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Description

（関連出願への相互参照）
この出願は、「Ａｎｔｉ－Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｉｎｔｏ Ａ Ｌｕｍｅｎ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ Ｕｓｉｎｇ Ａ Ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅ」と題する、２０１５年５月８日に出願された米国仮特許出願番号第６２／１５９，１３４号に基づく優先権の利益を主張しており；前述の出願は、すべての目的のためにこれによって参考として本明細書中に援用されている。この出願はまた、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｓｏｌｉｄ Ｍａｓｓｅｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ａｎｔｉ－Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」と題する、２０１５年５月１５日に出願された米国特許出願第１４／７１４，１３６号の一部継続出願であり、この米国特許出願は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｓｏｌｉｄ Ｍａｓｓｅｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ Ａｎｄ／Ｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」と題する、２０１４年５月１５日に出願された米国仮特許出願番号第６１／９９３，９０７号に基づく優先権の利益を主張している。すべての前述の出願は、すべての目的のために本明細書中に参考として援用されている。 (Cross reference to related application)
This application is based on U.S. Provisional Patent Application No. 6124/612/9, filed May 8, 2015, entitled "Anti-Interleukin Antibody Preparations For Delivery Into A Lumen Of The Intestinal Tract Using A Swallowable Drug Delivery Device." the aforementioned applications are hereby incorporated by reference for all purposes. This application is also a continuation-in-part of U.S. patent application Ser. and this U.S. patent application is filed May 15, 2014, U.S. Provisional Patent Application No. 60/793, entitled "Pharmaceutical Compositions And Methods For Fabrication Of Solid Masses Comprising Polypeptides And/Or Proteins." claims the benefit of priority under All aforementioned applications are incorporated herein by reference for all purposes.

本出願はまた、以下の米国特許および仮特許出願をすべての目的のために参考として援用する。「Ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」と題する、２０１０年１２月２３日に出願された米国特許出願１２／９７８，２３３号；「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｉｎｔｏ ａ Ｌｕｍｅｎ ｏｆ Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅ」と題する２０１０年１２月２３日に出願された米国特許出願第１２／９７８，１６４号；「Ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」と題する２０１０年１２月２３日に出願された．米国特許出願第１２／９７８，３０１号；「Ｄｅｖｉｃｅ，Ｓｙｓｔｅｍ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｔｈｅ Ｏｒａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題する、２０１２年６月２５日に出願され、今や米国特許第９，１４９，６１７号である米国特許出願第１３／５３２，５８９号；「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎｔｏ Ａ Ｌｕｍｅｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ ｕｓｉｎｇ ａ Ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ」と題する米国特許第８，８０９，２６９号；および「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｓｏｌｉｄ Ｍａｓｓｅｓ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ Ａｎｄ／Ｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ」と題する２０１５年５月１日に出願された米国仮特許出願番号第６２／１５６，１０５号。 This application also incorporates by reference for all purposes the following US patents and provisional patent applications: 「Ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」と題する、２０１０年１２月２３日に出願された米国特許出願１２／９７８，２３３号；「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｉｎｔｏ ａ Ｌｕｍｅｎ ｏｆ Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ Ｕｓｉｎｇ ａ Ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ U.S. Patent Application No. 12/978,164, filed December 23, 2010, entitled "Swallowable Drug Delivery Device and Methods of Drug Delivery"; . U.S. patent application Ser.米国特許出願第１３／５３２，５８９号；「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｇｅｎｔ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎｔｏ Ａ Ｌｕｍｅｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｔｒａｃｔ ｕｓｉｎｇ ａ Ｓｗａｌｌｏｗａｂｌｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ」と題する米国特許第８，８０９，２６９号；および「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｆｏｒ U.S. Provisional Patent Application No. 62/156,105, filed May 1, 2015, entitled "Fabrication Of Solid Masses Composing Polypeptides And/Or Proteins";

（発明の背景）
発明の分野。
本発明の実施形態は、嚥下可能な薬物送達デバイスに関する。より具体的には、本発明の実施形態は、薬物および他の治療剤を小腸に送達するための嚥下可能な薬物送達デバイスに関する。 (Background of the Invention)
field of invention.
Embodiments of the present invention relate to swallowable drug delivery devices. More specifically, embodiments of the present invention relate to swallowable drug delivery devices for delivering drugs and other therapeutic agents to the small intestine.

様々な疾患の処置のために、近年、新薬の開発が増えているが、経口投与ができないので用途が限られるものが多い。これは、胃刺激および出血をはじめとする合併症を伴う不良な経口寛容；胃内での薬物化合物の破壊／分解；ならびに薬物の不良な、遅いまたはむらのある吸収を含む、多数の理由に起因する。従来の代替薬物送達法、例えば静脈内および筋肉内送達は、針を刺すことによる痛みおよび感染リスク、滅菌技術の使用の必要ならびに長期間にわたって患者にＩＶラインを維持することの関連リスクを含む、多数の欠点を有する。埋め込み型薬物送達ポンプなどの他の薬物送達アプローチが利用されてきたが、これらのアプローチは、デバイスの半永久埋め込みを必要とし、またＩＶ送達の制限の多くをやはり有し得る。したがって、様々な自己免疫性疾患の処置のための様々な抗インターロイキン抗体および他のインターロイキン中和タンパク質の改善された送達の必要性を含む、薬物および他の治療剤の送達のための改善された方法の必要性がある。 In recent years, the development of new drugs has been increasing for the treatment of various diseases, but many of them have limited applications because they cannot be administered orally. This is due to a number of reasons including poor oral tolerance with complications including gastric irritation and bleeding; breakdown/degradation of drug compounds in the stomach; and poor, slow or uneven absorption of the drug. to cause. Conventional alternative drug delivery methods, such as intravenous and intramuscular delivery, involve pain and infection risks from needle sticks, the need to use sterile technique, and the associated risks of maintaining IV lines in patients for extended periods of time. It has many drawbacks. Other drug delivery approaches have been utilized, such as implantable drug delivery pumps, but these approaches require semi-permanent implantation of the device and can also have many of the limitations of IV delivery. Accordingly, improvements for the delivery of drugs and other therapeutic agents, including the need for improved delivery of various anti-interleukin antibodies and other interleukin-neutralizing proteins for the treatment of various autoimmune diseases. There is a need for a done method.

（発明の簡単な概要）
本発明の実施形態は、体内の様々位置に薬物および他の治療剤を送達するためのデバイス、システム、キットおよび方法を提供する。多くの実施形態は、胃腸（ＧＩ）管内に薬物および他の治療剤を送達するための嚥下可能なデバイスを提供する。特定の実施形態は、小腸壁または他のＧＩ器官壁内に薬物および他の治療剤を送達するためのカプセルなどの嚥下可能なデバイスを提供する。本発明の実施形態は、ＧＩ管内で十分に吸収されない、十分に耐えられない、かつ／または分解される治療剤（例えば、種々のインターロイキン中和タンパク質、特に抗体）の送達に特に有用である。さらに、本発明に実施形態は、静脈内形態の非経口投与または筋肉内もしく皮下注射などの様々な非血管非経口注射形態の投与を含む他の形態の非経口投与によってしか以前は可能でなかったまたはこれらの形態の非経口投与によって好ましく送達されていた、このようなインターロイキン中和タンパク質の送達に用いることができる。 (Brief summary of the invention)
Embodiments of the present invention provide devices, systems, kits and methods for delivering drugs and other therapeutic agents to various locations within the body. Many embodiments provide swallowable devices for delivering drugs and other therapeutic agents within the gastrointestinal (GI) tract. Certain embodiments provide swallowable devices, such as capsules, for delivering drugs and other therapeutic agents within the walls of the small intestine or other GI organs. Embodiments of the present invention are particularly useful for delivery of therapeutic agents that are poorly absorbed, poorly tolerated, and/or degraded in the GI tract (e.g., various interleukin-neutralizing proteins, particularly antibodies). . Moreover, embodiments of the present invention have previously only been possible by other forms of parenteral administration, including administration in intravenous form or various nonvascular parenteral injection forms such as intramuscular or subcutaneous injection. It can be used for delivery of such interleukin-neutralizing proteins that were not or were preferably delivered by these forms of parenteral administration.

本発明の１つの態様では、本発明は、治療有効用量の少なくとも１つのインターロイキン中和タンパク質（インターロイキン結合性タンパク質またはＩＢ－タンパク質としても知られるＩＮタンパク質またはＩＮＰ）、例えば１つまたは複数のインターロイキンに結合する抗体（本明細書で、抗インターロイキン抗体またはＡＩ抗体）またはそれらの受容体を含む、小腸壁または腸管内の他の位置への送達のための治療剤製剤を提供する。そのようなインターロイキンは、インターロイキン１～３６の１つまたは複数（例えば、インターロイキン１、インターロイキン１７ａおよびそれらのそれぞれの類似体および誘導体）を含むことができる。治療製剤の１つまたは複数の実施形態で使用されるＡＩ抗体は、完全長抗体またはその抗原結合性部分であってよい。製剤は、嚥下可能なカプセル（またはそのようなデバイス）の実施形態に収容され、該カプセルから腸壁内に送達されて腸壁内から前記用量のＡＩ抗体または他のＩＮ－タンパク質を放出するような形状（例えば、組織貫入形状）および材料一貫性を有することができる。製剤は、固体、液体または粉末の形態であってもよい。好ましくは、ＡＩ抗体または他のＩＮタンパク質を含む製剤は、製剤が長期間保存され、ならびに腸壁にそれを挿入するように成形され（例えば、組織貫入形状に）、製剤に及ぼされる機械的力を有することを可能にする固体形態である。 In one aspect of the invention, the invention provides a therapeutically effective dose of at least one interleukin-neutralizing protein (IN protein or INP, also known as interleukin-binding protein or IB-protein), such as one or more A therapeutic agent formulation for delivery to the small intestinal wall or other location in the intestinal tract is provided that includes antibodies that bind interleukins (herein, anti-interleukin antibodies or AI antibodies) or their receptors. Such interleukins can include one or more of interleukins 1-36 (eg, interleukin 1, interleukin 17a and their respective analogs and derivatives). AI antibodies used in one or more embodiments of therapeutic formulations may be full-length antibodies or antigen-binding portions thereof. The formulation is contained in an embodiment of a swallowable capsule (or such device) such that it is delivered from the capsule into the intestinal wall to release said dose of AI antibody or other IN-protein from within the intestinal wall. shape (eg, tissue-penetrating shape) and material consistency. The formulation may be in solid, liquid or powder form. Preferably, a formulation comprising an AI antibody or other IN protein is shaped (e.g., into a tissue-penetrating shape) such that the formulation is stored for long periods of time as well as inserts it into the intestinal wall, and mechanical forces exerted on the formulation It is a solid form that allows to have

ＩＮ－タンパク質は、当技術分野で公知である免疫グロブリン分子またはその機能的変異体から選択することができ、そのような変異体は、インターロイキン結合性タンパク質の特徴的な結合特性を保持している。使用することができる特異的免疫グロブリン分子の例としては、ｓｃＦｖ（単鎖可変断片）；モノクローナル抗体；ヒト抗体；キメラ抗体；ヒト化抗体；単一ドメイン抗体；Ｆａｂ断片；Ｆａｂ’断片；Ｆ（ａｂ’）２；Ｆｖ（可変断片）；ジスルフィド結合したＦｖ、および二重特異的または二重特異抗体が挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましくは、結合性タンパク質はヒト抗体である。 IN-proteins may be selected from immunoglobulin molecules known in the art or functional variants thereof, such variants retaining the characteristic binding properties of interleukin binding proteins. there is Examples of specific immunoglobulin molecules that can be used include scFv (single chain variable fragment); monoclonal antibodies; human antibodies; chimeric antibodies; humanized antibodies; single domain antibodies; ab')2; Fv (variable fragment); disulfide-linked Fv, and bispecific or bispecific antibodies. Most preferably the binding protein is a human antibody.

本発明の別の態様は、本明細書に開示される結合性タンパク質（ＡＩ抗体およびＡＩ１７抗体、例えばセクキヌマブ）のいずれか１つを含むインターロイキン中和タンパク質を提供し、ここで、インターロイキン中和結合性タンパク質は、選択されるインターロイキンが、そのインターロイキンの受容体に結合することを阻止または選択されるインターロイキンが、そのインターロイキンの受容体に結合する能力を減弱させることによって、インターロイキン１～３６の１つまたは複数の生物学的作用を中和および／または阻害することが可能である。そのような中和効果は、１）そのインターロイキンが、そのインターロイキンの受容体に結合し、次に１つもしくは複数の生物学的作用を引き起こすことを阻止もしくは阻害するように、選択されるインターロイキンに結合するか；または２）インターロイキンが受容体を活性化し、１つもしくは複数の生物学的作用を引き起こすことを阻止するように、その特定のインターロイキンの受容体に結合するように結合性タンパク質を選択することによって達成することができる。例えば、１つの実施形態により、インターロイキン－１７に結合するＡＩ抗体、例えばセクキヌマブを選択することができる。他の実施形態により、インターロイキン１７の受容体に結合するＡＩ抗体、例えばブロダルマブを選択することができる。ＡＩ抗体または他のＩＢ－タンパク質の１つまたは複数の実施形態の使用からもたらされる阻害された生物学的作用は、以下の１つまたは複数を含むことができる：Ｔｈ１モジュレーション；Ｔｈ２モジュレーション（その内容があらゆる目的で本明細書に援用される、Nakanishi K.ら、（２００１年）Cytokine and Growth Factor改訂版１２巻：５３～７２頁によって示される）；Ｎｋモジュレーション；好中球モジュレーション；単球－マクロファージ系統モジュレーション；好中球モジュレーション；好酸球モジュレーション；Ｂ細胞モジュレーション；サイトカインモジュレーション；ケモカインモジュレーション；接着分子モジュレーション；および細胞補充モジュレーション。また、１つまたは複数の実施形態により、ＡＩ抗体または他のＩＮ－タンパク質は、選択されるインターロイキンの活性に関連した様々な自己免疫性および／または炎症性状態を処置するために、選択されるインターロイキンの生物学的作用を阻害するように選択することができる。好ましい実施形態では、そのような状態には、慢性関節リウマチ、プラーク型乾癬を含む乾癬、乾癬性関節炎、線維症、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症および強直性脊椎炎のうちの１つまたは複数（one more of）を含めることができる。 Another aspect of the invention provides an interleukin-neutralizing protein comprising any one of the binding proteins disclosed herein (AI antibodies and AI17 antibodies, e.g., secukinumab), wherein The binding protein prevents the selected interleukin from binding to its interleukin's receptor or attenuates the ability of the selected interleukin to bind to its interleukin's receptor. It is possible to neutralize and/or inhibit one or more biological actions of Leukins 1-36. Such neutralizing effects are selected to: 1) prevent or inhibit the interleukin from binding to the interleukin's receptor and subsequently causing one or more biological effects; or 2) to bind to a receptor for that particular interleukin so as to prevent the interleukin from activating the receptor and causing one or more biological effects. This can be achieved by selecting binding proteins. For example, according to one embodiment, an AI antibody that binds interleukin-17, such as secukinumab, can be selected. According to another embodiment, an AI antibody that binds to the interleukin-17 receptor, such as brodalumab, can be selected. Inhibited biological effects resulting from the use of one or more embodiments of AI antibodies or other IB-proteins can include one or more of the following: Th1 modulation; Th2 modulation (which (2001) Cytokine and Growth Factor Rev. 12:53-72); Nk modulation; Neutrophil modulation; Monocyte- eosinophil modulation; B-cell modulation; cytokine modulation; chemokine modulation; adhesion molecule modulation; Also according to one or more embodiments, AI antibodies or other IN-proteins are selected to treat various autoimmune and/or inflammatory conditions associated with activity of the selected interleukin. can be selected to inhibit the biological effects of interleukins that In preferred embodiments, such conditions include rheumatoid arthritis, psoriasis including plaque-type psoriasis, psoriatic arthritis, fibrosis, ulcerative colitis, Crohn's disease, inflammatory bowel disease, multiple sclerosis and ankylosing One more of spondylitis can be included.

多くの実施形態では、嚥下可能なカプセルの実施形態によって送達される、選択されたＡＩ抗体、ＡＩ－１７抗体または他のＩＮ－タンパク質の用量は、本明細書に記載される選択された状態（例えば、乾癬、慢性関節リウマチなど）を処置するように調整することができ、その一方で、抗体の注入または注射される用量（例えば、静脈内、筋肉内、皮下など）に関連した有害作用を最小にすることができる。総合すると、用語注入または注射用量は本明細書において「非経口注射」と呼ぶものとし、注射または注入によって送達されるＡＩ抗体（または、本明細書に記載される他の治療剤）の用量の送達は、本明細書において「非経口注射送達」または「非経口注射」と呼ぶものとする。そのような有害作用としては、限定ではないが、アナフィラキシーショックまたは他のアナフィラキシー性／アレルギー性の反応（例えば、呼吸困難、水腫、水目、呼吸うっ滞）、ＩＮ－タンパク質への免疫原性反応（患者自身の抗体による送達されたＩＮ－タンパク質の免疫原性中和を含む）、頭痛、発熱および他の関連した作用のうちの１つまたは複数を含めることができる。特定の実施形態では、これは、ＡＩ抗体または他のＩＮ－タンパク質の送達用量を、毎日対毎月または隔週の用量に調整することによって達成することができ、後者の用量はＡＩ抗体のために一般的に与えられるもの、例えばセクキヌマブ、ブロダルマブまたはイキセキズマブのためのそれである。免疫応答を最小にする場合には、この結果は、本明細書にさらに詳細に議論されるように、小腸の上または中間部分にＡＩ抗体の用量を送達し、腸の下部セクション、例えばパイエル板を含有する回腸を回避することによって達成することもできる。小腸へのより少ない用量でのＡＩ抗体の送達の（注射に対する）他の恩恵には、ｉ）より高い治療係数；およびｉｉ）ＡＩ抗体または他のＩＮタンパク質の血漿濃度の変動（本明細書でさらに詳細に記載されるように、％定常状態変動として知られる）の低減の１つまたは複数が含まれる。 In many embodiments, the dose of the selected AI antibody, AI-17 antibody or other IN-protein delivered by the swallowable capsule embodiment is for selected conditions described herein ( psoriasis, rheumatoid arthritis, etc.), while avoiding the adverse effects associated with the infused or injected dose (e.g., intravenous, intramuscular, subcutaneous, etc.) of the antibody. can be minimized. Collectively, the term infusion or injectable dose shall be referred to herein as "parenteral injection", and the dose of AI antibody (or other therapeutic agent described herein) delivered by injection or infusion. Delivery shall be referred to herein as "parenteral injection delivery" or "parenteral injection." Such adverse effects include, but are not limited to, anaphylactic shock or other anaphylactic/allergic reactions (eg, dyspnea, edema, watery eyes, respiratory stasis), immunogenic reactions to IN-proteins. (including immunogenic neutralization of the delivered IN-protein by the patient's own antibodies), headache, fever and other related effects. In certain embodiments, this can be achieved by adjusting the delivery dose of AI antibodies or other IN-proteins to daily versus monthly or biweekly doses, the latter dose being common for AI antibodies. for secukinumab, brodalumab or ixekizumab. When minimizing the immune response, this results in delivering doses of AI antibodies to the upper or middle portion of the small intestine and lower sections of the intestine, e.g., Peyer's patches, as discussed in further detail herein. can also be achieved by avoiding the ileum containing Other benefits of delivery of AI antibodies (versus injection) in smaller doses to the small intestine include i) a higher therapeutic index; and ii) variation in plasma concentrations of AI antibodies or other IN proteins (herein (known as % Steady State Variation), as described in further detail.

別の態様では、本発明は、インターロイキン１７ａ分子などのインターロイキン１７分子の生物学的活性に関連した疾患または状態を処置するための方法を提供する。そのような方法の様々な実施形態は、ダーツ様または針状またはとがった先端を有する他の形状であってよい組織貫入部材の形状として、固体の抗インターロイキン１７抗体（ＡＩ１７抗体）投薬量を提供することを含む。投薬量は、経口摂取される嚥下可能なカプセルまたは他の嚥下可能なデバイスにより、小腸に経口送達される。小腸（または、腸管内の他の位置）に入ると、組織貫入部材が腸壁内に留置されるように、組織貫入部材に機械的力（例えば、カプセル内の拡張可能な部材から）が加わることで固体投薬量は腸壁に貫入し、その中に挿入される。次いで、治療有効用量のＡＩ１７抗体は、腸壁内の固体投薬量ＡＩ１７抗体から血流に放出されて、インターロイキン１７分子の活性を阻害し、それによって疾患または状態を処置する。特定の実施形態では、阻害されるインターロイキン１７分子は、インターロイキン１７Ａに該当する。これらおよび関連した実施形態では、ＡＩ抗体は、セクキヌマブ、ブロダルマブまたはイキセキズマブならびに３つの前述の抗体の変異体もしくは誘導体の形態であってよいその抗原結合性部分の１つまたは複数に該当し得る。これらまたは他のＡＩ－１７抗体は、例えば、プラーク型乾癬、乾癬性関節炎、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、強直性脊椎炎、クローン病および炎症性腸疾患を含むインターロイキン１７ａの生物学的活性に関連した１つまたは複数の疾患または状態を処置するために、治療有効用量で小腸壁内に送達することができる。また、特定の実施形態では、嚥下可能なカプセルは、固体投薬量ＡＩ１７抗体を空腸などの小腸内の選択された位置に挿入するように、小腸のｐＨで分解するように選択されるコーティングまたは他の同様の材料を含む。また、特定の実施形態では、小腸壁に置かれると、固体ＡＩ１７抗体または他のＡＩ抗体は、腸壁を囲んでいる腸間膜血管系に放出され、次に門脈、その後肝臓内に流れるように構成することができる。この時点で、次いで、放出されたＡＩ１７抗体は肝臓内のインターロイキンまたはインターロイキン受容体に結合し、その後、肺、心臓、骨、軟骨、リンパ節などの１つまたは複数を含む体の他の組織部位に存在するインターロイキンに実質的に（例えば、非肝臓部位に存在するインターロイキンに結合する送達されたＡＩ１７抗体の１０％超）結合する。これらおよび関連した実施形態におけるこのアプローチの恩恵は、肝臓が高濃度のインターロイキン生成組織を含有し、その放出部位でその組織から放出されるインターロイキンに結合することによって、それらが体全体に拡散する前にインターロイキン（例えば、インターロイキン１７ａなど）のかなりの量を中和、またはさもなければ阻害することができることである。これは、抗体が体内の他の組織部位（例えば、心臓、肺など）によってかなりの量が取り込まれてから肝臓に到達し、したがって、肝臓によって放出されるインターロイキンに結合するのに利用可能なＡＩ１７抗体の量がかなり低減される、ＡＩ１７抗体（または同様の抗体）の非経口注射送達を使用した従来のアプローチと対照的である。 In another aspect, the invention provides methods for treating diseases or conditions associated with the biological activity of interleukin-17 molecules, such as interleukin-17a molecules. Various embodiments of such methods administer solid anti-interleukin 17 antibody (AI17 antibody) dosages as the shape of a tissue-penetrating member, which may be dart-like or needle-like or other shape with a pointed tip. Including providing. Dosages are orally delivered to the small intestine by an orally ingested swallowable capsule or other swallowable device. Upon entering the small intestine (or other location within the intestinal tract), a mechanical force (e.g., from an expandable member within the capsule) is applied to the tissue-penetrating member such that the tissue-penetrating member remains within the intestinal wall. The solid dosage thus penetrates the intestinal wall and is inserted therein. A therapeutically effective dose of AI17 antibody is then released into the blood stream from the solid dosage AI17 antibody within the intestinal wall to inhibit the activity of the interleukin-17 molecule, thereby treating the disease or condition. In certain embodiments, the interleukin-17 molecule that is inhibited refers to interleukin-17A. In these and related embodiments, the AI antibody may refer to secukinumab, brodalumab or ixekizumab and one or more of its antigen binding portions which may be in the form of variants or derivatives of the three aforementioned antibodies. These or other AI-17 antibodies may be useful in interleukin-17a biologics including, for example, plaque-type psoriasis, psoriatic arthritis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, ankylosing spondylitis, Crohn's disease and inflammatory bowel disease. A therapeutically effective dose can be delivered within the wall of the small intestine to treat one or more diseases or conditions associated with the activity. Also, in certain embodiments, the swallowable capsule has a coating or other coating selected to degrade at the pH of the small intestine so as to insert a solid dose of AI17 antibody into a selected location in the small intestine, such as the jejunum. including similar materials of Also, in certain embodiments, when placed in the small intestinal wall, the solid AI17 antibody or other AI antibody is released into the mesenteric vasculature surrounding the intestinal wall and then into the portal vein and then into the liver. can be configured as At this point, the released AI17 antibody then binds to interleukin or interleukin receptors in the liver and then to other parts of the body, including one or more of the lungs, heart, bone, cartilage, lymph nodes, etc. It binds substantially (eg, greater than 10% of the delivered AI17 antibody that binds to interleukins present at non-liver sites) interleukins present at tissue sites. The benefit of this approach in these and related embodiments is that the liver contains high concentrations of interleukin-producing tissue and binds to interleukins released from that tissue at the site of their release, thereby allowing them to diffuse throughout the body. It is possible to neutralize or otherwise inhibit significant amounts of interleukins (eg, interleukin 17a, etc.) prior to treatment. This allows antibodies to be taken up in significant amounts by other tissue sites in the body (e.g. heart, lungs, etc.) before reaching the liver and thus binding to interleukins released by the liver. In contrast to conventional approaches using parenteral injection delivery of AI17 antibody (or similar antibodies), the amount of AI17 antibody is significantly reduced.

他の態様では、本発明は、小腸壁内に治療剤を送達するための方法であって、カプセル、アクチュエータおよびＩＮＰ製剤（例えば１つまたは複数の抗インターロイキン抗体を含む製剤）などの治療剤製剤の実施形態を含む薬物送達デバイスを嚥下することを含む方法を提供する。アクチュエータは、ｐＨなどの小腸内の条件に応答して小腸壁内への治療剤製剤の送達を始動させる。また、アクチュエータは、空腸などの小腸内の選択された位置でアクチュエータを始動させるように、小腸内の選択された位置に対応する小腸のｐＨで分解するように選択されるコーティングまたは他の同様の材料を含むか、またはそれに作動可能に連結されてよい。特定の実施形態において、前記アクチュエータは、小腸内の選択されたｐＨによって分解されるカプセル上の剥離要素またはコーティングを含むことができる。分解されると、前記要素またはコーティングは、１つもしくは複数の送達手段による、例えば、組織貫入部材に作動可能に連結されている１つもしくは複数のバルーンの拡張による前記治療剤製剤の送達を開始させ、該組織貫入部材は、前記治療剤製剤を収容しており、該バルーンが拡張すると小腸壁に貫入し、進入するように構成される。前記組織貫入部材が腸壁または周囲の組織（surrounding tissue）（例えば、腹膜壁）内に挿入されると、分解して前記治療剤を血流中に放出する。前記治療剤製剤は、小腸壁内に直接送達されるため、血流中または体内の他の位置における前記ＩＢタンパク質または他の治療剤の最大濃度を達成するための期間（本明細書ではｔｍａｘと記述する）は、前記剤が体内に、筋肉内または皮下注射などにより非血管へ注射されたときに前述の最大濃度を達成するための対応する期間より短い。様々な実施形態において、本発明の１つもしくは複数の実施形態（例えば、嚥下可能なデバイスの実施形態）を用いる前記治療製剤の小腸壁内への挿入によりＣｍａｘを達成するための期間は、前記治療剤の非血管注射の使用によりＣｍａｘを達成するための期間の約８０％、５０％、３０％、２０％またはさらに１０％であり得る。他の実施形態において、本発明の１つもしくは複数の実施形態、例えば、嚥下可能なデバイスの実施形態を用いる前記治療製剤の小腸壁内への挿入により達成されるＣｍａｘは、前記治療剤が腸壁内に挿入されない、従来の経口形態（例えばピル）の前記治療剤の摂取によって達成されるＣｍａｘより大きい。様々な実施形態において、本発明の１つもしくは複数の実施形態（例えば、嚥下可能なデバイスの実施形態）を用いる前記治療製剤の小腸壁内への挿入により達成されるＣｍａｘは、前記治療剤がピルまたは他の経口形態で送達される場合より５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０またはさらに１００倍大きい。他の関連実施形態では、選択可能なｔ１／２を有する治療剤の長期放出をもたらすようにその組成物を構成することができる（前記ｔ１／２は、血流中または体内の他の位置における治療剤の濃度が、Ｃｍａｘに達した後にその元のＣｍａｘ値の半分に達するために要する期間である）。例えば、前記選択可能なｔ１／２は、６または９または１２または１５または１８または２４時間であり得る。 In another aspect, the invention provides methods for delivering therapeutic agents within the wall of the small intestine, including therapeutic agents such as capsules, actuators, and INP formulations (e.g. formulations comprising one or more anti-interleukin antibodies). A method is provided that includes swallowing a drug delivery device that includes an embodiment of the formulation. The actuator initiates delivery of the therapeutic agent formulation into the wall of the small intestine in response to conditions within the small intestine, such as pH. The actuator may also include a coating or other similar coating selected to decompose at a small intestinal pH corresponding to a selected location within the small intestine to activate the actuator at a selected location within the small intestine, such as the jejunum. It may include or be operatively connected to a material. In certain embodiments, the actuator can include a release element or coating on the capsule that is degraded by a selected pH within the small intestine. Once degraded, the element or coating initiates delivery of the therapeutic agent formulation by one or more delivery means, e.g., by expansion of one or more balloons operably connected to a tissue-penetrating member. and the tissue-penetrating member contains the therapeutic agent formulation and is configured to penetrate and enter the wall of the small intestine when the balloon is expanded. When the tissue-penetrating member is inserted into the intestinal wall or surrounding tissue (eg, peritoneal wall), it degrades and releases the therapeutic agent into the bloodstream. Since the therapeutic agent formulation is delivered directly into the wall of the small intestine, the time period (herein t max ) is shorter than the corresponding period for achieving the aforementioned maximum concentrations when the agent is injected into the body, non-vascularly, such as by intramuscular or subcutaneous injection. In various embodiments, the time period for achieving C max upon insertion of the therapeutic formulation into the wall of the small intestine using one or more embodiments of the present invention (e.g., swallowable device embodiments) is It may be about 80%, 50%, 30%, 20% or even 10% of the time to achieve C max through the use of non-vascular injection of the therapeutic agent. In other embodiments, the C max achieved by insertion of said therapeutic formulation into the wall of the small intestine using one or more embodiments of the present invention, e.g. It is greater than the C max achieved by ingestion of the therapeutic in conventional oral forms (eg, pills) that are not inserted into the intestinal wall. In various embodiments, the C max achieved by insertion of said therapeutic formulation into the wall of the small intestine using one or more embodiments of the present invention (e.g., swallowable device embodiments) is equal to said therapeutic agent is 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 or even 100 times greater than when delivered in a pill or other oral form. In other related embodiments, the composition can be configured to provide extended release of the therapeutic agent with a selectable t 1/2 (wherein the t 1/2 is in the bloodstream or at other times in the body). is the time required for the concentration of therapeutic agent at a location to reach half its original C max value after reaching C max ). For example, the selectable t 1/2 can be 6 or 9 or 12 or 15 or 18 or 24 hours.

もう１つの態様において、本発明は、小腸もしくは大腸または胃腸管器官の他の器官の壁内に薬物または他の治療剤製剤を送達するための嚥下可能なデバイスを提供する。前記デバイスは、嚥下され、胃腸管を通過するようなサイズのカプセル；前記カプセルの長軸と小腸の長軸を位置合わせするための、該カプセル内に位置する展開可能なアライナ；治療剤を腸壁内に送達するための送達メカニズム；および前記アライナまたは前記送達メカニズムのうちの少なくとも一方を展開するための展開部材を含む。前記カプセル壁は、ＧＩ管内の液体との接触により分解し得るが、外部コーティングまたは外層を備えることもでき、この外部コーティングまたは外層は、小腸内で見いだされるより高いｐＨでしか分解せず、そして、前記カプセルが、前記コーティングの分解により薬物送達が開始される地点である小腸に達する前に、胃の中で分解しないように下にあるカプセル壁を保護するのに役立つ。使用すると、かかる材料により、小腸などの腸管の選択された部分での治療剤の標的送達が可能になる。適する外部コーティングには、アクリル酸（特定の例としてはＥＶＯＮＩＫ ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能なＥＵＤＲＡＧＩＴが挙げられる）、メタクリル酸およびアクリル酸エチルの様々なコポリマーなどの様々な腸溶コーティングを含めることができる。特定の実施形態では、外部コーティングは、治療剤製剤がその各部に送達され、マクロファージおよび他の免疫関連細胞を生成する集合リンパ結節であるパイエル板を含有する小腸の下部（回腸）を回避するように、小腸の上部（例えば十二指腸）または中間部（空腸）で見出されるｐＨで分解するように、構成することができる。十二指腸または空腸のｐＨで分解するそのようなコーティングの例としては、ＥＵＤＲＡＧＩＴを挙げることができる。ｐを達成するための具体的な実施形態では、コーティングは、周囲ｐＨが、胃の幽門の概ね３０～６０ｃｍ（１～２フィート）下の遠位十二指腸または近位空腸内の位置に対応する約６．５になるまで分解／溶解を開始しないように構成される。空腸はヒトで概ね８フィート（概ね２４０ｃｍ）であるので、これは、パイエル板を含有する小腸のセクションである回腸の十分前にコーティングが完全に溶解して、組織貫入部材を放出するのに十分過ぎる時間である。パイエル板のない小腸内の位置に治療剤を送達することによって、免疫関連細胞の生成および治療剤への以降の免疫応答（例えば、様々なインターロイキンの生成）は最小にされる。したがって、使用上、小腸の上部または他の選択された部分への治療剤のそのような制御された配置または送達は、特定の治療剤に対する患者の免疫応答を排除、またはさもなければ最小化もしくは低減する。 In another aspect, the present invention provides swallowable devices for delivering drugs or other therapeutic agent formulations within the walls of the small or large intestine or other organs of the gastrointestinal tract. The device comprises a capsule sized to be swallowed and passed through the gastrointestinal tract; a deployable aligner located within the capsule for aligning the long axis of the capsule with the long axis of the small intestine; a delivery mechanism for delivering into the wall; and a deployment member for deploying at least one of said aligner or said delivery mechanism. The capsule wall may degrade upon contact with fluids in the GI tract, but may also be provided with an outer coating or layer that degrades only at the higher pHs found in the small intestine, and , serves to protect the underlying capsule wall from degradation in the stomach before the capsule reaches the small intestine where drug delivery begins due to degradation of the coating. When used, such materials allow targeted delivery of therapeutic agents in selected portions of the intestinal tract, such as the small intestine. Suitable external coatings can include various enteric coatings such as various copolymers of acrylic acid (particular examples include EUDRAGIT available from EVONIK industries), methacrylic acid and ethyl acrylate. In certain embodiments, the outer coating is designed to avoid the lower part of the small intestine (ileum), which contains Peyer's patches, which are aggregated lymphoid nodules in which therapeutic agent formulations are delivered and which produce macrophages and other immune-related cells. Additionally, it can be configured to degrade at the pH found in the upper (eg duodenum) or middle (jejunum) of the small intestine. An example of such a coating that degrades at duodenal or jejunal pH is EUDRAGIT. In a specific embodiment to achieve p, the coating has an ambient pH of about 1-2 feet, which corresponds to a location within the distal duodenum or proximal jejunum approximately 30-60 cm (1-2 feet) below the pylorus of the stomach. It is configured not to start decomposition/dissolution until 6.5. Since the jejunum is approximately 8 feet (approximately 240 cm) in humans, this is sufficient for the coating to dissolve completely and release the tissue-penetrating member well before the ileum, the section of the small intestine containing the Peyer's patches. Time is passing. By delivering the therapeutic agent to a location in the small intestine that is free of Peyer's patches, the generation of immune-related cells and subsequent immune response to the therapeutic agent (eg, production of various interleukins) is minimized. Thus, in use, such controlled placement or delivery of a therapeutic agent to the upper or other selected portion of the small intestine eliminates or otherwise minimizes or otherwise minimizes a patient's immune response to a particular therapeutic agent. Reduce.

前記カプセルのもう１つの実施形態は、少なくとも１本のガイドチューブ；前記少なくとも１本のガイドチューブ内に位置する１つもしくは複数の組織貫入部材；送達部材；および始動メカニズムを備えている。前記組織貫入部材は、典型的に、中空針または他の類似の構造を含み、管腔と、腸壁中への選択可能な深さへの貫入のための組織貫入端とを有する。様々な実施形態において、前記デバイスは、第二および第三の組織貫入部材を、企図される追加の多数のものと共に備えることができる。各組織貫入部材は、同じ薬物を含む場合もあり、異なる薬物を含む場合もある。多数の組織貫入部材を有する好ましい実施形態では、薬物の送達中に腸壁上にカプセルを係留するために該カプセルの外周に沿って対称に前記組織貫入部材を割り当てることができる。一部の実施形態では、前記組織貫入部材のすべてまたは一部分（例えば、組織貫入端）を前記薬物製剤自体から製造することができる。これらの実施形態および関連実施形態において、前記薬物製剤は、腸壁に貫入し、腸壁内に留置されるように構成された、（返しを伴うまたは伴わない）針または矢のような構造を有することができる。とがった先端を有する他の形状は、けれども、 Another embodiment of the capsule comprises at least one guide tube; one or more tissue penetrating members positioned within said at least one guide tube; a delivery member; and an actuation mechanism. The tissue-penetrating member typically comprises a hollow needle or other similar structure having a lumen and a tissue-penetrating end for penetration to a selectable depth into the intestinal wall. In various embodiments, the device can include second and third tissue-penetrating members, with a number of additional contemplated members. Each tissue penetrating member may contain the same drug or may contain different drugs. In preferred embodiments having multiple tissue-penetrating members, the tissue-penetrating members can be distributed symmetrically along the circumference of the capsule to anchor the capsule on the intestinal wall during drug delivery. In some embodiments, all or a portion of the tissue-penetrating member (eg, tissue-penetrating end) can be manufactured from the drug formulation itself. In these and related embodiments, the drug formulation comprises a needle or arrow-like structure (with or without barbs) configured to penetrate and reside within the intestinal wall. can have Other shapes with pointed tips, though

前記組織貫入部材は、その構成要素が腸壁内に留置されることになるに違いない場合に、小腸内で分解し、それによって該組織貫入部材を腸壁から取り外すためのフェール・セーフ・メカニズムを提供するように、様々な生分解性材料（例えば、ＰＧＬＡ、マルトースもしくは他の糖またはポリエチレンオキシド）から製造され得る。加えて、これらの実施形態および関連実施形態において、前記カプセルの選択可能部分をかかる生分解性材料から製造して、前記デバイス全体のより小さい断片への制御可能な分解を可能にすることができる。かかる実施形態は、前記デバイスの前記ＧＩ管通過およびＧＩ管による***を助長する。特定の実施形態において、前記カプセルは、ＧＩ管の通過を助長するような選択可能なサイズおよび形状のカプセル片を生成するように制御可能に分解する生分解性材料のシームを備えることができる。分解を加速させるために、前記シームにプレストレスを与えるか、前記シームを穿孔するか、または別様に処理することができる。嚥下可能なデバイスのＧＩ管内での制御分解を生じさせるために生分解性シームを使用するという概念を、嚥下可能なカメラなどの他の嚥下可能なデバイスに応用して、ＧＩ管通過を助長することおよびＧＩ管内にデバイスが固着される尤度を低下させることもできる。 A fail-safe mechanism for the tissue-penetrating member to degrade in the small intestine, thereby removing the tissue-penetrating member from the intestinal wall if the component should become lodged in the intestinal wall. can be manufactured from a variety of biodegradable materials such as PGLA, maltose or other sugars or polyethylene oxide to provide Additionally, in these and related embodiments, selectable portions of the capsule can be made from such biodegradable materials to allow controllable disassembly of the entire device into smaller pieces. . Such embodiments facilitate passage of the device through the GI tract and elimination through the GI tract. In certain embodiments, the capsule can comprise a seam of biodegradable material that controllably degrades to produce capsule pieces of selectable size and shape to facilitate passage through the GI tract. The seams can be prestressed, perforated or otherwise treated to accelerate degradation. The concept of using biodegradable seams to cause controlled degradation within the GI tract of swallowable devices can be applied to other swallowable devices, such as swallowable cameras, to facilitate GI tract transit. and the likelihood of the device becoming stuck in the GI tract.

前記送達部材は、前記薬物を前記カプセルから前記組織貫入部材管腔を通って前進させて腸壁に進入させるように構成される。典型的に、前記送達部材の少なくとも一部分は、前記組織貫入部材管腔内を前進することができる。前記送達部材は、該送達部材の管腔に内嵌するためのサイズのピストンまたは類似の構造を有することができる。前記送達部材の遠位端（組織に進入させる末端）は、プランジャ要素を有する場合があり、このプランジャ要素は、組織貫入部材管腔内に薬物を進入させ、また該管腔とのシールを形成する。前記プランジャ要素は、前記送達部材に内蔵されている場合があるか、または前記プランジャ要素を前記送達部材に取り付けることができる。好ましくは、前記送達部材は、針管腔内の固定距離を進んで、固定または定量用量の薬物を腸壁内に送達するように構成される。これは、送達部材の直径の選択（例えば、直径を遠位方向に漸減させることができる）、組織貫入部材の直径（その遠位端で狭くすることができる）、止めの使用、および／または始動のメカニズムのうちの１つもしくは複数によって達成することができる。薬物から製造された組織貫入部材を有するデバイス（例えば、薬の矢）の実施形態について、送達部材は、その矢をカプセルから進出させ、組織に進入させるのに適合する。 The delivery member is configured to advance the drug from the capsule through the tissue-penetrating member lumen and into the intestinal wall. Typically, at least a portion of the delivery member is advanceable within the tissue-penetrating member lumen. The delivery member may have a piston or similar structure sized to fit within the lumen of the delivery member. The distal end of the delivery member (the end that penetrates the tissue) may have a plunger element that advances the drug into and forms a seal with the tissue-penetrating member lumen. do. The plunger element may be internal to the delivery member or the plunger element may be attached to the delivery member. Preferably, said delivery member is configured to travel a fixed distance within the needle lumen to deliver a fixed or metered dose of drug into the intestinal wall. This may involve selection of the diameter of the delivery member (eg, the diameter may taper distally), the diameter of the tissue-penetrating member (which may narrow at its distal end), the use of stops, and/or It can be accomplished by one or more of the triggering mechanisms. For embodiments of devices having a tissue-penetrating member made from a drug (eg, a drug arrow), the delivery member is adapted to advance the arrow from the capsule and enter tissue.

液体、半液体もしくは固体形態または三形態すべての薬物の送達用に前記送達部材および組織貫入部材を構成することができる。固体形態の薬物としては、粉末またはペレットの両方を、個々にまたはそれらの混合物を挙げることができる。半液体としては、スラリーまたはペーストを挙げることができる。前記薬物をカプセルのキャビティ内に収容することができるか、または液体もしくは半液体の場合、密閉リザーバ内に収容することができる。一部の実施形態において、前記カプセルは、第一、第二または第三の（またはそれより多くの）薬物を含むことができる。かかる薬物を、前記組織貫入部材管腔内に（固体もしくは粉末の場合に）、またはカプセルボディ内の別個のリザーバに収容することができる。 The delivery member and tissue-penetrating member can be configured for delivery of drugs in liquid, semi-liquid or solid form or all three forms. Solid form drugs can include both powders or pellets, individually or mixtures thereof. Semi-liquids can include slurries or pastes. The drug may be contained within the cavity of the capsule or, if liquid or semi-liquid, within a sealed reservoir. In some embodiments, the capsule can contain a first, second or third (or more) drug. Such drugs may be contained within the tissue-penetrating member lumen (if solid or powdered) or in a separate reservoir within the capsule body.

前記始動メカニズムを前記組織貫入部材または前記送達部材の少なくとも一方に連結させることができる。前記始動メカニズムは、前記組織貫入部材を腸壁内の選択可能な距離に進入させるように、ならびに前記送達部材を前進させて薬物を送達し、その後、腸壁から前記組織貫入部材を退出させるように構成される。様々な実施形態において、前記始動メカニズムは、解放要素によって解放されるように構成されている与圧されたスプリングメカニズムを含むことができる。好適なスプリングとしては、コイル（円錐形スプリングを含む）とリーフスプリングの両方を挙げることができるが、他のスプリング構造も企図される。特定の実施形態において、前記スプリングは、圧縮状態の該スプリングの長さをさらに該スプリングの圧縮長が数コイル（例えば、２または３）程度またはたった１コイル程度の厚みであるポイントまで低減させるように造形された錐体であり得る。 The actuation mechanism can be coupled to at least one of the tissue penetrating member or the delivery member. The actuation mechanism advances the tissue-penetrating member a selectable distance within the intestinal wall and advances the delivery member to deliver the drug and then exit the tissue-penetrating member from the intestinal wall. configured to In various embodiments, the actuation mechanism can include a pressurized spring mechanism configured to be released by a release element. Suitable springs include both coils (including conical springs) and leaf springs, although other spring configurations are also contemplated. In certain embodiments, the spring is configured to further reduce the length of the spring in its compressed state to a point where the compressed length of the spring is on the order of a few coils (e.g., 2 or 3) or only as thick as one coil. can be a cone shaped into a

特定の実施形態において、前記始動メカニズムは、スプリング、第一の運動変換機、第二の運動変換機、および軌道部材を含む。前記解放要素は、前記スプリングに前記スプリングを圧縮状態で保持するように連結されるので、前記解放要素の分解により前記スプリングは解放される。前記第一の運動変換機は、前記組織貫入要素を組織に進入させ、組織から退出させるように前記スプリングの運動を変換するように構成される。第二の運動変換機は、前記送達部材を前記組織貫入部材管腔に進入させるように前記スプリングの運動を変換するように構成される。前記運動変換機は、前記スプリングによって押され、前記変換機の経路へ導くのに役立つロッドまたは他の軌道部材に沿って進む。それらは、所望の運動を生じさせるように前記組織貫入部材および／または送達部材と（直接または間接的に）係合している。それらは、望ましくは、前記スプリングのその長軸に沿った運動を前記組織貫入部材および／または送達部材の直交する運動に変換するように構成されるが、他の方向での変換も企図される。前記運動変換機は、くさび形状、台形形状または湾曲した形状を有し得るが、他の形状も企図される。特定の実施形態において、前記第一の運動変換機は、台形形状を有し、溝孔を含み、該溝孔は、該溝孔の中を進む前記組織貫入部材上のピンと係合している。前記溝孔は、前記変換機の全形状と全く同じかまたは、そうでなければ該全形状に相当する台形形状を有することができ、該台形の上り勾配部分の間は前記組織貫入部材を押すのに役立ち、その後、下り勾配部分の間はそれを引っ張り戻すのに役立つ。１つの変形形態おいて、前記運動変換機の一方または両方は、スプリングによって回転させられ、前記組織貫入および／または送達部材と係合する、カムまたはカム様デバイスを含むことができる。 In certain embodiments, the actuation mechanism includes a spring, a first motion converter, a second motion converter, and a track member. The release element is connected to the spring to retain the spring in compression so that disassembly of the release element releases the spring. The first motion converter is configured to convert motion of the spring to cause the tissue-penetrating element to enter and exit tissue. A second motion converter is configured to convert motion of the spring to advance the delivery member into the tissue-penetrating member lumen. The motion converter is pushed by the spring and follows a rod or other track member that serves to guide the converter's path. They are engaged (directly or indirectly) with the tissue penetrating member and/or delivery member to produce the desired motion. They are desirably configured to convert motion of the spring along its longitudinal axis into orthogonal motion of the tissue-penetrating member and/or delivery member, although conversion in other directions is also contemplated. . The motion converter may have a wedge-shaped, trapezoidal or curved shape, although other shapes are also contemplated. In certain embodiments, the first motion converter has a trapezoidal shape and includes a slot that engages a pin on the tissue-penetrating member that advances through the slot. . The slot may have a trapezoidal shape identical to or otherwise corresponding to the overall shape of the transducer, pushing the tissue-penetrating member between the upsloping portions of the trapezoid. and then help pull it back during the downhill portion. In one variation, one or both of the motion converters can include a cam or cam-like device rotated by a spring to engage the tissue penetrating and/or delivery member.

他の変形形態において、前記始動メカニズムは、電気機械式デバイス／メカニズム、例えば、ソレノイドまたは圧電デバイスも含むことができる。１つの実施形態において、前記圧電デバイスは、非展開状態および展開状態を有する造形された圧電素子を含むことができる。この素子を、電圧の印加により展開状態になり、その後、電圧の除去により非展開状態に戻るように構成することができる。本実施形態および関連実施形態は、前記組織貫入部材を前進させ、その後それを引き抜くという両方を達成するための前記始動メカニズムの往復運動を可能にする。 In other variations, the actuation mechanism may also include an electromechanical device/mechanism, such as a solenoid or piezoelectric device. In one embodiment, the piezoelectric device can include a shaped piezoelectric element having an undeployed state and a deployed state. The element can be configured to deploy to the deployed state upon application of a voltage and then return to the undeployed state upon removal of the voltage. This and related embodiments allow reciprocation of the actuation mechanism to both advance the tissue-penetrating member and then withdraw it.

前記解放要素は、前記始動メカニズムまたは前記始動メカニズムに連結されたスプリングの少なくとも一方に連結される。特定の実施形態において、前記解放要素は、スプリングに連結され、該スプリングは、カプセル内に該スプリングを圧縮状態で保持するように位置する。前記解放要素の分解は、前記スプリングを解放して始動メカニズムを始動させる。多くの実施形態において、前記解放要素は、ｐＨなどの小腸または大腸内の化学的条件への曝露により分解するように構成された材料を含む。典型に、前記解放要素は、小腸内の選択されたｐＨ、例えば、約７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、８．０、またはそれより大きいｐＨへの曝露により分解するように構成される。しかし、小腸内の他の条件に応答して分解するようにそれを構成することもできる。特定の実施形態では、食事（例えば、高脂肪または高タンパク食）の摂取後に発生する流体などの小腸内の流体中で特定の化学的条件に応答して分解するように前記解放要素を構成することができる。 The release element is coupled to at least one of the actuation mechanism or a spring coupled to the actuation mechanism. In a particular embodiment, the release element is connected to a spring positioned to retain the spring in compression within the capsule. Disassembly of the release element releases the spring to activate the starting mechanism. In many embodiments, the release element comprises a material configured to degrade upon exposure to chemical conditions within the small or large intestine, such as pH. Typically, the release element is adapted to a selected pH within the small intestine, such as about 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 8.0 or greater. Configured to degrade upon exposure. However, it can also be configured to degrade in response to other conditions within the small intestine. In certain embodiments, the release element is configured to degrade in response to specific chemical conditions in the fluid in the small intestine, such as the fluid generated after ingestion of a meal (e.g., a high-fat or high-protein meal). be able to.

小腸（またはＧＩ管内の他の位置）における１つまたは複数の条件からの解放要素の生分解は、該解放要素のための材料、そういった材料の架橋量ならびに該解放要素の厚みおよび他の寸法の選択によって達成され得る。より少ない架橋量およびまたはより薄い寸法は、分解速度を増すことができ、逆もまた真である。前記解放要素の好適な材料は、生分解性材料、例えば、小腸内のより高いｐＨまたは他の条件への曝露により分解するように構成されている様々な腸溶性材料を含み得る。前記腸溶性材料を１種のまたは１種より多いポリマーと共重合させて、または別様に混合して、生分解に加えて多数の特定の材料特性を得ることができる。かかる特性としては、限定ではないが、剛性、強度、可撓性および硬度を挙げることができる。 Biodegradation of the release element from one or more conditions in the small intestine (or other location within the GI tract) depends on the material for the release element, the amount of cross-linking of such material, and the thickness and other dimensions of the release element. can be achieved by selection. Less cross-linking and/or thinner dimensions can increase the degradation rate and vice versa. Suitable materials for the release element may include biodegradable materials, such as various enteric materials that are configured to degrade upon exposure to higher pH or other conditions within the small intestine. The enteric materials can be copolymerized or otherwise mixed with one or more polymers to obtain a number of specific material properties in addition to biodegradation. Such properties may include, but are not limited to, stiffness, strength, flexibility and hardness.

特定の実施形態において、前記解放要素は、フィルムまたはプラグを含むことができ、該フィルムまたはプラグは、ガイドチューブに外嵌するかまたは別様にガイドチューブをブロックし、該ガイドチューブの内部に前記組織貫入部材を保持する。これらの実施形態および関連実施形態において、前記組織貫入部材は、前記解放要素が十分に分解されるとスプリング負荷型始動メカニズムが前記組織貫入部材を解放し、その後その組織貫入部材が前記ガイドチューブから飛び出して腸壁に貫入するような、スプリング負荷型始動メカニズムに連結される。他の実施形態では、前記組織貫入部材を適所に保持する掛け金として機能するように前記解放要素を造形することができる。これらの実施形態および関連実施形態において、前記解放要素は、前記カプセルの外部に位置する場合もあり、内部に位置する場合もある。内部の実施形態の場合、前記カプセルおよびガイドチューブは、前記解放要素の分解を可能にするために前記カプセル内部に腸液が入ることを可能にするように構成される。 In certain embodiments, the release element may comprise a film or plug that fits over or otherwise blocks the guide tube and the release element inside the guide tube. A tissue penetrating member is retained. In these and related embodiments, the tissue-penetrating member is configured such that a spring-loaded actuation mechanism releases the tissue-penetrating member upon sufficient disassembly of the release element, after which the tissue-penetrating member is released from the guide tube. It is connected to a spring-loaded actuation mechanism that pops out and penetrates the intestinal wall. In other embodiments, the release element can be shaped to act as a latch that holds the tissue-penetrating member in place. In these and related embodiments, the release element may be external or internal to the capsule. For internal embodiments, the capsule and guide tube are configured to allow intestinal fluids to enter the capsule interior to enable disassembly of the release element.

一部の実施形態では、小腸内のカプセルの存在を検出し、前記始動メカニズムに（または、前記始動メカニズムを始動させるために該始動メカニズムに連結された電子制御装置に）シグナルを送信するセンサ、例えばｐＨセンサまたは他の化学的センサによって、前記始動メカニズムを始動させることができる。ｐＨセンサの実施形態は、電極ベースのセンサを含み得るか、または機械ベースのセンサ、例えば、小腸内のｐＨもしくは他の化学的条件への曝露により縮むもしくは伸びるポリマーであり得る。関連実施形態において、伸縮可能センサは、該センサの伸長または収縮からの機械的な動きを用いることによりそれ自体が始動メカニズムを構成する場合もある。 In some embodiments, a sensor that detects the presence of a capsule in the small intestine and sends a signal to the triggering mechanism (or to an electronic controller coupled to the triggering mechanism to trigger the triggering mechanism); The triggering mechanism can be triggered, for example, by a pH sensor or other chemical sensor. Embodiments of pH sensors can include electrode-based sensors, or can be mechanical-based sensors, such as polymers that shrink or stretch upon exposure to pH or other chemical conditions in the small intestine. In a related embodiment, the extendable sensor may itself constitute the actuation mechanism by using mechanical motion from extension or retraction of the sensor.

前記デバイスが小腸（またはＧＩ管内の他の位置）にあることを検出するためのもう１つの実施形態によると、前記センサは、腸管内の特定の位置内でカプセルが受けている蠕動収縮の数を検出するための歪ゲージまたは他の圧力／力センサを含むことができる。これらの実施形態において、前記カプセルは、望ましくは、蠕動収縮中に小腸によって狭持されるようなサイズである。ＧＩ管内の異なる位置は、異なる数の蠕動収縮を有する。小腸は、毎分１２から９回の間の収縮を有し、小腸の長さを下るにつれてその頻度が減少する。したがって、１つもしくは複数の実施形態によると、蠕動収縮数の検出を用いて、カプセルが小腸内にあるかどうかを判定することができるばかりでなく、小腸内での相対位置も判定することができる。 According to another embodiment for detecting that the device is in the small intestine (or other location in the GI tract), the sensor detects the number of peristaltic contractions the capsule is undergoing within a particular location in the intestinal tract. may include strain gauges or other pressure/force sensors for detecting In these embodiments, the capsule is desirably sized such that it is clamped by the small intestine during peristaltic contractions. Different locations within the GI tract have different numbers of peristaltic contractions. The small intestine has between 12 and 9 contractions per minute, decreasing in frequency down the length of the small intestine. Thus, according to one or more embodiments, detecting the number of peristaltic contractions can be used not only to determine whether a capsule is in the small intestine, but also to determine its relative position within the small intestine. can.

内部起動薬物送達の代案または補足として、一部の実施形態において、ユーザーは、当該技術分野において公知のＲＦ（無線周波数）、磁気または他のワイヤレスシグナル送信手段によって、薬物を送達するための始動メカニズムを外部から起動させることができる。これらの実施形態および関連実施形態において、ユーザーは携帯式デバイス（例えば、携帯式ＲＦデバイス）を使用することができ、該携帯式デバイスは、シグナル送信手段を含むばかりでなく、該デバイスが小腸、またはＧＩ管内の他の位置にあるときユーザーに情報を与える手段も含む。後者の実施形態は、嚥下可能なデバイス上に、該デバイスが小腸または他の位置にあるときに（例えば、センサからの入力をシグナル送信することにより）ユーザーにシグナル送信するためのＲＦトランスミッタを備えさせることによって実行することができる。始動メカニズムが起動され、選択薬物（単数または複数）が送達されたときユーザーに警告するように、同じ携帯式デバイスを構成することもできる。このようにして、ユーザーに、薬物が送達されたことの確認が提供される。別のアプローチでは、外部の音響センサは、活性化される始動メカニズムに特有の音を検出することによって、例えば、組織貫入部材に作動可能に連結されたピストンおよびシリンダー機構を含むチャンバを使用した実施形態で生じることができる１つまたは複数の固有振動数の音を検出することによって、いつ始動メカニズムが活性化されたのかを検出するのに使用することができる。前述のアプローチの１つまたは複数は、ユーザーが他の適当な薬物／治療剤を摂取すること、ならびに他の関連した決定を下すこと（例えば、糖尿病患者が食事を食べるかどうか、およびどの食物を食べるべきか）を可能にする。始動メカニズムに優先して嚥下可能なデバイスにシグナルを送信するように前記携帯式デバイスを構成することもでき、その結果、薬物の送達を防止するか、遅延させるか、または加速させるように前記携帯式デバイスを構成することもまたできる。使用すると、かかる実施形態により、他の症状および／または患者の行動（例えば、食事を食べること、寝入ることを決めること、運動など）に基づいて薬物の送達を防止するか、遅延させるか、または加速させることへのユーザーの介在が可能になる。 As an alternative or supplement to internally-activated drug delivery, in some embodiments, the user provides an activation mechanism for drug delivery by RF (radio frequency), magnetic or other wireless signal transmission means known in the art. can be started externally. In these and related embodiments, a user may use a handheld device (eg, a handheld RF device) that not only includes signal transmission means, but also that the device is capable of performing the function of the small intestine, the small intestine, the small intestine, or means to provide information to the user when in other locations within the GI tract. The latter embodiment includes an RF transmitter on the swallowable device for signaling the user (e.g., by signaling input from a sensor) when the device is in the small intestine or other location. It can be executed by letting The same portable device can also be configured to alert the user when the triggering mechanism has been activated and the drug(s) of choice has been delivered. In this way, the user is provided with confirmation that the medication has been delivered. In another approach, an external acoustic sensor detects sounds characteristic of an activated triggering mechanism, for example implemented using a chamber containing a piston and cylinder mechanism operably connected to a tissue-penetrating member. By detecting one or more natural frequencies of sound that can occur in the morphology, it can be used to detect when the triggering mechanism has been activated. One or more of the foregoing approaches involve the user taking other appropriate drugs/therapeutic agents and making other related decisions (e.g., whether a diabetic will eat a meal and which foods to eat). to eat). The portable device can also be configured to send a signal to the swallowable device to override the triggering mechanism, thereby preventing, delaying, or accelerating drug delivery. Expression devices can also be constructed. When used, such embodiments prevent, delay or delay drug delivery based on other symptoms and/or patient behavior (e.g., eating meals, deciding to fall asleep, exercise, etc.). Allows user intervention to accelerate.

ユーザーはまた、カプセルを嚥下してから選択期間後に、始動メカニズムを外部から起動させることができる。その期間を、食物がユーザーのＧＩ管を通って該管内の特定の位置、例えば小腸に移動するための典型的な通過時間または通過時間の範囲に相関させることができる。外部活性化は、無線制御手段（例えば、ＲＦ通信デバイスを使用する）、磁気手段（例えば、ユーザーが外部磁気によって活性化する嚥下可能なデバイスの中に構築されるミニチュア磁気スイッチまたはレリーズの使用による）、または音響手段（例えば、嚥下可能なデバイスの中に構築される超音波伝送デバイスならびに音響受信および／またはスイッチによる）を含む任意の数の手段によって実行することができる。 The user can also externally activate the triggering mechanism after a selected period of time after swallowing the capsule. The duration can be correlated to a typical transit time or range of transit times for food to travel through the user's GI tract to a particular location within the tract, such as the small intestine. External activation may be through the use of wireless control means (e.g., using RF communication devices), magnetic means (e.g., miniature magnetic switches or releases built into the swallowable device that the user activates by external magnetism). ), or by any number of means including acoustic means (eg, by an ultrasonic transmission device and acoustic reception and/or switch built into the swallowable device).

本発明のもう１つの態様は、本明細書に記載する嚥下可能なデバイスの実施形態を使用する小腸壁（または腸管内の他の壁）内への送達のための治療剤製剤を提供する。前記製剤は、治療有効用量の少なくとも１つの治療剤（例えば、抗体または他の結合タンパク質）を含む。またそれは、固体、液体または両方の組み合わせを含むことがあり、１種もしくは複数種の医薬用賦形剤を含む場合がある。前記製剤は、嚥下可能なカプセルの実施形態の中に収容され、該カプセルから腸壁内に送達され、その腸壁内で分解して前記用量の治療剤を放出するような、形状および材料一貫性を有する。前記製剤は、小腸または他の体腔の壁内での該製剤の分解速度を向上させるかまたは別様に制御するために選択可能な表面積対体積比も有し得る。様々な実施形態において、前記製剤をカプセル内に収容する第一の構成と、該製剤を該カプセルから進出させ小腸壁に進入させる第二の構成とを有するアクチュエータ、例えば解放要素または始動メカニズムに連結させるように、該製剤を構成することができる。前記製剤中の薬物または他の治療剤の用量を、従来の経口送達法に必要とされる用量から漸減させることができ、その結果、該薬物からの潜在的副作用を低減させることができる。 Another aspect of the invention provides therapeutic agent formulations for delivery into the small intestinal wall (or other wall within the intestinal tract) using embodiments of the swallowable devices described herein. The formulation comprises a therapeutically effective dose of at least one therapeutic agent (eg, an antibody or other binding protein). It may also contain solids, liquids or a combination of both, and may contain one or more pharmaceutical excipients. The formulation is of a shape and material consistency such that it is contained within a swallowable capsule embodiment, is delivered from the capsule into the intestinal wall, and degrades within the intestinal wall to release the dose of therapeutic agent. have sex. The formulation may also have a selectable surface area to volume ratio to enhance or otherwise control the rate of degradation of the formulation within the walls of the small intestine or other body cavity. In various embodiments, coupled to an actuator, such as a release element or actuation mechanism, having a first configuration to contain the formulation within a capsule and a second configuration to allow the formulation to exit the capsule and enter the wall of the small intestine. The formulation can be configured to allow The dose of drug or other therapeutic agent in the formulation can be tapered from that required for conventional oral delivery methods, thereby reducing potential side effects from the drug.

一部の実施形態では、前記製剤は、カプセルから進出させられて小腸壁に進入させられるように構成されている組織貫入部材、例えば中空針の管腔内に収容されるように造形および別様に構成される。他の実施形態では、前記製剤自体が、小腸の壁または腸管内の他の管腔の壁に進入させるように構成された組織貫入部材を構成することもある。そのような実施形態では、製剤は組織貫入部材として成形されるか、またはさもなければその中に組み込まれる。例えば後者の場合には、製剤を円柱またはペレットとして成形されたセクションに形成することによって、それは、次いで、小腸壁内で生分解するように構成される材料から製作される組織貫入部材に装填され、密封される。 In some embodiments, the formulation is shaped and otherwise configured to be received within the lumen of a tissue-penetrating member, e.g., a hollow needle, configured to be advanced from the capsule and into the wall of the small intestine. configured to In other embodiments, the formulation itself may constitute a tissue-penetrating member configured to penetrate the wall of the small intestine or other lumen within the intestinal tract. In such embodiments, the formulation is molded as or otherwise incorporated into the tissue-penetrating member. For example, in the latter case, by forming the formulation into shaped sections as cylinders or pellets, it is then loaded into a tissue-penetrating member made of a material configured to biodegrade within the wall of the small intestine. , is sealed.

本発明のもう１つの態様は、嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を使用する、ＧＩ管壁への薬物および治療剤の送達方法を提供する。かかる方法を、治療有効量の様々な薬物および他の治療剤の送達に用いることができる。これらとしては、別の方法では胃内での化学的分解に起因して注射を必要とする多数の大分子ペプチドおよびタンパク質、例えば、抗体 成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、インスリン、インターフェロンおよび他の類似の化合物が挙げられる。本発明の実施形態によって送達することができる好適な薬物および他の治療剤としては、様々な抗体（例えば、抗インターロイキン抗体、ＴＮＦを阻害するクラスの抗体）、化学療法剤（例えば、インターフェロン）、抗生物質、抗ウイルス剤、インスリンおよび関連化合物、グルカゴン様ペプチド（例えば、ＧＬＰ－１、エクセナチド）、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン（例えば、ＩＦＧおよび他の成長因子）、発作抑制剤、免疫抑制剤および抗寄生虫剤、例えば様々な抗マラリア剤が挙げられる。患者の体重、年齢、状態または他のパラメータについて特定の薬物の投薬量を調整することができる。 Another aspect of the invention provides methods of delivering drugs and therapeutic agents to the GI tract wall using embodiments of swallowable drug delivery devices. Such methods can be used to deliver therapeutically effective amounts of a variety of drugs and other therapeutic agents. These include numerous large peptides and proteins that would otherwise require injection due to chemical degradation in the stomach, such as antibodies growth hormone, parathyroid hormone, insulin, interferon and other similar drugs. compound. Suitable drugs and other therapeutic agents that can be delivered by embodiments of the present invention include various antibodies (e.g., anti-interleukin antibodies, classes of antibodies that inhibit TNF), chemotherapeutic agents (e.g., interferons) , antibiotics, antivirals, insulin and related compounds, glucagon-like peptides (e.g. GLP-1, exenatide), parathyroid hormones, growth hormones (e.g. IFG and other growth factors), seizure inhibitors, immunosuppressants and antiparasitic agents, such as various antimalarial agents. Dosages of particular drugs can be adjusted for the patient's weight, age, condition or other parameters.

本発明の様々な方法の実施形態において、薬物嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を使用して、多数の状態の処置用のまたは特定の状態の処置用の複数の薬物（例えば、ＨＩＶ ＡＩＤＳ処置用のプロテアーゼ阻害剤の混合物）を送達することができる。使用すると、かかる実施形態により、患者は、特定の状態（単数または複数）のために多数の医薬品を摂取しなければならない必要性をなしで済ませることができる。また、上記実施形態は、２種のもしくは２種を超える薬物のレジメンが小腸内に、そしてしたがってほぼ同時に血流内に送達され、吸収されることを確実にするための手段を提供する。化学組成、分子量などが異なるので、薬物は、腸壁を通して異なる速度で吸収され得、その結果、異なる薬物動態分布曲線が生じ得る。本発明の実施形態は、ほぼ同時に所望の薬物混合物を注射することによりこの論点に対処する。これは、次に、選択された薬物の混合物の薬物動態パラメータを（例えば、時間で例えば５％以内に実質的に同期することによって）（例えば、異なる薬物について類似のｔ１／２を達成することによって）、したがって、薬物の選択された混合物の効力を改善する。 In various method embodiments of the present invention, drug-swallowable drug delivery device embodiments are used to administer multiple drugs for the treatment of multiple conditions or for the treatment of a specific condition (e.g., HIV AIDS treatment). (a mixture of protease inhibitors for In use, such embodiments may spare a patient the need to take multiple medications for a particular condition or conditions. The above embodiments also provide a means for ensuring that two or more drug regimens are delivered and absorbed into the small intestine and thus into the bloodstream at approximately the same time. Due to differences in chemical composition, molecular weight, etc., drugs may be absorbed through the intestinal wall at different rates, resulting in different pharmacokinetic distribution curves. Embodiments of the present invention address this issue by injecting the desired drug mixtures at approximately the same time. This in turn allows the pharmacokinetic parameters of selected drug mixtures to be substantially synchronized (e.g., within e.g. 5% in time) (e.g. to achieve similar t 1/2 for different drugs). by), thus improving the efficacy of the selected mixture of drugs.

別の態様では、本発明の様々な実施形態は、哺乳動物の体内で生物学的活性（例えば、抗原への結合親和性）を有する抗体または他の免疫グロブリンなどの薬物を含む固体形状の塊を含む医薬組成物を提供し、ここで、抗体の生物学的活性の少なくとも一部は、粉末などの前駆体材料からの形状塊の形成の後に維持される。生物学的活性は、形成後の抗体または他の薬物の構造的完全性と相関し得（例えば、生物活性アッセイを化学的アッセイと相関させることによって）、そのため、組成レベルで、抗体の選択される百分率（例えば、重量ベースで）は前駆体材料でのそれに対して形成後に維持される。一般的に、形状は圧縮プロセス（例えば圧縮成形）によって形成されるが、非圧縮成形などの他のプロセスも企図される。薬物は、ペプチド、抗体、免疫グロブリンまたは他のタンパク質に相当し得、ここで、成形塊中の薬物の生物学的活性は、圧縮前のそれの少なくとも７０％、より好ましくは圧縮前のそれの少なくとも９０％、さらにより好ましくは少なくとも９５％である。これらの数字は、前駆体材料中のそれに対する成形塊中に残留している薬物の重量百分率に相当することもできる（例えば、重量組成について上記のように生物学的活性アッセイを化学的アッセイと相関させることによって）。これらのおよび関連した実施形態では、成形塊は、約１．００から１．１５ｍｇ／ｍｍ３、より好ましい実施形態では、１．０２から１．０６ｍｇ／ｍｍ３の範囲内の密度を有することができる。形状はペレット形状を一般的に含むが、タブレット、円錐形、円筒状、立方体、球または他の同様の形状を有することもできる。一般的に、成形塊のペレットまたは他の形態は、次いで、本明細書に記載される組織貫入部材の実施形態に挿入される。 In another aspect, various embodiments of the present invention provide a solid mass comprising a drug such as an antibody or other immunoglobulin that has biological activity (e.g., binding affinity for an antigen) in the body of a mammal. wherein at least a portion of the biological activity of the antibody is retained after formation of a shaped mass from a precursor material such as a powder. Biological activity can be correlated with the structural integrity of an antibody or other drug after formation (e.g., by correlating biological activity assays with chemical assays), so that, at the compositional level, antibody selection can be percentage (eg, on a weight basis) is maintained after formation relative to that in the precursor material. Generally, the shape is formed by a compression process (eg, compression molding), although other processes such as non-compression molding are also contemplated. The drug may correspond to a peptide, antibody, immunoglobulin or other protein, wherein the biological activity of the drug in the shaped mass is at least 70% of that before compression, more preferably that before compression. At least 90%, even more preferably at least 95%. These numbers can also correspond to the weight percentage of drug remaining in the molded mass relative to that in the precursor material (e.g., biological activity assays and chemical assays as described above for weight composition). by correlating). In these and related embodiments, the molded mass can have a density within the range of about 1.00 to 1.15 mg/mm3, and in more preferred embodiments, 1.02 to 1.06 mg/mm3. Shapes generally include pellet shapes, but can also have tablets, cones, cylinders, cubes, spheres, or other similar shapes. Generally, pellets or other forms of shaped mass are then inserted into the tissue-penetrating member embodiments described herein.

本発明の実施形態は、抗体、免疫グロブリンまたは他のタンパク質を含む固体成形塊を形成するための方法も提供し、ここで、成形塊は前駆体材料の成形によって形成され、成形塊中のペプチド、抗体または他のタンパク質の生物学的活性（例えば、抗原結合親和性、特異性など）の少なくとも一部は形成後に保存される。多くの実施形態では、成形は前駆体材料の圧縮によって実行され、ここで、圧縮力は、タンパク質またはポリペプチドの生物学的活性の分解を最小にするように選択される。他の成形方法も、企図される。一般的に、前駆体材料は、薬物および１つまたは複数の賦形剤を含む粉末混合物を含む。前駆体材料は、液体、スラリーまたはペーストを含むこともできる。賦形剤は、滑沢剤、結合剤、増量剤などの１つまたは複数を含むことができる。成形塊は、タブレット、マイクロタブレット、ピルまたはスラグ形状の形態であってよい。１つまたは複数の実施形態によれば、形成プロセスの実施形態を使用して生成される成形塊は、タンパク質またはペプチドの生物活性の最小レベルと相関する密度または粒子粒径（成形塊を製剤化するために使用される粉末の）などの、別の特性を有することができる。また、その相関する特性は、成形塊の所与のロット内の選択された範囲内で、ロット間で一貫して維持することもできる。本明細書に記載される固体塊の実施形態は、処置される状態のための任意の適当な投与経路を通して投与される任意の適する薬物送達系と組み合わせて使用されるように構成することができる。そのような投与経路としては、限定ではないが、経口、舌下または様々な非経口送達、例えば、限定ではないが、静脈内、筋肉内、心室内、心臓内、頭蓋内を挙げることができる。例えば、１つの実施形態によれば、抗体含有マイクロタブレット（例えば、抗インターロイキン抗体を含有するマイクロタブレット）は経口的に摂取され、小腸に送達することができ、そこで抗体は小腸壁に送達され、そこでタブレット（単数または複数）は溶解して抗体を血流に放出し、そこでそれは選択された標的分子（例えば、インターロイキン）に結合して、１つまたは複数の状態（例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬などの様々な自己免疫性状態）を処置する。もう１つの実施形態では、インスリン含有マイクロタブレットを皮下（例えば筋肉内）に注射するか、またはさもなければ置くことができ、そこでそれらは溶解して抗体を血流に放出する。 Embodiments of the invention also provide a method for forming a solid shaped mass comprising an antibody, immunoglobulin or other protein, wherein the shaped mass is formed by shaping a precursor material and peptide in the shaped mass , at least a portion of the biological activity (eg, antigen-binding affinity, specificity, etc.) of the antibody or other protein is preserved after formation. In many embodiments, shaping is performed by compression of the precursor material, where the compression force is selected to minimize degradation of the biological activity of the protein or polypeptide. Other molding methods are also contemplated. Generally, the precursor material comprises a powder mix containing drug and one or more excipients. Precursor materials can also include liquids, slurries or pastes. Excipients can include one or more of lubricants, binders, bulking agents, and the like. The shaped mass may be in the form of tablets, microtablets, pills or slugs. According to one or more embodiments, the shaped mass produced using embodiments of the forming process has a density or particle size that correlates with a minimal level of biological activity of the protein or peptide (the shaped mass is formulated of the powder used to form the powder). The correlated properties can also be maintained consistently from lot to lot within selected ranges within a given lot of molded masses. The solid mass embodiments described herein can be configured for use in combination with any suitable drug delivery system for administration via any suitable route of administration for the condition to be treated. . Such routes of administration can include, but are not limited to, oral, sublingual or various parenteral delivery including, but not limited to, intravenous, intramuscular, intraventricular, intracardiac, intracranial. . For example, according to one embodiment, antibody-containing microtablets (e.g., microtablets containing anti-interleukin antibodies) can be taken orally and delivered to the small intestine, where the antibody is delivered to the wall of the small intestine. , where the tablet(s) dissolves and releases the antibody into the bloodstream, where it binds to selected target molecules (eg, interleukins) to treat one or more conditions (eg, rheumatoid arthritis). , multiple sclerosis, psoriasis). In another embodiment, insulin-containing microtablets can be injected or otherwise placed subcutaneously (eg, intramuscularly) where they dissolve and release the antibody into the bloodstream.

本発明のこれらの実施形態および態様ならびに他の実施形態および態様についてのさらなる詳細を、添付の描図を参照して、より十分に下で説明する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
固体形態の抗インターロイキン抗体（ＡＩ抗体）を含む治療製剤であって、組織貫入部材に機械的力が加わることで経口摂取後に腸壁に貫入し、挿入されるように構成される固体組織貫入部材として成形され、ここで挿入の後、前記組織貫入部材は腸壁内に留置され、血流にＡＩ抗体を放出して体内でインターロイキンの生物学的作用を減弱させ；前記ＡＩ抗体の前記放出からのいかなる有害反応も、前記ＡＩ抗体の非経口注射送達と関連するそれより少ない、治療製剤。
（項目２）
前記インターロイキンの減弱した前記生物学的作用が炎症誘発性応答である、項目１に記載の製剤。
（項目３）
前記有害反応が、注射部位反応、アナフィラキシー反応、アナフィラキシーショック、水腫、頭痛、免疫原性反応、前記ＡＩ抗体に対する抗体の生成または前記ＡＩ抗体の効力の低減のうちの１つである、項目１に記載の製剤。
（項目４）
前記ＡＩ抗体が、サイトカインのインターロイキン－１７ファミリーのメンバーに対する抗体を含む、項目１に記載の製剤。
（項目５）
前記ＡＩ抗体がセクキヌマブである、項目４に記載の製剤。
（項目６）
前記ＡＩ抗体がイキセキズマブである、項目４に記載の製剤。
（項目７）
前記ＡＩ抗体がブロダルマブである、項目４に記載の製剤。
（項目８）
前記ＡＩ抗体が腸壁から血流に放出されて、血管外注射用量の前記ＡＩ抗体がＣｍａｘを達成する期間より短い期間でＣｍａｘを達成する、項目１に記載の製剤。
（項目９）
前記組織貫入部材から放出される前記ＡＩ抗体のｔｍａｘが、前記血管外注射用量のＡＩ抗体のｔｍａｘの約５０％である、項目８に記載の製剤。
（項目１０）
前記組織貫入部材から放出される前記ＡＩ抗体のｔｍａｘが、前記血管外注射用量のＡＩ抗体のｔｍａｘの約１０％である、項目８に記載の製剤。
（項目１１）
小腸壁への挿入に適合している、項目８に記載の製剤。
（項目１２）
前記血管外注射が皮下注射または筋肉内注射である、項目１に記載の製剤。
（項目１３）
嚥下可能なカプセルで経口送達されるのに適合している、項目１に記載の製剤。
（項目１４）
第一の構成および第二の構成を有する送達手段であって、前記第一の構成では前記製剤をカプセル内に収容し、そして、前記第二の構成では前記製剤を前記カプセルから腸壁に進入させる送達手段に作動可能に連結されるのに適合している、項目１３に記載の製剤。
（項目１５）
前記送達手段が、拡張および非拡張状態を有する少なくとも１つの拡張可能なバルーンを含み、前記第一の構成が前記非拡張状態であり、前記第二の構成が前記拡張状態である、項目１４に記載の製剤。
（項目１６）
ＡＩ抗体を血流に放出するための、腸壁内で分解する生分解性材料を含む、項目１に記載の製剤。
（項目１７）
前記生分解性材料が、ＰＧＬＡ、ポリエチレンオキシド、糖またはマルトースを含む、項目１に記載の製剤。
（項目１８）
少なくとも１つの医薬用賦形剤を含む、項目１に記載の製剤。
（項目１９）
前記少なくとも１つの医薬用賦形剤が、結合剤、保存剤または崩壊剤のうちの少なくとも１つを含む、項目１８に記載の製剤。
（項目２０）
前記組織貫入部材が、ＡＩ抗体を血流に放出するための、腸壁内で分解する生分解性材料を含む、項目１に記載の製剤。
（項目２１）
前記生分解性材料が、マルトースまたはＰＧＬＡまたはポリエチレンオキシドを含む、項目２０に記載の製剤。
（項目２２）
前記組織貫入部材中のＡＩ抗体の重量パーセントが、約８から１２％を含む、項目１に記載の製剤。
（項目２３）
前記組織貫入部材が、挿入後に腸壁内に前記組織貫入部材を留置するための留置特徴部を備える、項目１に記載の製剤。
（項目２４）
前記ＡＩ抗体が、前記組織貫入部材における成形されたセクション内に収容されている、項目１に記載の製剤。
（項目２５）
前記成形されたセクションが、円柱またはペレット形状を有する、項目２４に記載の製剤。
（項目２６）
腸壁への挿入による前記製剤の送達によって達成されるＣｍａｘが、前記製剤を腸壁への挿入なしに経口送達したときに達成されるＣｍａｘより実質的に大きい、項目８に記載の製剤。
（項目２７）
腸壁への挿入による前記製剤の送達によって達成されるＣｍａｘが、前記製剤を腸壁への挿入なしに経口送達したときに達成されるＣｍａｘより少なくとも約１００倍大きい、項目２６に記載の製剤。
（項目２８）
ＡＩ抗体の長期放出をもたらすように構成される、項目１に記載の製剤。
（項目２９）
選択可能なｔ１／２を生じるようなＡＩ抗体の長期放出をもたらすように構成される、項目２８に記載の製剤。
（項目３０）
前記ｔ１／２が約４０日である、項目２９に記載の製剤。
（項目３１）
前記製剤中のＡＩ抗体の用量が、約１から５ｍｇの範囲内である、項目１に記載の製剤。
（項目３２）
前記製剤中のＡＩ抗体の用量が、約２から４ｍｇの範囲内である、項目３１に記載の製剤。
（項目３３）
抗インターロイキン抗体（ＡＩ抗体）を含む治療製剤であって、前記製剤に機械的力が加わることで経口摂取後に腸壁内に挿入および留置されるように適合され、挿入されると、前記製剤が腸壁内で流体によって分解されて腸壁から血流にＡＩ抗体を放出して、腸壁に挿入されない経口摂取ＡＩ抗体のｔ１／２より大きいｔ１／２を達成し、ＡＩ抗体の前記放出からのいかなる有害反応も、ＡＩ抗体の非経口注射送達と関連するそれより少ない、治療製剤。
（項目３４）
腸壁に挿入される前記ＡＩ抗体のｔ１／２が、腸壁に挿入されない前記経口摂取ＡＩ抗体のｔ１／２より少なくとも約１０倍大きい、項目３３に記載の製剤。
（項目３５）
固体形態のセクキヌマブを含む治療製剤であって、組織貫入部材に機械的力が加わることで経口摂取後に腸壁に貫入し、挿入されるように構成される固体組織貫入部材として成形され、挿入の後、前記組織貫入部材は腸壁内に留置され、血流にセクキヌマブを放出して、インターロイキン－１７分子によって誘導される患者の体内の炎症誘発性応答を減弱させ；セクキヌマブの前記放出からのいかなる有害反応も、セクキヌマブの非経口注射送達と関連するそれより少ない、治療製剤。
（項目３６）
固体形態のブロダルマブを含む治療製剤であって、組織貫入部材に機械的力が加わることで経口摂取後に腸壁に貫入し、挿入されるように構成される固体組織貫入部材として成形され、挿入の後、前記組織貫入部材は腸壁内に留置され、血流にブロダルマブを放出して、インターロイキン－１７分子によって誘導される患者の体内の炎症誘発性応答を減弱させるためにインターロイキン分子受容体に結合させ；ブロダルマブの前記放出からのいかなる有害反応も、ブロダルマブの非経口注射送達と関連するそれより少ない、治療製剤。
（項目３７）
固体形態のイキセキズマブを含む治療製剤であって、組織貫入部材に機械的力が加わることで経口摂取後に腸壁に貫入し、挿入されるように構成される固体組織貫入部材として成形され、挿入の後、前記組織貫入部材は腸壁内に留置され、血流にイキセキズマブを放出して、インターロイキン－１７分子によって誘導される患者の体内の炎症誘発性応答を減弱させ；イキセキズマブの前記放出からのいかなる有害反応も、イキセキズマブの非経口注射送達と関連するそれより少ない、治療製剤。
（項目３８）
インターロイキン１７分子に関連した疾患または状態を有する患者を処置するための方法であって、
組織貫入部材として成形され、前記患者の腸管に経口送達されるように構成される固体抗インターロイキン１７抗体（ＡＩ１７抗体）投薬量を提供すること；
前記組織貫入部材が腸壁内に留置されるように前記組織貫入部材に機械的力を加えることで経口摂取後に前記患者の腸壁に前記固体投薬量ＡＩ１７抗体を貫入させること；および
腸壁中の前記固体投薬量ＡＩ１７抗体から前記患者の血流に前記ＡＩ１７抗体を放出して前記疾患または状態を処置することを含み、前記ＡＩ１７抗体の前記放出からのいかなる有害反応も、前記ＡＩ抗体の非経口注射送達と関連するそれより少ない、方法。
（項目３９）
前記非経口注射が筋肉内または皮下注射である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記製剤が嚥下可能なカプセルで経口送達されるように適合されており、
前記カプセルを嚥下し、それを小腸に到達させること；および
小腸内の条件に応答して小腸壁に前記固体投薬量ＡＩ１７抗体を貫入させること
をさらに含む、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記条件がｐＨである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記固体投薬量ＡＩ１７抗体が小腸の十二指腸セクションまたは空腸セクションの壁に貫入し、パイエル板を含有する回腸セクションを回避するように、前記条件が約６．５のｐＨである、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記疾患または状態が、インターロイキン１７分子によって誘導される患者の体内の生物学的作用を低減することによって処置される、項目３８に記載の方法。
（項目４４）
前記生物学的作用が、炎症誘発性応答；Ｔｈ１モジュレーション；Ｔｈ２モジュレーション；ＮＫモジュレーション；好中球モジュレーション；単球－マクロファージ系統モジュレーション；好中球モジュレーション；好酸球モジュレーション；Ｂ細胞モジュレーション；サイトカインモジュレーション；およびケモカインモジュレーションからなる群から選択される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記有害反応が、注射部位反応、アナフィラキシー反応、アナフィラキシーショック、水腫、頭痛、免疫原性反応、前記ＡＩ１７抗体に対する抗体の生成または前記ＡＩ１抗体の効力の低減のうちの１つである、項目３８に記載の方法。
（項目４６）
前記ＡＩ１７抗体への前記患者の免疫応答が、非経口注射による前記ＡＩ１７抗体の送達と比較して低減される、項目３８に記載の方法。
（項目４７）
前記ＡＩ１７抗体への前記患者の前記免疫応答が、筋肉内または皮下注射と比較して２から３０倍の範囲内の量だけ低減される、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記ＡＩ１７抗体へのアレルギー性反応の発生率が、非経口注射による前記ＡＩ１７抗体の送達と比較して低減される、項目３８に記載の方法。
（項目４９）
前記ＡＩ１７抗体へのアレルギー性反応の前記発生率が、筋肉内または皮下注射と比較して約２から３０倍の範囲内の量だけ低減される、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
体内の他の位置でインターロイキンに実質的に結合する前に門脈に流入して肝臓内のインターロイキンに結合するように、前記ＡＩ１７抗体が腸間膜血管系に放出される、項目３８に記載の方法。
（項目５１）
パイエル板によって引き起こされるＡＩ１７抗体へのいかなる免疫応答も最小にされるように、前記固体投薬量ＡＩ１７抗体が、パイエル板を含有するセクションの前の腸壁のセクションに挿入される、項目３８に記載の方法。
（項目５２）
前記固体投薬量ＡＩ１７抗体が、小腸の十二指腸または空腸の壁部分に挿入される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記固体投薬量ＡＩ１７抗体から血流に放出される前記ＡＩ１７抗体が、血管外注射用量のＡＩ１７抗体がＣｍａｘを達成する期間より短い期間でＣｍａｘに達する、項目３８に記載の方法。
（項目５４）
前記固体投薬量ＡＩ１７抗体から放出される前記ＡＩ１７抗体のｔｍａｘが、前記血管外注射用量のＡＩ１７抗体のｔｍａｘの約５０％より小さい、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記固体投薬量ＡＩ１７抗体から放出される前記ＡＩ１７抗体のｔｍａｘが、前記血管外注射用量のＡＩ１７抗体のｔｍａｘの約３０％より小さい、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
固体形態のＡＩ１７抗体用量が毎日投与されるとき、前記ＡＩ１７抗体の血漿濃度の定常状態日変動が前記非経口注射のそれより有意に少ない、項目３８に記載の方法。
（項目５７）
前記ＡＩ１７抗体の血漿濃度の安定した日変動が、約０．１２から０．２６％の間である、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記ＡＩ１７抗体の血漿濃度の安定した日変動が、前記非経口注射の約１７１から２１６倍少ない、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
前記ＡＩ１７抗体がセクキヌマブである、項目３８に記載の方法。
（項目６０）
前記ＡＩ１７抗体がブロダルマブである、項目３８に記載の方法。
（項目６１）
前記ＡＩ１７抗体がイキセキズマブである、項目３８に記載の方法。
（項目６２）
処置される前記疾患または状態が、プラーク型乾癬である、項目３８に記載の方法。
（項目６３）
処置される前記疾患または状態が、乾癬性関節炎である、項目３８に記載の方法。
（項目６４）
処置される前記疾患または状態が、強直性脊椎炎である、項目３８に記載の方法。
（項目６５）
処置される前記疾患または状態が、慢性関節リウマチである、項目３８に記載の方法。
（項目６６）
処置される前記疾患または状態が、クローン病である、項目３８に記載の方法。
（項目６７）
処置される前記疾患または状態が、炎症性腸疾患である、項目３８に記載の方法。
（項目６８）
前記固体ＡＩ１７抗体投薬量の前記送達の前記患者での治療係数が、非経口注射によって送達されるＡＩ１７抗体投薬量の治療係数より実質的に高い、項目３８に記載の方法。
（項目６９）
前記固体ＡＩ１７抗体の前記治療係数が、非経口注射によって送達される前記ＡＩ１７抗体投薬量の前記治療係数より約７から３０倍の範囲内で高い、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
インターロイキン１７分子に関連した疾患または状態を有する患者を処置するための方法であって、
組織貫入部材として成形され、前記患者の腸管に経口送達されるように構成される固体抗インターロイキン１７抗体（ＡＩ１７抗体）投薬量を毎日提供すること；
前記組織貫入部材が腸壁内に留置されるように前記組織貫入部材に機械的力を加えることで経口摂取後に前記患者の腸壁に前記固体投薬量ＡＩ１７抗体を貫入させること；および
前記ＡＩ１７抗体の血漿濃度の日変動が約０．１２から０．２６％の間であるように、腸壁中の前記固体投薬量ＡＩ１７抗体から前記患者の血流に前記ＡＩ１７抗体を放出して前記疾患または状態を処置することを含み、前記ＡＩ１７抗体の前記放出からのいかなる有害反応も、前記ＡＩ抗体の非経口注射送達と関連するそれより少ない、方法。
（項目７１）
処置される前記疾患または状態が、プラーク型乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、慢性関節リウマチ、クローン病および炎症性腸疾患からなる群から選択される、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記ＡＩ１７抗体の血漿濃度の安定した日変動が、前記非経口注射の約１７１から２１６倍少ない、項目７０に記載の方法。
（項目７３）
前記有害反応が、注射部位反応、アナフィラキシー反応、アナフィラキシーショック、水腫、頭痛、免疫原性反応、前記ＡＩ１７抗体に対する抗体の生成または前記ＡＩ１抗体の効力の低減のうちの１つである、項目７０に記載の方法。
（項目７４）
前記固体ＡＩ１７抗体投薬量の前記放出の前記患者での治療係数が、非経口注射によって送達されるＡＩ１７抗体投薬量の治療係数より実質的に高い、項目７０に記載の方法。
（項目７５）
前記固体ＡＩ１７抗体の前記治療係数が、非経口注射によって送達される前記ＡＩ１７抗体投薬量の前記治療係数より約７から３０倍の範囲内で高い、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
インターロイキン１７分子の生物学的活性を阻害することによって患者においてプラーク型乾癬を処置するための方法であって、
組織貫入部材として成形される固体抗インターロイキン１７抗体（ＡＩ１７抗体）投薬量を提供すること；
前記組織貫入部材が腸壁内に留置されるように前記組織貫入部材に機械的力を加えることで経口摂取後に前記患者の腸壁に前記固体投薬量ＡＩ１７抗体を貫入させること；および
治療有効用量の前記ＡＩ１７抗体を腸壁内の前記固体投薬量ＡＩ１７抗体から前記患者の血流に放出して、インターロイキン１７分子の生物学的活性を阻害することを含み、前記ＡＩ１７抗体の前記放出からのいかなる有害反応も、前記ＡＩ抗体の非経口注射送達と関連するそれより少ない、方法。
（項目７７）
前記インターロイキン１７分子がインターロイキン１７Ａである、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記ＡＩ１７抗体がセクキヌマブである、項目７６に記載の方法。
（項目７９）
前記ＡＩ１７抗体がブロダルマブであり、前記インターロイキン１７分子の前記生物学的活性が前記インターロイキン１７分子の受容体への前記ＡＩ１７抗体の結合によって阻害される、項目７６に記載の方法。
（項目８０）
前記ＡＩ１７抗体がイキセキズマブである、項目７６に記載の方法。
（項目８１）
前記インターロイキン１７分子の前記生物学的活性が、前記ＡＩ１７抗体への前記患者での最小限の免疫応答によって阻害される、項目７６に記載の方法。
（項目８２）
前記ＡＩ１７抗体への前記患者の免疫応答が、非経口注射による前記ＡＩ１７抗体の送達と比較して低減される、項目７６に記載の方法。
（項目８３）
前記ＡＩ１７抗体への前記患者の前記免疫応答が、非経口注射による前記ＡＩ１７抗体の送達と比較して約２から３０倍の範囲内の量だけ低減される、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記ＡＩ１７抗体へのアレルギー性反応の発生率が、非経口注射による前記ＡＩ１７抗体の送達と比較して２から３０倍の範囲内の量だけ低減される、項目８２に記載の方法。
（項目８５）
前記固体ＡＩ１７抗体投薬量の治療係数が、非経口注射によって送達されるＡＩ１７抗体投薬量の治療係数より実質的に高い、項目７６に記載の方法。
（項目８６）
前記固体ＡＩ１７抗体の前記治療係数が、非経口注射によって送達される前記ＡＩ１７抗体投薬量の前記治療係数より約７から３０倍の範囲内で高い、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
阻害される前記活性が、Ｔｈ１モジュレーション；Ｔｈ２モジュレーション；ＮＫモジュレーション；好中球モジュレーション；単球－マクロファージ系統モジュレーション；好中球モジュレーション；好酸球モジュレーション；Ｂ細胞モジュレーション；サイトカインモジュレーション；およびケモカインモジュレーションからなる群から選択される、項目７６に記載の方法。
（項目８８）
インターロイキン１７分子の活性を阻害することによって患者において乾癬性関節炎を処置するための方法であって、
組織貫入部材として成形される固体抗インターロイキン１７抗体（ＡＩ１７抗体）投薬量を提供すること；
前記組織貫入部材が腸壁内に留置されるように前記組織貫入部材に機械的力を加えることで経口摂取後に前記患者の腸壁に前記固体投薬量ＡＩ１７抗体を貫入させること；および
治療有効用量の前記ＡＩ１７抗体を腸壁内の前記固体投薬量ＡＩ１７抗体から前記患者の血流に放出して、前記インターロイキン１７分子の生物学的活性を阻害することを含み、前記ＡＩ１７抗体の前記放出からのいかなる有害反応も、前記ＡＩ抗体の非経口注射送達と関連するそれより少ない、方法。
（項目８９）
前記インターロイキン１７分子がインターロイキン１７Ａである、項目７６に記載の方法。
（項目９０）
前記ＡＩ１７抗体がセクキヌマブである、項目７６に記載の方法。
（項目９１）
前記ＡＩ１７抗体がブロダルマブであり、前記インターロイキン１７分子の前記生物学的活性が前記インターロイキン１７分子の受容体への前記ＡＩ１７抗体の結合によって阻害される、項目７６に記載の方法。
（項目９２）
前記ＡＩ１７抗体がイキセキズマブである、項目７６に記載の方法。
（項目９３）
体内の他の位置でインターロイキンに実質的に結合する前に門脈に流入して肝臓内のインターロイキンに結合するように、前記ＡＩ１７抗体が腸間膜血管系に放出される、項目７６に記載の方法。 Further details about these and other embodiments and aspects of the invention are described more fully below with reference to the accompanying drawings.
In certain embodiments, for example, the following are provided:
(Item 1)
A solid tissue-penetrating therapeutic formulation comprising a solid form of an anti-interleukin antibody (AI antibody), wherein the tissue-penetrating member is configured to penetrate and be inserted into the intestinal wall after oral ingestion by applying a mechanical force to the tissue-penetrating member. molded as a member wherein, after insertion, said tissue-penetrating member remains within the intestinal wall and releases AI antibodies into the blood stream to attenuate the biological effects of interleukins in the body; A therapeutic formulation wherein any adverse reactions from release are less than those associated with parenteral injection delivery of said AI antibody.
(Item 2)
A formulation according to item 1, wherein said attenuated biological effect of said interleukin is a pro-inflammatory response.
(Item 3)
Item 1, wherein said adverse reaction is one of an injection site reaction, anaphylactic reaction, anaphylactic shock, edema, headache, immunogenic reaction, generation of antibodies to said AI antibody or reduction in efficacy of said AI antibody. Formulation as described.
(Item 4)
The formulation of item 1, wherein said AI antibody comprises an antibody against a member of the interleukin-17 family of cytokines.
(Item 5)
5. The formulation of item 4, wherein said AI antibody is secukinumab.
(Item 6)
5. The formulation of item 4, wherein said AI antibody is ixekizumab.
(Item 7)
5. The formulation of item 4, wherein said AI antibody is brodalumab.
(Item 8)
2. The formulation of item 1, wherein said AI antibody is released from the intestinal wall into the blood stream to achieve C max in a shorter period of time than the time period for an extravascular dose of said AI antibody to achieve C max .
(Item 9)
9. The formulation of item 8, wherein the t max of the AI antibody released from the tissue-penetrating member is about 50% of the t max of the AI antibody at the extravascular dose.
(Item 10)
9. The formulation of item 8, wherein the t max of the AI antibody released from the tissue-penetrating member is about 10% of the t max of the AI antibody at the extravascular injection dose.
(Item 11)
9. The formulation of item 8, adapted for insertion into the wall of the small intestine.
(Item 12)
The formulation of item 1, wherein said extravascular injection is subcutaneous or intramuscular.
(Item 13)
The formulation of item 1, adapted for oral delivery in a swallowable capsule.
(Item 14)
A delivery means having a first configuration and a second configuration, the first configuration containing the formulation within a capsule, and the second configuration allowing the formulation to enter the intestinal wall from the capsule. 14. A formulation according to item 13, adapted to be operatively connected to a delivery means that allows
(Item 15)
to item 14, wherein said delivery means comprises at least one expandable balloon having an expanded and an unexpanded state, said first configuration being said unexpanded state and said second configuration being said expanded state; Formulation as described.
(Item 16)
2. The formulation of item 1, comprising a biodegradable material that degrades within the intestinal wall to release the AI antibody into the blood stream.
(Item 17)
A formulation according to item 1, wherein the biodegradable material comprises PGLA, polyethylene oxide, sugar or maltose.
(Item 18)
A formulation according to item 1, comprising at least one pharmaceutical excipient.
(Item 19)
19. The formulation of item 18, wherein said at least one pharmaceutical excipient comprises at least one of a binder, preservative or disintegrant.
(Item 20)
2. The formulation of item 1, wherein the tissue-penetrating member comprises a biodegradable material that degrades within the intestinal wall to release AI antibodies into the bloodstream.
(Item 21)
21. The formulation of item 20, wherein said biodegradable material comprises maltose or PGLA or polyethylene oxide.
(Item 22)
The formulation of item 1, wherein the weight percent of AI antibodies in said tissue-penetrating member comprises about 8 to 12%.
(Item 23)
The formulation of item 1, wherein the tissue-penetrating member comprises a retention feature for retaining the tissue-penetrating member within the intestinal wall after insertion.
(Item 24)
The formulation of item 1, wherein the AI antibody is housed within a shaped section of the tissue-penetrating member.
(Item 25)
25. The formulation of item 24, wherein said shaped section has a cylindrical or pellet shape.
(Item 26)
9. The formulation of item 8, wherein the Cmax achieved by delivery of the formulation by insertion into the intestinal wall is substantially greater than the Cmax achieved when the formulation is orally delivered without penetration into the intestinal wall. .
(Item 27)
27. The method of claim 26, wherein the C max achieved by delivery of the formulation by insertion into the intestinal wall is at least about 100 times greater than the C max achieved when the formulation is orally delivered without penetration into the intestinal wall. pharmaceutical formulation.
(Item 28)
The formulation of item 1, configured to provide extended release of the AI antibody.
(Item 29)
29. The formulation of item 28, configured to provide extended release of the AI antibody to produce a selectable t 1/2 .
(Item 30)
30. The formulation of item 29, wherein said t 1/2 is about 40 days.
(Item 31)
The formulation of item 1, wherein the dose of AI antibody in said formulation is in the range of about 1 to 5 mg.
(Item 32)
32. The formulation of item 31, wherein the dose of AI antibody in said formulation is in the range of about 2-4 mg.
(Item 33)
A therapeutic formulation comprising an anti-interleukin antibody (AI antibody), wherein the formulation is adapted to be inserted and retained within the intestinal wall after oral ingestion by applying a mechanical force to the formulation, wherein, upon insertion, the formulation is cleaved by the fluid in the intestinal wall to release AI antibodies from the intestinal wall into the bloodstream, achieving a t 1/2 greater than that of orally ingested AI antibodies that do not insert into the intestinal wall, and that of AI antibodies A therapeutic formulation wherein any adverse reactions from said release are less than those associated with parenteral injection delivery of AI antibodies.
(Item 34)
34. The formulation of item 33, wherein the t 1/2 of said AI antibody that inserts into the intestinal wall is at least about 10 times greater than the t 1/2 of said orally ingested AI antibody that does not insert into the intestinal wall.
(Item 35)
A therapeutic formulation comprising a solid form of secukinumab, which is shaped as a solid tissue-penetrating member configured to penetrate and be inserted into the intestinal wall after oral ingestion by subjecting the tissue-penetrating member to a mechanical force, wherein the tissue-penetrating member is configured to undergo insertion. Thereafter, the tissue-penetrating member is placed within the intestinal wall and releases secukinumab into the blood stream to attenuate the pro-inflammatory response in the patient's body induced by the interleukin-17 molecule; A therapeutic formulation in which any adverse reactions are less than those associated with parenteral injection delivery of secukinumab.
(Item 36)
A therapeutic formulation comprising brodalumab in solid form, shaped as a solid tissue-penetrating member configured to penetrate and be inserted into the intestinal wall after oral ingestion by applying a mechanical force to the tissue-penetrating member, wherein The tissue-penetrating member is then placed in the intestinal wall to release brodalumab into the bloodstream and interact with the interleukin molecule receptor to attenuate the pro-inflammatory response in the patient's body induced by the interleukin-17 molecule. a therapeutic formulation wherein any adverse reactions from said release of brodalumab are less than those associated with parenteral injection delivery of brodalumab.
(Item 37)
A therapeutic formulation comprising a solid form of ixekizumab, which is shaped as a solid tissue-penetrating member configured to penetrate and be inserted into the intestinal wall after oral ingestion by applying a mechanical force to the tissue-penetrating member, wherein the tissue-penetrating member is configured to undergo insertion. Thereafter, the tissue-penetrating member is placed within the intestinal wall and releases ixekizumab into the bloodstream to attenuate the pro-inflammatory response in the patient's body induced by the interleukin-17 molecule; A therapeutic formulation in which any adverse reactions are less than those associated with parenteral injection delivery of ixekizumab.
(Item 38)
A method for treating a patient having a disease or condition associated with an interleukin-17 molecule, comprising:
providing a solid anti-interleukin 17 antibody (AI17 antibody) dosage shaped as a tissue-penetrating member and configured for oral delivery to the intestinal tract of said patient;
penetrating said solid dosage AI17 antibody into said patient's intestinal wall after oral ingestion by applying a mechanical force to said tissue-penetrating member such that said tissue-penetrating member remains in the intestinal wall; and in the intestinal wall. releasing said AI17 antibody from said solid dosage AI17 antibody into said patient's blood stream to treat said disease or condition, wherein any adverse reaction from said release of said AI17 antibody A method less than that associated with oral injection delivery.
(Item 39)
39. The method of item 38, wherein said parenteral injection is intramuscular or subcutaneous.
(Item 40)
wherein said formulation is adapted for oral delivery in a swallowable capsule;
39. The method of item 38, further comprising swallowing the capsule and allowing it to reach the small intestine; and penetrating the small intestine wall with the solid dose AI17 antibody in response to conditions within the small intestine.
(Item 41)
41. The method of item 40, wherein said condition is pH.
(Item 42)
41. The method of claim 40, wherein the conditions are at a pH of about 6.5 so that the solid dose AI17 antibody penetrates the wall of the duodenal or jejunal section of the small intestine and avoids the ileal section containing Peyer's patches. Method.
(Item 43)
39. The method of item 38, wherein said disease or condition is treated by reducing biological effects in the patient's body induced by interleukin-17 molecules.
(Item 44)
Th1 modulation; Th2 modulation; NK modulation; neutrophil modulation; monocyte-macrophage lineage modulation; and chemokine modulation.
(Item 45)
in item 38, wherein said adverse reaction is one of an injection site reaction, anaphylactic reaction, anaphylactic shock, edema, headache, immunogenic reaction, generation of antibodies to said AI17 antibody or reduced efficacy of said AI1 antibody. described method.
(Item 46)
39. The method of item 38, wherein the patient's immune response to the AI17 antibody is reduced compared to delivery of the AI17 antibody by parenteral injection.
(Item 47)
47. The method of item 46, wherein said immune response of said patient to said AI17 antibody is reduced by an amount within the range of 2 to 30 fold compared to intramuscular or subcutaneous injection.
(Item 48)
39. The method of item 38, wherein the incidence of allergic reactions to said AI17 antibody is reduced compared to delivery of said AI17 antibody by parenteral injection.
(Item 49)
49. The method of item 48, wherein said incidence of allergic reaction to said AI17 antibody is reduced by an amount within the range of about 2 to 30 fold compared to intramuscular or subcutaneous injection.
(Item 50)
In item 38, said AI17 antibody is released into the mesenteric vasculature such that it enters the portal vein and binds to interleukin in the liver before substantially binding to interleukin elsewhere in the body. described method.
(Item 51)
39. According to item 38, wherein said solid dosage AI17 antibody is inserted into a section of the intestinal wall prior to the section containing Peyer's patches such that any immune response to the AI17 antibody caused by Peyer's patches is minimized. the method of.
(Item 52)
52. The method of item 51, wherein said solid dose AI17 antibody is inserted into the wall portion of the duodenum or jejunum of the small intestine.
(Item 53)
39. The method of item 38, wherein said AI17 antibody released into the bloodstream from said solid dose AI17 antibody reaches Cmax in a shorter period of time than an extravascular dose of AI17 antibody achieves Cmax.
(Item 54)
54. The method of item 53, wherein the tmax of said AI17 antibody released from said solid dose AI17 antibody is less than about 50% of the tmax of said extravascular dose of AI17 antibody.
(Item 55)
55. The method of item 54, wherein the tmax of said AI17 antibody released from said solid dose AI17 antibody is less than about 30% of the tmax of said extravascular dose of AI17 antibody.
(Item 56)
39. The method of item 38, wherein steady-state diurnal variation in plasma concentrations of said AI17 antibody is significantly less than that of said parenteral injection when solid form AI17 antibody doses are administered daily.
(Item 57)
57. The method of item 56, wherein the stable diurnal variation in plasma concentration of said AI17 antibody is between about 0.12 and 0.26%.
(Item 58)
57. The method of item 56, wherein the stable diurnal variation in plasma concentration of said AI17 antibody is about 171 to 216 times less than said parenteral injection.
(Item 59)
39. The method of item 38, wherein said AI17 antibody is secukinumab.
(Item 60)
39. The method of item 38, wherein said AI17 antibody is brodalumab.
(Item 61)
39. The method of item 38, wherein said AI17 antibody is ixekizumab.
(Item 62)
39. The method of item 38, wherein the disease or condition to be treated is plaque-type psoriasis.
(Item 63)
39. The method of item 38, wherein the disease or condition to be treated is psoriatic arthritis.
(Item 64)
39. The method of item 38, wherein the disease or condition to be treated is ankylosing spondylitis.
(Item 65)
39. The method of item 38, wherein the disease or condition to be treated is rheumatoid arthritis.
(Item 66)
39. The method of item 38, wherein said disease or condition to be treated is Crohn's disease.
(Item 67)
39. The method of item 38, wherein said disease or condition to be treated is inflammatory bowel disease.
(Item 68)
39. The method of item 38, wherein said delivery of said solid AI17 antibody dosage has a therapeutic index in said patient that is substantially higher than that of an AI17 antibody dosage delivered by parenteral injection.
(Item 69)
69. The method of item 68, wherein said therapeutic index of said solid AI17 antibody is within a range of about 7 to 30 times higher than said therapeutic index of said AI17 antibody dosage delivered by parenteral injection.
(Item 70)
A method for treating a patient having a disease or condition associated with an interleukin-17 molecule, comprising:
providing a daily solid anti-interleukin 17 antibody (AI17 antibody) dosage shaped as a tissue-penetrating member and configured for oral delivery to the intestinal tract of said patient;
penetrating said solid dosage AI17 antibody into said patient's intestinal wall after oral ingestion by applying a mechanical force to said tissue-penetrating member such that said tissue-penetrating member is retained within said intestinal wall; and said AI17 antibody. releasing said AI17 antibody into said patient's bloodstream from said solid dosage AI17 antibody in the intestinal wall such that the daily variation in the plasma concentration of said disease or A method comprising treating a condition wherein any adverse reaction from said release of said AI17 antibody is less than that associated with parenteral injection delivery of said AI antibody.
(Item 71)
71. The method of item 70, wherein said disease or condition to be treated is selected from the group consisting of plaque-type psoriasis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, rheumatoid arthritis, Crohn's disease and inflammatory bowel disease.
(Item 72)
71. The method of item 70, wherein the stable diurnal variation in plasma concentration of said AI17 antibody is about 171 to 216 times less than said parenteral injection.
(Item 73)
in item 70, wherein said adverse reaction is one of an injection site reaction, anaphylactic reaction, anaphylactic shock, edema, headache, immunogenic reaction, generation of antibodies to said AI17 antibody or reduced efficacy of said AI1 antibody. described method.
(Item 74)
71. The method of item 70, wherein the release of the solid AI17 antibody dosage has a therapeutic index in the patient that is substantially higher than the therapeutic index of an AI17 antibody dosage delivered by parenteral injection.
(Item 75)
75. The method of paragraph 74, wherein said therapeutic index of said solid AI17 antibody is within a range of about 7 to 30 times higher than said therapeutic index of said AI17 antibody dosage delivered by parenteral injection.
(Item 76)
1. A method for treating plaque-type psoriasis in a patient by inhibiting the biological activity of interleukin 17 molecules comprising:
providing a solid anti-interleukin 17 antibody (AI17 antibody) dosage shaped as a tissue-penetrating member;
penetrating the intestinal wall of the patient after oral ingestion by applying a mechanical force to the tissue-penetrating member such that the tissue-penetrating member remains in the intestinal wall; and a therapeutically effective dose. of said AI17 antibody from said solid dosage AI17 antibody in the intestinal wall into the blood stream of said patient to inhibit the biological activity of interleukin 17 molecule; A method wherein any adverse reactions are less than those associated with parenteral injection delivery of said AI antibody.
(Item 77)
77. The method of item 76, wherein said interleukin-17 molecule is interleukin-17A.
(Item 78)
77. The method of item 76, wherein said AI17 antibody is secukinumab.
(Item 79)
77. The method of item 76, wherein said AI17 antibody is brodalumab and said biological activity of said interleukin-17 molecule is inhibited by binding of said AI17 antibody to a receptor for said interleukin-17 molecule.
(Item 80)
77. The method of item 76, wherein said AI17 antibody is ixekizumab.
(Item 81)
77. The method of item 76, wherein said biological activity of said interleukin-17 molecule is inhibited by a minimal immune response in said patient to said AI17 antibody.
(Item 82)
77. The method of item 76, wherein the patient's immune response to the AI17 antibody is reduced compared to delivery of the AI17 antibody by parenteral injection.
(Item 83)
83. The method of item 82, wherein the immune response of the patient to the AI17 antibody is reduced by an amount within the range of about 2 to 30 fold compared to delivery of the AI17 antibody by parenteral injection.
(Item 84)
83. The method of item 82, wherein the incidence of allergic reactions to said AI17 antibody is reduced by an amount within the range of 2 to 30-fold compared to delivery of said AI17 antibody by parenteral injection.
(Item 85)
77. The method of item 76, wherein the therapeutic index of said solid AI17 antibody dosage is substantially higher than the therapeutic index of an AI17 antibody dosage delivered by parenteral injection.
(Item 86)
86. The method of item 85, wherein said therapeutic index of said solid AI17 antibody is within a range of about 7 to 30 times higher than said therapeutic index of said AI17 antibody dosage delivered by parenteral injection.
(Item 87)
NK modulation; neutrophil modulation; monocyte-macrophage lineage modulation; neutrophil modulation; 77. A method according to item 76, selected from the group.
(Item 88)
1. A method for treating psoriatic arthritis in a patient by inhibiting the activity of interleukin 17 molecule comprising:
providing a solid anti-interleukin 17 antibody (AI17 antibody) dosage shaped as a tissue-penetrating member;
penetrating the intestinal wall of the patient after oral ingestion by applying a mechanical force to the tissue-penetrating member such that the tissue-penetrating member remains in the intestinal wall; and a therapeutically effective dose. from said solid dosage AI17 antibody in the intestinal wall into the blood stream of said patient to inhibit the biological activity of said interleukin-17 molecule; any adverse reaction of is less than that associated with parenteral injection delivery of said AI antibody.
(Item 89)
77. The method of item 76, wherein said interleukin-17 molecule is interleukin-17A.
(Item 90)
77. The method of item 76, wherein said AI17 antibody is secukinumab.
(Item 91)
77. The method of item 76, wherein said AI17 antibody is brodalumab and said biological activity of said interleukin-17 molecule is inhibited by binding of said AI17 antibody to a receptor for said interleukin-17 molecule.
(Item 92)
77. The method of item 76, wherein said AI17 antibody is ixekizumab.
(Item 93)
In item 76, said AI17 antibody is released into the mesenteric vasculature such that it enters the portal vein and binds to interleukin in the liver before substantially binding to interleukin elsewhere in the body. described method.

図１ａは、嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を示す側視である。FIG. 1a is a side view showing an embodiment of a swallowable drug delivery device.

図１ｂは、嚥下可能な薬物送達デバイスを備えているシステムの実施形態を示す側視である。Figure Ib is a side view showing an embodiment of a system comprising a swallowable drug delivery device.

図１ｃは、嚥下可能な薬物送達デバイスと１セットの使用説明書とを含むキットの実施形態を示す側視である。FIG. 1c is a side view showing an embodiment of a kit including a swallowable drug delivery device and a set of instructions.

図１ｄは、薬物リザーバを備えている嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を示す側視である。Figure Id is a side view showing an embodiment of a swallowable drug delivery device with a drug reservoir.

図２は、組織貫入部材を組織に進入させるためのスプリング負荷型始動メカニズムを有する嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を図示する側面像である。FIG. 2 is a side view illustrating an embodiment of a swallowable drug delivery device having a spring-loaded actuation mechanism for advancing a tissue-penetrating member into tissue;

図３は、第一の運動変換機を有するスプリング負荷型始動メカニズムを有する嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を図示する側面像である。FIG. 3 is a side view illustrating an embodiment of a swallowable drug delivery device having a spring-loaded actuation mechanism with a first motion converter.

図４は、第一および第二の運動変換機を有するスプリング負荷型始動メカニズムを有する嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を図示する側面像である。FIG. 4 is a side view illustrating an embodiment of a swallowable drug delivery device having a spring-loaded actuation mechanism with first and second motion converters.

図５は、第一および第二の運動変換機と組織貫入部材および送達部材の係合を図示する透視図である。FIG. 5 is a perspective view illustrating the engagement of the first and second motion converters with the tissue penetrating member and the delivery member;

図６は、単一の組織貫入部材と該組織貫入部材を前進させるための始動メカニズムとを有する嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を図示する断面図である。FIG. 6 is a cross-sectional view illustrating an embodiment of a swallowable drug delivery device having a single tissue-penetrating member and an actuation mechanism for advancing the tissue-penetrating member.

図７ａは、多数の組織貫入部材と該組織貫入部材を前進させるための始動メカニズムとを有する嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を図示する断面図である。FIG. 7a is a cross-sectional view illustrating an embodiment of a swallowable drug delivery device having multiple tissue-penetrating members and an actuation mechanism for advancing the tissue-penetrating members.

図７ｂは、医薬品を送達部位に送達し、送達中に腸壁内にデバイスを係留するための、図７ａの実施形態の組織貫入部材の展開を図示する断面図である。Figure 7b is a cross-sectional view illustrating deployment of the tissue-penetrating member of the embodiment of Figure 7a to deliver the medicament to the delivery site and anchor the device within the intestinal wall during delivery.

図８ａは、薬物送達デバイスの小腸内での位置決め、薬物を送達するための組織貫入部材の展開を図示する側面図である。図８ａは、該管内での解放要素による前記組織貫入部材の展開前の、小腸内のデバイスを示す。Figure 8a is a side view illustrating positioning of the drug delivery device within the small intestine and deployment of the tissue penetrating member to deliver the drug. Figure 8a shows the device in the small intestine prior to deployment of the tissue penetrating member by a release element within the canal. 図８ｂは、薬物送達デバイスの小腸内での位置決め、薬物を送達するための組織貫入部材の展開を図示する側面図である。図８ｂは、解放要素が分解され、前記組織貫入要素が展開された小腸内のデバイスを示す。FIG. 8b is a side view illustrating positioning of the drug delivery device within the small intestine and deployment of the tissue penetrating member to deliver the drug. Figure 8b shows the device in the small intestine with the release element disassembled and the tissue penetrating element deployed. 図８ｃは、薬物送達デバイスの小腸内での位置決め、薬物を送達するための組織貫入部材の展開を図示する側面図である。図８ｃは、前記組織貫入要素が後退し、薬物が送達された小腸内のデバイスを示す。FIG. 8c is a side view illustrating positioning of the drug delivery device within the small intestine and deployment of the tissue penetrating member to deliver the drug. Figure 8c shows the device in the small intestine with the tissue penetrating element retracted and drug delivered.

図９ａは、ＧＩ管内でカプセルの制御分解を生じさせるように位置決めされた生分解性シームを有するカプセルを含む嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態を示す。図９ｂは、ＧＩ管の中でより小さい断片に分解された後の図９ａの実施形態を示す。Figure 9a shows an embodiment of a swallowable drug delivery device comprising a capsule having a biodegradable seam positioned to effect controlled degradation of the capsule within the GI tract. Figure 9b shows the embodiment of Figure 9a after it has been broken down into smaller pieces in the GI tract.

図１０は、カプセルの生分解を加速するための細孔および／または穿孔を備えている生分解性シームを有するカプセルの実施形態を示す。Figure 10 shows an embodiment of a capsule having a biodegradable seam with pores and/or perforations to accelerate biodegradation of the capsule.

図１１は、ＧＩ管内のデバイスの通過および薬物を送達するためのデバイスの操作を含む、嚥下可能な薬物送達デバイスの実施形態の使用を図示する側視である。FIG. 11 is a side view illustrating use of an embodiment of the swallowable drug delivery device, including passage of the device through the GI tract and manipulation of the device to deliver the drug.

図１２ａおよび１２ｂは、ｐＨ感受性生分解性コーティングで被覆されたキャップおよびボディを備えている嚥下可能な薬物送達デバイス用のカプセルの実施形態を図示する側面像であり、図１２ａは、組み立てられていない状態のカプセルを示し、図１２ｂは、組み立てられた状態のカプセルを示す。Figures 12a and 12b are side views illustrating an embodiment of a capsule for a swallowable drug delivery device comprising a cap and body coated with a pH sensitive biodegradable coating, Figure 12a being assembled. Figure 12b shows the capsule in its empty state and Figure 12b shows the capsule in its assembled state.

図１３ａは、展開バルーンとアライナバルーンと送達バルーンと多彩な接続チューブとを含有する、折り畳まれていないマルチバルーン組立体の実施形態を図示するものである。図１３ａは、展開バルーンの単一ドーム構成についての前記組立体の実施形態を示す。FIG. 13a illustrates an embodiment of an unfolded multi-balloon assembly containing a deployment balloon, an aligner balloon, a delivery balloon and multiple connecting tubes. Figure 13a shows an embodiment of the assembly for a single dome configuration of the deployment balloon. 図１３ｂは、展開バルーンとアライナバルーンと送達バルーンと多彩な接続チューブとを含有する、折り畳まれていないマルチバルーン組立体の実施形態を図示するものである。図１３ｂは、展開バルーンの二重ドーム構成についての前記組立体の実施形態を示す。FIG. 13b illustrates an embodiment of an unfolded multi-balloon assembly containing deployment balloons, aligner balloons, delivery balloons and multiple connecting tubes. Figure 13b shows an embodiment of the assembly for a double dome configuration of the deployment balloon.

図１３ｃは、アライナバルーンをはじめとする本明細書に記載するバルーンの１つもしくは複数の実施形態に使用することができる入れ子状バルーン構成の実施形態を図示する透視図である。Figure 13c is a perspective view illustrating an embodiment of a nested balloon configuration that can be used with one or more embodiments of the balloons described herein, including the aligner balloon.

図１４ａは、多区画展開バルーンの実施形態を図示する側面像である；図１４ａは、離隔バルブが閉鎖している非膨張状態の前記バルーンを示す。Figure 14a is a side view illustrating an embodiment of a multi-compartment deployment balloon; Figure 14a shows said balloon in an uninflated state with isolation valves closed. 図１４ｂは、多区画展開バルーンの実施形態を図示する側面像である。図１４ｂは、バルブが開口しており、化学反応物が混合されている前記バルーンを示す。Figure 14b is a side view illustrating an embodiment of a multi-compartment deployment balloon. Figure 14b shows the balloon with the valve open and the chemical reactants mixed. 図１４ｃは、多区画展開バルーンの実施形態を図示する側面像である。図１４ｃは、膨張状態の前記バルーンを示す。Figure 14c is a side view illustrating an embodiment of a multi-compartment deployment balloon. Figure 14c shows the balloon in an inflated state.

図１５ａ～１５ｇは、マルチプルバルーン組立体の折り畳み方法を図示する側面像であり、各図中の折り畳み構成は、図１５ｃが二重ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、図１５ｄが二重ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関すること、図１５ｅが単一ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、ならびに図１５ｆおよび１５ｇが単一ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関する正射図（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｖｉｅｗ）であることを除き、展開バルーンの単一ドーム構成と二重ドーム構成の両方に適用される。Figures 15a-15g are side views illustrating the folding method of the multiple balloon assembly, the folding configuration in each figure being that Figure 15c relates to the folding stage specific to the double dome configuration and Figure 15d is the double dome configuration. FIG. 15e is for the final folding stage specific to the configuration, and FIGS. 15f and 15g are orthographic views for the final folding stage specific to the single dome configuration. It applies to both single-dome and double-dome configurations of deployment balloons, with one exception. 図１５ａ～１５ｇは、マルチプルバルーン組立体の折り畳み方法を図示する側面像であり、各図中の折り畳み構成は、図１５ｃが二重ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、図１５ｄが二重ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関すること、図１５ｅが単一ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、ならびに図１５ｆおよび１５ｇが単一ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関する正射図（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｖｉｅｗ）であることを除き、展開バルーンの単一ドーム構成と二重ドーム構成の両方に適用される。Figures 15a-15g are side views illustrating the folding method of the multiple balloon assembly, the folding configuration in each figure being that Figure 15c relates to the folding stage specific to the double dome configuration and Figure 15d is the double dome configuration. FIG. 15e is for the final folding stage specific to the configuration, and FIGS. 15f and 15g are orthographic views for the final folding stage specific to the single dome configuration. It applies to both single-dome and double-dome configurations of deployment balloons, with one exception. 図１５ａ～１５ｇは、マルチプルバルーン組立体の折り畳み方法を図示する側面像であり、各図中の折り畳み構成は、図１５ｃが二重ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、図１５ｄが二重ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関すること、図１５ｅが単一ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、ならびに図１５ｆおよび１５ｇが単一ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関する正射図（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｖｉｅｗ）であることを除き、展開バルーンの単一ドーム構成と二重ドーム構成の両方に適用される。Figures 15a-15g are side views illustrating the folding method of the multiple balloon assembly, the folding configuration in each figure being that Figure 15c relates to the folding stage specific to the double dome configuration and Figure 15d is the double dome configuration. FIG. 15e is for the final folding stage specific to the configuration, and FIGS. 15f and 15g are orthographic views for the final folding stage specific to the single dome configuration. It applies to both single-dome and double-dome configurations of deployment balloons, with one exception. 図１５ａ～１５ｇは、マルチプルバルーン組立体の折り畳み方法を図示する側面像であり、各図中の折り畳み構成は、図１５ｃが二重ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、図１５ｄが二重ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関すること、図１５ｅが単一ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、ならびに図１５ｆおよび１５ｇが単一ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関する正射図（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｖｉｅｗ）であることを除き、展開バルーンの単一ドーム構成と二重ドーム構成の両方に適用される。Figures 15a-15g are side views illustrating the folding method of the multiple balloon assembly, the folding configuration in each figure being that Figure 15c relates to the folding stage specific to the double dome configuration and Figure 15d is the double dome configuration. FIG. 15e is for the final folding stage specific to the configuration, and FIGS. 15f and 15g are orthographic views for the final folding stage specific to the single dome configuration. It applies to both single-dome and double-dome configurations of deployment balloons, with one exception. 図１５ａ～１５ｇは、マルチプルバルーン組立体の折り畳み方法を図示する側面像であり、各図中の折り畳み構成は、図１５ｃが二重ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、図１５ｄが二重ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関すること、図１５ｅが単一ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、ならびに図１５ｆおよび１５ｇが単一ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関する正射図（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｖｉｅｗ）であることを除き、展開バルーンの単一ドーム構成と二重ドーム構成の両方に適用される。Figures 15a-15g are side views illustrating the folding method of the multiple balloon assembly, the folding configuration in each figure being that Figure 15c relates to the folding stage specific to the double dome configuration and Figure 15d is the double dome configuration. FIG. 15e is for the final folding stage specific to the configuration, and FIGS. 15f and 15g are orthographic views for the final folding stage specific to the single dome configuration. It applies to both single-dome and double-dome configurations of deployment balloons, with one exception. 図１５ａ～１５ｇは、マルチプルバルーン組立体の折り畳み方法を図示する側面像であり、各図中の折り畳み構成は、図１５ｃが二重ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、図１５ｄが二重ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関すること、図１５ｅが単一ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、ならびに図１５ｆおよび１５ｇが単一ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関する正射図（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｖｉｅｗ）であることを除き、展開バルーンの単一ドーム構成と二重ドーム構成の両方に適用される。Figures 15a-15g are side views illustrating the folding method of the multiple balloon assembly, the folding configuration in each figure being that Figure 15c relates to the folding stage specific to the double dome configuration, Figure 15d is the double dome configuration. FIG. 15e is for the final folding stage specific to the configuration, and FIGS. 15f and 15g are orthographic views for the final folding stage specific to the single dome configuration. It applies to both single-dome and double-dome configurations of deployment balloons, with one exception. 図１５ａ～１５ｇは、マルチプルバルーン組立体の折り畳み方法を図示する側面像であり、各図中の折り畳み構成は、図１５ｃが二重ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、図１５ｄが二重ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関すること、図１５ｅが単一ドーム構成に特有の折り畳み段階に関すること、ならびに図１５ｆおよび１５ｇが単一ドーム構成に特有の最終折り畳み段階に関する正射図（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｖｉｅｗ）であることを除き、展開バルーンの単一ドーム構成と二重ドーム構成の両方に適用される。Figures 15a-15g are side views illustrating the folding method of the multiple balloon assembly, the folding configuration in each figure being that Figure 15c relates to the folding stage specific to the double dome configuration, Figure 15d is the double dome configuration. FIG. 15e is for the final folding stage specific to the configuration, and FIGS. 15f and 15g are orthographic views for the final folding stage specific to the single dome configuration. It applies to both single-dome and double-dome configurations of deployment balloons, with one exception.

図１６ａおよび１６ｂは、付属送達組立体を伴う最終折り畳みマルチバルーン組立体の実施形態を図示する正射図である。Figures 16a and 16b are orthographic views illustrating an embodiment of a final folded multi-balloon assembly with an accessory delivery assembly.

図１７ａおよび１７ｂは、カプセルに挿入された最終折り畳みマルチバルーン組立体の実施形態を図示する正射透視図（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ ｖｉｅｗ）である。Figures 17a and 17b are orthogonal transparent views illustrating an embodiment of a final folded multi-balloon assembly inserted into a capsule.

図１８ａは、組織貫入部材の実施形態の側面図である。Figure 18a is a side view of an embodiment of a tissue penetrating member.

図１８ｂは、組織留置特徴部の配置を図示する組織貫入部材の実施形態の下面図である。FIG. 18b is a bottom view of an embodiment of a tissue penetrating member illustrating placement of tissue retention features;

図１８ｃは、トロカール先端と逆テーパ型シャフトとを有する組織貫入部材の実施形態の側面図である。FIG. 18c is a side view of an embodiment of a tissue penetrating member having a trocar tip and reverse tapered shaft;

図１８ｄは、別個の薬物収容セクションを有する組織貫入部材の実施形態の側面図である。Figure 18d is a side view of an embodiment of a tissue penetrating member having separate drug containing sections.

図１８ｅおよび１８ｆは、造形された薬物収容セクションを有する組織貫入部材の実施形態の組み立てを示す側面図である。図１８ｅは、組み立て前の組織貫入部材および造形された薬物セクションを示す。Figures 18e and 18f are side views showing assembly of an embodiment of a tissue penetrating member having a shaped drug containing section. Figure 18e shows the tissue penetrating member and shaped drug section prior to assembly. 図１８ｅおよび１８ｆは、造形された薬物収容セクションを有する組織貫入部材の実施形態の組み立てを示す側面図である。図１８ｆは、組み立て後を示す。Figures 18e and 18f are side views showing assembly of an embodiment of a tissue penetrating member having a shaped drug containing section. Figure 18f shows after assembly.

図１９は、送達組立体の実施形態を組み立てるために使用した構成要素および段階の多彩な図を提供する。FIG. 19 provides various views of the components and steps used to assemble an embodiment of the delivery assembly.

図２０ａ～２０ｉは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。Figures 20a-20i provide a variety of diagrams illustrating how the swallowable device is operated to deliver pharmaceutical agents to the intestinal wall. 図２０ａ～２０ｉは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。Figures 20a-20i provide a variety of diagrams illustrating how the swallowable device is operated to deliver pharmaceutical agents to the intestinal wall. 図２０ａ～２０ｉは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。Figures 20a-20i provide a variety of diagrams illustrating how the swallowable device is operated to deliver pharmaceutical agents to the intestinal wall. 図２０ａ～２０ｉは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。Figures 20a-20i provide a variety of diagrams illustrating how the swallowable device is operated to deliver pharmaceutical agents to the intestinal wall. 図２０ａ～２０ｉは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。Figures 20a-20i provide a variety of diagrams illustrating how the swallowable device is operated to deliver pharmaceutical agents to the intestinal wall. 図２０ａ～２０ｉは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。Figures 20a-20i provide a variety of diagrams illustrating how the swallowable device is operated to deliver pharmaceutical agents to the intestinal wall. 図２０ａ～２０ｉは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。Figures 20a-20i provide a variety of diagrams illustrating how the swallowable device is operated to deliver pharmaceutical agents to the intestinal wall. 図２０ａ～２０ｉは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。Figures 20a-20i provide a variety of diagrams illustrating how the swallowable device is operated to deliver pharmaceutical agents to the intestinal wall. 図２０ａ～２０ｉは、医薬品を腸壁に送達するための嚥下可能なデバイスの操作方法を図示する多彩な図を提供する。Figures 20a-20i provide a variety of diagrams illustrating how the swallowable device is operated to deliver pharmaceutical agents to the intestinal wall.

図２１ａおよび２１ｂは、本発明の実施形態によって提供される１つまたは複数の抗体が結合および／または中和するように構成されるインターロイキンを含むインターロイキンの、様々な情報を例示する表である。Figures 21a and 21b are tables illustrating various information on interleukins, including interleukins that one or more antibodies provided by embodiments of the present invention are configured to bind and/or neutralize. be. 図２１ａおよび２１ｂは、本発明の実施形態によって提供される１つまたは複数の抗体が結合および／または中和するように構成されるインターロイキンを含むインターロイキンの、様々な情報を例示する表である。Figures 21a and 21b are tables illustrating various information on interleukins, including interleukins that one or more antibodies provided by embodiments of the present invention are configured to bind and/or neutralize. be.

図２２ａおよび２２ｂは、嚥下可能なカプセルの実施形態によって毎日（図２２ａ）、および従来の手段を使用して注射によって毎月送達された（図２２ｂ）セクキヌマブのシミュレーションされた血漿濃度プロファイルである。Figures 22a and 22b are simulated plasma concentration profiles of secukinumab delivered daily via a swallowable capsule embodiment (Figure 22a) and monthly by injection using conventional means (Figure 22b).

図２３ａおよび２３ｂは、嚥下可能なカプセルの実施形態によって毎日（図２３ａ）、および従来の手段を使用して注射によって毎月送達された（図２３ｂ）ブロダルマブのシミュレーションされた血漿濃度プロファイルである。Figures 23a and 23b are simulated plasma concentration profiles of brodalumab delivered daily via a swallowable capsule embodiment (Figure 23a) and monthly by injection using conventional means (Figure 23b).

（発明の詳細な説明）
本発明の実施形態は、身体の様々な位置内に医薬品を送達するためのデバイス、システムおよび方法を提供する。本明細書において用いる場合、用語「医薬品」は、薬物または他の治療剤はもちろん１種もしくは複数種の医薬用賦形剤も含むことができる、任意の形態の医薬製剤を指す。多くの実施形態は、ＧＩ管内に医薬品を送達するための嚥下可能なデバイスを提供する。特定の実施形態は、小腸または他のＧＩ器官の壁に医薬品を送達するための嚥下可能なデバイス、例えばカプセルを提供する。本明細書において用いる場合、「ＧＩ管」は、食道、胃、小腸、大腸および肛門を指し、その一方で「腸管」は、小腸および大腸を指す。本発明の様々な実施形態を、腸管はもちろん全ＧＩ管内への医薬品の送達用に構成および配列することができる。また本明細書において用いる場合、用語「約」は、パラメータ、変数、寸法など（例えば、ｔ１／２、ｔｍａｘ、ｃｍａｘなどの薬物動態パラメータ）の所与の明記された数値の１０％以内を意味する。 (Detailed description of the invention)
Embodiments of the present invention provide devices, systems and methods for delivering pharmaceutical agents within various locations of the body. As used herein, the term “pharmaceutical product” refers to any form of pharmaceutical preparation that can include a drug or other therapeutic agent as well as one or more pharmaceutical excipients. Many embodiments provide a swallowable device for delivering pharmaceuticals within the GI tract. Certain embodiments provide swallowable devices, such as capsules, for delivering pharmaceutical agents to the walls of the small intestine or other GI organs. As used herein, "GI tract" refers to the esophagus, stomach, small intestine, large intestine and anus, while "intestinal tract" refers to the small and large intestine. Various embodiments of the present invention can be constructed and arranged for delivery of pharmaceutical agents into the entire GI tract as well as the intestinal tract. Also as used herein, the term "about" refers to 10% of a given specified numerical value for a parameter, variable, dimension, etc. (e.g., pharmacokinetic parameters such as t 1/2 , t max , c max , etc.) means within

ここで図１～１１を参照して、小腸壁などの腸管内の送達部位ＤＳへの医薬品１００の送達のためのデバイス１０の実施形態は、少なくとも１本のガイドチューブ３０と、前記少なくとも１つのガイドチューブ内に位置するかまたは別様に前記少なくとも１つのガイドチューブ内を前進することができる１つもしくは複数の組織貫入部材４０と、送達部材５０と、始動メカニズム６０と、解放要素７０とを備えているカプセル２０を含む。本明細書に製剤１００と記載することもある、医薬品１００は、典型的に、少なくとも１つの薬物または治療剤１０１を含み、当該技術分野において公知の１種もしくは複数種の医薬用賦形剤も含むことがある。まとめると、送達部材５０およびメカニズム６０のうちの１つもしくは複数が、腸管壁内への医薬品１００の送達用の手段を含むことがある。本明細書において企図される他の送達手段としては、１つもしくは複数の拡張可能なバルーン（例えば、送達バルーン１７２）または本明細書に記載する他の拡張可能なデバイス／部材が挙げられる。 1-11, an embodiment of device 10 for delivery of pharmaceutical agent 100 to a delivery site DS in the intestinal tract, such as the wall of the small intestine, comprises at least one guide tube 30 and said at least one one or more tissue penetrating members 40 that can be positioned within a guide tube or otherwise advanced within said at least one guide tube, a delivery member 50, a triggering mechanism 60, and a release element 70; Including capsule 20 provided. Pharmaceutical product 100, which may also be described herein as formulation 100, typically includes at least one drug or therapeutic agent 101, and also one or more pharmaceutical excipients known in the art. may contain. Collectively, one or more of delivery member 50 and mechanism 60 may comprise means for delivery of medicament 100 into the intestinal wall. Other delivery means contemplated herein include one or more expandable balloons (eg, delivery balloon 172) or other expandable devices/members described herein.

液体、半液体もしくは固体形態の医薬品１００または三形態すべての医薬品の送達用にデバイス１０を構成することができる。医薬品／製剤１００の固体形態としては、粉末またはペレットの両方を挙げることができる。半液体形態としては、スラリーまたはペーストを挙げることができる。いかなる形態であっても、製剤１００は、医薬品をデバイスから進出させ、腸壁（または、ＧＩ管内の他の管腔壁）に進入させ、その後、腸壁内で分解して、様々な実施形態で、本明細書に記載される１つまたは複数の抗インターロイキン抗体（または、他のインターロイキン中和タンパク質）に相当し得る薬物または他の治療剤１０１を放出することを可能にする形状および材料一貫性を望ましくは有する。前記材料一貫性は、製剤の（体液中での）硬度、多孔度および溶解度のうちの１つもしくは複数を含み得る。前記材料一貫性を次のうちの１つもしくは複数によって達成することができる：ｉ）製剤を作製するために用いる圧縮力；ｉｉ）当該技術分野において公知の１つもしくは複数の医薬用崩壊剤の使用；ｉｉｉ）他の医薬用賦形剤の使用；ｉｖ）製剤（例えば、微粒子化粒子）の粒径および分布；ならびにｖ）当該技術分野において公知の微粒子化方法および他の粒子形成方法の使用。製剤１００についての好適な形状としては、円柱形、立方体、長方形、円錐形、球形、半球形およびこれらの組み合わせが挙げられる。また、製剤１００の特定の表面積および体積を規定し、それに伴ってこれら２つの比を規定するように前記形状を選択することができる。また、前記表面積対体積比を用いて、ＧＩ管内の腸または他の管腔壁内で選択された分解速度を達成することができる。より大きい比（例えば、単位体積あたりの表面積のより大きな量）を用いてより速い分解速度を達成することができ、逆もまた真である。特定の実施形態において、前記表面積対体積比は、約１：１から１００：１の範囲であり得、２：１、５：１、２０：１、２５：１、５０：１および７５：１の具体的な実施形態がある（この場合。約は５％以内である）。製剤／医薬品１００を、典型的には組織貫入部材４０の管腔４４内に事前にパッケージするが、カプセル２０の内部２４内の別の位置に、または液体もしくは半液体の場合には、密閉リザーバ２７内に収容することもできる。医薬品を、管腔内に合うように事前に造形し得るか、または、例えば粉末形態でパッケージし得る。典型的に、デバイス１０は、医薬品１００の一部として単一薬物１０１を送達するように構成される。しかし、一部の実施形態では、単一または多数の医薬品１００に配合することができる第一、第二または第三の薬物を含む多数の薬物１０１の送達用にデバイス１０を構成することができる。多数の医薬品／薬物を有する実施形態については、別個の組織貫入部材４０の中に、またはカプセル２０内の別個の区画もしくはリザーバ２７内に、前記医薬品を収容することができる。もう１つの実施形態では、第一の薬物１０１を含有する医薬品１００の第一の用量１０２を貫入部材（単数または複数）４０内にパッケージすることができ、（同じまたは異なる薬物１０１を含有する）医薬品１００の第二の用量１０３を図１ｂの実施形態に示すようにカプセルの表面２５に被覆することができる。２回用量の医薬品１０２および１０３での薬物１０１は、同じであっても異なっていてもよい。かくして、同じまたは異なる薬物の二峰性薬物動態放出（ｂｉｍｏｄａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｒｅｌｅａｓｅ）を達成することができる。医薬品１００の第二の用量１０３は、それが小腸内で放出されるのを確実にし、また医薬品１００の徐放を達成するために腸溶コーティング１０４を有することができる。腸溶コーティング１０４としては、本明細書に記載するかまたは当該技術分野において公知の１つのもしくは１つより多い腸溶コーティングを挙げることができる。 The device 10 can be configured for the delivery of medicaments 100 in liquid, semi-liquid or solid form, or all three forms. Solid forms of drug product/formulation 100 can include both powders or pellets. Semi-liquid forms can include slurries or pastes. In whatever form, the formulation 100 allows the pharmaceutical agent to exit the device, enter the intestinal wall (or other luminal wall within the GI tract), and then degrade within the intestinal wall, resulting in various embodiments. in a shape that allows release of a drug or other therapeutic agent 101, which may correspond to one or more of the anti-interleukin antibodies (or other interleukin-neutralizing proteins) described herein, and It desirably has material consistency. The material consistency may include one or more of hardness (in body fluids), porosity and solubility of the formulation. Said material consistency can be achieved by one or more of: i) the compression force used to make the formulation; iii) use of other pharmaceutical excipients; iv) particle size and distribution of formulations (e.g., micronized particles); and v) use of micronization and other particle formation methods known in the art. . Suitable shapes for formulation 100 include cylindrical, cubic, rectangular, conical, spherical, hemispherical and combinations thereof. Also, the shape can be selected to define a particular surface area and volume of formulation 100, and thus the ratio of the two. The surface area to volume ratio can also be used to achieve selected degradation rates within the intestinal or other lumenal walls within the GI tract. Higher ratios (eg, greater amounts of surface area per unit volume) can be used to achieve faster degradation rates, and vice versa. In certain embodiments, the surface area to volume ratio can range from about 1:1 to 100:1, including 2:1, 5:1, 20:1, 25:1, 50:1 and 75:1. (in this case about within 5%). The formulation/medicine 100 is typically pre-packaged within the lumen 44 of the tissue-penetrating member 40, but at another location within the interior 24 of the capsule 20 or, if liquid or semi-liquid, in a sealed reservoir. 27 can also be accommodated. The medicament may be pre-shaped to fit within the lumen or may be packaged, eg, in powder form. Typically, device 10 is configured to deliver a single drug 101 as part of pharmaceutical product 100 . However, in some embodiments, the device 10 can be configured for delivery of multiple drugs 101, including first, second or third drugs that can be formulated into single or multiple pharmaceuticals 100. . For embodiments having multiple pharmaceuticals/drugs, the pharmaceuticals can be contained in separate tissue-penetrating members 40 or in separate compartments or reservoirs 27 within capsule 20 . In another embodiment, a first dose 102 of pharmaceutical product 100 containing a first drug 101 can be packaged within penetrating member(s) 40 (containing the same or different drug 101). A second dose 103 of medicament 100 can be coated on the capsule surface 25 as shown in the embodiment of FIG. 1b. The drug 101 in the two doses of drug product 102 and 103 may be the same or different. Thus, bimodal pharmacokinetic release of the same or different drugs can be achieved. Second dose 103 of drug 100 may have an enteric coating 104 to ensure that it is released in the small intestine and to achieve sustained release of drug 100 . Enteric coating 104 can include one or more enteric coatings described herein or known in the art.

小腸壁またはＧＩ管内の他の位置の壁内への医薬品１００の送達のためのシステム１１は、選択された状態（単数または複数）の処置用の１つのもしくは１つより多い医薬品１００を収容しているデバイス１０を含むことができる。一部の実施形態において、前記システムは、図１ｂの実施形態に示すように、デバイス１０と通信するための、本明細書に記載する携帯式デバイス１３を備えることができる。システム１１は、図１ｃの実施形態に示すように、パッケージング１２にパッケージされているシステム１１と１セットの使用説明書１５とを含むキット１４として構成され得る。前記説明書は、１つもしくは複数の事象、例えば、食事の摂取または生理計測、例えば血糖、コレステロールなどに関してデバイス１０を使う時を患者に知らせることができる。かかる実施形態において、キット１４は、選択された投与期間にわたっての、例えば、処置すべき状態に応じて１日、１週間または何週間にもわたっての医薬品１００のレジメンを収容している多数のデバイス１０を備えることができる。 System 11 for delivery of pharmaceutical agents 100 into the wall of the small intestine or other location within the GI tract contains one or more pharmaceutical agents 100 for treatment of selected condition(s). can include a device 10 that In some embodiments, the system can comprise a portable device 13 as described herein for communicating with device 10, as shown in the embodiment of Figure 1b. System 11 may be configured as a kit 14 comprising system 11 packaged in packaging 12 and a set of instructions 15, as shown in the embodiment of Figure Ic. The instructions can inform the patient when to use the device 10 for one or more events, such as meal intake or physiological measurements, such as blood sugar, cholesterol, and the like. In such embodiments, the kit 14 contains multiple regimens of the pharmaceutical agent 100 over a selected administration period, e.g. A device 10 may be provided.

カプセル２０は、嚥下され、腸管を通過するようなサイズである。このサイズを、送達すべき薬物の量ならびに患者の体重および成人対小児利用に応じて調整することもできる。カプセル２０は、内容積２４と、ガイドチューブ３０用サイズの１つのもしくは１つより多いアパーチャ２６を有する外面２５と備えている。デバイス１０の他の構成要素（例えば、始動メカニズムなど）に加えて、前記内容積は、１つもしくは複数の区画またはリザーバ２７を備えることができる。当該技術分野において公知の様々な生体適合性ポリマーからカプセル２０の１つもしくは複数の部分を製造することができ、この生体適合性ポリマーには様々な生分解性ポリマーが含まれ、これらの生分解性ポリマーは、好ましい実施形態ではＰＧＬＡ（ポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸）を含み得る。他の好適な生分解性材料としては、本明細書に記載する様々な腸溶性材料、ならびにラクチド、グリコリド、乳酸、グリコール酸、パラジオキサノン、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、カプロラクトン、およびこれらのブレンドおよびコポリマーが挙げられる。本明細書中でさらに詳細に説明するように、様々な実施形態において、カプセル２０は、より容易に腸管を通過させられるより小さい断片２３に制御可能に分解するように生分解性材料のシーム２２を備えることができる。加えて、様々な実施形態において、前記カプセルは、蛍光透視法、超音波または他の医療画像診断法を用いるデバイスの定位のための様々な放射線不透過性またはエコー源性材料を含むことができる。具体的な実施形態において、前記カプセルのすべてまたは一部分は、図１ａおよび１ｂの実施形態に示すように、放射線不透過性／エコー源性マーカー２０ｍを含むことができる。使用すると、かかる材料により、ＧＩ管内のデバイス１０の定位が可能になるばかりでなく、該デバイスのＧＩ管の通過時間の決定も可能になる。 Capsule 20 is sized to be swallowed and passed through the intestinal tract. The size can also be adjusted according to the amount of drug to be delivered and patient weight and adult versus pediatric use. Capsule 20 comprises an interior volume 24 and an exterior surface 25 having one or more apertures 26 sized for guide tube 30 . In addition to other components of device 10 (eg, an activation mechanism, etc.), the interior volume may comprise one or more compartments or reservoirs 27 . One or more portions of capsule 20 can be manufactured from a variety of biocompatible polymers known in the art, including a variety of biodegradable polymers that biodegrade. The polar polymer may include PGLA (polylactic-co-glycolic acid) in preferred embodiments. Other suitable biodegradable materials include the various enteric materials described herein, as well as lactide, glycolide, lactic acid, glycolic acid, paradioxanone, caprolactone, trimethylene carbonate, caprolactone, and blends and blends thereof. copolymers. As described in further detail herein, in various embodiments, the capsule 20 is seamed 22 with a biodegradable material so as to controllably break down into smaller pieces 23 that are more easily passed through the intestinal tract. can be provided. Additionally, in various embodiments, the capsule can include various radiopaque or echogenic materials for localization of the device using fluoroscopy, ultrasound, or other medical imaging modalities. . In a specific embodiment, all or part of the capsule can include radiopaque/echogenic markers 20m, as shown in the embodiment of Figures 1a and 1b. In use, such materials not only allow the orientation of the device 10 within the GI tract, but also the determination of transit time of the device through the GI tract.

好ましい実施形態において、組織貫入部材４０は、ガイドチューブ３０内に位置し、該ガイドチューブ３０は、小腸壁またはＧＩ管の他の部分の壁などの組織への部材４０の進入を導き、支持するのに役立つ。組織貫入部材４０は、典型的には中空針または他の類似の構造を含み、ならびに管腔４４と腸管壁ＩＷの選択可能な深さに貫入するための組織貫入端４５とを有する。部材４０は、本明細書に記載する運動変換機９０との係合のためのピン４１も備えることができる。貫入深度は、部材４０の長さ、本明細書に記載する運動変換機９０の構成、ならびに部材４０上への止めまたはフランジ４０ｓの配置によって制御することができ、前記止めまたはフランジ４０ｓは、一部の実施形態では、本明細書に記載するピン４１に対応し得る。医薬品１００は、典型的には管腔４４を通って組織に送達される。多くの実施形態において、管腔４４には所望の医薬品１００が事前にパッケージされており、該医薬品１００は、送達部材５０または他の前進手段を用いて（例えば、部材４０のしぼめることができる実施形態に加えられる力によって）該管腔から進出させられる。代案として、医薬品１００をカプセル２０の別の位置／区画から管腔４４に進入させることができる。一部の実施形態では、組織貫入部材４０のすべてまたは一部分を医薬品１００自体から製造することができる。これらの実施形態および関連実施形態において、前記医薬品は、小腸壁などの腸壁に貫入し、該腸壁内に留置されるように構成された（返しを伴うまたは伴わない）針または矢のような構造を有する場合がある。前記矢を前記医薬品、用量、および腸壁への所望の貫入深度に応じて、サイズ調整および造形することができる。製薬技術分野において公知の様々な圧縮成形法を用いて、医薬品１００を矢、ペレットまたは他の形状にすることができる。 In a preferred embodiment, tissue-penetrating member 40 is located within guide tube 30, which guides and supports entry of member 40 into tissue, such as the wall of the small intestine wall or other portion of the GI tract. Helpful. Tissue-penetrating member 40 typically includes a hollow needle or other similar structure and has a lumen 44 and a tissue-penetrating end 45 for penetrating a selectable depth of intestinal wall IW. Member 40 may also include pin 41 for engagement with motion converter 90 described herein. Penetration depth can be controlled by the length of member 40, the configuration of motion converter 90 described herein, and the placement of stops or flanges 40s on member 40, said stops or flanges 40s In some embodiments, it may correspond to pin 41 described herein. Pharmaceutical agent 100 is typically delivered to tissue through lumen 44 . In many embodiments, lumen 44 is prepackaged with the desired pharmaceutical agent 100, which is delivered using delivery member 50 or other advancement means (e.g., member 40 can be deflated). is advanced from the lumen (by force applied to the possible embodiment). Alternatively, medicament 100 may enter lumen 44 from another location/compartment of capsule 20 . In some embodiments, all or a portion of tissue-penetrating member 40 can be manufactured from medicament 100 itself. In these and related embodiments, the medicament is needle or arrow-like (with or without barbs) configured to penetrate and reside in an intestinal wall, such as the small intestinal wall. structure. The arrow can be sized and shaped according to the drug, dose, and desired depth of penetration into the intestinal wall. Various compression molding techniques known in the pharmaceutical arts can be used to form the pharmaceutical product 100 into arrows, pellets, or other shapes.

様々な実施形態において、デバイス１０は、図７ａおよび７ｂの実施形態に示すように第二４２および第三４３の組織貫入部材４０を備えることができるが、追加の部材も企図される。各組織貫入部材４０を使用して、同じまたは異なる医薬品１００を送達することができる。好ましい実施形態では、医薬品１００の送達中に腸壁ＩＷ上にカプセルを係留するために、組織貫入部材４０をカプセル２０の外周２１の周囲に実質的に対称に割り当てることができる。かかる方法でのカプセル２０の係留は、医薬品の送達中に発生する蠕動収縮によってカプセルが転置されるかまたは動かされる尤度を低下させる。具体的な実施形態では、係留力の量を、小腸の蠕動収縮中に加えられる典型的な力に合せることができる。湾曲した形状または弓形形状を有するように構成された組織貫入部材４０の一部またはすべてによって係留をさらに助長することができる。 In various embodiments, the device 10 can include second 42 and third 43 tissue penetrating members 40 as shown in the embodiment of Figures 7a and 7b, although additional members are also contemplated. Each tissue penetrating member 40 can be used to deliver the same or different pharmaceutical agents 100 . In a preferred embodiment, tissue-penetrating members 40 may be distributed substantially symmetrically around perimeter 21 of capsule 20 to anchor the capsule on intestinal wall IW during delivery of medicament 100 . Anchoring the capsule 20 in such a manner reduces the likelihood that the capsule will be displaced or moved by peristaltic contractions that occur during drug delivery. In specific embodiments, the amount of anchoring force can be tailored to typical forces applied during peristaltic contractions of the small intestine. Anchoring may be further aided by a portion or all of the tissue penetrating member 40 configured to have a curved or arcuate shape.

送達部材５０は、組織貫入部材管腔４４を通って医薬品１００を前進させ、腸壁ＩＷに進入させるように構成される。したがって、送達部材５０の少なくとも一部分は、組織貫入部材管腔４４内を前進可能であり、したがって、部材５０は、送達部材管腔４４に内嵌するように構成されたサイズおよび形状（例えば、ピストン様形状）を有する。 Delivery member 50 is configured to advance medicament 100 through tissue-penetrating member lumen 44 and enter intestinal wall IW. Accordingly, at least a portion of delivery member 50 is advanceable within tissue-penetrating member lumen 44 such that member 50 is sized and shaped (e.g., piston) configured to fit within delivery member lumen 44 . similar shape).

一部の実施形態において、前記送達部材の遠位端５０ｄ（組織に進入させる末端）は、プランジャ要素５１を有することができ、このプランジャ要素５１は、医薬品を組織貫入部材管腔４４内に前進させ、また該管腔とのシールを形成する。プランジャ要素５１は、送達部材５０に内蔵され得るか、または送達部材５０に取り付けられ得る。好ましくは、送達部材５０は、針管腔４４内の固定距離を進んで、固定または定量用量の薬物を腸壁ＩＷ内に送達するように構成される。これは、送達部材の直径の選択（例えば、直径を遠位方向に漸減させることができる）、組織貫入部材の直径（その遠位端で狭くすることができる）、止めの使用、および／または始動のメカニズムのうちの１つもしくは複数によって達成することができる。しかし、一部の実施形態では、ＧＩ管内での１つのもしくは複数の感知条件などの様々な因子に応答して部材５０の行程または進行距離を原位置で調整することができる。原位置での調整は、始動メカニズム６０の電気機械式実施形態に連結されたロジックリソース２９（制御装置２９ｃを含む）の使用によって達成することができる。これにより、医薬品の様々な用量、および／または医薬品を腸壁に注入する距離の変化が可能になる。 In some embodiments, the distal end 50d of the delivery member (the tissue-entering end) can have a plunger element 51 that advances a medicament into the tissue-penetrating member lumen 44 . and form a seal with the lumen. Plunger element 51 may be built into delivery member 50 or attached to delivery member 50 . Preferably, delivery member 50 is configured to travel a fixed distance within needle lumen 44 to deliver a fixed or metered dose of drug within intestinal wall IW. This may involve selection of the diameter of the delivery member (eg, the diameter may taper distally), the diameter of the tissue-penetrating member (which may narrow at its distal end), the use of stops, and/or It can be accomplished by one or more of the triggering mechanisms. However, in some embodiments, the stroke or travel distance of member 50 can be adjusted in situ in response to various factors, such as one or more sensed conditions within the GI tract. In situ adjustment can be accomplished through the use of logic resources 29 (including controller 29c) coupled to the electromechanical embodiment of triggering mechanism 60. FIG. This allows for different doses of medication and/or variations in the distance at which the medication is injected into the intestinal wall.

組織貫入部材４０または送達部材５０の少なくとも一方に始動メカニズム６０を連結させることができる。この始動メカニズムは、組織貫入部材４０を腸壁ＩＷ内の選択可能な距離に進入させるように構成されることはもちろん、送達部材を前進させて医薬品１００を送達し、その後、その組織貫入部材を腸壁から退出させるようにも構成される。様々な実施形態において、始動メカニズム６０は、解放要素７０によって解放されるように構成されるスプリング負荷型メカニズムを含む場合がある。好適なスプリング８０としては、コイル（円錐形のスプリング）とリーフスプリングの両方を挙げることができるが、他のスプリング構造も企図される。特定の実施形態では、スプリング８０を実質的に円錐形にして、圧縮状態のスプリング長をさらにスプリングの圧縮長が数コイル（例えば、２もしくは３）程度またはたった１コイル程度の厚みであるポイントまで低減させることができる。 A triggering mechanism 60 can be coupled to at least one of the tissue penetrating member 40 or the delivery member 50 . The actuation mechanism is configured to advance the tissue-penetrating member 40 a selectable distance within the intestinal wall IW, as well as advance the delivery member to deliver the medicament 100 and then retract the tissue-penetrating member. It is also configured to exit the intestinal wall. In various embodiments, activation mechanism 60 may include a spring-loaded mechanism configured to be released by release element 70 . Suitable springs 80 include both coils (conical springs) and leaf springs, although other spring configurations are also contemplated. In certain embodiments, the spring 80 is made substantially conical to extend the compressed spring length further to a point where the compressed length of the spring is on the order of a few coils (e.g., 2 or 3) or only on the order of 1 coil thick. can be reduced.

特定の実施形態において、始動メカニズム６０は、図２、４および８ａ～８ｃの実施形態に示すように、スプリング８０、第一の運動変換機９０、および第二の運動変換機９４、および軌道部材９８を含むことができる。解放要素７０は、スプリング８０に該スプリングを圧縮状態で保持するように連結されるので、該解放要素の分解によって該スプリングは解放される。スプリング８０を解放要素７０に掛け金または他の接続要素８１によって連結することができる。第一の運動変換機９０は、組織貫入部材４０を腸壁または他の組織に進入させ、腸壁または他の組織から退出させるようにスプリング８０の運動を変換するように構成される。第二の運動変換機９４は、送達部材５０を組織貫入部材管腔４４に進入させるようにスプリング８０の運動を変換するように構成される。運動変換機９０および９４は、スプリングによって押され、変換機９０の軌道部材管腔９９に内嵌しているロッドまたは他の軌道部材９８に沿って進む。軌道部材９８は、変換機９０の経路へ導くのに役立つ。変換機９０および９４は、所望の運動を生じさせるように組織貫入部材４０および／または送達部材５０と（直接または間接的に）係合している。それらは、スプリング８０のその長軸に沿った運動を組織貫入部材４０および／または送達部材５０の直交する運動に変換するように、形状および他の特徴が構成されているが、他の方向での変換も企図される。前記運動変換機は、くさび形状、台形形状または湾曲した形状を有し得るが、他の形状も企図される。特定の実施形態において、第一の運動変換機９０は、図２、３および４の実施形態に示すように、台形形状９０ｔを有し、および溝孔９３を含み、該溝孔９３は、該溝孔の中を進む前記組織貫入部材上のピン４１と係合し得る。溝孔９３は、変換機９０の全形状と全く同じかまたは、そうでなければ該全形状に相当する台形形状９３ｔを有する場合もある。溝孔９３は、前記台形の上り勾配部分９１の間は組織貫入部材４０を押すのに役立ち、その後、下り勾配部分９２の間はそれを引っ張り戻すのに役立つ。１つの変形実施形態おいて、運動変換機９０および９４の一方または両方は、カムまたはカム様デバイスを含むことができる（図示なし）。前記カムをスプリング８０によって回転させて、組織貫入部材および／または送達部材４０および５０と係合させることができる。カプセル１０に内嵌するための選択された量の小型化を可能にするために当該技術分野において公知の様々なＭＥＭＳベースの方法を用いて、運動変換機９０および９４をはじめとするメカニズム６０の１つもしくは複数の構成要素（ならびにデバイス１０の他の構成要素）を製造することができる。また、本明細書に記載するように、当該技術分野において公知の様々な生分解性材料からそれらを形成することができる。 In certain embodiments, the actuation mechanism 60 includes a spring 80, a first motion converter 90 and a second motion converter 94, and a track member, as shown in the embodiments of Figures 2, 4 and 8a-8c. 98 can be included. Release element 70 is connected to spring 80 to hold the spring in compression so that disassembly of the release element releases the spring. Spring 80 may be connected to release element 70 by a latch or other connecting element 81 . First motion converter 90 is configured to convert the motion of spring 80 to cause tissue-penetrating member 40 to enter and exit the intestinal wall or other tissue. Second motion converter 94 is configured to convert motion of spring 80 to cause delivery member 50 to enter tissue-penetrating member lumen 44 . Motion converters 90 and 94 are pushed by springs and travel along rods or other track members 98 that fit within track member lumens 99 of converters 90 . A track member 98 helps guide the path of the converter 90 . Transducers 90 and 94 are engaged (directly or indirectly) with tissue-penetrating member 40 and/or delivery member 50 to produce the desired motion. They are configured in shape and other features to translate motion of spring 80 along its longitudinal axis into orthogonal motion of tissue-penetrating member 40 and/or delivery member 50, but in other directions. Conversion of is also contemplated. The motion converter may have a wedge-shaped, trapezoidal or curved shape, although other shapes are also contemplated. In certain embodiments, the first motion converter 90 has a trapezoidal shape 90t and includes a slot 93, as shown in the embodiment of FIGS. It may engage a pin 41 on the tissue penetrating member that passes through the slot. The slot 93 may have a trapezoidal shape 93t that is identical to or otherwise corresponds to the overall shape of the transducer 90 . The slots 93 serve to push the tissue-penetrating member 40 during the uphill portion 91 of the trapezoid and then pull it back in during the downhill portion 92 . In one alternative embodiment, one or both of motion converters 90 and 94 may include cams or cam-like devices (not shown). The cams may be rotated by spring 80 into engagement with tissue penetrating members and/or delivery members 40 and 50 . Mechanism 60, including motion transducers 90 and 94, is constructed using various MEMS-based methods known in the art to allow a selected amount of miniaturization to fit within capsule 10. One or more components (as well as other components of device 10) can be manufactured. They can also be formed from various biodegradable materials known in the art, as described herein.

他の変形実施形態において、始動メカニズム６０は、電気機械式デバイス／メカニズム、例えば、ソレノイドまたは圧電デバイスも含むことができる。１つの実施形態において、メカニズム６０に使用される圧電デバイスは、非展開状態および展開状態を有する造形された圧電素子を含むことができる。この素子が電圧の印加により展開状態になり、その後、電圧の除去または電圧の他の変化により非展開状態に戻るように、この素子を構成することができる。本実施形態および関連実施形態は、前記組織貫入部材を前進させ、その後それを引き抜くという両方をするための始動メカニズム６０の往復運動を可能にする。カプセル周囲の小腸の蠕動収縮によるカプセル２０の圧縮から起こる変形などの機械的変形によって電圧を発生させる圧電ベースのエネルギー変換機または電池を使用して発生させて、前記圧電素子のための電圧を得ることができる。圧電ベースのエネルギー変換機のさらなる説明は、米国特許出願第１２／５５６，５２４号において見つけることができ、該米国特許出願は、あらゆる目的で参考として本明細書に完全に援用される。１つの実施形態において、組織貫入部材４０の展開は、実際には圧電素子用の電圧を発生させるための機械的エネルギーを提供する小腸の蠕動収縮から誘発され得る。 In other alternative embodiments, actuation mechanism 60 may also include an electromechanical device/mechanism, such as a solenoid or piezoelectric device. In one embodiment, the piezoelectric device used in mechanism 60 can include a shaped piezoelectric element having an undeployed state and a deployed state. The element can be configured such that application of a voltage causes it to deploy, and then removal of the voltage or other change in voltage returns it to its undeployed state. This and related embodiments allow for reciprocating motion of actuation mechanism 60 to both advance the tissue-penetrating member and then withdraw it. A voltage is generated using a piezoelectric-based energy converter or a battery that generates a voltage by mechanical deformation, such as deformation resulting from compression of the capsule 20 by peristaltic contraction of the small intestine around the capsule, to obtain the voltage for the piezoelectric element. be able to. Further description of piezoelectric-based energy converters can be found in US patent application Ser. No. 12/556,524, which is fully incorporated herein by reference for all purposes. In one embodiment, deployment of tissue-penetrating member 40 may actually be induced from peristaltic contractions of the small intestine that provide mechanical energy for generating the voltage for the piezoelectric element.

解放要素７０は、典型的に、始動メカニズム６０および／または該始動メカニズムに連結されたスプリングに連結される；しかし、他の構成も企図される。好ましい実施形態において、解放要素７０は、図２の実施形態に示すように、スプリング８０に連結されており、スプリング８０は、カプセル２０内に該スプリングが圧縮状態８５で保持されるように位置する。解放要素７０の分解は、スプリング８０を解放して、始動メカニズム６０を始動させる。したがって、解放要素７０は、かくしてアクチュエータ７０ａとして機能することができる（アクチュエータ７０は、スプリング８０、およびメカニズム６０の他の要素も含むことがある）。さらに下で説明するように、解放要素７０／アクチュエータ７０ａは、治療剤製剤１００をカプセル２０に収容している第一の構成、および該治療剤製剤を該カプセルから進出させて小腸壁または腸管内の他の管腔壁に進入させる第二の構成を有する。 Release element 70 is typically coupled to actuation mechanism 60 and/or a spring coupled thereto; however, other configurations are contemplated. In a preferred embodiment, the release element 70 is connected to a spring 80, as shown in the embodiment of FIG. . Disassembly of the release element 70 releases the spring 80 and activates the activation mechanism 60 . Accordingly, release element 70 can thus function as actuator 70a (actuator 70 may also include spring 80 and other elements of mechanism 60). As described further below, the release element 70/actuator 70a is configured in a first configuration to contain the therapeutic agent formulation 100 in the capsule 20 and to advance the therapeutic agent formulation from the capsule into the small intestinal wall or intestinal tract. has a second configuration for entering the other lumen wall of the

多くの実施形態において、解放要素７０は、小腸または大腸内の化学的条件、例えばｐＨへの曝露により分解するように構成された材料を含む。典型的に、解放要素７０は、小腸内の選択されたｐＨ、例えば、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６ ８．０、またはそれより大きいｐＨへの曝露により分解するように構成される。前記解放要素を、例えば７．０から７．５などの特定のｐＨ範囲内で分解するように構成することもできる。特定の実施形態では、解放要素７０が分解するｐＨ（本明細書では分解ｐＨと定義する）を送達すべき特定の薬物について選択して、その選択されたｐＨに対応する小腸内の位置でその薬物を放出させることができる。さらに、多数の医薬品１００を有するデバイス１０の実施形態について、該デバイスは、第一のｐＨで分解するように構成された第一の解放要素７０（第一の薬物を送達するための始動メカニズムに連結されている）、および第二のｐＨで分解するように構成された第二の解放要素７０（第二の薬物を送達するための始動メカニズムに連結されている）を備えることができる（様々な数の薬物のためのさらなる数の解放要素が企図される）。 In many embodiments, release element 70 comprises a material configured to degrade upon exposure to chemical conditions, such as pH, within the small or large intestine. Typically, the release element 70 is at a selected pH within the small intestine, e.g. or configured to degrade upon exposure to pH greater than. The release element can also be configured to degrade within a particular pH range, such as 7.0 to 7.5. In certain embodiments, the pH at which the release element 70 degrades (defined herein as the degradation pH) is selected for the particular drug to be delivered and is delivered at a location in the small intestine corresponding to the selected pH. Drug can be released. Further, for embodiments of device 10 having multiple pharmaceutical agents 100, the device includes a first release element 70 configured to decompose at a first pH (the triggering mechanism for delivering the first drug). and a second release element 70 configured to degrade at a second pH (coupled to the triggering mechanism for delivering the second drug) (various Additional numbers of release elements are contemplated for any number of drugs).

解放要素７０を小腸（または他のＧＩ位置）内の他の条件に応じて分解するように構成することもできる。特定の実施形態では、解放要素７０を小腸内の流体における特定の化学的条件、例えば、食事（例えば、脂肪、デンプンまたはタンパク質を含有する食事）の摂取後に発生する条件に応じて分解するように構成することができる。かくして、医薬品１００の放出を食事の摂取と実質的に同調させるかまたは別様にタイミングを合わせることができる。 The release element 70 can also be configured to degrade in response to other conditions within the small intestine (or other GI location). In certain embodiments, release element 70 is designed to degrade in response to certain chemical conditions in the fluid in the small intestine, such as conditions occurring after ingestion of a meal (eg, a meal containing fat, starch or protein). Can be configured. Thus, release of pharmaceutical agent 100 can be substantially synchronized or otherwise timed with meal intake.

様々なアプローチが解放要素７０の生分解について企図される。特定の実施形態において、小腸（またはＧＩ管内の他の位置）内での１つもしくは複数の条件からの解放要素７０の生分解を次のアプローチのうちの１つもしくは複数によって達成することができる：ｉ）解放要素のための材料の選択、ｉｉ）それらの材料の架橋量、およびｉｉｉ）解放要素の厚みおよび他の寸法。より少ない架橋量およびまたはより薄い寸法は、分解速度を増加させることができ、逆もまた真である。解放要素のための好適な材料は、生分解性材料、例えば、腸内のより高いｐＨへの曝露により分解するように構成されている様々な腸溶性材料を含み得る。好適な腸溶性材料としては、次のものが挙げられるが、それらに限定されない：酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステルならびに当該技術分野において公知の他の腸溶性材料。選択された腸溶性材料を１つのもしくは１つより多い他のポリマーと共重合させてまたは別様に組み合わせて、生分解に加えて多数の他の特定の材料特性を得ることができる。かかる特性としては、限定ではないが、剛性、強度、可撓性および硬度を挙げることができる。 Various approaches are contemplated for biodegradation of release element 70 . In certain embodiments, biodegradation of release element 70 from one or more conditions within the small intestine (or other location within the GI tract) can be achieved by one or more of the following approaches: ii) the amount of crosslinking in those materials; and iii) the thickness and other dimensions of the release elements. Less cross-linking and/or thinner dimensions can increase the degradation rate and vice versa. Suitable materials for the release element can include biodegradable materials, such as various enteric materials that are configured to degrade upon exposure to higher pH within the intestine. Suitable enteric materials include, but are not limited to: cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polyvinyl acetate phthalate, carboxymethylethylcellulose, copolymerized methacrylic acid. / methacrylic acid methyl ester as well as other enteric materials known in the art. Selected enteric materials can be copolymerized or otherwise combined with one or more other polymers to obtain a number of other specific material properties in addition to biodegradation. Such properties may include, but are not limited to, stiffness, strength, flexibility and hardness.

代替実施形態において、解放要素７０は、フィルムまたはプラグ７０ｐを含むことができ、該フィルムまたはプラグ７０ｐは、ガイドチューブ３０に外嵌するかまたは別様にガイドチューブ３０をブロックし、該ガイドチューブの内部に組織貫入部材４０を保持する。これらの実施形態および関連実施形態において、組織貫入部材４０は、解放要素が十分に分解されると該組織貫入部材を解放し、その後その組織貫入部材がガイドチューブから飛び出して腸壁に貫入するような、スプリング負荷型始動メカニズムに連結される。さらに他の実施形態では、組織貫入部材４０を適所に保持する掛け金として機能するように解放要素７０を造形することができる。これらの実施形態および関連実施形態において、前記解放要素は、カプセル２０の外部に位置する場合もあり、内部に位置する場合もある。後者の場合、カプセル２０および／またはガイドチューブ３０は、解放要素の分解を可能にするために該カプセル内に腸液が入ることを可能にする。 In an alternative embodiment, the release element 70 can include a film or plug 70p that fits over or otherwise blocks the guide tube 30 and prevents the guide tube from A tissue penetrating member 40 is retained therein. In these and related embodiments, the tissue-penetrating member 40 is configured such that upon sufficient disassembly of the release element, the tissue-penetrating member releases the tissue-penetrating member, after which the tissue-penetrating member emerges from the guide tube and penetrates the intestinal wall. and a spring-loaded starting mechanism. In still other embodiments, release element 70 can be shaped to act as a latch to hold tissue-penetrating member 40 in place. In these and related embodiments, the release element may be located outside or inside capsule 20 . In the latter case, capsule 20 and/or guide tube 30 allow intestinal fluids to enter the capsule to allow disassembly of the release element.

一部の実施形態において、小腸内のカプセルの存在を検出するセンサ６７、例えばｐＨセンサ６８または他の化学的センサによって始動メカニズム６０を始動させることができる。そのとき、センサ６７は、始動メカニズム６０に、または始動メカニズム６０に連結された電子制御装置２９ｃにシグナルを送信して、該メカニズムを始動させることができる。ｐＨセンサ６８の実施形態は、電極ベースのセンサを含み得るか、または、それは、機械ベースのセンサ、例えば、小腸内の選択されたｐＨもしくは他の化学的条件への曝露により縮むかもしくは伸びるポリマーであり得る。関連実施形態において、伸縮可能センサ６７は、該センサの伸長または収縮からの機械的な動きを用いることによりそれ自体が始動メカニズム６０を構成する場合もある。 In some embodiments, the triggering mechanism 60 can be triggered by a sensor 67, such as a pH sensor 68 or other chemical sensor, that detects the presence of a capsule in the small intestine. Sensor 67 can then send a signal to triggering mechanism 60 or to electronic controller 29c coupled to triggering mechanism 60 to trigger the mechanism. Embodiments of pH sensor 68 may include an electrode-based sensor, or it may be a mechanical-based sensor, such as a polymer that shrinks or stretches upon exposure to selected pH or other chemical conditions in the small intestine. can be In related embodiments, the extendable sensor 67 may itself constitute the actuation mechanism 60 by using mechanical motion from extension or retraction of the sensor.

小腸（またはＧＩ管内の他の位置）内のデバイスを検出するためのもう１つの実施形態によると、センサ６７は、腸管内の特定の位置内でカプセルが受けている蠕動収縮の数を検出するための歪ゲージなどの圧力／力センサを含むことができる（かかる実施形態において、カプセル２０は、望ましくは、蠕動収縮中に小腸によって狭持されるようなサイズである）。ＧＩ管内の異なる位置は、異なる数の蠕動収縮を有する。小腸は、毎分１２から９回の間の収縮を有し、小腸の長さを下るにつれてその頻度が減少する。したがって、１つもしくは複数の実施形態によると、蠕動収縮数の検出を用いて、カプセル２０が小腸内にあるかどうかを決定することができるばかりでなく、小腸内の相対位置も決定することができる。使用すると、これらの実施形態および関連実施形態は、小腸内の特定の位置における医薬品１００の放出を可能にする。 According to another embodiment for detecting devices within the small intestine (or other location within the GI tract), sensor 67 detects the number of peristaltic contractions undergone by the capsule within a particular location within the intestinal tract. (In such embodiments, the capsule 20 is desirably sized to be clamped by the small intestine during peristaltic contractions). Different locations within the GI tract have different numbers of peristaltic contractions. The small intestine has between 12 and 9 contractions per minute, decreasing in frequency down the length of the small intestine. Thus, according to one or more embodiments, detecting the number of peristaltic contractions can be used not only to determine whether capsule 20 is in the small intestine, but also to determine its relative position within the small intestine. can. In use, these and related embodiments enable release of pharmaceutical agent 100 at specific locations within the small intestine.

内部起動薬物送達（例えば、解放要素および／またはセンサの使用）の代案または補足として、一部の実施形態において、ユーザーは、当該技術分野において公知のＲＦ、磁気または他のワイヤレスシグナル送信手段によって医薬品１００を送達するための始動メカニズム６０を外部から起動させることができる。これらの実施形態および関連実施形態において、ユーザーは、図１ｂの実施形態に示すような携帯式通信デバイス１３（例えば、携帯式ＲＦデバイス、例えば携帯電話）を使用して、デバイス１０からの受信シグナル１７を送信することができる。かかる実施形態において、嚥下可能なデバイスは、トランスミッタ２８、例えばＲＦトラシーバチップまたは他の類似の通信デバイス／回路部品を含むことができる。携帯式デバイス１３は、シグナル送信手段を含むばかりでなく、デバイス１０が小腸にまたはＧＩ管内の他の位置にあるときユーザーに情報を与える手段も含むことができる。後者の実施形態を、シグナル送信のためにトランスミッタ２８に連結されたロジックリソース２９（例えば、プロセッサ２９）を使用することによって実行して、いつデバイスが小腸または他の位置にあるかを検出して（例えば、センサからの入力をシグナル送信することにより）ユーザーにシグナル送信（ｓｉｎｇｅ）することができる。ロジックリソース２９は、そのプロセスの１つもしくは複数の態様を制御するための制御装置２９ｃを（ハードウェアまたはソフトウェアのいずれかで）備えることができる。同じ携帯式デバイスを、始動メカニズム６０が起動され、選択医薬品１００が送達されたとき（例えば、プロセッサ２９およびトランスミッタ２８を使用して）ユーザーに警告するように構成することもできる。かくして、ユーザーに、医薬品１００が送達されたことの確認が提供される。これにより、ユーザーが他の適切な薬物／治療剤を摂取することはもちろん、他の関連した決定を行うこと（例えば、糖尿病患者が食事を食べるかまたは食べないか、およびいかなる食物を食べるべきか）も可能になる。始動メカニズム６０に優先して嚥下可能なデバイス１０にシグナルを送信するように前記携帯式デバイスを構成することもでき、その結果、医薬品１００の送達を防止するか、遅延させるか、または加速させるように前記携帯式デバイスを構成することもまたできる。使用すると、かかる実施形態により、他の症状および／または患者の行動（例えば、食事を食べること、寝入ることを決めること、運動など）に基づいて医薬品の送達を防止するか、遅延させるか、または加速させることへのユーザーの介在が可能になる。ユーザーは、カプセルを嚥下してから選択期間後に、始動メカニズム６０を外部から起動させることもできる。その期間を、食物がユーザーのＧＩ管を通って該管内の特定の位置、例えば小腸に移動するための典型的な通過時間または通過時間の範囲に相関させることができる。 As an alternative or supplement to internally activated drug delivery (e.g., use of release elements and/or sensors), in some embodiments, the user can dispense the drug via RF, magnetic or other wireless signal transmission means known in the art. An activation mechanism 60 for delivering 100 can be activated externally. In these and related embodiments, a user uses a portable communication device 13 (eg, a portable RF device, such as a mobile phone) as shown in the embodiment of FIG. 1b to receive signals from device 10. 17 can be sent. In such embodiments, the swallowable device may include a transmitter 28, such as an RF transceiver chip or other similar communication device/circuitry. Portable device 13 not only includes signaling means, but may also include means for providing information to the user when device 10 is in the small intestine or other location within the GI tract. The latter embodiment is implemented by using a logic resource 29 (e.g., processor 29) coupled to transmitter 28 for signaling to detect when the device is in the small intestine or other location. The user can be signaled (eg, by signaling input from a sensor). Logic resource 29 may include a controller 29c (either in hardware or software) for controlling one or more aspects of its process. The same portable device can also be configured to alert the user (eg, using processor 29 and transmitter 28) when triggering mechanism 60 has been activated and medication of choice 100 has been delivered. Thus, the user is provided with confirmation that the medication 100 has been delivered. This allows the user to take other appropriate medications/therapeutic agents as well as make other related decisions (e.g. whether a diabetic eats or does not eat a meal and what food should be eaten). ) is also possible. The handheld device can also be configured to send a signal to the swallowable device 10 overriding the triggering mechanism 60 so as to prevent, delay or accelerate the delivery of the medication 100. It is also possible to configure the portable device to When used, such embodiments prevent, delay or delay the delivery of pharmaceutical agents based on other symptoms and/or patient behavior (e.g., eating meals, deciding to fall asleep, exercising, etc.). Allows user intervention to accelerate. The user may also externally activate the triggering mechanism 60 after a selected period of time after swallowing the capsule. The duration can be correlated to a typical transit time or range of transit times for food to travel through the user's GI tract to a particular location within the tract, such as the small intestine.

特定の実施形態において、カプセル２０は、図１０ａおよび１０ｂの実施形態に示すように、ＧＩ管の通過を助長するような選択可能なサイズおよび形状のカプセル片２３を生じさせるように制御可能に分解する生分解性材料のシーム２２を備えることができる。シーム２２は、図１０の実施形態に示すように、生分解を加速させるために流体がシームの中に入るための細孔または他の開口部２２ｐも含むことができる。シーム２２の生分解を加速させるための他の手段としては、シームへプレストレスを加えること、および／または図１０の実施形態にも示すようにシームに穿孔２２ｆを備えさせることを挙げることができる。さらに他の実施形態では、シーム２２は、外部からまたは内視鏡（または他の低侵襲法）により施される超音波を使用してカプセルをより小さい断片に分解することができる超音波エネルギー、例えば高周波超音波（ＨＩＦＵ）の吸収によって容易に分解される材料で構築され得、そして／または、前述のようにして容易に分解される構造を有し得る。 In certain embodiments, the capsule 20 is controllably disintegrated to produce capsule pieces 23 of selectable size and shape to facilitate passage through the GI tract, as shown in the embodiment of Figures 10a and 10b. A seam 22 of biodegradable material may be provided. Seam 22 may also include pores or other openings 22p for fluid to enter the seam to accelerate biodegradation, as shown in the embodiment of FIG. Other means for accelerating biodegradation of the seam 22 may include prestressing the seam and/or providing the seam with perforations 22f, also shown in the embodiment of FIG. . In still other embodiments, the seam 22 can be broken up into smaller pieces using ultrasound applied externally or by an endoscope (or other minimally invasive technique) ultrasonic energy; For example, it may be constructed of materials that are readily degraded by absorption of high frequency ultrasound (HIFU) and/or have structures that are readily degraded as previously described.

シーム２２のための好適な材料としては、本明細書に記載する１種もしくは複数種の生分解材料、例えばＰＧＬＡ、グリコール酸などを挙げることができる。ポリマー技術分野において公知の様々な接合法、例えば、成形、ホットメルト接合などを用いてカプセルボディ２０にシーム２２を取り付けることができる。加えて、同じく生分解性材料から製造されるカプセル２０の実施形態については、シーム２２のより急速な生分解を次のうちの１つもしくは複数によって達成することができる：ｉ）より急速に生分解される材料からのシームの製造、ｉｉ）シームへプレストレスを与えること、またはｉｉｉ）シームへの穿孔。ＧＩ管内で嚥下可能なデバイスの制御分解を生じさせるために生分解性シーム２２を使用するという概念を他の嚥下可能なデバイス、例えば嚥下可能なカメラ（または他の嚥下可能な撮像デバイス）に応用して、ＧＩ管通過を助長し、かかるデバイスがＧＩ管内に固着される尤度を低下させることができる。したがって、生分解性シーム２２の実施形態を嚥下可能な撮像デバイスおよび他の嚥下可能なデバイスに適合させることができる。 Suitable materials for seam 22 can include one or more of the biodegradable materials described herein, such as PGLA, glycolic acid, and the like. The seam 22 can be attached to the capsule body 20 using various bonding methods known in the polymer art, such as molding, hot melt bonding, and the like. Additionally, for embodiments of capsule 20 that are also manufactured from biodegradable materials, more rapid biodegradation of seam 22 can be achieved by one or more of: i) more rapid biodegradation; ii) prestressing the seam or iii) perforating the seam. Applying the concept of using a biodegradable seam 22 to cause controlled degradation of a swallowable device within the GI tract to other swallowable devices, such as swallowable cameras (or other swallowable imaging devices). to facilitate GI tract transit and reduce the likelihood of such devices becoming stuck in the GI tract. Embodiments of the biodegradable seam 22 can thus be adapted to swallowable imaging devices and other swallowable devices.

本発明のもう１つの態様は、嚥下可能な薬物送達デバイス１０の１つもしくは複数の実施形態を使用するＧＩ管壁への薬物および他の治療剤の（医薬品１００の形態での）送達方法を提供する。ここで、かかる方法の例示的実施形態を説明することにする。説明する薬物送達実施形態は、小腸ＳＩ内で行われる。しかし、これが例示的なものであること、ならびに胃および大腸をはじめとするＧＩ管内の多数の位置における薬物の送達に本発明の実施形態を使用することができることは理解されるはずである。論述を容易にするために、嚥下可能な薬物送達デバイス１０を本明細書では時としてカプセルと呼ぶことにする。上で説明したように、様々な実施形態において、デバイス１０を密封パッケージング１２の中にキット１１としてパッケージすることができ、該パッケージング１２は、デバイス１０および１セットの使用説明書１５を備えている。患者が携帯式デバイス１３を使用している場合、該患者は、手作業で、または説明書１５またはパッケージング１２上にあるバーコード１８（もしくは他の識別表示１８）によってデバイス１３にデータを入力するようにとの指示を受けることができる。バーコードを使用する場合、患者は、デバイス１３上のバーコードリーダ１９を使用してバーコードをスキャンすることになるだろう。パッケージング１２を開け、説明書１５を読み、一切の必要データを入力した後、患者は、嚥下可能な薬物送達デバイス１０の実施形態を嚥下する。薬物に応じて、患者は、食事と共に（食事前、中もしくは後に）または生理計測に関連してデバイス１０を使うことができる。カプセル２０は、図１１の実施形態に示すように、蠕動作用によってＧＩ管を通過するようなサイズであり、患者の胃Ｓを通って小腸ＳＩへと進む。本発明の１つもしくは複数の実施形態によると、小腸に入ると、解放要素７０は、小腸内の塩基性ｐＨ（または小腸に特有の他の化学的もしくは物理的条件）によって分解されて、始動メカニズム６０を始動させ、医薬品１００を小腸ＳＩの壁内に送達する。中空針または他の中空組織貫入部材４０を含む実施形態については、始動メカニズム６０を使用して針４０を腸壁ＩＷの粘膜内の選択距離に進入させることによって医薬品送達が遂行され、その後、送達部材５０の前進により針管腔４０を通して医薬品を注入する。（例えば、スプリングの反動により）送達部材５０を退出させ、その後、針４０を退出させてカプセルのボディ内に戻し、それによって腸壁から取り外す。多数の針を有するデバイス１０の実施形態については、第二または第三の針４２、４３も使用して、追加用量の同じ薬物または別々の薬物１０１を送達することができる。針前進を実質的に同時に行うことができるか、または逐次的に行うことができる。多数の針を使用する好ましい実施形態では、針前進を実質的に同時に行って、薬物送達中、小腸内にデバイス１０を係留することができる。 Another aspect of the present invention is a method of delivery of drugs and other therapeutic agents (in the form of pharmaceutical agents 100) to the GI tract wall using one or more embodiments of the swallowable drug delivery device 10. offer. An exemplary embodiment of such a method will now be described. The described drug delivery embodiment takes place within the small intestine SI. However, it should be understood that this is exemplary and that embodiments of the present invention can be used for drug delivery in numerous locations within the GI tract, including the stomach and large intestine. For ease of discussion, swallowable drug delivery device 10 is sometimes referred to herein as a capsule. As explained above, in various embodiments the device 10 can be packaged in a hermetic packaging 12 as a kit 11, which comprises the device 10 and a set of instructions 15. ing. If the patient is using a portable device 13, the patient enters data into the device 13 manually or by means of a bar code 18 (or other identifying indicia 18) on the instructions 15 or packaging 12. You can receive instructions to do so. If using barcodes, the patient would scan the barcode using the barcode reader 19 on the device 13 . After opening the packaging 12 , reading the instructions 15 and entering any required data, the patient swallows an embodiment of the swallowable drug delivery device 10 . Depending on the drug, the patient can use the device 10 with meals (before, during or after meals) or in connection with physiological measurements. Capsule 20 is sized to pass through the GI tract by peristaltic action, passing through the patient's stomach S and into the small intestine SI, as shown in the embodiment of FIG. According to one or more embodiments of the present invention, upon entering the small intestine, release element 70 is broken down by the basic pH within the small intestine (or other chemical or physical conditions specific to the small intestine) to Mechanism 60 is activated to deliver drug 100 into the wall of small intestine SI. For embodiments that include a hollow needle or other hollow tissue-penetrating member 40, drug delivery is accomplished by advancing the needle 40 to a selected distance within the mucosa of the intestinal wall IW using a triggering mechanism 60, followed by delivery. Advancement of member 50 injects the medicament through needle lumen 40 . The delivery member 50 is retracted (eg, by spring recoil), after which the needle 40 is retracted back into the body of the capsule, thereby removing it from the intestinal wall. For embodiments of device 10 having multiple needles, a second or third needle 42, 43 may also be used to deliver additional doses of the same drug or separate drugs 101. FIG. Needle advancement can occur substantially simultaneously or can occur sequentially. In preferred embodiments using multiple needles, the needle advancements can occur substantially simultaneously to anchor the device 10 within the small intestine during drug delivery.

医薬品送達後に、デバイス１０は、大腸ＬＩをはじめとする腸管を通過し、最終的には***される。生分解性シーム２２または他の生分解性部分を有するカプセル２０の実施形態については、図９ａおよび９ｂの実施形態に示すように、カプセルが腸管内でより小さい断片に分解されて、腸管通過および腸管からの***を助長する。生分解性組織貫入針／部材４０を有する特定の実施形態では、針が腸壁に固着されるはずである場合、該針が生分解して該壁からカプセル２０を放出する。 After drug delivery, the device 10 passes through the intestinal tract, including the large intestine LI, and is eventually excreted. For embodiments of capsule 20 having biodegradable seams 22 or other biodegradable portions, as shown in the embodiment of FIGS. Facilitates excretion from the intestinal tract. In certain embodiments having a biodegradable tissue-penetrating needle/member 40, when the needle is to be affixed to the intestinal wall, the needle biodegrades to release the capsule 20 from the wall.

センサ６７を備えているデバイス１０の実施形態については、始動メカニズム６０および／または該始動メカニズムに連結されたプロセッサ２９／制御装置２９ｃにシグナルを送信するセンサによってメカニズム６０の始動を遂行することができる。外部始動能力を備えているデバイス１０の実施形態については、ユーザーは、カプセルを嚥下してから選択期間後に、始動メカニズム６０を外部から起動させることができる。その期間を、食物がユーザーのＧＩ管を通って該管内の特定の位置、例えば小腸に移動するための典型的な通過時間または通過時間の範囲に相関させることができる。 For embodiments of device 10 that include sensor 67, activation of mechanism 60 may be accomplished by a sensor sending a signal to activation mechanism 60 and/or processor 29/controller 29c coupled to the activation mechanism. . For embodiments of device 10 with external activation capability, the user can externally activate activation mechanism 60 after a selected period of time after swallowing the capsule. The duration can be correlated to a typical transit time or range of transit times for food to travel through the user's GI tract to a particular location within the tract, such as the small intestine.

上記方法の１つもしくは複数の実施形態を、様々な疾患および状態を処置するための治療有効量の様々な薬物および他の治療剤１０１を含有する製剤１００の送達に用いることができる。これらには、別の方法では胃内での化学的分解に起因して注射を必要とする多数の大分子ペプチドおよびタンパク質が含まれる。患者の体重、年齢または他のパラメータについて個々の薬物の投薬量を調整することができる。また、本発明の１つもしくは複数の実施形態によって送達したとき、所望の効果または治療効果を達成するための薬物１０１（例えば、血糖調節のためのインスリン）の用量は、従来の経口送達によって薬物が送達された場合（例えば、胃で消化され小腸壁を通して吸収される嚥下可能なピル）に必要とされる量未満であり得る。これは、胃内の酸および他の消化液によって薬物が分解されないこと、および薬物のほんの一部分のみとは対照的に、すべてが小腸（または腸管の他の管腔、例えば大腸、胃など）の壁内に送達されることに起因する。薬物１０１に応じて、製剤１００で送達される用量１０２は、所望の治療効果（例えば、血糖調節、発作調節など）を達成するために従来の経口送達（例えば、ピル）によって送達される用量の１００から５％の範囲であり得るが、よりいっそう少ない量も企図される。特定の用量低減は、特定の薬物、従来の経口的方法のためにＧＩ管で起こる分解の量、投薬の頻度対本明細書に記載される嚥下可能なカプセルの実施形態を使用した投薬、処置される状態ならびに患者の体重、年齢および状態に基づいて調整することができる。（腸管内での分解レベルが分かっている）一部の薬物については、標準的用量低減を用いることができる（例えば、１０から２０％）。より分解されやすく、かつ吸収不良である薬物については、より大量の用量低減を用いることができる。かくして、摂取用量が低下するので、デバイス１０によって送達される特定の薬物（単数または複数）の潜在的毒性および他の副作用（例えば、胃痙攣、下痢、過敏性腸効果、出血など）を低減させることができる。そしてまた、これは、患者の重症度と副作用発生率の両方が低減されるので、患者コンプライアンスを向上させる。薬物１０１の用量低減を利用する実施形態のさらなる恩恵としては、患者がその薬物に対する耐性を発現する（より高い用量を必要とする）尤度低減および、抗生物質の場合には、患者が耐性菌株を発生させる尤度の低減が挙げられる。また、小腸のセクション（複数）が除去されたかまたはその動作（例えば、消化）長が有効に短縮された、胃バイパス術および他の手技を受けている患者については、他の用量低減レベルを達成することができる。 One or more embodiments of the above methods can be used to deliver formulations 100 containing therapeutically effective amounts of various drugs and other therapeutic agents 101 to treat various diseases and conditions. These include many large peptides and proteins that would otherwise require injection due to chemical degradation in the stomach. Individual drug dosages can be adjusted for patient weight, age or other parameters. Also, the dose of drug 101 (e.g., insulin for blood sugar regulation) to achieve a desired or therapeutic effect when delivered by one or more embodiments of the present invention may be less than the drug by conventional oral delivery. is delivered (eg, a swallowable pill that is digested in the stomach and absorbed through the wall of the small intestine). This is because the acid and other digestive fluids in the stomach do not degrade the drug, and the entire small intestine (or other lumen of the intestinal tract, such as the large intestine, stomach, etc.), as opposed to only a small portion of the drug. Due to being delivered intramurally. Depending on the drug 101, the dose 102 delivered in the formulation 100 is less than the dose delivered by conventional oral delivery (e.g., the pill) to achieve the desired therapeutic effect (e.g., glycemic control, seizure control, etc.). It may range from 100 to 5%, although even lower amounts are also contemplated. Specific dose reductions may vary depending on the specific drug, amount of degradation that occurs in the GI tract for conventional oral methods, frequency of dosing versus dosing using the swallowable capsule embodiments described herein, treatment It can be adjusted based on the condition being treated and the weight, age and condition of the patient. For some drugs (with known levels of degradation in the intestinal tract) standard dose reductions can be used (eg 10 to 20%). Larger dose reductions can be used for drugs that are more susceptible to degradation and malabsorption. Thus, reducing potential toxicity and other side effects (e.g., stomach cramps, diarrhea, irritable bowel effects, bleeding, etc.) of the particular drug(s) delivered by device 10, as the ingested dose is reduced. can be done. This also improves patient compliance as both patient severity and incidence of side effects are reduced. Additional benefits of embodiments that utilize dose reduction of the drug 101 include a reduced likelihood that a patient will develop resistance to the drug (requiring higher doses) and, in the case of antibiotics, a patient will develop resistant strains. can be reduced. Other dose reduction levels are also achieved for patients undergoing gastric bypass and other procedures in which a section(s) of the small intestine has been removed or its working (e.g., digestive) length has been effectively shortened. can do.

単一薬物の送達に加えて、嚥下可能な薬物送達デバイス１０およびそれらの使用方法の実施形態を用いて、多数の状態の処置または特定の状態の処置のための複数の薬物（例えば、ＨＩＶ ＡＩＤＳ処置のためのプロテアーゼ阻害剤）を送達することができる。使用すると、かかる実施形態により、患者は、特定の状態（単数または複数）のために多数の医薬品を摂取しなければならない必要性をなしで済ませることができる。また、上記実施形態は、２種のもしくは２種より多い薬物のレジメンが小腸内に、そしてしたがってほぼ同時に血流内に送達され、吸収されることを助長するための手段を提供する。化学組成、分子量などが異なるので、薬物は、腸壁を通して異なる速度で吸収され得、その結果、異なる薬物動態分布曲線が生じ得る。本発明の実施形態は、実質的に同時に所望の薬物混合物を注射することによりこの論点に対処する。そしてまた、このことが薬物動態を向上させ、したがって、選択された薬物混合物の効力を向上させる。加えて、多数の薬物を摂取する必要性をなくすことは、認知または身体能力障害を有する者を含めて、１つもしくは複数の長期慢性状態を有する患者にとって特に有益である。 In addition to single drug delivery, embodiments of the swallowable drug delivery device 10 and their methods of use can be used to administer multiple drugs for the treatment of multiple conditions or the treatment of a specific condition (e.g., HIV AIDS). protease inhibitors for treatment) can be delivered. In use, such embodiments may spare a patient the need to take multiple medications for a particular condition or conditions. The above embodiments also provide a means for facilitating the delivery and absorption of two or more drug regimens into the small intestine and thus into the bloodstream at approximately the same time. Due to differences in chemical composition, molecular weight, etc., drugs may be absorbed through the intestinal wall at different rates, resulting in different pharmacokinetic distribution curves. Embodiments of the present invention address this issue by injecting the desired drug mixtures substantially simultaneously. This in turn improves the pharmacokinetics and thus the efficacy of the selected drug mixture. Additionally, eliminating the need to take multiple medications is particularly beneficial for patients with one or more long-term chronic conditions, including those with cognitive or physical disabilities.

様々な用途において、上記方法の実施形態を用いて、薬物および治療剤１０１を含む製剤１００を送達して、多数の医学的状態および疾患の処置を提供することができる。本発明の実施形態で処置することができる医学的状態および疾患としては、限定ではないが、癌、ホルモン状態（例えば、甲状腺機能低下／亢進、成長ホルモン状態）、骨粗鬆症、高血圧、高コレステロールおよびトリグリセリド、糖尿病および他のグルコース調節障害、感染（局所または全身性、例えば、敗血症）、癲癇および他の発作障害、骨粗鬆症、冠不整脈（動脈性および静脈性両方）、冠動脈虚血、貧血または他の類似の状態を挙げることができる。さらに他の状態および疾患も企図される。 In various applications, embodiments of the methods described above can be used to deliver formulations 100 containing drugs and therapeutic agents 101 to provide treatment for numerous medical conditions and diseases. Medical conditions and diseases that can be treated with embodiments of the present invention include, but are not limited to, cancer, hormonal conditions (e.g. hypo/hyperthyroid, growth hormone conditions), osteoporosis, hypertension, high cholesterol and triglycerides. , diabetes and other glucose dysregulation, infections (local or systemic, e.g. sepsis), epilepsy and other seizure disorders, osteoporosis, coronary arrhythmias (both arterial and venous), coronary ischemia, anemia or other similar state can be mentioned. Still other conditions and diseases are also contemplated.

多くの実施形態において、抗体または他の治療剤の注射（または他の非経口送達形態、例えば坐剤）の必要は無いものの、その代り、小腸壁またはＧＩ管の他の部分の壁内に送達される治療剤のみに依存して、特定の疾患または状態の処置を行うことができる。類似して、患者は、従来の経口形態の薬物または他の治療剤を摂取する必要がないが、重ねて、嚥下可能なカプセルの実施形態を用いる小腸壁内への送達にしか依存しなくてもよい。他の実施形態では、小腸壁内に送達される治療剤（単数または複数）を注射用量の該剤と共に送達することができる。例えば、患者は、嚥下可能なカプセルの実施形態を用いて日用量の治療剤を摂取することができるが、ただ数日ごとにまたは患者の状態（例えば、高血糖）が必要とするときに注射用量を摂取する必要があるだけである。経口形態で旧来送達されている治療剤についても同じことが言える（例えば、患者は、前記嚥下可能なカプセルを摂取することができ、そして必要に応じて従来の経口形態の剤を摂取することができる）。かかる実施形態で送達される投薬量（例えば、嚥下され注射される用量）を必要に応じて調整することができる（例えば、標準用量応答曲線および他の薬物動態法を用いて適切な投薬量を決定することができる）。また、従来の経口手段によって送達することができる治療剤を使用する実施形態については、嚥下可能なカプセルの実施形態を使用して送達される用量は、胃内でまたは腸管の他の部分の中でその剤の分解が殆どまたは全くないので、その剤の経口送達のために通常施される投薬量より下に調整することができる（この場合もまた、標準用量応答曲線および他の薬物動態法を適用することができる）。 In many embodiments, there is no need for injection (or other parenteral delivery forms such as suppositories) of antibodies or other therapeutic agents, but instead delivery within the wall of the small intestine or other portion of the GI tract. Treatment of a particular disease or condition can depend solely on the therapeutic agent administered. Similarly, patients need not take conventional oral forms of drugs or other therapeutic agents, but again rely only on delivery within the small intestinal wall using swallowable capsule embodiments. good too. In other embodiments, the therapeutic agent(s) to be delivered within the wall of the small intestine can be delivered with an injectable dose of the agent. For example, a patient can receive a daily dose of therapeutic using a swallowable capsule embodiment, but only injections every few days or when the patient's condition (e.g., hyperglycemia) dictates. It is only necessary to take a dose. The same is true for therapeutic agents traditionally delivered in oral form (e.g., the patient can ingest the swallowable capsule and, if desired, the conventional oral form of the agent). can). The dose delivered in such embodiments (e.g., swallowed and injected dose) can be adjusted as needed (e.g., standard dose-response curves and other pharmacokinetic methods can be used to determine appropriate dosages). can be determined). Also, for embodiments using therapeutic agents that can be delivered by conventional oral means, the dose delivered using swallowable capsule embodiments may be within the stomach or in other parts of the intestinal tract. Because there is little or no degradation of the agent at high temperature, it can be adjusted below the dosage normally given for oral delivery of the agent (again, standard dose-response curves and other pharmacokinetic methods). may apply).

ここで、様々な疾患および状態の処置のために１種もしくは複数種の薬物または他の治療剤１０１を含有する製剤１００の様々な実施形態を投薬量に関して説明することにする。特定の治療剤およびそれぞれの投薬量を含めてこれらの実施形態が例示的なものであること、および製剤１００が、デバイス１０の様々な実施形態を用いて腸管における管腔壁（例えば、小腸壁）内への送達用に構成される、本明細書に記載する多数の他の治療剤（ならびに当該技術分野において公知のもの）を含み得ることは、理解されるはずである。さらに、前記投薬量は、本明細書に記載するものより多くても、少なくてもよく、そして、本明細書に記載するかまたは当該技術分野において公知の１つもしくは複数の方法を用いて前記投薬量を調整することができる。 Various embodiments of formulations 100 containing one or more drugs or other therapeutic agents 101 for treatment of various diseases and conditions will now be described in terms of dosage. These embodiments, including the specific therapeutic agents and respective dosages, are exemplary, and that formulation 100 may be applied to the luminal wall of the intestinal tract (e.g., the small intestinal wall) using various embodiments of device 10 . It should be understood that it can include numerous other therapeutic agents described herein (as well as those known in the art) configured for delivery into the . Further, said dosages may be higher or lower than those described herein, and said dosages may be reduced using one or more methods described herein or known in the art. Dosage can be adjusted.

一群の実施形態では、治療剤製剤１００は、１つまたは複数の成長障害ならびに創傷治癒の処置のために、治療有効用量の成長ホルモンを含むことができる。１つの実施形態では、製剤１００は、約０．１～４ｍｇの範囲内の治療有効量の成長ホルモンを含有することができ、特定の範囲は０．１～１、１～４、１～２および２～４ｍｇであり、なおより大きな範囲が企図される。特定の用量は、以下の因子の１つまたは複数に基づいて調整することができる：ｉ）処置される特定の状態およびその重症度（例えば、阻害された成長対創傷治癒）；ｉｉ）患者の体重；ｉｉｉ）患者の年齢；ならびにｉｖ）投薬の頻度（例えば、１日１回対１日２回）。 In one group of embodiments, therapeutic agent formulation 100 can include a therapeutically effective dose of growth hormone for the treatment of one or more growth disorders as well as wound healing. In one embodiment, formulation 100 may contain a therapeutically effective amount of growth hormone in the range of about 0.1-4 mg, with specific ranges of 0.1-1, 1-4, 1-2 and 2-4 mg, with even greater ranges contemplated. A particular dose can be adjusted based on one or more of the following factors: i) the particular condition being treated and its severity (e.g., inhibited growth versus wound healing); iii) age of the patient; and iv) frequency of dosing (eg, once daily vs. twice daily).

公知の薬物送達システムの薬物送達組成物および構成要素を、本明細書に記載する本発明の一部の実施形態において利用することおよび／または本明細書に記載する本発明の一部の実施形態での使用のために改良することができる。例えば、薬物パッチで皮膚表面を通して薬物を送達するために使用されるマイクロニードルおよび他のミクロ構造物は、改良され得、本明細書に記載するカプセル内に備えられ得、そして、代わりに胃腸管の管腔壁、例えば小腸壁に、薬物製剤を送達するために使用され得る。好適なポリマーマイクロニードル構造物、例えばＭｉｃｒｏＣｏｒ（商標）マイクロ送達システム技術は、カリフォルニアのＣｏｒｉｕｍから市販されている。処方物または成分をはじめとするＭｉｃｒｏＣｏｒ（商標）パッチ送達システムの他の構成要素も、本明細書に記載するカプセルに組み込むことができる。あるいは、望ましい薬物放出特性を有する所望の形状（例えば、本明細書に記載する放出可能な組織貫入形状）を生じさせるための、ポリマーまたは他の薬物送達マトリックスと選択薬物および他の薬物製剤成分との組み合わせを処方するために、様々なプロバイダーを商業的に利用することができる。かかるプロバイダーとしては、例えば、Ｃｏｒｉｕｍ、ミネソタのＳｕｒＭｏｄｉｃｓ、シンガポールのＢｉｏＳｅｎｓｏｒｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、またはこれらに類するものを挙げることができる。 Utilizing drug delivery compositions and components of known drug delivery systems in some embodiments of the invention described herein and/or in some embodiments of the invention described herein can be modified for use in For example, microneedles and other microstructures used to deliver drugs through the skin surface in drug patches can be modified and provided within capsules described herein and can alternatively be used in the gastrointestinal tract. can be used to deliver drug formulations to the luminal wall of the body, such as the wall of the small intestine. Suitable polymeric microneedle structures, such as MicroCor™ microdelivery system technology, are commercially available from Corium, California. Other components of the MicroCor™ patch delivery system, including formulations or ingredients, can also be incorporated into the capsules described herein. Alternatively, a polymer or other drug delivery matrix with a drug of choice and other drug formulation components to produce a desired shape with desirable drug release properties (e.g., releasable tissue-penetrating shapes described herein). Various providers are commercially available for prescribing combinations of Such providers may include, for example, Corium, SurModics of Minnesota, BioSensors International of Singapore, or the like.

本明細書に記載される治療組成物の様々な実施形態の１つの利点および特徴は、嚥下可能なカプセルまたは他の嚥下可能なデバイスに封入されるかまたはさもなければ収容されることによって、抗体（例えば、セクキヌマブなどのＡＩ抗体）または他の生物学的（例えば、ペプチドまたはタンパク質）薬物のペイロードが、腸壁内に送達される前に胃腸（ＧＩ）管内でのペプチダーゼおよびプロテアーゼの作用による分解および加水分解から保護されることである。これらの酵素は、生体系のいたるところに遍在する。ＧＩ管にはプロテアーゼがとりわけ豊富であり、プロテアーゼの機能は、食事の中の複雑なタンパク質およびペプチドをより小さいセグメントに分解し、アミノ酸を放出することであり、その後、前述のアミノ酸は腸から吸収される。本明細書に記載するデバイスおよび組成物は、これらのＧＩプロテアーゼの作用から治療ペプチド、抗体または他のタンパク質を保護するように、ならびに前述のペプチドまたはタンパク質負荷量を直接腸壁内に送達するように設計される。ＧＩプロテアーゼの作用からタンパク質またはペプチド負荷量を保護するのに役立つ、本明細書に記載する組成物の様々な実施形態には２つの特徴がある。第一に、特定の実施形態において、展開エンジンおよび機械部分を収容しているカプセルシェルは、胃の低ｐＨでのカプセルの溶解を防止するカプセルの外面のｐＨ感受性コーティングのおかげで、それが十二指腸セグメントおよび十二指腸下腸セグメントに到達するまで溶解しない。第二に、特定の実施形態において、中空ポリマーマイクロ槍（例えば、ポリエチレンオキシド、マルトース、シリコーンなど）が実際の治療ペプチドまたはタンパク質を収容している；これらのポリマーマイクロ槍は、外部カプセルシェルが溶解するやいなや腸筋肉に貫入するように設計されており；そして、前述のマイクロ槍自体が腸筋肉壁にゆっくりと溶解して薬物負荷量を放出する。それ故、前記ペプチドまたは抗体のタンパク質負荷量は、ＧＩプロテアーゼの作用に曝露されず、したがって、ＧＩ管内でタンパク質加水分解により分解されない。これは次に、上記のアプローチの片方または両方が使用されず、ペプチドまたはタンパク質がＧＩプロテアーゼに曝露される場合に予想されることに対して、治療ペプチドまたはタンパク質の高いバイオアベイラビリティに寄与する。特に、抗体を含む組成物の実施形態の場合、そのようなアプローチは、標的抗原（例えば、サイトカインのインターロイキンファミリーの１つまたは複数のメンバー）にそれが結合することを可能にする抗体の結合親和性および特異性を保存する。 One advantage and feature of various embodiments of the therapeutic compositions described herein is that the antibody is encapsulated or otherwise contained in a swallowable capsule or other swallowable device. Degradation of payloads of (e.g. AI antibodies such as secukinumab) or other biological (e.g. peptide or protein) drugs in the gastrointestinal (GI) tract by the action of peptidases and proteases before delivery into the intestinal wall and to be protected from hydrolysis. These enzymes are ubiquitous in biological systems. The GI tract is particularly rich in proteases, the function of which is to break down complex proteins and peptides in the diet into smaller segments and release amino acids, which are then absorbed from the intestine. be done. The devices and compositions described herein are designed to protect therapeutic peptides, antibodies or other proteins from the action of these GI proteases, and to deliver such peptide or protein loads directly into the intestinal wall. designed to There are two features of various embodiments of the compositions described herein that help protect a protein or peptide load from the action of GI proteases. First, in certain embodiments, the capsule shell housing the deployment engine and mechanical parts is highly sensitive to the duodenum, thanks to a pH-sensitive coating on the outer surface of the capsule that prevents dissolution of the capsule at the low pH of the stomach. It does not dissolve until it reaches the duodenal and lower bowel segments. Second, in certain embodiments, hollow polymeric microlancers (e.g., polyethylene oxide, maltose, silicone, etc.) house the actual therapeutic peptides or proteins; It is designed to penetrate the intestinal muscle as soon as possible; and the microspear itself slowly dissolves into the intestinal muscle wall to release the drug load. Therefore, the protein burden of the peptide or antibody is not exposed to the action of GI proteases and thus not proteolytically degraded in the GI tract. This in turn contributes to high bioavailability of therapeutic peptides or proteins, as would be expected if one or both of the above approaches were not used and the peptides or proteins were exposed to GI proteases. In particular, in the case of antibody-containing composition embodiments, such an approach may involve the binding of the antibody to allow it to bind to a target antigen (e.g., one or more members of the interleukin family of cytokines). Preserves affinity and specificity.

抗インターロイキン抗体
上で論じたように、本発明の様々な実施形態は、いずれの場合も、インターロイキンがそのインターロイキンの受容体に付着することを阻止するために、特定のインターロイキンまたはそのインターロイキンの受容体に結合することによって、インターロイキンファミリーの１つまたは複数のメンバーの生物学的作用を弱める抗体または他の結合性タンパク質を含む治療組成物を提供する。インターロイキンに関する簡潔な議論が、次に提供される。インターロイキンは、免疫系の体液性および細胞性応答に関与するシグナル伝達分子および分泌タンパク質の両方として免疫系で重要な役割を演ずる一群のサイトカインである（それらは、分泌タンパク質およびシグナル伝達分子の両方の形態である）。特にサイトカインのＩＬ－１７ファミリーの場合、おそらく多くの免疫シグナル伝達分子のそれらによる誘導のために、多数の免疫調節機能が報告されている。ＩＬ－１７の最も注目すべき役割は、炎症誘発性応答の誘導および媒介におけるその関与である。ＩＬ－１７は、一般的にアレルギー性応答と関連する。また、ＩＬ－１７は、多くの細胞型（線維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、ケラチノサイトおよびマクロファージ）からの多くの他のサイトカイン（ＩＬ－６、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１β、ＴＧＦ－β、ＴＮＦ－αなど）、ケモカイン（ＩＬ－８、ＧＲＯ－αおよびＭＣＰ－１を含む）およびプロスタグランジン（例えば、ＰＧＥ２）の生成を誘導することにおけるその関与である。サイトカインの放出は、ＩＬ－１７応答の特徴である気道再構築などの多くの機能を引き起こす。ケモカインの発現の増加は、好中球を含むが好酸球は含まない他の細胞を誘引する。ＩＬ－１７の機能は、ヘルパーＴ１７（Ｔｈ１７）細胞と呼ばれるＣＤ４＋Ｔ細胞のサブセットにも必須である。これらの役割の結果、ＩＬ－１７ファミリーは、慢性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、ループス、同種異系移植片拒絶反応および抗腫瘍免疫を含む多くの免疫／自己免疫関連疾患に関連付けされている。 Anti-Interleukin Antibodies As discussed above, various embodiments of the present invention, in any case, use a specific interleukin or antibody thereof to prevent the interleukin from attaching to its receptors. Therapeutic compositions are provided that include antibodies or other binding proteins that attenuate the biological effects of one or more members of the interleukin family by binding to the interleukin's receptor. A brief discussion of interleukins is provided next. Interleukins are a group of cytokines that play important roles in the immune system, both as signaling molecules and secreted proteins involved in the humoral and cellular responses of the immune system (they are both secreted proteins and signaling molecules). form). Especially for the IL-17 family of cytokines, numerous immunomodulatory functions have been reported, presumably due to their induction of many immune signaling molecules. IL-17's most notable role is its involvement in the induction and mediation of proinflammatory responses. IL-17 is commonly associated with allergic responses. IL-17 also regulates many other cytokines (IL-6, G-CSF, GM-CSF, IL-1β, IL-1β, its involvement in inducing the production of TGF-β, TNF-α, etc.), chemokines (including IL-8, GRO-α and MCP-1) and prostaglandins (eg PGE2). Cytokine release triggers many functions, including airway remodeling, which is a hallmark of the IL-17 response. Increased chemokine expression attracts other cells, including neutrophils but not eosinophils. IL-17 function is also essential for a subset of CD4+ T cells called helper T17 (Th17) cells. As a result of these roles, the IL-17 family is involved in many immune systems, including rheumatoid arthritis, psoriasis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, lupus, allograft rejection and anti-tumor immunity. / associated with autoimmune-related diseases.

上で論じたように、本発明の様々な実施形態は、インターロイキンファミリーの１つまたは複数のメンバーの生物学的作用を弱め、次に、様々な自己免疫性および／または炎症性の疾患および状態などのそのようなインターロイキンの放出に関連した１つまたは複数の疾患または状態を処置する抗体または他の結合性タンパク質を提供する。様々な実施形態により、本明細書におけるそのような抗インターロイキン抗体、ＡＩ抗体は、完全長抗体またはその抗原結合性部分に対応することができる。また、それらは、必ずしもそうとは限らないが、当技術分野で公知の方法を使用してヒトまたはヒト化抗体であるモノクローナル抗体を一般的に含む。本明細書において用いる場合、用語「抗体」は、４つのポリペプチド鎖、２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖、またはＩｇ分子の必須のエピトープ結合特徴を保持するその任意の機能的断片、突然変異体、変異体または誘導体で構成される任意の免疫グロブリン（Ｉｇ）分子を指す。また、本明細書において用いる場合、「エピトープ」は抗体への特異的結合が可能なタンパク質のセグメントまたは特徴を意味する。また、本明細書において用いる場合、「抗インターロイキン抗体（ＡＩ抗体）」、「ＡＩ抗体部分」または「ＡＩ抗体断片」および／または「ＡＩ抗体変異体」などは、免疫グロブリン分子の少なくとも一部、これらに限定されないが、重鎖もしくは軽鎖の少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）またはそのリガンド結合性部分、重鎖もしくは軽鎖可変領域、重鎖もしくは軽鎖定常領域、フレームワーク領域またはその任意の部分、または、本発明の抗体に組み込むことができるインターロイキン受容体（例えばＩＬ－１７受容体）もしくは結合性タンパク質の少なくとも１つの部分を含む、任意のタンパク質またはペプチド含有分子を含む。そのようなＡＩ抗体は、これらに限定されないが、そのような抗体が、選択されるインターロイキン（例えば、ＩＬ－１７ａ、ＩＬ－１７ｂなど）の活性もしくは結合の少なくとも１つ、またはＩＬ－１７受容体の活性もしくは結合を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｓｉｔｕおよび／またはｉｎ ｖｉｖｏでモジュレート、減少、増加、拮抗、アゴナイズ、軽減、緩和、ブロック、阻害、破棄および／または妨害する場合など、特異的リガンドに任意選択でさらに影響する。 As discussed above, various embodiments of the present invention attenuate the biological effects of one or more members of the interleukin family, which in turn are useful in various autoimmune and/or inflammatory diseases and Antibodies or other binding proteins are provided to treat one or more diseases or conditions associated with the release of such interleukins, such as conditions. According to various embodiments, such anti-interleukin antibodies, AI antibodies herein can correspond to full-length antibodies or antigen-binding portions thereof. They also generally, but not necessarily, include monoclonal antibodies that are human or humanized using methods known in the art. As used herein, the term "antibody" refers to four polypeptide chains, two heavy (H) chains and two light (L) chains, or any antibody thereof that retains the requisite epitope binding characteristics of an Ig molecule. It refers to any immunoglobulin (Ig) molecule that is composed of functional fragments, mutants, variants or derivatives. Also, as used herein, "epitope" means a segment or feature of a protein capable of specific binding to an antibody. Also, as used herein, "anti-interleukin antibody (AI antibody)", "AI antibody portion" or "AI antibody fragment" and/or "AI antibody variant" and the like refer to at least a portion of an immunoglobulin molecule at least one complementarity determining region (CDR) of a heavy or light chain or ligand binding portion thereof, a heavy or light chain variable region, a heavy or light chain constant region, a framework region or Any portion thereof, or any protein or peptide-containing molecule comprising at least one portion of an interleukin receptor (eg, IL-17 receptor) or binding protein that can be incorporated into an antibody of the invention. Such AI antibodies include, but are not limited to, at least one activity or binding of an interleukin of choice (eg, IL-17a, IL-17b, etc.), or IL-17 receptor. to specific ligands, such as when modulating, decreasing, increasing, antagonizing, agonizing, alleviating, alleviating, blocking, inhibiting, abrogating and/or interfering with an activity or binding of the body in vitro, in situ and/or in vivo. Optionally affect further.

様々な実施形態では、本明細書に記載されるＡＩ抗体は、インターロイキンのインターロイキン１～３６ファミリー（そのいくつかは図２１ａおよび２１ｂに掲載される）、ならびにそれらの類似体および誘導体のいずれか１つを標的とするものに対応することができる。多くの実施形態では、本発明は、小腸壁または他の標的組織部位に送達することができるインターロイキンのインターロイキン１～３６ファミリー（それらの類似体および誘導体を含む）のいずれか１つに対する抗体または他の結合性タンパク質を含む治療剤を提供する。具体的な実施形態では、本発明は、好ましい例にはセクキヌマブおよびイキセキズマブが含まれる、抗体のインターロイキン１７ファミリーのメンバーに結合する抗体；ならびに、特定のインターロイキン１７が結合する受容体の活性化を阻止するために、好ましい例にはブロダルマブが含まれる、インターロイキン１７ファミリーの受容体に結合する抗体を提供する。 In various embodiments, the AI antibodies described herein are any of the interleukin 1-36 family of interleukins (some of which are listed in Figures 21a and 21b), and analogs and derivatives thereof. or one that targets one. In many embodiments, the invention provides antibodies against any one of the interleukin 1-36 family of interleukins, including analogs and derivatives thereof, that can be delivered to the small intestinal wall or other target tissue sites. or other binding proteins are provided. In specific embodiments, the invention provides antibodies that bind to members of the interleukin-17 family of antibodies, preferred examples of which include secukinumab and ixekizumab; and activation of receptors to which specific interleukin-17 binds. Antibodies are provided that bind to the interleukin 17 family of receptors, preferred examples include brodalumab, to block .

本発明の実施形態によって提供されるＡＩ抗体または他の結合性タンパク質は、慢性関節リウマチ、乾癬、プラーク型乾癬、若年性の特発性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、クローン病および潰瘍性大腸炎（他の疾患および状態は図２１ａおよび２１ｂに掲載される）を含むいくつかの自己免疫性疾患および／または炎症性状態を処置するのに特に有用である。そのような組成物は、望ましい薬物動態特性、特に静脈内、皮下または筋肉内注射に対して有利である薬物動態特性を有するＡＩ抗体の送達をもたらす。それらは、アナフィラキシーショックを含むアレルギー性／アナフィラキシー性反応の発生率の低減；および免疫原性の低減（皮下および／または筋肉内注射に対して）を含む恩恵の１つまたは複数を提供する投薬の用法も可能にする。 AI antibodies or other binding proteins provided by embodiments of the present invention may be used for rheumatoid arthritis, psoriasis, plaque-type psoriasis, juvenile idiopathic arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn's disease and ulcerative arthritis. It is particularly useful for treating several autoimmune diseases and/or inflammatory conditions, including colitis (other diseases and conditions are listed in Figures 21a and 21b). Such compositions provide delivery of AI antibodies with desirable pharmacokinetic properties, particularly those that are advantageous for intravenous, subcutaneous or intramuscular injection. They provide one or more of the benefits including reduced incidence of allergic/anaphylactic reactions, including anaphylactic shock; and reduced immunogenicity (versus subcutaneous and/or intramuscular injection). It also allows usage.

抗インターロイキン－１７抗体
本明細書において論じるように、本発明のいくつかの実施形態は、小腸壁または他の標的組織部位に送達することができるＡＩ抗体（または、その選択された受容体に付着する抗体の能力を阻止またはモジュレートすることによって、サイトカインのインターロイキン１７ファミリーからのインターロイキンの生物学的作用を中和またはさもなければ阻害するための他のＩＢ－タンパク質）を提供する。インターロイキン１７抗体の標的化インターロイキンファミリーには、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｂ、ＩＬ－１７Ｃ、ＩＬ－１７Ｄ、ＩＬ－１７Ｅ（ＩＬ－２５とも呼ばれる）およびＩＬ－１７Ｆが含まれる。ＩＬ－１７ファミリーの全てのメンバーは類似のタンパク質構造を有し、４つはそれらの三次元形状に決定的な高度保存システイン残基であるが、それらは他のいかなる公知のサイトカインとも配列類似性を有しない。サイトカインのＩＬ－１７ファミリーについて、おそらく多くの免疫シグナル伝達分子のそれらによる誘導のために、多数の免疫調節機能が報告されている。サイトカインのＩＬ－１７ファミリー（ＩＬ－１７とも呼ばれる）の最も注目すべき役割は、炎症性シグナル伝達を含む炎症誘発性応答の誘導および媒介におけるその関与である。ＩＬ－１７は、一般的にアレルギー性応答と関連する。ＩＬ－１７インターロイキンは、多くの細胞型（線維芽細胞、内皮細胞、上皮細胞、ケラチノサイトおよびマクロファージ）からの多くの他のサイトカイン（ＩＬ－６、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１β、ＴＧＦ－β、ＴＮＦ－αなど）、ケモカイン（ＩＬ－８、ＧＲＯ－αおよびＭＣＰ－１を含む）およびプロスタグランジン（例えば、ＰＧＥ２）の生成を誘導する。サイトカインの放出は、ＩＬ－１７応答の特徴である気道再構築などの多くの機能を引き起こす。ケモカインの発現の増加は、好中球を含むが好酸球は含まない他の細胞を誘引する。ＩＬ－１７の機能は、ヘルパーＴ１７（Ｔｈ１７）細胞と呼ばれるＣＤ４＋Ｔ細胞のサブセットにも必須である。 Anti-Interleukin-17 Antibodies As discussed herein, some embodiments of the present invention provide AI antibodies (or antibodies to their selected receptors) that can be delivered to the small intestinal wall or other target tissue sites. Other IB-proteins) for neutralizing or otherwise inhibiting the biological actions of interleukins from the interleukin 17 family of cytokines by blocking or modulating the ability of antibodies to adhere. The targeting interleukin family of interleukin-17 antibodies includes IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (also called IL-25) and IL-17F. Although all members of the IL-17 family have similar protein structures, four highly conserved cysteine residues critical to their three-dimensional shape, they share sequence similarity to any other known cytokine. does not have A number of immunoregulatory functions have been reported for the IL-17 family of cytokines, probably due to their induction of many immune signaling molecules. The most notable role of the IL-17 family of cytokines (also called IL-17) is its involvement in inducing and mediating proinflammatory responses, including inflammatory signaling. IL-17 is commonly associated with allergic responses. IL-17 interleukin is expressed in many other cytokines (IL-6, G-CSF, GM-CSF, IL-1β, IL-1β, TGF-β, TNF-α, etc.), chemokines (including IL-8, GRO-α and MCP-1) and prostaglandins (eg PGE2) production. Cytokine release triggers many functions, including airway remodeling, which is a hallmark of the IL-17 response. Increased chemokine expression attracts other cells, including neutrophils but not eosinophils. IL-17 function is also essential for a subset of CD4+ T cells called helper T17 (Th17) cells.

上記の役割のおかげで、インターロイキンのＩＬ－１７ファミリーは、例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、喘息、ループス、同種異系移植片拒絶反応、抗腫瘍免疫および最近では乾癬およびプラーク型乾癬を含む多くの免疫／自己免疫関連疾患とリンクまたは、さもなければ関連付けされている。特に、ＩＬ－１７サブタイプの３つ（Ａ、ＣおよびＦ）の発現の増加は、乾癬での炎症の病因に関与している。したがって、１つまたは複数のＩＬ－１７インターロイキンまたはインターロイキンのインターロイキン１７ファミリーの受容体に対する抗体（本明細書で抗ＩＬ－１７抗体またはＡＩ１７抗体）を提供する本発明の実施形態は、これらおよび他の免疫／自己免疫状態の１つまたは複数を処置するのに有用である。これは、小腸壁（または、腸管内の他の標的部位）にＡＩ１７抗体を送達する本発明の実施形態の場合が特にそうであり、その理由は、抗体がＩＶ、筋肉内、または非経口注射の他の形態によって送達されるときに、これが薬物動態の改善ならびにアレルギー性および他の有害反応の低減を可能にするからである。ここで再び、ＡＩ１７抗体は、インターロイキン自体にまたはインターロイキンの受容体に付着し、したがって、受容体がインターロイキンによって活性化され、次に、さもなければそのような活性化の生物学的作用を弱めることを阻害することを阻止するように構成することができる。阻害されるか、または減弱する生物学的作用は、以下の１つまたは複数を含むことができる：Ｔｈ１モジュレーション；Ｔｈ２モジュレーション（あらゆる目的で参考として本明細書に援用されるNakanishi K.ら、（２００１年）Cytokine and Growth Factor 改訂版１２：５３～７２頁）；およびＮＫモジュレーション。特異的ＡＩ１７抗体の様々な実施形態は、下でさらに詳しく論じられる。 Owing to the above roles, the IL-17 family of interleukins has been shown to play a role in, for example, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, asthma, lupus, allograft rejection, anti-tumor immunity and most recently psoriasis and plaque-type psoriasis. linked or otherwise associated with many immune/autoimmune related diseases, including; In particular, increased expression of three IL-17 subtypes (A, C and F) has been implicated in the pathogenesis of inflammation in psoriasis. Accordingly, embodiments of the present invention that provide antibodies against one or more IL-17 interleukins or receptors of the interleukin-17 family of interleukins (herein anti-IL-17 antibodies or AI17 antibodies) include these and to treat one or more of other immune/autoimmune conditions. This is particularly the case for embodiments of the invention that deliver the AI17 antibody to the small intestinal wall (or other target site within the intestinal tract), because the antibody can be injected IV, intramuscularly, or parenterally. because it allows for improved pharmacokinetics and reduced allergic and other adverse reactions when delivered by other forms of Here again, the AI17 antibody attaches to the interleukin itself or to the interleukin's receptor, so that the receptor is activated by the interleukin and, in turn, the otherwise biological effects of such activation. can be configured to prevent impeding the weakening of the The biological effects that are inhibited or attenuated can include one or more of the following: Th1 modulation; Th2 modulation (Nakanishi K. et al., ( 2001) Cytokine and Growth Factor Rev. 12:53-72); and NK modulation. Various embodiments of specific AI17 antibodies are discussed in further detail below.

セクキヌマブ
セクキヌマブは、プラーク型乾癬を含むいくつかの免疫／自己免疫関連の状態に関与しているインターロイキン－１７Ａ（ＩＬ－１７Ａ）に選択的に結合してその活性を阻害および／または中和する、ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。それは、全身療法の候補である成人患者の中等度～重度のプラーク型乾癬の処置のためにＦＤＡにより承認された最初のＩＬ－１７Ａ阻害剤である。それは、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎の処置のために正の臨床結果も示しており、多発性硬化症および慢性関節リウマチの処置のために評価されている。したがって、様々な実施形態は、以下の１つまたは複数の処置のために、小腸壁（または、腸管内の他の標的組織部位または他の位置）内への治療有効量のセクキヌマブの送達を企図する：プラーク型乾癬を含む乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ。そのような処置のためのセクキヌマブの用量は、本明細書に記載される嚥下可能なカプセルの様々な実施形態を使用して送達することができ、１日に約１～４０ｍｇの範囲内であってよく（それは、１日の間に与えられる１つもしくは複数の嚥下可能なカプセルまたは複数のカプセルによって送達することができる）、プラーク型乾癬の処置のための具体的な用量範囲は１日に約２０～４０ｍｇである。これらおよび他の投薬では、毎日の用量は、注射（例えば、ＩＶ、筋肉内または皮下）または他の送達方法を通して投与することができる負荷用量の後に開始することができる。用量は、患者の体重、年齢、状態の重症度、負荷用量の量および所与の状態の当技術分野で公知の治療効果指数、例えば、プラーク型乾癬の処置のための乾癬面積および重症度指数（ＰＡＳＩ）ならびに試験担当医の総合評価改訂２０１１（ＩＧＡ）の１つまたは複数に基づいて、個々の患者のために調整することができる。製剤、用量および臨床使用を含むセクキヌマブのさらなる記載は、あらゆる目的でそれらの全体が参考として本明細書に援用される、米国特許出願第１３／８７６３６７号、第１３／８７７，５８５号および第１４／３５８，５０４号に見出すことができる。 Secukinumab Secukinumab selectively binds to and inhibits and/or neutralizes the activity of interleukin-17A (IL-17A), which has been implicated in several immune/autoimmune-related conditions, including plaque-type psoriasis. , human monoclonal antibodies (mAbs). It is the first IL-17A inhibitor approved by the FDA for the treatment of moderate-to-severe plaque-type psoriasis in adult patients who is a candidate for systemic therapy. It has also shown positive clinical results for the treatment of ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis and is being evaluated for the treatment of multiple sclerosis and rheumatoid arthritis. Accordingly, various embodiments contemplate delivery of therapeutically effective amounts of secukinumab into the wall of the small intestine (or other target tissue sites or other locations within the intestinal tract) for one or more of the following treatments: Do: Psoriasis, including plaque-type psoriasis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis. The dose of secukinumab for such treatment can be delivered using the various embodiments of the swallowable capsules described herein and is in the range of about 1-40 mg per day. (which can be delivered by one or more swallowable capsules or multiple capsules given during the day), a specific dosage range for the treatment of plaque-type psoriasis is About 20-40 mg. For these and other dosing, daily doses can begin after a loading dose, which can be administered via injection (eg, IV, intramuscular or subcutaneous) or other delivery methods. Dosage is determined by patient weight, age, severity of condition, amount of loading dose and therapeutic efficacy index known in the art for a given condition, e.g., psoriasis area and severity index for treatment of plaque-type psoriasis. (PASI) as well as one or more of the Investigator's Global Assessment Revised 2011 (IGA), and can be adjusted for individual patients. Further description of secukinumab, including formulations, dosages and clinical uses, are hereby incorporated by reference in their entirety for all purposes, US patent application Ser. /358,504.

ブロダルマブ
ブロダルマブは、上に示したようにプラーク型乾癬を含むいくつかの免疫／自己免疫関連の状態に関与している分子であるインターロイキン－１７Ａ（ＩＬ－１７Ａ）の受容体に高親和性で結合してその活性を阻害および／または中和する、ヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。ブロダルマブは、インターロイキン－１７（ＩＬ－１７）受容体に結合し、いくつかのＩＬ－１７サイトカイン（例えば、Ａ、ＦおよびＡ／Ｆ）の受容体への結合をブロックすることによって炎症性シグナル伝達を阻害する、開発中の唯一の治験治療薬である。したがって、それは、プラーク型乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチおよび炎症性腸疾患のうちの１つまたは複数を限定せずに含む、これらの受容体の１つまたは複数の活性化を含む任意の状態の処置のための効力を有するだろう。それは、プラーク型乾癬の処置のためのフェーズ３研究において正の臨床結果も示した。したがって、様々な実施形態は、以下の状態の１つまたは複数の処置のために、小腸壁（または、腸管内の他の標的組織部位または他の位置）への治療有効量のブロダルマブの送達を企図する：プラーク型乾癬を含む乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患および他の同様の状態。そのような処置のためのブロダルマブの用量は、本明細書に記載される嚥下可能なカプセルの様々な実施形態を使用して送達することができ、１日に約１～２０ｍｇの範囲内であってよく（それは、１日の間に与えられる１つまたは複数の嚥下可能なカプセルまたは複数のカプセルによって送達することができる）、プラーク型乾癬の処置のための具体的な用量範囲は１日に約９～１４ｍｇである。これらおよび他の投薬では、毎日の用量は、注射または他の送達手段を通して投与することができる負荷用量の後に開始することができる。用量は、患者の体重、年齢、状態の重症度、負荷用量の量および所与の状態の当技術分野で公知の治療効果指数、例えば、プラーク型乾癬の処置のための乾癬面積および重症度指数（ＰＡＳＩ）ならびに試験担当医の総合評価改訂２０１１（ＩＧＡ）の１つまたは複数に基づいて、個々の患者のために調整することができる。用量および臨床使用を含むブロダルマブのさらなる記載は、あらゆる目的で参考として本明細書に援用される、Coimbraらによる表題「Brodalumab: an evidence-based review of its potential in the treatment of moderate-to-severe psoriasis」Core Evid.２０１４年７月２１日；９巻；８９～９７頁の論文に見出すことができる。 Brodalumab Brodalumab has a high affinity for the receptor for interleukin-17A (IL-17A), a molecule implicated in several immune/autoimmune-related conditions, including plaque-type psoriasis as shown above. A human monoclonal antibody (mAb) that binds and inhibits and/or neutralizes its activity. Brodalumab binds to the interleukin-17 (IL-17) receptor and blocks inflammatory signaling by blocking the binding of several IL-17 cytokines (eg, A, F and A/F) to the receptor. It is the only investigational therapeutic in development that inhibits transmission. Accordingly, it is one of these receptors, including without limitation one or more of plaque-type psoriasis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis and inflammatory bowel disease. It will have efficacy for treatment of any condition involving single or multiple activations. It has also shown positive clinical results in a Phase 3 study for the treatment of plaque-type psoriasis. Accordingly, various embodiments provide delivery of a therapeutically effective amount of brodalumab to the small intestinal wall (or other target tissue sites or other locations within the intestinal tract) for the treatment of one or more of the following conditions: Contemplated: psoriasis, including plaque-type psoriasis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease and other similar conditions. Brodalumab doses for such treatments can be delivered using the various embodiments of swallowable capsules described herein and range from about 1-20 mg per day. (which can be delivered by one or more swallowable capsules or multiple capsules given during the day), a specific dosage range for the treatment of plaque-type psoriasis is About 9-14 mg. For these and other medications, daily doses can begin after a loading dose, which can be administered via injection or other means of delivery. Dosage is determined by patient weight, age, severity of condition, amount of loading dose and therapeutic efficacy index known in the art for a given condition, e.g., psoriasis area and severity index for treatment of plaque-type psoriasis. (PASI) as well as one or more of the Investigator's Global Assessment Revised 2011 (IGA), and can be adjusted for individual patients. Further description of brodalumab, including dosages and clinical uses, can be found in Coimbra et al., entitled "Brodalumab: an evidence-based review of its potential in the treatment of moderate-to-severe psoriasis. Core Evid. July 21, 2014; Vol. 9; pp. 89-97.

イキセキズマブ
イキセキズマブは、インターロイキン－１７Ａ（ＩＬ－１７Ａ）に選択的に結合してその活性を阻害および／または中和するヒトモノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり、そのような活性はいくつかの免疫／自己免疫関連の状態に関与している。イキセキズマブは、乾癬性関節炎およびプラーク型乾癬の処置のために、正の臨床結果も示した。したがって、様々な実施形態は、以下の状態の１つまたは複数の処置のために、小腸壁（または、腸管内の他の標的組織部位または他の位置）内への治療有効量のイキセキズマブの送達を企図する：プラーク型乾癬を含む乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、多発性硬化症、慢性関節リウマチ。そのような処置のためのイキセキズマブの用量は、本明細書に記載される嚥下可能なカプセルの様々な実施形態を使用して送達することができ、１日に約１～４０ｍｇの範囲内であってよく（それは、１日の間に与えられる１つまたは複数の嚥下可能なカプセルまたは複数のカプセルによって送達することができる）、乾癬性関節炎またはプラーク型乾癬の処置のための具体的な用量範囲は１日に約２．５～５．５ｍｇである。これらおよび他の投薬では、毎日の用量は、注射または他の送達手段を通して投与することができる負荷用量の後に開始することができる。用量は、患者の体重、年齢、状態の重症度、負荷用量の量および所与の状態の当技術分野で公知の治療効果指数、例えば、プラーク型乾癬の処置のための乾癬面積および重症度指数（ＰＡＳＩ）ならびに試験担当医の総合評価改訂２０１１（ＩＧＡ）の１つまたは複数に基づいて、個々の患者のために調整することができる。製剤、用量および臨床使用を含むイキセキズマブのさらなる記載は、あらゆる目的でそれらの全体が参考として本明細書に援用される、米国特許出願第１４／１９５，８８５号に見出すことができる。 Ixekizumab Ixekizumab is a human monoclonal antibody (mAb) that selectively binds to interleukin-17A (IL-17A) and inhibits and/or neutralizes its activity, such activity being associated with several immune/self Implicated in immune-related conditions. Ixekizumab has also shown positive clinical results for the treatment of psoriatic arthritis and plaque-type psoriasis. Accordingly, various embodiments provide delivery of therapeutically effective amounts of ixekizumab into the small intestinal wall (or other target tissue sites or other locations within the intestinal tract) for the treatment of one or more of the following conditions: Contemplated: psoriasis, including plaque-type psoriasis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis. Doses of ixekizumab for such treatments can be delivered using the various embodiments of swallowable capsules described herein and range from about 1-40 mg per day. specific dose ranges for the treatment of psoriatic arthritis or plaque-type psoriasis, which can be delivered by one or more swallowable capsules or multiple capsules given during the day is about 2.5-5.5 mg per day. For these and other medications, daily doses can begin after a loading dose, which can be administered via injection or other means of delivery. Dosage is determined by patient weight, age, severity of condition, amount of loading dose and therapeutic efficacy index known in the art for a given condition, e.g., psoriasis area and severity index for treatment of plaque-type psoriasis. (PASI) as well as one or more of the Investigator's Global Assessment Revised 2011 (IGA), and can be adjusted for individual patients. Further description of ixekizumab, including formulations, dosages and clinical uses, can be found in US patent application Ser. No. 14/195,885, which is hereby incorporated by reference in its entirety for all purposes.

腸壁または腸管内の他の位置へのＡＩ－１７抗体の送達の恩恵
使用時、上記の状態の１つまたは複数の処置のために小腸壁（または、腸管内の他の標的部位）内へのセクキヌマブ、ブロダルマブ、イキセキズマブまたは他のＡＩ抗体もしくはＩＮ－タンパク質の送達を提供する本発明の実施形態は、これらの化合物の注射される形態に対比していくつかの恩恵を提供する。そのような恩恵には、より高い治療係数、以下の１つまたは複数を含む有害反応の低減された発生率および重症度を含めることができる：アナフィラキシーショックまたは他のアレルギー性反応（注射部位を含む）；ならびに、鼻咽腔炎、上気道感染および頭痛（後者の３つはセクキヌマブ、ブロダルマブまたはイキセキズマブのうちの１つまたは複数の臨床試験で言及されている）、ならびに減少した免疫原性および／または免疫遺伝反応。後者の場合には、そのような免疫原性反応は、ＡＩ１７抗体自体に対する抗体の発達を患者においてもたらす可能性があり、上記の有害反応の１つまたは複数だけでなく、低減した効力ならびに薬物のより高い用量の必要性および／または化合物を患者にとってほとんど無益にする可能性のある望ましくない免疫応答の悪循環ももたらす。これらの恩恵は、ｉ）本発明の実施形態によって送達されるＡＩ１７抗体（または、他のＡＩ抗体またはＩＮ－タンパク質）のずっと小さい用量；ｉｉ）用量は、毎週または毎月に対して毎日送達される；およびｉｉｉ）用量が血管内に対して経口的に送達されるという事実の１つまたは複数による。 Benefits of Delivery of AI-17 Antibodies to the Intestinal Wall or Other Locations in the Intestinal Tract In use, into the small intestinal wall (or other target sites in the intestinal tract) for the treatment of one or more of the above conditions. Embodiments of the invention that provide delivery of secukinumab, brodalumab, ixekizumab, or other AI antibodies or IN-proteins of , offer several advantages over injectable forms of these compounds. Such benefits can include a higher therapeutic index, reduced incidence and severity of adverse reactions, including one or more of the following: anaphylactic shock or other allergic reactions (including injection site ); and nasopharyngitis, upper respiratory tract infections and headaches (the latter three mentioned in clinical trials of one or more of secukinumab, brodalumab or ixekizumab), and decreased immunogenicity and/or or an immunogenetic reaction. In the latter case, such an immunogenic reaction may result in the development of antibodies in the patient against the AI17 antibody itself, resulting in one or more of the adverse reactions described above, as well as reduced efficacy as well as reduced efficacy of the drug. It also results in the need for higher doses and/or a vicious cycle of undesirable immune responses that can render the compound of little benefit to the patient. These benefits are: i) much smaller doses of AI17 antibody (or other AI antibodies or IN-proteins) delivered by embodiments of the present invention; ii) doses delivered daily versus weekly or monthly. and iii) by one or more of the fact that the dose is delivered intravascularly orally.

多くの実施形態では、本発明の実施形態によって経口送達されるＡＩ１７抗体の投薬量の治療係数は、注射によって（例えば、静脈内、筋肉内または皮下などに毎週、隔週または毎月）送達されるＡＩ１７抗体（単数または複数）のそれより有意に増加させることができる。様々な実施形態では、用語「有意に」は、２倍またはそれを超える、例えば７から３０倍大きい、またはそれを超える治療係数の増加に相当する。注射される（例えば、静脈内、筋肉内または皮下などに）ときに毎週の用量で一般的に送達されるＡＩ１７抗体（または、他のＡＩ抗体またはＩＮ－タンパク質）の場合、本発明によって提供される嚥下可能なデバイスを使用して毎日の経口用量で送達されるとき、治療係数（例えば、毒性用量／有効用量）は約７倍増加させることができるが、ＡＩ１７抗体の毎月注射される用量の場合、本発明の実施形態によって毎日の経口用量で送達されるとき、治療係数は約３０倍増加させることができる。これらの値は両方とも、そのような実施形態において、ＡＩ１７抗体または同様の分子の非経口注射送達（例えば、筋肉内、皮下など）に対応するそれらより実質的に高いと考えられる。ＡＩ１７抗体の経口用量が１日に複数回与えられるとき、治療係数のさらなる増加を得ることができる。また、筋肉内、皮下または他の非経口注射に対して類似の改善（例えば、７倍、３０倍またはさらにそれを超える倍数）が、免疫原性／免疫応答、アレルギー性反応および他の有害反応のうちの１つまたは複数の発生率で見られる。免疫原性／免疫応答は、ＡＩ１７抗体の臨床効力を中和する、またはさもなければ減らす投与されるＡＩ１７抗体への体による抗体の生成である。抗体が毎月の用量に対して毎日の用量で与えられ、それは免疫系の感度を減らす傾向があるという事実のために、アレルギー性反応の発生率の低減は２倍から最高３０倍であり得る（アレルギー性反応の程度は当技術分野で公知の方法を使用して判定することができ、当技術分野で公知である１つまたは複数のｉｎ ｖｉｔｒｏ試験と相関し得る）。同様に、低減される免疫原性および／または免疫応答の程度は、３つの可能な因子のために２倍から、３０倍もの大きさ、またはそれを超えることがある：１）用量は、皮下および／または筋肉内（それらはそのような応答を悪化させる傾向がある）に送達されない；２）用量はずっと小さい量で、例えば注射される用量が毎週、隔週、毎月などで送達されるかどうかにより７分の１から３０分の１もの、はるかに小さい量で送達される；ならびに３）上で論じたように、用量ＡＩ－１７抗体は小腸の上部に送達され、パイエル板ならびに以降の免疫細胞および他の免疫応答の生成を回避する。所与のＡＩ１７抗体（例えば、セクキヌマブ）への免疫応答の量は、例えば送達されたＡＩ１７抗体または他のＡＩ抗体に対して生成される抗体の生成を測定するための、当該技術分野で公知の１つまたは複数の（one more more）免疫学的分析法を使用して数量化することができる。特定の実施形態では、ＡＩ１７抗体の投薬量は、患者において最小限を生むように構成することができ、ここで、最小限は、送達されるＡＩ１７抗体の１０％未満、より好ましくは５％未満が患者自身の抗体によって中和されることを意味する。 In many embodiments, the therapeutic index of the dosage of AI17 antibody orally delivered according to embodiments of the present invention is the AI17 delivered by injection (e.g., intravenously, intramuscularly or subcutaneously, weekly, biweekly or monthly). It can be significantly increased over that of the antibody(ies). In various embodiments, the term "significantly" corresponds to an increase in the therapeutic index of 2-fold or more, such as 7- to 30-fold greater, or more. For AI17 antibodies (or other AI antibodies or IN-proteins) that are typically delivered in weekly doses when injected (e.g., intravenously, intramuscularly or subcutaneously), the present invention provides The therapeutic index (e.g., toxic dose/effective dose) can be increased approximately 7-fold when delivered in daily oral doses using a swallowable device, whereas the monthly injected dose of AI17 antibody In some cases, the therapeutic index can be increased by about 30-fold when delivered in daily oral doses according to embodiments of the present invention. Both of these values are believed to be substantially higher than those corresponding to parenteral injection delivery (eg, intramuscular, subcutaneous, etc.) of AI17 antibody or similar molecules in such embodiments. A further increase in therapeutic index can be obtained when oral doses of AI17 antibody are given multiple times a day. Also, similar improvements (e.g., 7-fold, 30-fold or even more fold) relative to intramuscular, subcutaneous or other parenteral injections may be observed in immunogenicity/immune responses, allergic reactions and other adverse reactions. are seen in the incidence of one or more of Immunogenicity/immune response is the production of antibodies by the body to the administered AI17 antibody that neutralize or otherwise reduce the clinical efficacy of the AI17 antibody. Due to the fact that antibodies are given in daily versus monthly doses, which tend to reduce the sensitivity of the immune system, reductions in the incidence of allergic reactions can be from 2-fold to up to 30-fold ( The extent of an allergic reaction can be determined using methods known in the art and can be correlated with one or more in vitro tests known in the art). Similarly, the degree of immunogenicity and/or immune response that is reduced can be from 2-fold to as much as 30-fold or more due to three possible factors: 1) the dose is subcutaneous; and/or not delivered intramuscularly (which tend to exacerbate such responses); 2) the dose is much smaller, e.g. whether the injected dose is delivered weekly, biweekly, monthly, etc. and 3) as discussed above, Dose AI-17 antibody is delivered to the upper small intestine, where Peyer's patch and subsequent immunization Avoid generating cellular and other immune responses. The amount of immune response to a given AI17 antibody (e.g., secukinumab) is known in the art, e.g., to measure the generation of antibodies generated against the delivered AI17 antibody or other AI antibodies. It can be quantified using one or more immunological assays. In certain embodiments, the dosage of the AI17 antibody can be configured to produce a minimum in the patient, wherein a minimum of less than 10%, more preferably less than 5% of the AI17 antibody delivered It means that it is neutralized by the patient's own antibodies.

図２２～２４を次に参照して、様々なＡＩ１７抗体（または、他のＡＩ抗体またはＩＮ－タンパク質）の用量を、従来の手段によって（例えば静脈内、筋肉内または皮下注射によって）これらの抗体の注射のために使用される隔週または毎月の用量に対して毎日の用量で送達することによって達成される別の恩恵は、特定の抗体に関する患者の血漿濃度プロファイルの日変動の低減であり、それは、大いにより平滑な血漿濃度プロファイルを次にもたらす。付録１でさらに詳細に説明した薬物動態モデルを使用して、毎日の用量（毎月または隔週の用量から下方に調整した）に対して毎月または隔週の送達期間でのセクキヌマブ（図２２ａおよび２２ｂ）およびブロダルマブ（図２３ａおよび２３ｂ）の送達について血漿濃度曲線を生成した。図２２ａ、２２ｂ、２３ａおよび２３ｂに見られるように、曲線での日変動の量は、それらの抗体が毎月または隔週に対して送達されるとき、セクキヌマブおよびブロダルマブの両方で大いにより小さい。また、付録２で示され、詳述される式を使用して、これらの抗体の各々について「％定常状態変動」として知られる値を計算した。この値は、所与の薬物の血漿濃度の日変動の量を反映する。下の表１に示すように、抗体が本発明の実施形態によって毎月または隔週の皮下注射に対して毎日の用量で送達されたとき、特定の抗体の血漿濃度の定常状態変動の量は有意に低減した。具体的には、セクキヌマブでは定常状態日変動の概ね２１６倍の低減があり、ブロダルマブでは概ね１７１倍の低減があったが、これらの実施形態においてこれらの低減は両方とも有意な低減であると考えられている。そのような低減の患者への恩恵には、以下の１つまたは複数が含まれる：有害事象またはアレルギー性反応の危険の低減、免疫原性の低減；ならびに、患者の意図される状態（例えば、慢性関節リウマチ）を抗体がより良くおよびより一貫して処置することを可能にする、患者が所与の抗体の治療指数（範囲）に保たれるより長い時間（例えば、４から２４時間）

Figure 0007232805000001
Referring now to Figures 22-24, doses of various AI17 antibodies (or other AI antibodies or IN-proteins) can be administered to these antibodies by conventional means (eg, by intravenous, intramuscular or subcutaneous injection). Another benefit achieved by delivering daily doses versus the bi-weekly or monthly doses used for injection of is the reduction of diurnal variation in patient plasma concentration profiles for specific antibodies, which , which in turn leads to a much smoother plasma concentration profile. Using the pharmacokinetic model described in more detail in Appendix 1, secukinumab at monthly or biweekly delivery periods versus daily doses (adjusted downward from monthly or biweekly doses) (Figures 22a and 22b) and Plasma concentration curves were generated for the delivery of brodalumab (Figures 23a and 23b). As seen in Figures 22a, 22b, 23a and 23b, the amount of diurnal variation in the curves is much smaller for both secukinumab and brodalumab when their antibodies are delivered monthly or biweekly. A value known as the "% Steady State Variation" was also calculated for each of these antibodies using the formula shown and detailed in Appendix 2. This value reflects the amount of diurnal variation in the plasma concentration of a given drug. As shown in Table 1 below, the amount of steady-state variation in plasma concentration of a particular antibody when delivered in daily doses versus monthly or biweekly subcutaneous injections according to embodiments of the present invention is significantly reduced. Specifically, there was an approximately 216-fold reduction in steady-state diurnal variability for secukinumab and an approximately 171-fold reduction for brodalumab, both of which are considered significant reductions in these embodiments. It is The patient benefits of such a reduction include one or more of the following: reduced risk of adverse events or allergic reactions, reduced immunogenicity; Rheumatoid arthritis) for a longer period of time (e.g., 4 to 24 hours) during which a patient is kept within the therapeutic index (range) of a given antibody, which allows the antibody to treat rheumatoid arthritis better and more consistently
Figure 0007232805000001

門脈および肝臓内へのＡＩ１７抗体の送達の実施形態
また、特定の実施形態では、小腸壁内に置かれると、固体ＡＩ１７抗体または他のＡＩ抗体を含有する組織貫入部材４０／１４０は、腸壁を囲んでいる腸間膜血管系に放出され、次に門脈、その後肝臓内に流れるように構成することができる。この時点で、放出されたＡＩ１７抗体は、次いで、肝臓内のインターロイキンまたはインターロイキン受容体に結合し、その後、肺、心臓、骨、軟骨、リンパ節などの１つまたは複数を含む体内の他の組織部位に存在するインターロイキンに実質的に（例えば、非肝臓部位に存在するインターロイキンに結合する送達されたＡＩ１７抗体の１０％を超えて）結合する。これらおよび関連した実施形態におけるこのアプローチの恩恵は、肝臓が高濃度のインターロイキン生成組織、したがってインターロイキン１７Ａなどのインターロイキンを含有し、その放出部位で肝臓組織から放出されるインターロイキンに結合することによって、それらが体全体に拡散する前にそれらのインターロイキン（例えば、インターロイキン１７ａなど）のかなりの量を中和、またはさもなければ阻害することができることである。これは、抗体が体内の他の組織部位（例えば、心臓、肺など）によってかなりの量が取り込まれてから肝臓に到達し、したがって、肝臓によって放出されるインターロイキンに結合するのに利用可能なＡＩ１７抗体の量がかなり低減される、ＡＩ１７抗体（または同様の抗体）の非経口注射送達を使用した従来のアプローチと対照的である。 Embodiments of Delivery of AI17 Antibodies into the Portal Vein and Liver Also, in certain embodiments, tissue-penetrating members 40/140 containing solid AI17 antibodies or other AI antibodies, when placed within the wall of the small intestine, are able to penetrate the intestine. It can be configured to discharge into the walled mesenteric vasculature, then into the portal vein and then into the liver. At this point, the released AI17 antibody then binds to interleukin or interleukin receptors in the liver and then to other cells in the body, including one or more of the lungs, heart, bone, cartilage, lymph nodes, etc. substantially (eg, greater than 10% of the AI17 antibody delivered that binds to interleukins present at non-hepatic sites) to interleukins present at tissue sites in the liver. The benefit of this approach in these and related embodiments is that the liver contains high concentrations of interleukin-producing tissue and therefore interleukins such as interleukin-17A, which bind interleukins released from liver tissue at the site of their release. By doing so, they are able to neutralize or otherwise inhibit significant amounts of these interleukins (such as interleukin 17a) before they diffuse throughout the body. This allows antibodies to be taken up in significant amounts by other tissue sites in the body (e.g. heart, lungs, etc.) before reaching the liver and thus binding to interleukins released by the liver. In contrast to conventional approaches using parenteral injection delivery of AI17 antibody (or similar antibodies), the amount of AI17 antibody is significantly reduced.

薬物動態測定基準
腸壁（例えば、小腸）内にＡＩ抗体または他のＩＮタンパク質を送達する本発明の実施形態は、１つまたは複数の薬物動態測定基準に関して恩恵も提供する。これに関連して、注目すべき薬物動態測定基準としては、Ｃｍａｘ、投与後の薬物のピーク血漿濃度；ｔｍａｘ、Ｃｍａｘに達するまでの時間；およびｔ１／２、薬物の血漿濃度がＣｍａｘに達した後にそのＣｍａｘ値の半分に達するために要する時間が挙げられるがこれらに限定されない。これらの測定基準は、当該技術分野において公知の標準的な薬物動態測定技術を用いて測定することができる。１つのアプローチでは、嚥下可能なデバイスの使用または非血管注射のいずれかによるＡＩ抗体または他の治療剤の投与を開始して投与後まで設定時間間隔（例えば、１分、５分、１／２時間、１時間など）で血漿試料を採取することができる。その後、その特定の薬物に適応させることができる１つもしくは複数の適切な分析法、例えば、ＧＣ－質量分析、ＬＣ－質量分析、ＨＰＬＣまたは様々なＥＬＩＳＡ（酵素結合イムノソルベントアッセイ）を用いて、血漿中の薬物の濃度を測定することができる。その後、血漿試料からの測定値を用いて、濃度対時間曲線（本明細書では、濃度プロファイルとも呼ぶ）を生成することができる。この濃度曲線のピークがＣｍａｘに対応し、これが発生する時間がｔｍａｘに対応する。濃度がＣｍａｘに達した後にその最大値（すなわち、Ｃｍａｘ）の半分に達する、前記曲線における時間がｔ１／２に対応し、この値は、薬物の消失半減期としても公知である。Ｃｍａｘの判定の開始時間は、非血管注射の場合は注射を行った時間、および嚥下可能なデバイスの実施形態が、１つもしくは複数の組織貫入部材（薬物を収容している）を小腸にまたはＧＩ管内の他の位置（例えば、大腸）に進入させる時点に基づき得る。後者の場合、この時間は、外部制御シグナル（例えば、ＲＦシグナル）に応答して組織貫入部材を腸壁内に展開させる嚥下可能なデバイスの遠隔制御実施形態をはじめとする１つもしくは複数の手段、または組織貫入部材が展開されたときに体外で検出可能なＲＦまたは他のシグナルを送信する嚥下可能なデバイスの実施形態のための１つもしくは複数の手段を用いて決定することができる。例えば超音波または蛍光透視法をはじめとする１つもしくは複数の（one more）医療画像診断法などの、小腸内への組織貫入部材展開を検出するための他の手段が、企図される。これらの研究のいずれか一つにおいて、ヒト薬物動態応答をモデル化するために、適切な動物モデル、例えば、イヌ、ブタ、ラットなどを使用することができる。 Pharmacokinetic Metrics Embodiments of the invention that deliver AI antibodies or other IN proteins within the intestinal wall (eg, small intestine) also provide benefits with respect to one or more pharmacokinetic metrics. In this context, noteworthy pharmacokinetic metrics include Cmax , the peak plasma concentration of the drug after dosing; tmax , the time to reach Cmax ; and t1 /2 , the plasma concentration of the drug at Examples include, but are not limited to, the time required to reach half the Cmax value after reaching Cmax . These metrics can be measured using standard pharmacokinetic measurement techniques known in the art. In one approach, administration of an AI antibody or other therapeutic agent, either through the use of a swallowable device or by non-vascular injection, begins and follows a set time interval (e.g., 1 minute, 5 minutes, ½ hours, 1 hour, etc.). Then, using one or more suitable analytical methods, such as GC-mass spectroscopy, LC-mass spectroscopy, HPLC or various ELISAs (enzyme-linked immunosorbent assays), which can be adapted to that particular drug, Concentrations of drugs in plasma can be measured. Measurements from plasma samples can then be used to generate concentration versus time curves (also referred to herein as concentration profiles). The peak of this concentration curve corresponds to Cmax and the time at which this occurs corresponds to tmax . The time in the curve at which the concentration reaches half its maximum value (ie, C max ) after reaching C max corresponds to t 1/2 , also known as the elimination half-life of the drug. The initiation time for the determination of Cmax is the time at which the injection was given for nonvascular injections, and the time at which the swallowable device embodiment is injecting one or more tissue-penetrating members (containing the drug) into the small intestine. or based on the time of entry into other locations in the GI tract, such as the large intestine. In the latter case, this time is determined by one or more means, including a remote control embodiment of a swallowable device that deploys a tissue-penetrating member within the intestinal wall in response to an external control signal (e.g., RF signal). , or by one or more means for swallowable device embodiments that transmit an extracorporeal detectable RF or other signal when the tissue-penetrating member is deployed. Other means for detecting tissue-penetrating member deployment into the small intestine are contemplated, such as one or more medical imaging modalities including, for example, ultrasound or fluoroscopy. Suitable animal models, such as dogs, pigs, rats, etc., can be used to model human pharmacokinetic responses in any one of these studies.

したがって、本発明の様々な実施形態は、ＡＩ抗体または他のＩＮタンパク質を含む治療組成物１００（本明細書で製剤とも呼ばれる）を提供する。組成物は、経口摂取後の腸壁への挿入に適合しており、挿入されると、組成物は腸壁から血流にＡＩ抗体を放出して、血管外注射用量のＡＩ抗体より速くＣｍａｘに達する。換言すると、挿入形態のＡＩ抗体のほうが、血管外注射されるある用量のＡＩ抗体より短期間（例えば、より小さいｔｍａｘ）でＣｍａｘに達する。血管外に注射される投与は、当技術分野で使用される皮下、筋肉内または他の血管外注射部位の１つまたは複数を含むことができる。これらの結果を達成するために、腸壁内に送達される組成物中のＡＩ抗体の用量、および血管外注射によって送達される用量は、同等であり得るが、同等である必要はないことに留意されたい。様々な実施形態では、組成物は、血管外注射用量のＡＩ抗体のｔｍａｘの約８０％、または５０％、または３０％、または２０％、または１０％である（例えば、腸壁、例えば小腸の腸壁から血流へのＡＩ抗体の放出によって）ＡＩ抗体のｔｍａｘを達成するように構成される。かかる血管外注射用量のＡＩ抗体は、例えば、皮下注射または筋肉内注射であり得る。特定の実施形態では、腸壁への挿入によるＡＩ抗体の送達によって達成されるＣｍａｘは、ＡＩ抗体が腸壁に挿入されることなく経口送達されるときに達成されるＣｍａｘ、例えば、ピル、他の従来の経口形態のＡＩ抗体または関連化合物によって達成されるＣｍａｘより実質的に大きく、例えば５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、またはさらには１００倍大きい。一部の実施形態では、ＡＩ抗体（または、他のＩＮタンパク質）組成物は、ＡＩ抗体の長期放出をもたらすように構成され、それは約１から６０日の範囲内の期間を含むことができ、特定の実施形態では、６～２４時間、１２～２４時間、１２～３６時間、１～２日、１～５日、１～１０日、１～２０日、２日、３日、５日、７日、１０日、１５日、２０日、３０日、４０日、４５日、５０日および６０日の期間である。また、組成物は、選択可能なｔ１／２でＡＩ抗体の長期放出をもたらすように構成することができる。例えば、選択可能なｔ１／２は、６、または９、または１２、または１５または１８、２４、３６、４８および６０時間であり得る。 Accordingly, various embodiments of the present invention provide therapeutic compositions 100 (also referred to herein as formulations) comprising AI antibodies or other IN proteins. The composition is adapted for insertion into the intestinal wall after oral ingestion, and upon insertion, the composition releases the AI antibody from the intestinal wall into the blood stream to provide a faster rate than an extravascular dose of AI antibody. reach max . In other words, an inserted form of AI antibody reaches C max in a shorter time (eg, a smaller t max ) than a dose of AI antibody injected extravascularly. Extravascular injected administration can include one or more of subcutaneous, intramuscular or other extravascular injection sites used in the art. To achieve these results, the dose of AI antibody in the composition delivered within the intestinal wall and the dose delivered by extravascular injection can be, but need not be, equivalent. Please note. In various embodiments, the composition is about 80%, or 50%, or 30%, or 20%, or 10% of the t max of an extravascular dose of an AI antibody (e.g., intestinal wall, e.g., small intestine to achieve the t max of AI antibodies (by release of AI antibodies from the intestinal wall into the bloodstream). Such extravascular doses of AI antibodies can be, for example, subcutaneous or intramuscular. In certain embodiments, the C max achieved by delivery of the AI antibody by insertion into the intestinal wall is the C max achieved when the AI antibody is orally delivered without being inserted into the intestinal wall, e.g., a pill , for example 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, or even 100 times greater than the C max achieved by other conventional oral forms of AI antibodies or related compounds . In some embodiments, the AI antibody (or other IN protein) composition is configured to provide long-term release of the AI antibody, which can include a period within the range of about 1 to 60 days; In certain embodiments, 6-24 hours, 12-24 hours, 12-36 hours, 1-2 days, 1-5 days, 1-10 days, 1-20 days, 2 days, 3 days, 5 days, Periods of 7, 10, 15, 20, 30, 40, 45, 50 and 60 days. Compositions can also be configured to provide extended release of AI antibodies with a selectable t 1/2 . For example, selectable t 1/2 can be 6, or 9, or 12, or 15 or 18, 24, 36, 48 and 60 hours.

本発明の様々な実施形態では、体重、年齢などの因子によって、特定の患者のためのＡＩ抗体（または、他のＩＮタンパク質）の任意の適当な用量を使用することができる。例えば、投与されるＡＩ抗体または他のＩＮタンパク質の用量は、約１から１０ｍｇの範囲、特定の範囲は１～５、１～４、２～４、２～５および２～３ｍｇ、個々の用量は１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０ｍｇであってよい。皮下投与されるとき、ＡＩ抗体は約１３０時間の血流中のｔｍａｘを一般的に有する。したがって、本明細書に記載される治療的ＡＩ抗体組成物で投与されるとき、ＡＩ抗体のｔｍａｘは、例えば、それが皮下注射されるときのＡＩ抗体のｔｍａｘの約８０％、または５０％、または３０％、または２０％、または１０％まで短縮される。さらに Any suitable dose of AI antibody (or other IN protein) for a particular patient may be used in various embodiments of the invention, depending on factors such as weight, age, and the like. For example, the dose of AI antibody or other IN protein administered ranges from about 1 to 10 mg, with specific ranges of 1-5, 1-4, 2-4, 2-5 and 2-3 mg, individual doses may be 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 and 10 mg. When administered subcutaneously, AI antibodies generally have a t max in the bloodstream of about 130 hours. Thus, the t max of the AI antibody when administered with a therapeutic AI antibody composition described herein is, for example, about 80% of the t max of the AI antibody when it is injected subcutaneously, or 50% %, or 30%, or 20%, or 10%. moreover

様々な実施形態は、経口摂取後の腸壁内への挿入に適合したＡＩ抗体（または他のＩＮ－タンパク質）組成物であって、挿入されると、その腸壁から血流に該ＡＩ抗体（または他のＩＮ－タンパク質）を放出して、腸壁に挿入されない経口摂取用量の該ＡＩ抗体（または他のＩＮ－タンパク質）のｔ１／２より大きいｔ１／２を達成する組成物も提供する。例えば、前記腸壁に挿入される用量のｔ１／２は、前記腸壁に挿入されない用量より１００または５０または１０または５倍大きいことがある。 Various embodiments are AI antibody (or other IN-protein) compositions adapted for insertion into the intestinal wall after oral ingestion, wherein, upon insertion, the AI antibody (or other IN-protein) to achieve a t 1/2 greater than the t 1/2 of an orally ingested dose of said AI antibody (or other IN-protein) that does not penetrate the intestinal wall. offer. For example, the t 1/2 of the intestinal wall-inserted dose may be 100 or 50 or 10 or 5 times greater than the non-intestinal wall-inserted dose.

前記ＡＩ抗体（または他のＩＮ－タンパク質）は、固体形態、例えば、腸壁内で分解するように構成された固体形態組成物であることがあり、該固体形態組成物は、例えば、尖った先端などの組織貫入特徴部を有することがある。前記ＡＩ抗体（または他のＩＮ－タンパク質）組成物は、少なくとも１つの生分解性材料を含むことがあり、そして／または生分解性ポリマー、例えばＰＧＬＡ、もしくは糖、例えばマルトースをはじめとする、少なくとも１つの医薬用賦形剤を含むことがある。 The AI antibody (or other IN-protein) may be in solid form, eg, a solid form composition configured to degrade within the intestinal wall, the solid form composition comprising, eg, pointed It may have tissue penetrating features such as tips. Said AI antibody (or other IN-protein) composition may comprise at least one biodegradable material and/or at least It may contain one pharmaceutical excipient.

本明細書中に記載される前記ＡＩ抗体（または他のＩＮ－タンパク質）組成物の種々の実施形態を、嚥下可能なカプセルでの経口送達に適合させることができる。特定の実施形態では、第一の構成および第二の構成を有するメカニズムであって、治療インスリン組成物を該第一の構成ではカプセル内に収容し、そして、該第二の構成では該ＡＩ抗体（または他のＩＮ－タンパク質）組成物を該カプセルから進出させ、腸壁に進入させる、メカニズムに作動可能に連結されるように、かかる嚥下可能なカプセルを適合させることができる。かかる作動可能に連結されるメカニズムは、拡張可能な部材、拡張可能なバルーン、バルブ、組織貫入部材、拡張可能なバルーンに連結されたバルブ、または拡張可能なバルーンに連結された組織貫入部材のうちの少なくとも１つを含み得る。 Various embodiments of the AI antibody (or other IN-protein) compositions described herein can be adapted for oral delivery in swallowable capsules. In certain embodiments, a mechanism having a first configuration and a second configuration, wherein the therapeutic insulin composition is contained within a capsule in the first configuration and the AI antibody in the second configuration. Such swallowable capsules can be adapted to be operably linked to a mechanism that causes the (or other IN-protein) composition to exit the capsule and enter the intestinal wall. Such operably linked mechanisms may be expandable members, expandable balloons, valves, tissue penetrating members, valves coupled to expandable balloons, or tissue penetrating members coupled to expandable balloons. at least one of

一部の実施形態では、前記ＡＩ抗体（または他のＩＮ－タンパク質）を組織貫入部材の管腔内に送達されるように構成することができ、そして／または前記ＡＩ抗体（または他のＩＮ－タンパク質）組成物を腸壁に進入可能な組織貫入部材として造形することができる。前記組織貫入部材は、腸壁内に完全に収容されるようなサイズであることがあり、そして／または腸壁に貫入するための組織貫入特徴部を備えていることがあり、そして／または腸壁内に該組織貫入部材を留置するための留置特徴部を備えていることがある。留置特徴部は、例えば、返しを含み得る。一部の実施形態では、組織貫入部材は、組織貫入部材の表面に力（例えば、機械的力）が加わることで腸壁に進入するように構成され、ならびに場合により、組織貫入部材は、腸壁に完全に進入するのに十分な剛性および／もしくはカラム強度を有し、そして／または貫入部材の表面は、拡張により力を加える拡張可能なバルーンに作動可能に連結されるように構成され、そして／または組織貫入部材は、力の方向が変化すると、力を加えている構造物から外れるように構成される。様々な実施形態では、組織貫入部材のカラム強度は、約１から２０ｌｂ、７から２０ｌｂ、８から１２ｌｂの範囲、ならびに７、８、９、１０および１１ｌｂであってよい。 In some embodiments, the AI antibody (or other IN-protein) can be configured to be delivered intraluminally of a tissue-penetrating member, and/or the AI antibody (or other IN-protein) can be The protein) composition can be shaped as a tissue-penetrating member capable of penetrating the intestinal wall. The tissue-penetrating member may be sized to be completely received within the intestinal wall and/or may include tissue-penetrating features for penetrating the intestinal wall and/or A deployment feature may be included for deployment of the tissue-penetrating member within a wall. Detention features may include, for example, barbs. In some embodiments, the tissue-penetrating member is configured to penetrate the intestinal wall upon application of a force (e.g., mechanical force) to a surface of the tissue-penetrating member, and optionally the tissue-penetrating member having sufficient stiffness and/or column strength to fully penetrate the wall and/or the surface of the penetrating member is configured to be operatively coupled to an expandable balloon that exerts force upon expansion; and/or the tissue-penetrating member is configured to disengage from the force-applying structure when the direction of the force changes. In various embodiments, the column strength of the tissue penetrating member can range from about 1 to 20 lb, 7 to 20 lb, 8 to 12 lb, and 7, 8, 9, 10 and 11 lb.

本発明の様々な態様は、上に記載したものに加えて、医薬品１００の送達用の嚥下可能な送達デバイスの他の実施形態も提供する。１つもしくは複数のかかる実施形態によると、前記嚥下送達デバイスは、医薬品１００を備えている１つもしくは複数の組織貫入部材を小腸などの腸の壁内に送達する際に使用するための１つもしくは複数の拡張可能なバルーンまたは他の拡張可能なデバイスを含むことができる。ここで図１２～２０を参照して、胃腸（ＧＩ）管内の送達部位ＤＳへの医薬品１００の送達のためのデバイス１１０のもう１つの実施形態は、嚥下され、腸管を通過するようなサイズのカプセル１２０と、展開部材１３０と、医薬品１００を収容する１つもしくは複数の組織貫入部材１４０と、展開可能なアライナ１６０と、送達メカニズム１７０とを含むことができる。一部の実施形態では、医薬品１００（本明細書では製剤１００とも呼ぶ）は、それ自体が組織貫入部材１４０を構成することがある。展開可能なアライナ１６０は、カプセル内に位置し、該カプセルを小腸などの腸と位置合わせするように構成される。典型的に、これは、カプセルの長軸を腸の長軸と位置合わせすることを必然的に伴う；しかし、他の位置合わせも企図される。送達メカニズム１７０は、医薬品１００を腸壁内に送達するために構成され、典型的に、送達部材１７２、例えば拡張可能な部材を含む。展開部材１３０は、アライナ１６０または送達メカニズム１７０の少なくとも一方の展開のために構成される。さらに本明細書中で説明するように、カプセル壁のすべてまたは一部分は、ＧＩ管内の液体がデバイス１１０による医薬品１００の送達を誘発できるようにするために、ＧＩ管内の液体との接触により分解可能である。本明細書において用いる場合、「ＧＩ管」は、食道、胃、小腸、大腸および肛門を指し、その一方で「腸管」は、小腸および大腸を指す。本発明の様々な実施形態を、腸管と全ＧＩ管の両方の中への医薬品１００の送達用に構成および配列することができる。 Various aspects of the present invention also provide other embodiments of swallowable delivery devices for delivery of medicament 100, in addition to those described above. According to one or more such embodiments, the swallow delivery device is one for use in delivering one or more tissue-penetrating members comprising pharmaceutical agent 100 into the wall of an intestine, such as the small intestine. Or it can include multiple expandable balloons or other expandable devices. 12-20, another embodiment of a device 110 for delivery of a pharmaceutical agent 100 to a delivery site DS in the gastrointestinal (GI) tract is sized to be swallowed and pass through the intestinal tract. It can include a capsule 120, a deployment member 130, one or more tissue penetrating members 140 containing pharmaceutical agents 100, a deployable aligner 160, and a delivery mechanism 170. In some embodiments, pharmaceutical agent 100 (also referred to herein as formulation 100 ) may itself constitute tissue-penetrating member 140 . A deployable aligner 160 is positioned within the capsule and configured to align the capsule with an intestine, such as the small intestine. Typically, this entails aligning the long axis of the capsule with the long axis of the intestine; however, other alignments are also contemplated. Delivery mechanism 170 is configured to deliver medicament 100 within the intestinal wall and typically includes a delivery member 172, such as an expandable member. Deployment member 130 is configured for deployment of at least one of aligner 160 or delivery mechanism 170 . Further, as described herein, all or a portion of the capsule wall is degradable upon contact with liquid in the GI tract to allow the liquid in the GI tract to trigger delivery of pharmaceutical agent 100 by device 110. is. As used herein, "GI tract" refers to the esophagus, stomach, small intestine, large intestine and anus, while "intestinal tract" refers to the small and large intestine. Various embodiments of the present invention can be configured and arranged for delivery of pharmaceutical agent 100 into both the intestinal tract and the entire GI tract.

組織貫入部材１４０を備えているデバイス１１０を、液体、半液体もしくは固体形態の医薬品１００または三形態すべての組み合わせの送達用に構成することができる。いかなる形態であっても、医薬品１００は、医薬品がデバイス１１０から進出させられ、腸壁（小腸もしくは大腸）またはＧＩ管内の他の管腔壁に進入させられ、その後、その腸壁内で分解して薬物または他の治療剤１０１を放出することを可能にする材料一貫性を望ましくは有する。医薬品１００の材料一貫性は、製剤の（体液中での）硬度、多孔度および溶解度のうちの１つもしくは複数を含み得る。前記材料一貫性を次のうちの１つもしくは複数の選択および使用によって達成することができる：ｉ）製剤を作製するために用いる圧縮力；ｉｉ）当該技術分野において公知の１種もしくは複数種の医薬用崩壊剤の使用；ｉｉｉ）他の医薬用賦形剤の使用；ｉｖ）製剤（例えば、微粒子化粒子）の粒径および分布；およびｖ）当該技術分野において公知の微粒子化および他の粒子形成方法の使用。 Device 110 with tissue-penetrating member 140 can be configured for delivery of liquid, semi-liquid or solid form of pharmaceutical agent 100 or a combination of all three forms. In any form, the pharmaceutical agent 100 will degrade within the intestinal wall (small or large intestine) or other lumen wall within the GI tract as the pharmaceutical agent is forced out of the device 110 and into the wall. It desirably has a material consistency that allows it to release the drug or other therapeutic agent 101 over time. Material consistency of pharmaceutical product 100 may include one or more of hardness (in bodily fluids), porosity and solubility of the formulation. Said material consistency can be achieved by selection and use of one or more of: i) compression force used to make the formulation; iii) use of other pharmaceutical excipients; iv) particle size and distribution of formulations (e.g., micronized particles); and v) micronized and other particles known in the art. Use of forming methods.

カプセル１２０は、嚥下され、腸管を通過するようなサイズである。このサイズを、送達すべき薬物の量はもちろん患者の体重および成人対小児利用に応じて調整することができる。典型的に、前記カプセルは、ビタミンに類似の湾曲した末端を有する管形状を有する。これらの実施形態および関連実施形態において、カプセル長１２０Ｌは０．５から２インチの範囲、および直径１２０Ｄは０．１から０．５インチの範囲であり得るが、他の寸法も企図される。カプセル１２０は、内部空間または内容積１２４ｖを規定する外面１２５および内面１２４を有するカプセル壁１２１ｗを備えている。一部の実施形態において、カプセル壁１２１ｗは、組織貫入部材１４０の外方進出のためのサイズの１つのもしくは１つより多いアパーチャ１２６を備えることができる。デバイス１１０の他の構成要素（例えば、拡張可能な部材など）に加えて、前記内容積は、１つもしくは複数の区画またはリザーバ１２７を備えることができる。 Capsule 120 is sized to be swallowed and passed through the intestinal tract. This size can be adjusted according to patient weight and adult versus pediatric use as well as the amount of drug to be delivered. Typically, the capsule has a tubular shape with curved ends similar to vitamins. In these and related embodiments, capsule length 120L may range from 0.5 to 2 inches and diameter 120D may range from 0.1 to 0.5 inches, although other dimensions are contemplated. Capsule 120 comprises a capsule wall 121w having an outer surface 125 and an inner surface 124 defining an interior space or volume 124v. In some embodiments, the capsule wall 121w can comprise one or more apertures 126 sized for outward advancement of the tissue-penetrating member 140. As shown in FIG. In addition to other components of device 110 (eg, expandable members, etc.), the interior volume can comprise one or more compartments or reservoirs 127 .

製薬技術分野において公知の様々な生分解性ゼラチン材料から前記カプセルを製造することができるが、前記カプセルは、胃内での（酸などに起因する）分解からキャップを保護して、その後、小腸においてまたは腸管の他の領域において見いだされるより高いｐＨで分解するように構成された、様々な腸溶コーティング１２０ｃを備えることもできる。様々な実施形態において、カプセル１２０は、多数の部分から形成され得、それらの部分の１つもしくは１つより多くの部分が生分解性であり得る。多くの実施形態において、カプセル１２０は、２つの部分１２０ｐ、例えば、ボディ部分１２０Ｐ”（本明細書ではボディ１２０ｐ”）とキャップ部分１２０ｐ’（本明細書ではキャップ１２０ｐ）から形成され得、該キャップは、例えば該ボディの上または下に滑り込ませることによって、該ボディに外嵌する（が他の仕組みも企図される）。一方の部分、例えばキャップ１２０ｐ’は、第一のｐＨ（例えばｐＨ５．５）より上で分解するように構成された第一のコーティング１２０ｃ’を備えることができ、もう第二の部分、例えばボディ１２０ｐ”は、第二のより高いｐＨ（例えば６．５）より上で分解するように構成された第二のコーティング１２０ｃ”を備えることができる。カプセル１２０の内面１２４と外面１２５の両方がコーティング１２０ｃ’および１２０ｃ”で被覆されるので、該カプセルの両方の部分が、選択されたｐＨを有する流体と接触するまで、実質的に保存される。ボディ１２０ｐ”の場合は、これにより、バルーン１７２をボディ部分内に保持するようにボディ１２０ｐ”の構造的一体性を維持すること、およびバルーン１３０が拡張されるまで展開されないことが可能になる。コーティング１２０ｃ’および１２０ｃ”としては、様々なメタクリレートおよびエチルアクリレート系コーティング、例えば、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓにより商品名ＥＵＤＲＡＧＩＴで製造されているものを挙げることができる。カプセル１２０のこれらおよび他の二重コーティング構成により、カプセル１２０の一部分のメカニズムを該カプセルの他の部分のものより前に起動させることが可能になる。これは、腸液が、先ず、より低いｐＨコーティングが分解した部分に侵入し、かくして、かかる流体に対して応答性であるトリガー（例えば、分解可能なバルブ）を起動するためである。使用すると、カプセル１２０のかかる二重コーティング実施形態は、小腸内の特定の位置（またはＧＩ管内の他の位置）への標的薬物送達はもちろん、送達プロセスの確実性向上も与える。これは、アライナ１６０などの特定の構成要素の展開が小腸の上方領域（例えば、十二指腸）において始まり、薬物の（例えば、小腸壁への）最適な送達のために腸内でカプセルを位置合わせすることを可能にし、かつ、カプセルが小腸または他の選択位置にまだある間に腸壁への薬物送達を達成するための他の構成要素の展開／起動に十分な時間を提供するように構成され得るという事実に起因する。 Although the capsule can be manufactured from a variety of biodegradable gelatin materials known in the pharmaceutical arts, the capsule protects the cap from degradation in the stomach (due to acid, etc.) and is subsequently removed from the small intestine. Various enteric coatings 120c can also be provided that are configured to degrade at higher pH's found in or in other regions of the intestinal tract. In various embodiments, capsule 120 may be formed from multiple parts, one or more of which may be biodegradable. In many embodiments, the capsule 120 may be formed from two portions 120p, for example, a body portion 120P'' (herein body 120p'') and a cap portion 120p' (herein cap 120p), wherein the cap fits over the body, for example by sliding it over or under the body (although other mechanisms are also contemplated). One part, e.g. cap 120p', can comprise a first coating 120c' configured to decompose above a first pH (e.g., pH 5.5) and the other part, e.g. 120p" can include a second coating 120c" configured to decompose above a second higher pH (eg, 6.5). Since both inner surface 124 and outer surface 125 of capsule 120 are coated with coatings 120c' and 120c'', both portions of the capsule are substantially preserved until contacted with a fluid having a selected pH. In the case of the body 120p'', this allows maintaining the structural integrity of the body 120p'' to retain the balloon 172 within the body portion and not deploy until the balloon 130 is expanded. Coatings 120c′ and 120c″ can include various methacrylate and ethyl acrylate based coatings, such as those manufactured by Evonik Industries under the tradename EUDRAGIT. These and other dual coating configurations of capsule 120 allow mechanisms in one portion of capsule 120 to fire before those in other portions of the capsule. This is because the intestinal fluid first enters where the lower pH coating has degraded, thus activating triggers (eg, degradable valves) that are responsive to such fluids. In use, such dual-coated embodiments of capsule 120 provide targeted drug delivery to specific locations within the small intestine (or other locations within the GI tract) as well as increased reliability of the delivery process. This is because the deployment of certain components, such as the aligner 160, begins in the upper region of the small intestine (e.g., duodenum) to align the capsule within the intestine for optimal drug delivery (e.g., to the small intestinal wall). and provide sufficient time for deployment/activation of other components to achieve drug delivery to the intestinal wall while the capsule is still in the small intestine or other selected location. due to the fact that we get

上で論じたように、カプセル１２０の１つもしくは１つより多くの部分を当該技術分野において公知の様々な生体適合性ポリマーから製造することができ、該ポリマーには様々な生分解性ポリマーが含まれ、これらは、好ましい実施形態では、セルロース、ゼラチン材料およびＰＧＬＡ（ポリ乳酸－ｃｏ－グリコール酸）を含み得る。他の好適な生分解性材料としては、本明細書に記載する様々な腸溶性材料はもちろん、ラクチド、グリコリド、乳酸、グリコール酸、パラ－ジオキサノン、カプロラクトン、トリメチレンカーボネート、カプロラクトン、これらのブレンドおよびコポリマーが挙げられる。 As discussed above, one or more portions of capsule 120 can be manufactured from various biocompatible polymers known in the art, including various biodegradable polymers. Included are, in preferred embodiments, cellulose, gelatin materials and PGLA (polylactic-co-glycolic acid). Other suitable biodegradable materials include lactide, glycolide, lactic acid, glycolic acid, para-dioxanone, caprolactone, trimethylene carbonate, caprolactone, blends thereof, as well as various enteric materials described herein. copolymers.

様々な実施形態において、カプセルの壁１２０ｗは、ＧＩ管内の液体、例えば小腸内の液体との接触により分解し得る。好ましい実施形態において、前記カプセル壁は、胃の通過中は無傷のままであるが、その後、小腸内で分解されるように構成される。１つもしくは複数の実施形態では、これをカプセル壁１２０ｗ上の外部コーティングまたは外層１２０ｃの使用により達成することができ、この１２０ｃは、小腸内で見いだされるより高いｐＨでのみ分解し、該カプセルが小腸に達する（この時点で、本明細書に記載するように、薬物送達プロセスがコーティングの分解によって開始される）前の胃内での分解から、下にあるカプセル壁を保護するのに役立つ。使用すると、かかるコーティングにより、小腸などの腸管の選択部分での治療剤の標的送達が可能になる。 In various embodiments, the capsule wall 120w can degrade upon contact with fluids in the GI tract, such as fluids in the small intestine. In a preferred embodiment, the capsule wall is configured to remain intact during passage through the stomach, but then degrade in the small intestine. In one or more embodiments, this can be achieved through the use of an outer coating or outer layer 120c on the capsule wall 120w, which degrades only at pHs higher than those found in the small intestine, allowing the capsule to It helps protect the underlying capsule wall from degradation in the stomach before it reaches the small intestine (at which point the drug delivery process is initiated by degradation of the coating, as described herein). In use, such coatings allow targeted delivery of therapeutic agents in selected portions of the intestinal tract, such as the small intestine.

カプセル２０に類似して、様々な実施形態において、カプセル１２０は、１つもしくは複数の医療画像診断法、例えば蛍光透視法、超音波、ＭＲＩなどを用いるデバイスの定位のために様々な放射線不透過性材料、エコー源性材料または他の材料を含む場合がある。 Similar to capsule 20, in various embodiments, capsule 120 includes various radiopaque materials for localization of the device using one or more medical imaging modalities such as fluoroscopy, ultrasound, MRI, and the like. may contain sexual, echogenic or other material.

さらに本明細書中で論ずるように、多くの実施形態において、展開部材１３０、送達部材１７２または展開可能なアライナ１６０のうちの１つもしくは複数は、カプセル１２０に内嵌するための形状およびサイズである拡張可能なバルーンに対応し得る。したがって、論述を容易にするために、展開部材１３０、送達部材１７２および展開可能なアライナ１６０をここではバルーン１３０、１６０および１７２と呼ぶことにする；しかし、様々な拡張可能なデバイスを含む他のデバイスもまたこれらの要素に企図されること、ならびに例えば、カプセル１２０の内容積１２４ｖに対応する拡張形状およびサイズを有する様々な形状記憶デバイス（例えば、形状記憶生分解性ポリマースパイアから製造された拡張可能なバスケット）、拡張可能な圧電性デバイスおよび／または化学的に拡張可能なデバイスを含み得ることは理解されるはずである。 As further discussed herein, in many embodiments one or more of deployment member 130 , delivery member 172 or deployable aligner 160 are shaped and sized to fit within capsule 120 . It can correspond to an expandable balloon. Accordingly, for ease of discussion, deployment member 130, delivery member 172 and deployable aligner 160 will be referred to herein as balloons 130, 160 and 172; Devices are also contemplated in these elements, as well as various shape memory devices (e.g., expansions made from shape memory biodegradable polymer spires) having expansion shapes and sizes corresponding to the internal volume 124v of capsule 120, for example. expandable baskets), expandable piezoelectric devices and/or chemically expandable devices.

バルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数が医療デバイス技術分野において公知の様々なポリマーを含む場合もある。好ましい実施形態において、かかるポリマーは、低密度ＰＥ（ＬＤＰＥ）、線状低密度ＰＥ（ＬＬＤＰＥ）、中密度ＰＥ（ＭＤＰＥ）および高密度ＰＥ（ＨＤＰＥ）ならびに当該技術分野において公知の他の形態のポリエチレンに対応し得る、１つもしくは１より多くのタイプのポリエチレン（ＰＥ）を含むことができる。ポリエチレンを使用する１つより多くの実施形態では、前記材料を架橋させることを、当該技術分野においてそうしたことが公知のポリマー照射法を用いてできる。特定の実施形態では、照射に基づく架橋を用いてバルーン材料のコンプライアンスを低下させることによりバルーンの膨張直径および形状を制御することができる。特定の架橋量を達成して、その結果、所与のバルーンについての特定の量のコンプライアンスを生じさせるように照射量を選択することができ、例えば、照射増加を用いて、より剛性でより低コンプライアンスのバルーン材料を生成することができる。他の好適なポリマーとしては、ＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）、シリコーンおよびポリウレタンが挙げられる。様々な実施形態において、バルーン１３０、１６０および１７２は、バルーンの位置および物理的状態（例えば、非膨張、膨張またはパンク）を医師が突きとめることを可能にするために、当該技術分野において公知の様々な放射線不透過性材料、例えば硫酸バリウムも含むことがある。バルーンカテーテル技術分野において公知の様々なバルーンブロー成形方法（例えば、モールドブロー成形、フリーブロー成形など）を用いて、カプセル１２０の内容積１２４ｖにほぼ対応する形状およびサイズを有するようにバルーン１３０、１６０および１７２を製造することができる。様々な実施形態において、バルーン１３０、１６０および１７２ならびに様々な対応する特徴部（例えば、接続チューブ）のうちの１つもしくは複数が単一の金型から形成された単体構造を有することができる。かかる単体構造を利用する実施形態は、デバイス１１０の１つもしくは複数の構成要素間に造らなければならない接合部がより少ないので、向上した製造性および確実性という恩恵をもたらす。 One or more of balloons 130, 160 and 172 may comprise various polymers known in the medical device arts. In preferred embodiments, such polymers include low density PE (LDPE), linear low density PE (LLDPE), medium density PE (MDPE) and high density PE (HDPE) and other forms of polyethylene known in the art. can include one or more types of polyethylene (PE), which can correspond to In more than one embodiment using polyethylene, the material can be crosslinked using polymer irradiation methods known to do so in the art. In certain embodiments, radiation-based cross-linking can be used to control balloon inflation diameter and shape by reducing the compliance of the balloon material. Radiation doses can be selected to achieve a particular amount of cross-linking, resulting in a particular amount of compliance for a given balloon, e.g. A compliant balloon material can be produced. Other suitable polymers include PET (polyethylene terephthalate), silicones and polyurethanes. In various embodiments, the balloons 130, 160 and 172 are known in the art to allow the physician to locate the position and physical state (e.g., uninflated, inflated or punctured) of the balloons. Various radiopaque materials such as barium sulfate may also be included. Balloons 130, 160 are shaped and sized to approximately correspond to the internal volume 124v of capsule 120 using various balloon blowing methods known in the balloon catheter art (e.g., mold blowing, free blowing, etc.). and 172 can be produced. In various embodiments, one or more of balloons 130, 160 and 172 and various corresponding features (eg, connecting tubes) can have a unitary structure formed from a single mold. Embodiments utilizing such a unitary structure provide the benefits of improved manufacturability and reliability because fewer joints must be made between one or more components of device 110 .

バルーン１３０、１６０および１７２の好適な形状には、先細りした、または湾曲した末端部分を有する様々な円筒形状（かかる形状の例としてホットドッグが挙げられる）が含まれる。一部の実施形態において、バルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数の膨張サイズ（例えば、直径）は、カプセル１２０を（例えば、円周応力に起因する）膨張力でばらばらにさせるために、カプセル１２０より大きい場合がある。他の関連実施形態において、バルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数の膨張サイズは、膨張したとき、ｉ）カプセル１２０が、該カプセルの周囲の小腸の収縮を生じさせる蠕動収縮を惹起するために小腸壁と十分に接触し、そして／またはｉｉ）許容するように小腸のひだが消されるようなサイズであり得る。これらの両方の結果により、カプセルおよび／または送達バルーン１７２の選択領域上に組織貫入部材４０を送達するようなカプセル／バルーン表面と腸壁間の改善された接触が可能になる。望ましくは、バルーン１３０、１６０または１７２の壁は、薄く、０．００５から０．０００１”の範囲、さらに好ましくは、０．００４、０．００３、０．００２、０．００１および０．０００５の具体的な実施形態を伴う、０．００５から０．０００１の範囲の壁厚を有し得る。加えて、様々な実施形態において、バルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数は、図１３ｃの実施形態に示すような膨張チャンバ１６０ＩＣおよび拡張フィンガー１６０ＥＦを有する入れ子状バルーン構成を有することができる。膨張チャンバ１６０ＩＣを接続する接続チュービング１６３は、ガス１６８の通過のみを可能にするために狭い場合があり、その一方で、バルーン１３０の２つの半分部分を連結する接続チュービング３６は、水の通過を可能にするためにより大きい場合がある。 Suitable shapes for balloons 130, 160 and 172 include various cylindrical shapes with tapered or curved end portions (examples of such shapes include hot dogs). In some embodiments, the inflated size (e.g., diameter) of one or more of balloons 130, 160 and 172 is such that expansion forces (e.g., due to circumferential stress) cause capsule 120 to break apart. In other words, it may be larger than capsule 120 . In other related embodiments, the inflated size of one or more of balloons 130, 160 and 172 is such that when inflated i) capsule 120 induces peristaltic contractions that cause contraction of the small intestine surrounding the capsule. and/or ii) may be sized such that small bowel folds are tolerably obliterated. Both of these results allow for improved contact between the capsule/balloon surface and the intestinal wall to deliver tissue-penetrating member 40 over selected areas of capsule and/or delivery balloon 172 . Desirably, the walls of balloon 130, 160 or 172 are thin, in the range of 0.005 to 0.0001", more preferably 0.004, 0.003, 0.002, 0.001 and 0.0005". In addition, in various embodiments, one or more of balloons 130, 160 and 172 may have a wall thickness in the range of 0.005 to 0.0001, with specific embodiments It is possible to have a nested balloon configuration with inflation chambers 160IC and extension fingers 160EF as shown in embodiment 13c.Connecting tubing 163 connecting inflation chambers 160IC is narrow to allow gas 168 only to pass through. Sometimes, the connecting tubing 36 connecting the two halves of the balloon 130 can be larger to allow the passage of water.

上で指摘するように、アライナ１６０は、拡張可能なバルーンを典型的に含み、論述を容易にするために、ここではこれをアライナバルーン１６０またはバルーン１６０と呼ぶことにする。バルーン１６０は、上で説明した材料および方法を用いて製造することができる。それは非拡張状態および拡張状態（展開状態とも呼ぶ）を有する。その拡張または展開状態では、バルーン１６０は、小腸ＳＩの蠕動収縮によってカプセル１２０に及ぼされる力が、カプセル１２０の長軸１２０ＬＡを小腸ＳＩの長軸ＬＡＩと平行に位置合わせするのに役立つように、カプセル１２０の長さを伸長させる。そしてまたこれは、組織貫入部材１４０の腸壁ＩＷへの貫入を増進および最適化するために組織貫入部材１４０のシャフトを腸壁ＩＷの表面と垂直に位置合わせするのに役立つ。小腸内でカプセル１２０を位置合わせするのに役立つことに加えて、アライナ１６０はまた、送達バルーン１７２の膨張前にカプセル１２０から送達メカニズム１７０を押し出すように構成され、したがって、該送達バルーンおよび／またはメカニズムは該カプセルによって妨げられない。使用すると、薬物送達が起こり得る前にカプセルの特定の部分（例えば、送達メカニズム上にあるもの）が分解されるのを待つ必要がないので、アライナ１６０のこの押し出し機能は、治療剤の送達の確実性を向上させる。 As noted above, aligner 160 typically includes an expandable balloon, which will be referred to herein as aligner balloon 160 or balloon 160 for ease of discussion. Balloon 160 can be manufactured using the materials and methods described above. It has an unexpanded state and an expanded state (also called expanded state). In its expanded or deployed state, balloon 160 is positioned such that forces exerted on capsule 120 by peristaltic contractions of small intestine SI help align long axis 120LA of capsule 120 parallel to long axis LAI of small intestine SI. The length of capsule 120 is lengthened. This also helps to vertically align the shaft of tissue-penetrating member 140 with the surface of intestinal wall IW to enhance and optimize penetration of tissue-penetrating member 140 into intestinal wall IW. In addition to helping to align capsule 120 within the small intestine, aligner 160 is also configured to push delivery mechanism 170 out of capsule 120 prior to inflation of delivery balloon 172, thus causing the delivery balloon and/or The mechanism is not blocked by the capsule. In use, this push function of the aligner 160 is useful for therapeutic agent delivery because it is not necessary to wait for certain portions of the capsule (e.g., those on the delivery mechanism) to degrade before drug delivery can occur. Improve certainty.

バルーン１６０を、バルーン１３０および１７２を備えているデバイス１１０の１つもしくは複数の構成要素に、ポリマーチューブまたは他の流体連結１６２によって流体的に連結させることができ、この１６２は、バルーン１６０と１３０を連結させるためのチューブ１６３、およびバルーン１６０とバルーン１７２を連結させるためのチューブ１６４を含み得る。チューブ１６３は、バルーン１６０をバルーン１３０からの圧力（例えば、バルーン１３０内での化学反応物の混合によって生成される圧力）により拡張／膨張させるように、ならびに／またはバルーン１３０および１６０の一方または両方の膨張のためにガス発生化学反応を開始させるためのバルーン１３０と１６０間の液体の通過を別様に可能にするように構成される。チューブ１６４がバルーン１６０を１７２に接続して、バルーン１６０によるバルーン１７２の膨張を可能にする。多くの実施形態において、チューブ１６４は、選択圧力で開口してバルーン１６０によるバルーン１７２の膨張を制御するように構成されている制御バルブ１５５を備えているか、または該制御バルブ１５５に連結されている。したがって、チューブ１６４は、前記バルブに接続されている近位部分１６４ｐおよび前記バルブからつながる遠位部分１６４ｄを含むことができる。典型的に、近位部分１６４ｐおよび遠位部分１６４ｄは、下で説明するようなバルブハウジング１５８に接続される。 Balloon 160 can be fluidly connected to one or more components of device 110, including balloons 130 and 172, by polymer tubing or other fluid connections 162, which connect balloons 160 and 130 to each other. and tube 164 for connecting balloons 160 and 172 . Tube 163 is adapted to expand/inflate balloon 160 by pressure from balloon 130 (e.g., pressure created by mixing of chemical reactants within balloon 130) and/or one or both of balloons 130 and 160. are configured to otherwise allow the passage of liquid between balloons 130 and 160 to initiate a gas generating chemical reaction for inflation of the balloon. A tube 164 connects balloon 160 to 172 to allow inflation of balloon 172 by balloon 160 . In many embodiments, tube 164 includes or is connected to a control valve 155 that is configured to open at a selected pressure to control inflation of balloon 172 by balloon 160 . . Thus, tube 164 can include a proximal portion 164p connected to the valve and a distal portion 164d leading from the valve. Typically, proximal portion 164p and distal portion 164d are connected to valve housing 158 as described below.

バルブ１５５は、バルブハウジング１５８のチャンバ１５８ｃ内に配置される（あるいは、チュービング１６４内に直接配置されることもある）材料１５７の三角形または他の形状のセクション１５６を含むことがある。セクション１５７は、選択圧力で機械的に分解して（例えば、裂けて、剪断されて、離層して、など）、チューブ１６４および／またはバルブチャンバ１５８ｃ中のガスの通過を可能にするように構成される。バルブ１５５のための好適な材料１５７としては、蜜蝋または他の形態の蝋、および選択可能な密封力／破裂圧を有する医療技術分野において公知の様々な接着剤を挙げることができる。バルブフィッティング１５８は、材料１５７のセクション１５６が（図１３ｂの実施形態に示すように）チャンバ１５８ｃの壁を互いに封止するようにまたは該チャンバ中の流体の通過を別様に遮断するように配置されている（生分解性材料から作製された）薄い円筒形区画を典型的に含む。セクション１５６のサイズおよび形状のうちの１つもしくは複数の選択ならびに材料１５７の（例えば、接着強度、剪断強度などのような特性についての）選択によって、バルブ１５５の解放圧力を制御することができる。使用すると、制御バルブ１５５は、バルーン１７２を膨張させる前にバルーン１６０を完全にまたは別様に実質的に膨張させるようなバルーン１６０および１７２の順序づけられた膨張を可能にする。そしてまたこれは、バルーン１６０に、バルーン１７２が膨張する前にカプセル１２０から（典型的にはボディ部分１２０ｐ’から）送達メカニズム１７０の残部と一緒にバルーン１７２を押し出させ、したがって、組織貫入部材１４０の展開はカプセル１２０によって妨害されない。使用すると、かかるアプローチは、カプセル１２０に収容されている組織貫入部材１４０の所望の貫入深度の達成とカプセル１２０に収容されているより多数の組織貫入部材１４０の送達の両方の点から見て、該部材の腸壁ＩＷへの進入がカプセル壁１２０ｗによって妨害されないので、組織貫入部材１４０の腸壁ＩＷへの貫入の確実性を向上させる。 Valve 155 may include a triangular or other shaped section 156 of material 157 that is positioned within chamber 158c of valve housing 158 (or may be positioned directly within tubing 164). Section 157 may mechanically disintegrate (e.g., tear, shear, delaminate, etc.) at a selected pressure to allow passage of gas through tube 164 and/or valve chamber 158c. Configured. Suitable materials 157 for valve 155 may include beeswax or other forms of wax, and various adhesives known in the medical arts with selectable sealing/bursting pressures. Valve fitting 158 is arranged such that section 156 of material 157 seals the walls of chamber 158c together (as shown in the embodiment of FIG. 13b) or otherwise blocks passage of fluid through the chamber. It typically comprises a thin cylindrical compartment (made from a biodegradable material) that is Selection of one or more of the size and shape of section 156 and selection of material 157 (eg, for properties such as adhesive strength, shear strength, etc.) can control the opening pressure of valve 155 . In use, control valve 155 allows for ordered inflation of balloons 160 and 172 such that balloon 160 is fully or otherwise substantially inflated before balloon 172 is inflated. This also causes balloon 160 to push balloon 172 along with the remainder of delivery mechanism 170 out of capsule 120 (typically out of body portion 120p′) before balloon 172 is inflated, thus tissue-penetrating member 140 being pushed out of capsule 120 (typically out of body portion 120p′). deployment is not impeded by capsule 120 . In use, such an approach is both in terms of achieving a desired depth of penetration of tissue-penetrating members 140 contained in capsule 120 and delivering a greater number of tissue-penetrating members 140 contained in capsule 120. Penetration of the tissue-penetrating member 140 into the intestinal wall IW is more reliable because its entry into the intestinal wall IW is not impeded by the capsule wall 120w.

上で説明したように、アライナバルーン１６０の膨張長１６０ｌは、カプセル１２０を腸の蠕動収縮から小腸の横軸と位置合わせするのに十分なものである。アライナ１６０についての好適な膨張長１６０ｌとしては、アライナ１６０の膨張前のカプセル１２０の長さ１２０ｌの約１／２倍から２倍の間の範囲を挙げることができる。アライナバルーン１６０についての好適な形状としては、ホットドッグ様形状などの様々な細長い形状を挙げることができる。具体的な実施形態では、バルーン１６０は、第一のセクション１６０’および第二のセクション１６０”を備えることができ、この場合、第一のセクション１６０’の拡張はカプセル１２０から送達メカニズム１７０を（典型的には から）進出させるように構成され、第二のセクション１６０”は送達バルーン１７２を膨張させるために用いられる。これらの実施形態および関連実施形態では、第一のセクション１６０’が先ず膨張してメカニズム１７０をカプセルから（典型的にはボディ部分１２０ｐ’から）押し出し、第二のセクション１６０”が膨張して送達部材１７２を膨張させる入れ子式膨張を有するように、第一のセクション１６０’および第二のセクション１６０”を構成することができる。これは、第一のセクション１６０’が（そのより小さい容積に起因して）先ず膨張し、第二のセクション１６０”に関しては第一のセクション６０’が実質的に膨張してしまうまで膨張しないように、第一のセクション１６０’を第二のセクション１６０”より小さい直径および容積を有するように構成することによって達成することができる。１つの実施形態において、これは、セクション１６０’内が最低圧力に達するまでガスにセクション１６０”を通過させない、セクション１６０’と１６０”を接続する（上で説明した）制御バルブ１５５の使用によって助長され得る。一部の実施形態において、アライナバルーンは、展開しているバルーンからの水または他の液体との混合によって反応する化学反応物を収容することができる。 As explained above, the expanded length 160l of the aligner balloon 160 is sufficient to align the capsule 120 with the transverse axis of the small intestine from the peristaltic contractions of the intestine. Suitable expanded lengths 1601 for the aligner 160 may range between about 1/2 to 2 times the length 1201 of the capsule 120 before expansion of the aligner 160 . Suitable shapes for the aligner balloon 160 can include various elongated shapes such as hot dog-like shapes. In a specific embodiment, the balloon 160 can comprise a first section 160' and a second section 160'', wherein expansion of the first section 160' displaces the delivery mechanism 170 from the capsule 120 ( Second section 160 ″ is used to inflate delivery balloon 172 , typically configured to advance from ). In these and related embodiments, the first section 160' expands first to push the mechanism 170 out of the capsule (typically out of the body portion 120p') and the second section 160" expands to deliver. First section 160 ′ and second section 160 ″ can be configured to have telescoping expansion to expand member 172 . This is so that the first section 160' will expand first (due to its smaller volume) and the second section 160'' will not expand until the first section 60' has substantially expanded. Second, it can be achieved by constructing the first section 160' to have a smaller diameter and volume than the second section 160''. In one embodiment, this is facilitated by the use of a control valve 155 (described above) connecting sections 160' and 160'' that does not allow gas to pass through section 160'' until a minimum pressure is reached in section 160'. can be In some embodiments, the aligner balloon can contain chemical reactants that react upon mixing with water or other liquids from the deploying balloon.

多くの実施形態において、展開部材１３０は、展開バルーン１３０として公知の拡張可能なバルーンを含む。様々な実施形態において、展開バルーン３０は、ガスの使用、例えば、化学物質からのガス１６９の発生によりアライナバルーン１６０の展開／拡張を助長するように構成される。前記ガスは、固体化学反応物１６５、例えば酸１６６（例えば、クエン酸）と塩基１６６（例えば、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムおよびこれらに類するもの）を反応させ、その後、それらを水または他の水性液１６８と混合することにより発生させることができる。化学量論的方法を用いて反応物の量を選択して、バルーン１３０、１６０および７２のうちの１つもしくは複数において選択圧力を生じさせることができる。反応物１６５および液体をバルーン１３０および１６０内に別々に保管し、その後、小腸内のｐＨ条件などのトリガー事象に応答して一緒にすることができる。反応物１６５および液体１６８をいずれのバルーン内に保管してもよいが、好ましい実施形態では、液体１６８はバルーン１３０内に保管され、反応物１６５はバルーン１６０内に保管される。反応を開始させるための液体１６８の通過および／または結果として生ずるガス１６９を可能にするために、下で説明する分解可能なバルブ１５０などの離隔手段１５０も典型的に備えているコネクタチューブ１６３によってバルーン１３０をアライナバルーン１６０に連結させることができる。バルーン１３０が液体を収容する実施形態については、チューブ１６３は、バルーン１６０はもちろんバルーン１７２も膨張させるために望ましい量のガスの生成に十分な水のバルーン１３０からバルーン６０への通過を可能にするのに十分な直径を有する。また、バルーン１３０が液体を収容しているとき、バルーン３０およびチューブ６３の一方または両方は、次のうちの１つもしくは複数によってバルーン１６０への液体の通行を可能にするように構成される：ｉ）曝露されたバルーン１３０に対する小腸の蠕動収縮によりバルーン１３０に加えられる圧縮力；およびｉｉ）毛細管作用によるチューブ１６３による液体の吸い上げ。 In many embodiments, deployment member 130 includes an expandable balloon known as deployment balloon 130 . In various embodiments, deployment balloon 30 is configured to facilitate deployment/expansion of aligner balloon 160 through the use of gas, eg, generation of gas 169 from chemicals. The gas causes a solid chemical reactant 165, such as an acid 166 (eg, citric acid) and a base 166 (eg, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, and the like) to react and then combine them with water or other It can be generated by mixing with an aqueous liquid 168 . A stoichiometric method can be used to select amounts of reactants to create a selected pressure in one or more of balloons 130 , 160 and 72 . Reactant 165 and liquid can be stored separately in balloons 130 and 160 and then brought together in response to a triggering event such as pH conditions in the small intestine. Reactant 165 and liquid 168 may be stored in either balloon, but in a preferred embodiment liquid 168 is stored in balloon 130 and reactant 165 is stored in balloon 160 . By means of a connector tube 163 which also typically comprises isolation means 150, such as a detachable valve 150 described below, to allow the passage of liquid 168 to initiate the reaction and/or the resulting gas 169. Balloon 130 can be coupled to aligner balloon 160 . For embodiments in which balloon 130 contains a liquid, tube 163 allows passage of sufficient water from balloon 130 to balloon 60 to produce the desired amount of gas to inflate balloon 160 as well as balloon 172 . diameter sufficient for Also, when balloon 130 contains liquid, one or both of balloon 30 and tube 63 are configured to allow passage of liquid to balloon 160 by one or more of the following: i) compressive force exerted on balloon 130 by peristaltic contractions of the small intestine against exposed balloon 130; and ii) uptake of liquid by tube 163 due to capillary action.

チューブ１６３は、バルブが分解するまでバルーン１３０の内容物（例えば、水１５８）をバルーン１６０の内容物（例えば、反応物１６５）から離隔する、分解可能な離隔バルブまたは他の離隔手段１５０を典型的に備える。バルブ１５０は、該バルブが消化管内で様々な液体と共に水に曝露されると開口するように液体水によって分解可能な材料、例えばマルトースから製造することができる。腸液中で見いだされるより高いｐＨに応答して分解することができる材料、例えばメタクリレート系コーティングからそれを作製することもできる。前記バルブは、バルーン１３０の上に突出し、かつ／または別様に十分に露出されているチューブ１６３上の位置に望ましくは位置するので、キャップ１２０ｐ’が分解するとカプセルに侵入する腸液にバルブ１５０は曝露される。様々な実施形態において、（図１６ａおよび１６ｂの実施形態に示すように）バルブ１５０は、バルーン１３０の表面にあるようにまたはさらにはその上に突出するように位置することができ、その結果、キャップ１２０ｐ’が分解するとバルブ１５０は腸液に明確に曝露される。本発明の様々な実施形態は、離隔バルブ１５０についての多数の構造、例えば、ビーム様構造（この場合、バルブは、チューブ１６３および／または接続セクション１３６を圧迫するビームを含む）、または鍔型構造（この場合、バルブは、チューブ１６３および／または接続セクション１３６上にある鍔を含む）を提供する。さらに他のバルブ構造も企図される。 Tubing 163 typifies a detachable isolation valve or other isolation means 150 that isolates the contents of balloon 130 (eg, water 158) from the contents of balloon 160 (eg, reactant 165) until the valve is detached. be prepared. Valve 150 may be manufactured from a material degradable by liquid water, such as maltose, such that the valve opens when exposed to water with various liquids in the gastrointestinal tract. It can also be made from materials that can degrade in response to the higher pH found in intestinal fluids, such as methacrylate-based coatings. The valve is preferably located at a location on tube 163 that projects above balloon 130 and/or is otherwise sufficiently exposed so that valve 150 is exposed to intestinal fluids that enter the capsule upon disassembly of cap 120p'. exposed. In various embodiments, valve 150 can be positioned to lie on or even protrude above balloon 130 (as shown in the embodiment of FIGS. 16a and 16b), resulting in Valve 150 is clearly exposed to intestinal fluids when cap 120p' disassembles. Various embodiments of the present invention provide numerous structures for isolation valve 150, such as a beam-like structure (in which case the valve includes a beam that compresses tube 163 and/or connecting section 136), or a collar-type structure. (in which case the valve includes a collar on tube 163 and/or connecting section 136). Still other valve constructions are also contemplated.

バルーン１３０は、展開状態および非展開状態を有する。展開状態では、展開バルーン１３０は、カプセルの末端の形状に対応するドーム形状１３０ｄを有することができる。展開されたバルーン１３０についての他の形状１３０ｓ、例えば球形、チューブ状なども企図される。反応物１６５は、典型的に少なくとも２つの反応物１６６および１６７、例えば、クエン酸などの酸、および重炭酸ナトリウムなどの塩基を含む。他の酸、例えば酢酸、および塩基、例えば水酸化ナトリウムをはじめとする他の反応物１６５も企図される。バルブまたは他の離隔手段１５０が開口すると、反応物は液体中で混ざり、二酸化炭素などのガスを生成し、このガスがアライナバルーン１６０または他の拡張可能な部材を拡張させる。 Balloon 130 has a deployed state and an undeployed state. In the deployed state, deployment balloon 130 can have a domed shape 130d corresponding to the shape of the distal end of the capsule. Other shapes 130s for the deployed balloon 130 are also contemplated, such as spherical, tubular, and the like. Reactant 165 typically includes at least two reactants 166 and 167, for example an acid such as citric acid and a base such as sodium bicarbonate. Other reactants 165 are also contemplated, including other acids, such as acetic acid, and bases, such as sodium hydroxide. When the valve or other isolation means 150 is opened, the reactants mix in the liquid and produce a gas, such as carbon dioxide, which inflates the aligner balloon 160 or other expandable member.

図１３ｂに示す代替実施形態において、展開バルーン１３０は、チューブ３６または他の接続手段１３６（例えば、接続セクション）によって接続された第一のバルーン１３０’および第二のバルーン１３０”を実際に含むことができる。接続チューブ１３６は、上で説明したような液体および／または小腸内で見いだされる塩基性ｐＨ（例えば、５．５もしくは６．５）などの特定のｐＨを有する液体によって分解可能である離隔バルブ１５０を典型的に備える。２つのバルーン１３０’および１３０”は、拡張状態のときにカプセルの末端部分にバルーン１３０’および１３０”が内嵌することを可能にする半ドーム形状１３０ｈｓを各々有することができる。一方のバルーンは、化学反応物（単数または複数）１６５（例えば、重炭酸ナトリウム、クエン酸など）を収容することができ、他方は、液体水１６８を収容することができ、したがって、バルブが分解されると前記二成分が混ざってガスを形成し、このガスがバルーン１３０’および１３０”の一方または両方を膨張させ、そして次にアライナバルーン１６０を膨張させる。 13b, the deployment balloon 130 actually includes a first balloon 130' and a second balloon 130'' connected by a tube 36 or other connecting means 136 (eg, connecting section). Connecting tube 136 is degradable by liquids such as those described above and/or liquids having a particular pH, such as the basic pH found in the small intestine (eg, 5.5 or 6.5). An isolation valve 150 is typically provided. The two balloons 130' and 130'' each have a half-dome shape 130hs that allows the balloons 130' and 130'' to fit within the distal portion of the capsule when in the expanded state. One balloon can contain chemical reactant(s) 165 (e.g., sodium bicarbonate, citric acid, etc.) and the other can contain liquid water 168, Thus, when the bulb is disassembled, the two components mix to form a gas that inflates one or both of balloons 130 ′ and 130 ″ and in turn aligner balloon 160 .

さらにもう１つの実施形態において、バルーン１３０は、多数の区画１３０ｃを有するように形成されるかまたは別様に構築される多区画バルーン１３０ｍｃを含むことができる。典型的に、区画１３０ｃは、図１４ａの実施形態に示すように離隔バルブ１５０または他の離隔手段１５０によって離隔されている第一の区画１３４および第二の区画１３５を少なくとも備える。多くの実施形態において、区画１３４および１３５は、離隔バルブ１５０が典型的に配置される場所であるそれらの間に小さい接続セクション１３６を少なくとも有する。図１４ａの実施形態に示されているように、液体１６８（典型的には水である）を、第一の区画１３４内に配置することができ、１つもしくは複数の反応物１６５（これは典型的には固体であるが液体を使用することもできる）を第二の区画１３５に配置することができる。バルブ１５０が（例えば、小腸内の流体に起因する分解から）開口すると、液体１６８は区画１３５に侵入し（もしくはその逆、または両方）、反応物（単数または複数）１６５がその液体と混ざって二酸化炭素などのガス１６９を生成し、それがバルーン１３０を拡張し、そしてまたそのガスを用いてバルーン１６０および１７２のうちの１つもしくは複数を拡張させることができる。 In yet another embodiment, balloon 130 can include a multi-compartment balloon 130mc that is formed or otherwise constructed to have multiple compartments 130c. Typically, compartment 130c comprises at least a first compartment 134 and a second compartment 135 separated by an isolation valve 150 or other isolation means 150 as shown in the embodiment of Figure 14a. In many embodiments, compartments 134 and 135 have at least a small connecting section 136 between them where isolation valve 150 is typically located. As shown in the embodiment of Figure 14a, a liquid 168 (typically water) can be placed in the first compartment 134 and one or more reactants 165 (which are (typically solid, but liquids can also be used) can be placed in the second compartment 135 . When valve 150 is opened (eg, from decomposition caused by fluid in the small intestine), liquid 168 enters compartment 135 (or vice versa, or both) and reactant(s) 165 mix with the liquid. A gas 169 such as carbon dioxide is generated, which inflates balloon 130 and can also be used to inflate one or more of balloons 160 and 172 .

反応物１６５は、典型的に、少なくとも第一の反応物１６６および第二の反応物１６７、例えば、クエン酸などの酸、および重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどの塩基を含む。本明細書において論ずるように、様々な実施形態において、それらをバルーン１３０（区画１３４および１３５または半分部分１３０’および１３０”を含む）およびバルーン１６０のうちの１つもしくは複数の中に配置することができる。生成物により不活性ガスを生成する酸と塩基の他の組み合わせを含む、追加の反応物も企図される。クエン酸および重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムを使用する実施形態については、２つの反応物間（例えば、クエン酸対重炭酸カリウム）の比は、約１：３の具体的な比を伴う、約１：１から約１：４の範囲であり得る。望ましくは、固体反応物１６５は、殆どまたは全く吸収水を有さない。したがって、前記反応物の１つもしくは複数、例えば、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムをバルーン１３０内に配置する前に（例えば、真空乾燥により）予備乾燥させることができる。他の酸、例えば酢酸、および塩基を含む、他の反応物１６５も企図される。反応物の組み合わせを含めて特定の反応物１６５の量は、特定の化学反応ならびにバルーンの膨張体積についての公知化学量論式と、理想気体の法則（例えば、ＰＶ＝ｎＲＴ）を用いて、特定の圧力を生じさせるように選択することができる。特定の実施形態では、バルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数において、ｉ）腸壁内への特定の貫通深度を達成するため、ならびにバルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数について特定の直径を生じさせるため、ならびにｉｉｉ）選択量の力を腸壁ＩＷに及ぼすための選択圧力を生じさせるように、反応物の量を選択することができる。特定の実施形態では、バルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数において、より小さい圧力およびより大きい圧力も企図されるが、１０から１５ｐｓｉの範囲の圧力を達成するように、反応物（例えば、クエン酸および重炭酸カリウム）の量および比を選択することができる。さらにまた、公知化学量論式を用いて、これらの圧力を達成するための反応物の量および比を決定することができる。 Reactant 165 typically includes at least a first reactant 166 and a second reactant 167, for example an acid such as citric acid and a base such as sodium or potassium bicarbonate. As discussed herein, in various embodiments, placing them in one or more of balloon 130 (including sections 134 and 135 or halves 130′ and 130″) and balloon 160 Additional reactants are also contemplated, including other combinations of acids and bases that produce an inert gas with the product.For embodiments using citric acid and sodium or potassium bicarbonate, see 2 The ratio between the two reactants (eg, citric acid to potassium bicarbonate) can range from about 1:1 to about 1:4, with a specific ratio of about 1:3. Article 165 has little or no absorbed water, so prior to placing one or more of the reactants, such as sodium or potassium bicarbonate, within balloon 130 (eg, by vacuum drying). Other reactants 165 are also contemplated, including other acids, such as acetic acid, and bases.The amount of a particular reactant 165, including a combination of reactants, depends on the particular chemical reaction and Using the known stoichiometric formula for balloon inflation volume and the ideal gas law (e.g., PV=nRT), balloon 130 can be selected to produce a particular pressure in certain embodiments. , 160 and 172, i) to achieve a particular penetration depth into the intestinal wall and to produce a particular diameter for one or more of balloons 130, 160 and 172 and iii) produce a selected pressure to exert a selected amount of force on the intestinal wall IW. The amounts and ratios of reactants (e.g., citric acid and potassium bicarbonate) are adjusted to achieve pressures in the range of 10 to 15 psi, although lower and higher pressures are also contemplated in one or more of Furthermore, known stoichiometric equations can be used to determine the amounts and ratios of reactants to achieve these pressures.

ガス１６９を発生させるための化学反応物１６５を使用する本発明の様々な実施形態において、前記化学反応物は、単独でまたは展開バルーン１３０と組み合わせて、アライナバルーン１６０および送達メカニズム１７０（送達バルーン１７２を含む）の一方または両方を展開させるための展開エンジン１８０を構成し得る。展開エンジン１８０は、２つの展開バルーン１３０および１３０”を使用する実施形態（図１３ｂに示すような二重ドーム構成）を含むこともあり、または図１４ａに示すような多区画バルーン１３０ｍｃも含むことがある。展開エンジン１８０の他の形態、例えば、拡張性圧電材料（電圧の印加によって拡張する）、スプリングおよび他の形状記憶材料ならびに様々な熱拡張性材料の使用も、本発明の様々な実施形態によって企図される。 In various embodiments of the invention that use chemical reactants 165 to generate gas 169, said chemical reactants, alone or in combination with deployment balloon 130, aligner balloon 160 and delivery mechanism 170 (delivery balloon 172). ) may be configured to deploy one or both of the . The deployment engine 180 may include an embodiment using two deployment balloons 130 and 130'' (dual dome configuration as shown in Figure 13b) or may also include a multi-compartment balloon 130mc as shown in Figure 14a. Other forms of deployment engine 180, such as the use of expandable piezoelectric materials (which expand upon application of a voltage), springs and other shape memory materials, and various thermally expandable materials, are also possible in various implementations of the present invention. Contemplated by form.

拡張可能なバルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数は、典型的に、膨張後のバルーンのガス抜きに役立つガス抜きバルブ１５９も含む。ガス抜きバルブ１５９は、特定のバルーン内のガスの脱出のための開口部またはチャネルを生成するために小腸内の流体および／またはバルーンの区画のうちの１区画内の液体に曝露されると分解するように構成される生分解性材料を含むことができる。望ましくは、ガス抜きバルブ１５９は、該ガス抜きバルブが分解する前にバルーン１３０、１６０および１７２の膨張に十分な時間を与えるためにバルブ１５０より遅い速度で分解するように構成される。区画化バルーン１３０の様々な実施形態において、ガス抜きバルブ１５９は、図１４ａの実施形態に示すようにバルーンの末端部分１３１上に位置する分解可能なセクション１３９に対応し得る。この実施形態および関連実施形態において、分解可能なセクション１３９が前記液体への曝露から分解すると、バルーン壁１３２は、裂けるか、または別様にばらばらになって、急速なガス抜きの高度な保証を提供する。多数の分解可能なセクション１３９をバルーン壁１３２内の様々な位置に配置することができる。 One or more of expandable balloons 130, 160 and 172 typically also include a vent valve 159 to aid in venting the balloon after inflation. The vent valve 159 decomposes upon exposure to fluid in the small intestine and/or liquid in one of the balloon's compartments to create an opening or channel for escape of gas within a particular balloon. It can include a biodegradable material configured to. Desirably, vent valve 159 is configured to decompose at a slower rate than valve 150 to allow sufficient time for balloons 130, 160 and 172 to inflate before the vent valve decomposes. In various embodiments of the compartmentalized balloon 130, the vent valve 159 may correspond to a degradable section 139 located on the distal portion 131 of the balloon as shown in the embodiment of Figure 14a. In this and related embodiments, when the degradable section 139 degrades from exposure to said liquid, the balloon wall 132 tears or otherwise breaks apart providing a high degree of assurance of rapid venting. offer. Multiple degradable sections 139 can be positioned at various locations within balloon wall 132 .

バルーン１７２の様々な実施形態において、ガス抜きバルブ１５９は、図１３ｂの実施形態に示すように（アライナバルーンに連結される末端の反対側の）送達バルーン１７２の末端１７２ｅに取り付けられたチューブバルブ１７３に対応し得る。チューブバルブ１７３は、小腸内の流体などの流体への曝露により分解するマルトースなどの材料１７３ｍで選択位置１７３ｌにて遮断されている管腔を有する中空チューブ１７３ｔを含む。チューブ１７３ｔ内の遮断材料１７３ｍの位置１７３ｌは、該遮断材料が溶解してバルブ１７３を開口する前に送達バルーン１７２が膨張して腸壁ＩＷに組織貫入部材４０を送達するために十分な時間を提供するように選択される。典型的に、これは、液体が材料１７３ｍに到達する前に該液体がチューブ管腔内を吸い上がる時間を与えるために完全にはチューブ１７３ｔの末端１７３ｅではないが、その近くである。１つもしくは複数の実施形態によると、ガス抜きバルブ１７３が開口すると、それは、送達バルーン１７２のガス抜きに役立つばかりでなく、アライナバルーン１６０および展開バルーン１３０のガス抜きにも役立つ。多くの実施形態において、これら３つは、流体的に接続されている（アライナバルーンは送達バルーン１７２に流体的に接続されており、展開バルーン１３０はアライナバルーン１６０に流体的に接続されている）からである。ガス抜きバルブが小腸内の液体に良好に曝露されるように、アライナバルーン１６０の膨張によってカプセル１２０から押し出される送達バルーン１７２の末端１７２ｅにガス抜きバルブを配置することにより、ガス抜きバルブ１７３の開口を助長することができる。類似のチューブガス抜きバルブ１７３がアライナバルーン１６２および展開バルーン１３０の一方または両方の上に位置する場合もある。これらの後者の２ケースでは、送達バルーン１７２の膨張および組織貫入部材１４０の腸壁への進入のために十分な時間を与えるような期間にわたって分解するように、チューブバルブ内の遮断材料を構成することができる。 In various embodiments of balloon 172, vent valve 159 is a tube valve 173 attached to distal end 172e of delivery balloon 172 (opposite the distal end connected to the aligner balloon) as shown in the embodiment of Figure 13b. can correspond to Tube valve 173 includes a hollow tube 173t having a lumen blocked at selected location 173l with a material 173m such as maltose that degrades upon exposure to fluid such as fluid in the small intestine. Position 173l of blocking material 173m within tube 173t provides sufficient time for delivery balloon 172 to inflate and deliver tissue-penetrating member 40 to intestinal wall IW before the blocking material dissolves and opens valve 173. selected to provide. Typically, this is near, but not quite, the end 173e of tube 173t to allow the liquid time to wick up the tube lumen before reaching material 173m. According to one or more embodiments, when the vent valve 173 is open, it not only helps vent the delivery balloon 172, but it also helps vent the aligner balloon 160 and the deployment balloon . In many embodiments, these three are fluidly connected (aligner balloon is fluidly connected to delivery balloon 172 and deployment balloon 130 is fluidly connected to aligner balloon 160). It is from. Opening of the vent valve 173 by placing it at the distal end 172e of the delivery balloon 172, which is pushed out of the capsule 120 by inflation of the aligner balloon 160, so that the vent valve is well exposed to the fluids in the small intestine. can encourage A similar tube vent valve 173 may be located on one or both of the aligner balloon 162 and deployment balloon 130 . In these latter two cases, the blocking material within the tube valve is configured to degrade over a period of time to allow sufficient time for inflation of the delivery balloon 172 and penetration of the tissue-penetrating member 140 into the intestinal wall. be able to.

加えて、保証されたガス抜きのさらなる支援のために、バルーン（例えば、バルーン１３０、１６０、１７２）が完全に膨張すると、該バルーンは穿刺要素１８２と接触し、穿刺要素１８２によって穿刺されるように、１つもしくは複数の穿刺要素１８２をカプセルの内面１２４に取り付けることができる。穿刺要素１８２は、尖った先端を有する、表面１２４からの短い突出部を含むことができる。バルーンガス抜きのためもう１つの代案または追加の実施形態では、組織貫入部材１４０の１つもしくは複数を、バルーン１７２の１７２ｗの壁に直接連結させることができ、それらが取り外されるとそのバルーンから引き離され、その過程でそのバルーン壁を引き裂くように構成することができる。 Additionally, to further assist in guaranteed venting, when the balloon (e.g., balloons 130, 160, 172) is fully inflated, it contacts and is punctured by piercing element 182. Additionally, one or more piercing elements 182 can be attached to the inner surface 124 of the capsule. Piercing element 182 can include a short protrusion from surface 124 with a sharp tip. In another alternative or additional embodiment for balloon venting, one or more of the tissue penetrating members 140 can be coupled directly to the wall 172w of the balloon 172 and pulled away from the balloon when they are removed. can be configured to rupture the wall of the balloon in the process.

ここで組織貫入部材１４０についての論述を提示する。組織貫入部材１４０は、様々な薬物および他の治療剤１０１、１種もしくは複数種の医薬用賦形剤（例えば、崩壊剤、安定剤など）ならびに１種もしくは複数種の生分解性ポリマーから製造することができる。後のほうの材料は、前記貫入部材に所望の構造および材料特性（例えば、腸壁への挿入のための柱強度、または薬物の放出を制御するための多孔度および親水性）を付与するように選択される。ここで図１８ａ～１８ｆを参照して、多くの実施形態において、図１８ａの実施形態に示すように、腸壁の組織に容易に貫入するためにシャフト１４４および針先１４５または他の尖った先端１４５を有するように貫入部材１４０を形成することができる。好ましい実施形態において、先端１４５は、図１８ｃの実施形態に示すようなトロカール形を有する。先端１４５は、該先端の硬度および組織貫入特性を増加させる様々な分解性材料、例えばスクロースまたは他の糖を（該先端のボディ内にまたはコーティングとして）含むことができる。腸壁内に配置されると、貫入部材１４０は、その壁組織内で腸液によって分解され、その結果、薬物または他の治療剤１０１がその流体に溶解し、血流に吸収される。大体数秒、数分またはさらに数時間内の薬物１０１の溶解および吸収を可能にするように、組織貫入部材１４０のサイズ、形状および化学組成のうちの１つもしくは複数を選択することができる。溶解速度を、製薬技術分野において公知の様々な崩壊剤の使用により制御することができる。崩壊剤の例としては、様々なデンプン、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、および様々な架橋ポリマー、例えばカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤の選択を小腸壁内の環境に特異的に合せることができる。 A discussion of tissue-penetrating member 140 is now presented. Tissue-penetrating member 140 is manufactured from various drugs and other therapeutic agents 101, one or more pharmaceutical excipients (e.g., disintegrants, stabilizers, etc.), and one or more biodegradable polymers. can do. The latter material is used to impart desired structural and material properties to the penetrating member (e.g., columnar strength for insertion into the intestinal wall, or porosity and hydrophilicity for controlled drug release). selected for 18a-18f, in many embodiments, a shaft 144 and a needle point 145 or other sharp tip to facilitate penetration of the tissue of the intestinal wall, as shown in the embodiment of FIG. 18a. Penetrating member 140 may be formed to have 145 . In a preferred embodiment, tip 145 has a trocar shape as shown in the embodiment of Figure 18c. Tip 145 can include various degradable materials such as sucrose or other sugars (either in the body of the tip or as a coating) that increase the hardness and tissue-penetrating properties of the tip. Once placed within the intestinal wall, the penetrating member 140 is degraded by intestinal fluids within the wall tissue such that the drug or other therapeutic agent 101 dissolves in the fluid and is absorbed into the bloodstream. One or more of the size, shape and chemical composition of tissue-penetrating member 140 can be selected to allow dissolution and absorption of drug 101 within a matter of seconds, minutes or even hours. Dissolution rate can be controlled through the use of various disintegrants known in the pharmaceutical arts. Examples of disintegrants include, but are not limited to, various starches such as sodium starch glycolate, and various crosslinked polymers such as carboxymethylcellulose. The choice of disintegrant can be tailored specifically to the environment within the wall of the small intestine.

組織貫入部材１４０はまた、前進後に腸壁ＩＷの組織内に該貫入部材を留置するための１つもしくは複数の組織留置特徴部１４３、例えば返しまたはフックを典型的に備える。図１８ａおよび１８ｂの実施形態に示すような部材シャフト１４４の周囲におよび部材シャフト１４４に沿って対称にまたは別様に割り当てられた２つのまたは２つより多い返しなどの、組織留置を増進するような様々なパターン１４３ｐで、留置特徴部１４３を配列することができる。加えて、多くの実施形態において、貫入部材はまた、送達メカニズム１７０上の連結構成要素への取り付けのための溝または他の嵌め合い特徴部１４６を備える。 Tissue-penetrating member 140 also typically includes one or more tissue-dwelling features 143, such as barbs or hooks, for deploying the penetrating member within the tissue of the intestinal wall IW after advancement. To enhance tissue placement, such as two or more barbs symmetrically or otherwise distributed about and along the member shaft 144 as shown in the embodiment of FIGS. 18a and 18b. The deployment features 143 can be arranged in a variety of patterns 143p. Additionally, in many embodiments, the penetrating member also includes grooves or other mating features 146 for attachment to coupling components on delivery mechanism 170 .

組織貫入部材１４０は、望ましくは、組織貫入部材１４０の腸壁への進入後に該貫入部材をバルーンから取り外すためにプラットホーム１７５（または送達メカニズム１７０の他の構成要素）に取り外し可能に連結されるように構成される。取り外し可能性（ｄｅｔａｃｈａｂｉｌｉｔｙ）は、ｉ）プラットホーム１７５における開口部１７４と部材シャフト１４４とがぴったりと合うこと、すなわちそれらの間の嵌合；ｉｉ）貫入部材１４０上の組織留置特徴部１４３の構成および配置；およびｉｉｉ）腸壁へのシャフト１４４の貫入深度をはじめとする様々な手段によって実現することができる。これらの因子のうちの１つもしくは複数を用いて、貫入部材１４０は、バルーンガス抜きの結果として（この場合、バルーンのガスが抜けるとまたは別様にバルーンが腸壁から引き戻されると留置特徴部１４３が貫入部材１４０を組織内に保持する）および／または小腸の蠕動収縮によってカプセル１２０に及ぼされる力の結果として取り外されるように構成される。 Tissue-penetrating member 140 desirably is removably coupled to platform 175 (or other component of delivery mechanism 170) for removal of tissue-penetrating member 140 from the balloon after penetration of tissue-penetrating member 140 into the intestinal wall. configured to Detachability is defined by: i) the close fit or fit between opening 174 in platform 175 and member shaft 144; ii) the configuration of tissue retention features 143 on penetrating member 140; and iii) the depth of penetration of the shaft 144 into the intestinal wall. Using one or more of these factors, the penetrating member 140 can be used as a result of balloon venting (in this case, when the balloon deflates or is otherwise withdrawn from the intestinal wall). 143 holds the penetrating member 140 within the tissue) and/or is dislodged as a result of forces exerted on the capsule 120 by peristaltic contractions of the small intestine.

具体的な実施形態では、図１８ｃの実施形態に示すように逆テーパ１４４ｔを有するように組織貫入部材シャフト１４４を構成することによって腸壁ＩＷ内での組織貫入部材１４０の取り外し可能性および留置を向上させることができる。シャフト１４４上のテーパ１４４ｔは、該シャフトに腸壁からの蠕動収縮力が加わることが該シャフトを内方へ押しやる（例えば内方に圧搾する）結果となるように構成される。これは、シャフトテーパ１４４ｔが、横方向に加えられる蠕動力ＰＦを、腸壁の内方にシャフトを押しやるように作用する直交する力ＯＦに変換するためである。使用すると、かかる逆テーパ型シャフト構成は、バルーン１７２のガス抜きによりプラットホーム１７５（または送達メカニズム１７０の他の構成要素）から取り外されるように組織貫入部材１４０を腸壁内に留置するのに役立つ。さらなる実施形態において、逆テーパ型シャフトを有する組織貫入部材１４０はまた、挿入されると腸壁ＩＷ内での該組織貫入部材の留置をさらに増進させるような１つもしくは複数の留置特徴部１４３を備えることができる。 In a specific embodiment, the removability and deployment of the tissue-penetrating member 140 within the intestinal wall IW is enhanced by configuring the tissue-penetrating member shaft 144 to have a reverse taper 144t as shown in the embodiment of Figure 18c. can be improved. The taper 144t on the shaft 144 is configured such that the application of peristaltic contractile forces from the intestinal wall to the shaft results in the shaft being forced inward (eg, squeezing inward). This is because the shaft taper 144t converts the laterally applied peristaltic force PF into an orthogonal force OF acting to push the shaft inwardly of the intestinal wall. In use, such a reverse tapered shaft configuration assists in retaining the tissue-penetrating member 140 within the intestinal wall such that degassing of the balloon 172 removes it from the platform 175 (or other component of the delivery mechanism 170). In a further embodiment, tissue-penetrating member 140 having a reverse tapered shaft also includes one or more retention features 143 that further enhance retention of the tissue-penetrating member within the intestinal wall IW when inserted. be prepared.

上で説明したように、様々な実施形態において、組織貫入部材１４０を多数の薬物および他の治療剤１０１から製造することができる。また、１つもしくは複数の実施形態によると、前記組織貫入部材は、完全に薬物１０１（例えば、ＡＩ抗体など）から製造され得るか、または、他の成分構成要素、例えば、様々な医薬用賦形剤（例えば、結合剤、保存剤、崩壊剤など）、所望の機械的特性を有するポリマーなどをさらに有し得る。さらに、様々な実施形態において、１つもしくは複数の組織貫入部材１４０が他の組織貫入部材と同じまたは異なる薬物１０１（または他の治療剤）を担持する場合がある。前者の構成によって、より大量の特定の薬物１０１の送達が可能になり、その一方で後者によって、多数の薬物の実質的同時送達を要する薬物処置レジメンを助長するように２種のまたは２種より多くの異なる薬物をほぼ同時に腸壁内に送達することが可能になる。多数の送達組立体１７８（例えば、２つ、バルーン１７２の各面に１つ）を有するデバイス１１０の実施形態において、第一の組立体１７８’は、第一の薬物１０１を有する組織貫入部材を担持することができ、第二の組立体１７８”は、第二の薬物１０１を有する組織貫入部材を担持することができる。 As explained above, tissue-penetrating member 140 can be manufactured from numerous drugs and other therapeutic agents 101 in various embodiments. Also, according to one or more embodiments, the tissue-penetrating member may be made entirely of drug 101 (eg, AI antibodies, etc.) or may be composed of other component components, such as various pharmaceutical excipients. It may further comprise excipients (eg, binders, preservatives, disintegrants, etc.), polymers with desired mechanical properties, and the like. Further, in various embodiments, one or more tissue-penetrating members 140 may carry drugs 101 (or other therapeutic agents) that are the same or different than other tissue-penetrating members. The former configuration allows delivery of larger amounts of a particular drug 101, while the latter allows for two or more drug treatment regimens that require substantially simultaneous delivery of multiple drugs. It becomes possible to deliver many different drugs into the intestinal wall almost simultaneously. In embodiments of device 110 having multiple delivery assemblies 178 (eg, two, one on each side of balloon 172), a first assembly 178' carries a tissue-penetrating member having a first drug 101 thereon. A second assembly 178 ″ can carry a tissue penetrating member having a second drug 101 .

典型的に、組織貫入部材１４０によって担持される薬物または他の治療剤１０１は、組織貫入部材１４０を形成するための生分解性材料１０５と混合される。材料１０５としては、１種もしくは複数種の生分解性ポリマー、例えばＰＧＬＡ、セルロース、および糖、例えばマルトース、または本明細書に記載するかまたは当該技術分野において公知の他の生分解性材料を挙げることができる。かかる実施形態において、貫入部材１４０は、薬物１０１と生分解性材料１０５の実質的に不均一な混合物を含むことがある。あるいは、組織貫入部材１４０は、図１８ｄの実施形態に示すように、生分解性材料１０５から実質的に形成される部分１４１と、薬物１０１から形成されるかまたは薬物１０１を収容する別のセクション１４２とを含むことがある。１つもしくは複数の実施形態において、セクション１４２は、薬物１０１のペレット、スラグ、円柱形または他の形状のセクション１４２ｓに対応し得る。造形されたセクション１４２ｓを別個のセクションとして予備成形することができ、その後、そのセクションを、図１８ｅおよび１８ｆの実施形態に示すように組織貫入部材１４０内のキャビティ１４２ｃに挿入する。あるいは、セクション１４２ｓをキャビティ１４２ｃへの薬物製剤１００の添加によって形成することができる。薬物製剤１００がキャビティ１４２ｃに添加される実施形態では、キャビティ１４２ｃに流し込まれるかまたは注入される粉末、液体またはゲルとして、製剤を添加することができる。造形されたセクション１４２ｓは、薬物１０１自体から形成されることもあり、または薬物１０１と１種もしくは複数種の結合剤、保存剤、崩壊剤および他の賦形剤とを含有する薬物製剤から形成されることもある。好適な結合剤としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および当該技術分野において公知の他の結合剤が挙げられる。様々な実施形態において、前記ＰＥＧまたは他の結合剤は、セクション１４２ｓの約１０から９０重量パーセントの範囲を構成することがあり、インスリン製剤についての好ましい実施形態では約２５～９０重量パーセントを構成することがある。結合剤として使用することができる他の賦形剤としては、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、マルトース、デキストリン、スクロースおよびＰＧＡを挙げることができる。セクション１４２における賦形剤の重量パーセントに関するさらなる情報は、表２において見つけることができる。論述を容易にするために、セクション１４２をこの表ではペレットと呼ぶが、表中のデータは、本明細書に記載するセクション１４２の他の実施形態にもあてはまる。 Typically, the drug or other therapeutic agent 101 carried by tissue-penetrating member 140 is mixed with biodegradable material 105 to form tissue-penetrating member 140 . Materials 105 include one or more biodegradable polymers such as PGLA, cellulose, and sugars such as maltose, or other biodegradable materials described herein or known in the art. be able to. In such embodiments, penetrating member 140 may comprise a substantially heterogeneous mixture of drug 101 and biodegradable material 105 . Alternatively, tissue-penetrating member 140 has a portion 141 formed substantially of biodegradable material 105 and another section formed of or containing drug 101, as shown in the embodiment of Figure 18d. 142. In one or more embodiments, sections 142 may correspond to pellets, slugs, cylinders, or other shaped sections 142s of drug 101 . Shaped section 142s can be preformed as a separate section, which is then inserted into cavity 142c within tissue-penetrating member 140 as shown in the embodiment of Figures 18e and 18f. Alternatively, section 142s can be formed by addition of drug formulation 100 to cavity 142c. In embodiments where drug formulation 100 is added to cavity 142c, the formulation can be added as a powder, liquid, or gel that is poured or injected into cavity 142c. Shaped section 142s may be formed from drug 101 itself or from a drug formulation containing drug 101 and one or more binders, preservatives, disintegrants and other excipients. Sometimes it is done. Suitable binding agents include polyethylene glycol (PEG) and other binding agents known in the art. In various embodiments, the PEG or other binder may comprise a range of about 10 to 90 weight percent of section 142s, and in preferred embodiments for insulin formulations comprise about 25 to 90 weight percent. Sometimes. Other excipients that can be used as binders include PLA, PLGA, cyclodextrin, cellulose, methylcellulose, maltose, dextrin, sucrose and PGA. Further information regarding weight percentages of excipients in section 142 can be found in Table 2. For ease of discussion, section 142 is referred to as pellets in this table, but the data in the table also apply to other embodiments of section 142 described herein.

様々な実施形態において、組織貫入部材１４０の重量は、１０から１５ｍｇの間の範囲であり得るが、より重い重量およびより軽い重量が企図される。マルトースから製造された組織貫入部材１４０の実施形態について、その重量は、約１１から１４ｍｇの範囲であり得る。様々な実施形態において、薬物１０１および所望の送達用量に応じて、部材１４０における薬物の重量パーセントは、約０．１から約１５％の範囲であり得る。例示的実施形態において、これらの重量パーセントは、マルトースまたはＰＧＬＡから製造された部材１４０の実施形態に対応するが、それらは、部材１４０の製造に使用される生分解可能な材料１０５のいずれかにもあてはまる。部材１４０における薬物または他の治療剤１０１の重量パーセントを所望の用量に応じて調整できることはもちろん、該薬物の構造安定性および化学量論的安定性を与えるように、ならびにまた血液中のまたは体内の他の組織中の該薬物の所望の濃度プロファイルを達成するように調整することもできる。当該技術分野において公知の様々な安定性試験およびモデル（例えば、アレニウス式を使用する）ならびに／または公知の薬物化学分解速度を用いて、前記重量パーセント範囲内で特異的調整を行うことができる。表２は、組織貫入部材１４０によって送達することができるインスリンおよび多数の他の薬物の用量および重量パーセントの範囲を収載している。場合によっては、該表は、用量についての範囲および単一の値を収載している。これらの値は、例示的であり、請求項を含めてここに列挙する他の値も考慮されることは理解されるはずである。さらに、本発明の実施形態は、例えば、±１、±５、±１０、±２５およびさらにいっそう大きい変動を含めて、これらの値周辺の変動も考慮に入れる。かかる変動は、特定の値または値の範囲を請求する実施形態の範囲に入ると見なされる。この表は、様々な薬物および他の治療剤についてセクション１４２における薬物の重量パーセントも収載し、ここでは、重ねて論述を容易にするために、セクション１４２をペレットと呼ぶ。重ねて、本発明の実施形態は、上で説明した変動を考慮に入れる。

Figure 0007232805000002
In various embodiments, the weight of tissue-penetrating member 140 can range between 10 and 15 mg, although higher and lower weights are contemplated. For embodiments of tissue-penetrating member 140 made from maltose, the weight may range from about 11 to 14 mg. In various embodiments, depending on the drug 101 and the desired dose to be delivered, the weight percent of drug in member 140 can range from about 0.1 to about 15%. In an exemplary embodiment, these weight percentages correspond to embodiments of member 140 made from maltose or PGLA, although they are not included in any of the biodegradable materials 105 used to make member 140. also applies. The weight percent of drug or other therapeutic agent 101 in member 140 can, of course, be adjusted according to the desired dose, as well as to provide structural and stoichiometric stability of the drug, as well as in the blood or body. can also be adjusted to achieve the desired concentration profile of the drug in other tissues. Specific adjustments within the weight percent range can be made using various stability tests and models known in the art (e.g., using the Arrhenius equation) and/or known drug chemical degradation rates. Table 2 lists ranges of doses and weight percents of insulin and numerous other drugs that can be delivered by tissue-penetrating member 140 . In some cases, the table lists ranges and single values for doses. It should be understood that these values are exemplary and that other values recited herein, including the claims, are also contemplated. Further, embodiments of the present invention take into account variations around these values, including, for example, ±1, ±5, ±10, ±25 and even larger variations. Such variations are considered to be within the scope of embodiments claiming a particular value or range of values. The table also lists drug weight percents in section 142 for various drugs and other therapeutic agents, again referred to herein as pellets for ease of discussion. Again, embodiments of the present invention take into account the variations discussed above.
Figure 0007232805000002

当該技術分野において公知の１つのもしくは１つより多いポリマーおよび医薬製造技術を用いて組織貫入部材１４０を製造することができる。例えば、薬物１０１（生分解性材料１０５を伴うまたは伴わない）は、固体形態である場合があり、そのときには１種もしくは複数種の結合剤を添加して、成形、圧縮または他の類似の方法を用いてそれを組織貫入部材１４０の形状にすることができる。あるいは、薬物１０１および／または薬物製剤１００は、固体または液体であることがあり、そのときには液体形態の生分解性材料１０５にそれを添加し、その後、ポリマー技術分野において公知の成形法または他の形成法を用いてその混合物を貫入部材１４０にすることができる。 Tissue-penetrating member 140 can be manufactured using one or more polymer and pharmaceutical manufacturing techniques known in the art. For example, drug 101 (with or without biodegradable material 105) may be in solid form, with the addition of one or more binders, molding, compression or other similar methods. can be used to shape it into the tissue penetrating member 140 . Alternatively, the drug 101 and/or drug formulation 100 may be solid or liquid, by adding it to the liquid form of the biodegradable material 105, followed by molding or other methods known in the polymer arts. The mixture can be made into the penetrating member 140 using a forming method.

望ましくは、薬物または他の治療剤１０１と生分解性材料１０５とを含む組織貫入部材１４０の実施形態は、様々なペプチドおよびタンパク質などの薬物をはじめとする薬物のいずれの実質的熱分解も生じさせない温度で形成される。これは、当該技術分野において公知の室温硬化性ポリマーならびに室温成形および溶媒蒸発技術の使用によって達成することができる。特定の実施形態において、前記組織貫入部材内の熱分解される薬物または他の治療剤の量は、望ましくは約１０重量％未満、そしてさらに好ましくは５％未満、さらにいっそう好ましくは１％未満である。特定の薬物の熱分解温度（単数または複数）は公知であるか、または当該技術分野において公知の方法を用いてそれを判定することができ、その後、この温度を用いて、薬物熱分解の温度および関連レベルを最小にするように特定のポリマー加工法（例えば、成形、硬化、溶媒蒸発法など）を選択および調整することができる。 Desirably, embodiments of tissue-penetrating member 140 that include drug or other therapeutic agent 101 and biodegradable material 105 result in substantial thermal degradation of any drug, including drugs such as various peptides and proteins. Do not allow the temperature to form. This can be accomplished through the use of room temperature curable polymers and room temperature molding and solvent evaporation techniques known in the art. In certain embodiments, the amount of thermally decomposed drug or other therapeutic agent within the tissue-penetrating member is desirably less than about 10% by weight, and more preferably less than 5%, and even more preferably less than 1%. be. The thermal decomposition temperature(s) of a particular drug is known or can be determined using methods known in the art, and this temperature is then used to determine the temperature of thermal decomposition of the drug. and specific polymer processing methods (eg, molding, curing, solvent evaporation methods, etc.) can be selected and adjusted to minimize the associated levels.

送達メカニズム１７０について説明する。典型的に、このメカニズムは、図１６ａおよび１６ｂの実施形態に示すように、送達バルーン１７２に取り付けられている（組織貫入部材１４０を含有する）送達組立体１７８を含む。送達バルーンの膨張は、カプセルから腸壁ＩＷ内に外向きに送達組立体１７２を係合させて組織貫入部材１４０をその壁に挿入するための機械的力をもたらす。様々な実施形態において、送達バルーン１７２は、接合された部分から成る（ａｒｔｉｃｕｌａｔｅｄ）アコーディオンのようなボディ１７２ｂによって接続された２つの比較的平坦な面１７２ｆを伴う細長い形状を有し得る。組織貫入部材（ＴＰＭ）１４０を腸壁に挿入するためにバルーン１７２の拡張により腸壁（ＩＷ）を加圧するように前記平面１７２ｆを構成することができる。薬物収容ＴＰＭ４０の腸壁の両側への挿入を可能にするようにバルーン１７２の片方または両方の面１７２ｆにＴＰＭ１４０（それら自体、または下で説明するような送達組立体１７８の一部として）を位置させることができる。バルーン１７２の前記面１７２ｆは、多数の薬物収容ＴＰＭ１４０の各面への配置を可能にするために十分な表面積を有することができる。 Delivery mechanism 170 will now be described. Typically, this mechanism includes a delivery assembly 178 (containing tissue-penetrating member 140) attached to delivery balloon 172, as shown in the embodiment of Figures 16a and 16b. Inflation of the delivery balloon provides a mechanical force to engage the delivery assembly 172 outwardly from the capsule into the intestinal wall IW and insert the tissue-penetrating member 140 into that wall. In various embodiments, the delivery balloon 172 can have an elongated shape with two relatively flat surfaces 172f connected by an articulated accordion-like body 172b. The plane 172f can be configured to pressurize the intestinal wall (IW) upon expansion of the balloon 172 to insert the tissue penetrating member (TPM) 140 into the intestinal wall. Position TPMs 140 (either by themselves or as part of a delivery assembly 178 as described below) on one or both sides 172f of balloon 172 to allow insertion of drug-containing TPMs 40 on both sides of the intestinal wall. can be made Said face 172f of balloon 172 may have sufficient surface area to allow placement on each face of multiple drug-containing TPMs 140 .

ここで図１９を参照して、送達組立体１７８の組み立てについて説明する。第一段階３００において、支持プラットホーム１７５（プラットホーム１７５としても公知）に対応し得る生分解性前進構造１７５に１つもしくは複数の組織貫入部材１４０を取り外し可能に連結させることができる。好ましい実施形態において、プラットホーム１７５は、段階３００に示すように部材１４０の挿入のための１つのもしくは１つより多い開口部１７４を備えている。開口部１７４は、バルーン１７２の拡張前にプラットホーム１７５に部材１４０を挿入および留置することができるようなサイズである一方で、腸壁にそれらが貫入されるとプラットホームからそれらを取り外すことができるようなサイズである。次いで、段階３０１に示すように支持プラットホーム１７５を担持構造１７６内に配置することができる。担持構造１７６は、キャビティまたは開口部１７６ｃを規定する側壁１７６ｓと底壁１７６ｂとを有するウェル構造１７６に対応し得る。プラットホーム１７５は、望ましくは、当該技術分野において公知の接着剤または他の接合法を用いて底壁１７６ｂの内面に取り付けられる。ウェル構造１７６は、様々なポリマー材料を含むことができ、ポリマー加工技術分野において公知の真空成形技術を用いてそれを形成することができる。多くの実施形態において、段階３０２に示すように開口部１７６ｏを保護フィルム１７７で被覆することができる。保護フィルム１７７は、下で説明するように湿分および酸化から組織貫入部材１４０を保護するバリアとして機能するが、組織貫入部材１４０がなおそのフィルムに貫入できるように選択された特性を有する。フィルム１７７は、様々な水および／または酸素不透過性ポリマーを含むことができ、これらのポリマーは、望ましくは、小腸内で生分解性であるように、かつ／または、消化管を不活性状態で通過するように構成される。それは、所与の物質、例えば酸素、水蒸気などに対する不透過性について選択された特定の層を有する多層構造を有することもある。使用すると、保護フィルム１７７を利用する実施形態は、組織貫入部材１４０内の治療剤１０１の保存寿命の増加に役立ち、そしてまたそれがデバイス１１０の保存寿命の増加に役立つ。まとめると、組織貫入部材１４０、ウェル構造１７６およびフィルム１７７を取り付けた支持プラットホーム１７５が送達組立体１７８を構成する場合がある。組織貫入部材４０または他の薬物送達手段に収容された１種もしくは複数種の薬物または治療剤１０１を有する送達組立体１７８を事前に製造し、保管し、その後、後日、デバイス１１０の製造に使用することができる。密閉組立体１７８のキャビティ１７６ｃに窒素などの不活性ガスを充填することにより、組立体１７８の保存寿命をさらに向上させることができる。 Referring now to Figure 19, assembly of the delivery assembly 178 will be described. In a first step 300, one or more tissue penetrating members 140 can be removably coupled to a biodegradable advancement structure 175, which can correspond to a support platform 175 (also known as platform 175). In a preferred embodiment, platform 175 includes one or more openings 174 for insertion of member 140 as shown at step 300 . Apertures 174 are sized to allow insertion and placement of members 140 into platform 175 prior to expansion of balloon 172, while allowing their removal from the platform once they have penetrated the intestinal wall. size. The support platform 175 can then be placed within the support structure 176 as shown in step 301 . The carrier structure 176 may correspond to a well structure 176 having sidewalls 176s and a bottom wall 176b that define a cavity or opening 176c. Platform 175 is desirably attached to the inner surface of bottom wall 176b using an adhesive or other bonding method known in the art. Well structure 176 can include various polymeric materials and can be formed using vacuum forming techniques known in the polymer processing arts. In many embodiments, the opening 176o can be covered with a protective film 177 as shown in step 302. FIG. Protective film 177 functions as a barrier to protect tissue-penetrating member 140 from moisture and oxidation as described below, but has properties selected such that tissue-penetrating member 140 can still penetrate the film. Film 177 can include various water and/or oxygen impermeable polymers, desirably so as to be biodegradable in the small intestine and/or to keep the digestive tract inert. configured to pass through It may also have a multilayer structure with specific layers selected for their impermeability to given substances, such as oxygen, water vapor, and the like. In use, embodiments utilizing protective film 177 help increase the shelf life of therapeutic agent 101 within tissue-penetrating member 140 , which in turn helps increase the shelf life of device 110 . Taken together, tissue-penetrating member 140 , well structure 176 and support platform 175 with attached film 177 may comprise delivery assembly 178 . A delivery assembly 178 having one or more drugs or therapeutic agents 101 contained in a tissue penetrating member 40 or other drug delivery means may be prefabricated and stored for subsequent use in manufacturing device 110 at a later date. can do. The shelf life of assembly 178 can be further enhanced by filling cavity 176c of closure assembly 178 with an inert gas such as nitrogen.

戻って図１６ａおよび１６ｂを参照して、組立体１７８は、バルーン１７２の一方または両方の面１７２ｆに位置することができる。好ましい実施形態において、組立体１７８は、バルーン１７２の拡張時に腸壁ＩＷの両側に実質的に均等に力を分配するように（図１６ａに示すように）両方の面１７２ｆに位置する。組立体１７８は、ポリマー技術分野において公知の接着剤または他の接合法を用いて面１７２ｆに取り付けることができる。バルーン１７２が拡張すると、ＴＰＭ１４０は、フィルム１７７に貫入し、腸壁ＩＷに侵入し、そしてバルーン１７２のガスが抜かれるとプラットホーム１７５から取り外されるように留置要素１４３および／またはＴＰＭ１４０の他の留置特徴部（例えば、逆テーパ型シャフト１４４ｔ）によってそこに留置される。 Referring back to FIGS. 16a and 16b, assemblies 178 can be located on one or both sides 172f of balloon 172. As shown in FIG. In a preferred embodiment, the assembly 178 is located on both sides 172f (as shown in FIG. 16a) so as to distribute the force substantially evenly on both sides of the intestinal wall IW upon expansion of the balloon 172. FIG. Assembly 178 can be attached to surface 172f using adhesives or other bonding methods known in the polymer arts. As balloon 172 is inflated, TPM 140 penetrates film 177, penetrates the intestinal wall IW, and is detached from platform 175 when balloon 172 is deflated. It is retained there by a portion (eg, reverse tapered shaft 144t).

様々な実施形態において、バルーン１３０、１６０および１７２のうちの１つもしくは複数をカプセル１２０の内部に、該カプセルの内容積１２４ｖ内の空間を維持するように折り畳まれた、畳まれたまたは別様に望ましい構成で、パッケージすることができる。折り畳みは、予備成形された折り目または医療用バルーン技術分野において公知の他の折り畳み特徴または方法を用いて行うことができる。特定の実施形態では、バルーン１３０、１６０および１７２を、次のうちの１つもしくは複数を達成するように選択された向きに折り畳むことができる：ｉ）空間を維持する、ｉｉ）所望の向きの特定の膨張バルーンを生じさせる；およびｉｉｉ）所望のバルーン膨張順序を助長する。図１５ａ～１５ｆに示す実施形態は、折り畳み方法および様々な折り畳み配列の実施形態を例証する。しかし、この折り畳み配列および結果として生ずるバルーンの向きが例示的なものであり、他のものも用いることができることは理解されるはずである。この実施形態および関連実施形態では、折り畳みを手で、自動機械によって、または両方の組み合わせによって行うことができる。また、多くの実施形態において、図１３ａおよび１３ｂの実施形態に示すように、バルーン１３０、１６０、１７０とバルブチャンバ１５８と多彩な接続チュービング１６２とを含む単一のマルチバルーン組立体７（本明細書では組立体７）を使用することによって折り畳みを助長することができる。図１３ａは、バルーン１３０について単一ドーム構造を有する組立体７の実施形態を示し、その一方で図１３ｂは、バルーン１３０について二重バルーン／ドーム構成を有する組立体７の実施形態を示す。組立体７は、ポリマー加工技術分野において公知の様々な真空成形法および他の関連方法を用いて所望の形状に真空成形される薄いポリマーフィルムを使用して製造することができる。好適なポリマーフィルムとしては、０．００５”の具体的な実施形態を伴う、約０．００３から約０．０１０”の範囲の厚みを有するポリエチレンフィルムが挙げられる。好ましい実施形態では、前記組立体の１つもしくは複数の構成要素（例えば、バルーン１３０、１６０など）を接合する必要をなくすために単体構造を有するように前記組立体を製造する。しかし、組立体７を多数の部分（例えば、半分部分）、または構成要素（例えば、バルーン）から製造し、その後、ポリマー／医療デバイス技術分野において公知の様々な接合法を用いてそれらを接合することも企図される。 In various embodiments, one or more of balloons 130, 160 and 172 are placed inside capsule 120 and folded, folded or otherwise folded to maintain a space within interior volume 124v of the capsule. can be packaged in any desired configuration. Folding can be accomplished using preformed folds or other folding features or methods known in the medical balloon art. In certain embodiments, balloons 130, 160 and 172 can be folded in orientations selected to achieve one or more of the following: i) preserve space; and iii) facilitate the desired balloon inflation sequence. The embodiments shown in Figures 15a-15f illustrate embodiments of folding methods and various folding sequences. However, it should be understood that this folding sequence and resulting balloon orientation is exemplary and others may be used. In this and related embodiments, the folding can be done by hand, by an automated machine, or by a combination of both. Also, in many embodiments, as shown in the embodiment of FIGS. 13a and 13b, a single multi-balloon assembly 7 (described herein) includes balloons 130, 160, 170, valve chambers 158, and various connecting tubing 162. Folding can be aided in the book by using assembly 7). 13a shows an embodiment of assembly 7 having a single dome configuration for balloon 130, while FIG. 13b shows an embodiment of assembly 7 having a double balloon/dome configuration for balloon 130. FIG. Assembly 7 can be manufactured using thin polymer films that are vacuum formed into the desired shape using various vacuum forming and other related methods known in the polymer processing arts. Suitable polymer films include polyethylene films having a thickness ranging from about 0.003" to about 0.010", with a specific embodiment of 0.005". In preferred embodiments, the assembly is manufactured to have a unitary construction to obviate the need to bond one or more components of the assembly (eg, balloons 130, 160, etc.). However, the assembly 7 may be manufactured from multiple parts (e.g. halves) or components (e.g. balloons) and then joined together using various joining techniques known in the polymer/medical device arts. It is also contemplated that

ここで図１５ａ～１５ｆ、１６ａ～１６ｂおよび１７ａ～１７ｂを参照して、第一の折り畳み段階２１０では、バルーン１６０をバルーン１７２と共にバルブフィッティング１５８に外嵌し、その過程でバルブフィッティング１５８の反対側に反転させる（図１５ａ参照）。次いで、段階２１１において、バルーン１６０とバルブ１５８の折り畳まれた組み合わせに対して直角にバルーン１７２を折り畳む（図１５ｂ参照）。次いで、バルーン１３０の二重ドーム実施形態についての段階２１２では、バルーン１３０の２つの半分部分１３０’および１３０”を互いに折り重ね、曝露されたバルブ１５０を残す（例えば１５ｃを参照して、バルーン１３０の単一ドーム実施形態については、それ自体に折り重ねられる、図１５ｅ参照）。折り畳まれたバルーン１３０をバルブフィッティング１５８およびバルーン１６０の反対側に１８０°折り曲げる最終折り畳み段階２１３を行って、図１５ｅに示す二重ドーム構成についての最終折り畳み組立体８ならびに図１５ｅおよび１５ｆに示す単一ドーム構成についての最終折り畳み組立体８’を得ることができる。次いで、１つもしくは複数の送達組立体１７８を段階２１４において組立体８（典型的にはバルーン７２の２つの面７２ｆ）に取り付けて、（図１６ａおよび１６ｂの実施形態に示す）最終組立体９を得、その後、カプセル１２０にそれを挿入する。挿入段階２１５の後の組立体９が挿入された最終組み立てバージョンのデバイス１１０を図１７ａおよび１７ｂに示す。 15a-15f, 16a-16b and 17a-17b, in a first folding step 210, the balloon 160 along with the balloon 172 is fitted over the valve fitting 158, and in the process, the opposite side of the valve fitting 158 is folded. (see Figure 15a). Then, at step 211, the balloon 172 is folded at right angles to the folded combination of balloon 160 and valve 158 (see Figure 15b). Then, in step 212 for the double dome embodiment of balloon 130, the two halves 130' and 130'' of balloon 130 are folded over each other, leaving valve 150 exposed (see, for example, 15c, balloon 130 is folded on itself (see FIG. 15e) for the single dome embodiment of FIG. A final folded assembly 8 for the double dome configuration shown in Fig. 15e and a final folded assembly 8' for the single dome configuration shown in Figs. Assembly 8 (typically two faces 72f of balloon 72) is attached in step 214 to obtain final assembly 9 (shown in the embodiment of FIGS. 16a and 16b), which is then inserted into capsule 120. The final assembled version of the device 110 with the assembly 9 inserted after the insertion step 215 is shown in Figures 17a and 17b.

ここで図２０ａ～２０ｉを参照して、小腸壁または大腸壁などのＧＩ管内の部位に医薬品１０１を送達するためのデバイス１１０の使用方法を説明する。段階およびそれらの順番が例示的なものであり、他の段階および順番も企図されることは理解されるはずである。デバイス１１０が小腸ＳＩに侵入した後、キャップコーティング１２０ｃ’は、上部小腸における塩基性ｐＨによって分解され、それに起因して、図２０ｂの段階４００に示すようにキャップ１２０ｐ’が分解する。次いで、バルブ１５０は小腸内の流体に曝露され、それに起因して、図２０ｃの段階４０１に示すようにバルブが分解し始める。次いで、図２０ｄに示すように、段階４０２においてバルーン１３０が（ガス１６９生成に起因して）拡張する。次いで、図２０ｅに示すように、段階４０３においてバルーン１６０のセクション１６０’が拡張し始めて、カプセルボディからの組立体１７８の押し出しを開始する。次いで、図２０ｆに示すように、段階４０４において、バルーン１６０のセクション１６０’および１６０”が完全に膨張されてカプセルボディから組立体１７８を完全に押し出して、カプセルの横軸１２０ＡＬと小腸の横軸ＬＡＩを位置合わせするのに役立つようにカプセル長１２０ｌを伸長させる。この間に、（バルーンが完全に膨張して、他にガス１６９が行く場所がないことに起因して）バルーン６０内の圧力増加からバルブ１５５が働かなくなり始めている。次いで、図２０ｇに示すように、段階４０５では、バルブ１５５が完全に開口してバルーン１７２を膨張させ、そしてそのバルーン１７２が（ボディ１２０ｐから完全に押し出された）ここではもう完全に曝露された組立体１７８を径方向外方に腸壁ＩＷ内へと押す。次いで、図２０ｈに示すように、段階４０６において、バルーン１７２は、拡張し続けて、ここで、組織貫入部材を腸壁ＩＷに進入させる。次いで、段階４０７では、バルーン１７２は、（バルーン１６０および１３０と共に）空気が抜けてしまい、その結果、引き戻され、腸壁ＩＷに留置された組織貫入部材が残る。また、カプセルのボディ部分１２０ｐ”は、デバイス１１０の他の生分解性部分と共に、（コーティング１２０ｃ”の分解に起因して）完全に分解される。分解されなかったいずれの部分も消化からの蠕動収縮によって小腸により遠位に運ばれ、最終的には***される。 20a-20i, the use of device 110 to deliver pharmaceutical agent 101 to a site within the GI tract, such as the wall of the small or large intestine, will now be described. It should be understood that the steps and their order are exemplary and that other steps and orders are also contemplated. After device 110 enters small intestine SI, cap coating 120c' is degraded by the basic pH in the upper small intestine, which causes cap 120p' to degrade as shown in step 400 of FIG. 20b. Valve 150 is then exposed to fluid in the small intestine, which causes the valve to begin to disintegrate as shown in step 401 of Figure 20c. Balloon 130 then expands (due to gas 169 production) at step 402, as shown in FIG. 20d. Section 160' of balloon 160 then begins to expand at step 403 to begin pushing assembly 178 out of the capsule body, as shown in Figure 20e. Then, at step 404, sections 160' and 160'' of balloon 160 are fully inflated to fully push assembly 178 out of the capsule body, as shown in FIG. The capsule length 120l is stretched to help align the LAI, during which time the pressure within the balloon 60 increases (due to the balloon being fully inflated and having nowhere else for the gas 169 to go). valve 155 begins to fail, then, as shown in Figure 20g, at step 405, valve 155 is fully opened to inflate balloon 172, and balloon 172 is fully pushed out of body 120p. ) pushes the now fully exposed assembly 178 radially outward into the intestinal wall IW.Then, at step 406, as shown in FIG. , advances the tissue-penetrating member into the intestinal wall IW.Then, at step 407, balloon 172 (along with balloons 160 and 130) is deflated so that it is pulled back, leaving the tissue-penetrating member indwelling in the intestinal wall IW. Also, the capsule body portion 120p'' is completely degraded (due to the degradation of the coating 120c'') along with the other biodegradable portions of the device 110. Any portion that was not degraded It is carried distally by the small intestine by peristaltic contractions from digestion and is eventually excreted.

付録／実施例
本発明の様々な実施形態は、以下の付録／実施例を参照してさらに例示される。これらの実施例は例示のためにだけ提示され、本発明がその中の情報または詳細に限定されるものではないことを認識するべきである。 Appendix/Examples Various embodiments of the present invention are further illustrated with reference to the following Appendix/Examples. It should be recognized that these examples are presented for illustrative purposes only, and that the invention is not limited to the information or details therein.

付録１ セクキヌマブおよびブロダルマブ血漿濃度の薬物動態モデル化
セクキヌマブのモデルで使用される前提 Appendix 1 Pharmacokinetic modeling of secukinumab and brodalumab plasma concentrations Assumptions used in the secukinumab model

投薬スケジュールは、毎週３００ｍｇ、ＳＣ（皮下）、４週間、次いで４週ごとに３００ｍｇである。 The dosing schedule is 300 mg weekly SC (subcutaneous) for 4 weeks then 300 mg every 4 weeks.

初期の１週につき３００ｍｇの用量は負荷用量と考えることができ、薬物濃度が定常状態に到達するのに要する時間を埋め合わせるものである（図２２ａでｔ＝０日目～約１５０日目） The initial weekly dose of 300 mg can be considered a loading dose, compensating for the time required for drug concentrations to reach steady state (t = day 0 to approximately day 150 in Figure 22a).

投薬スケジュールの４週ごとに３００ｍｇの部分だけがモデル化されるならば、到達される定常状態濃度が何であるかなお見ることができる。図２２ａを参照する。 If only the 300 mg every 4 weeks portion of the dosing schedule is modeled, it can still be seen what the steady state concentration reached is. See Figure 22a.

薬物動態パラメータは、２０１４年９月１２日に発表され、http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/DermatologicandOphthalmicDrugsAdvisoryCommittee/UCM419023.pdfから入手可能である、Ｎｏｖａｒｔｉｓによって作成された文書、表題「Secukinumab (AIN457), ADVISORY COMMITTEE BRIEFING MATERIAL: AVAILABLE FOR PUBLIC RELEASE」から得た。一次吸収および排出による１コンパートメントモデルを使用した。 Pharmacokinetic parameters are document prepared by Novartis published on September 12, 2014 and available at http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/DermatologicandOphthalmicDrugsAdvisoryCommittee/UCM419023.pdf , taken from the title "Secukinumab (AIN457), ADVISORY COMMITTEE BRIEFING MATERIAL: AVAILABLE FOR PUBLIC RELEASE". A one-compartment model with first-order absorption and elimination was used.

吸収の速度定数（ｋａ）の値は与えられていないので、観察された５～６日のＴｍａｘの範囲内である、５．７日のＴｍａｘを得るために、０．６日－１を使用した。 Since the absorption rate constant ( k a ) value is not given, 0.6 days − 1 was used.

定常状態で、薬物濃度ピークは４７．９ｍｇ／Ｌであり、薬物濃度トラフは２６．９ｍｇ／Ｌである。定常状態薬物濃度、Ｃｓｓ、２つの平均は、３７．４ｍｇ／Ｌである。これが薬理学的活性の標的薬物濃度であると仮定する。 At steady state, the drug concentration peak is 47.9 mg/L and the drug concentration trough is 26.9 mg/L. The steady state drug concentration, C ss , average of the two is 37.4 mg/L. Assume this is the target drug concentration for pharmacological activity.

本発明の実施形態を使用する毎日の投薬の場合、少量を毎日投与し、図２２ｂに示す薬物動態プロファイルを受けることができる。 For daily dosing using embodiments of the present invention, a small dose can be administered daily and receive the pharmacokinetic profile shown in Figure 22b.

この投薬スキームを使用して、定常状態の薬物濃度は、Ｃｓｓ＝３７．９５ｍｇ／Ｌについて、最大値３８．０ｍｇ／Ｌおよび最小値３７．９ｍｇ／Ｌである。さらに、同じ標的薬物濃度に、大いにより低い日差変動で到達することができる。ピーク濃度はより低く、潜在的な有害事象および抗薬物抗体の形成を阻止し、トラフ濃度はより高く、低い生物学的活性の可能性を低くする。 Using this dosing scheme, steady-state drug concentrations are a maximum of 38.0 mg/L and a minimum of 37.9 mg/L for C ss =37.95 mg/L. Moreover, the same target drug concentration can be reached with much lower diurnal variation. Peak concentrations are lower, preventing potential adverse events and formation of anti-drug antibodies, and trough concentrations are higher, reducing the likelihood of low biological activity.

ブロダルマブの薬物動態モデルのモデルで使用される前提
その結果が２０１４年６月に報告されたフェーズＩＩ研究は、１、２、４、６、８および１０週目に１４０または２８０ｍｇの投薬スケジュールを使用し、次いで全ての患者を２週ごとに２８０ｍｇに切り替えた。この研究からの２週ごとの２８０ｍｇの投薬シナリオを使用し、最初の２回の週１回の注射は負荷用量を含むと仮定した。図２３ａを参照。 Assumptions Used in the Model of Brodalumab Pharmacokinetic Model A phase II study whose results were reported in June 2014 used a dosing schedule of 140 or 280 mg at weeks 1, 2, 4, 6, 8 and 10 All patients were then switched to 280 mg every 2 weeks. Using the biweekly 280 mg dosing scenario from this study, it was assumed that the first two weekly injections included the loading dose. See Figure 23a.

薬物動態パラメータを以下の論文から得、２つのコンパートメントモデルで使用した：Endres, CJ.、Salinger, DH、Kock, K.ら、「Population Pharmacokinetics of Brodalumab in Healthy Adults and Adults with Psoriasis From Single and Multiple Dose Studies.」J Clin Pharmacol、２０１４年、５４巻（１１号）：１２３０～１２３８頁。 Pharmacokinetic parameters were obtained from the following papers and used in a two-compartment model: Endres, CJ., Salinger, DH, Kock, K. et al., "Population Pharmacokinetics of Brodalumab in Healthy Adults and Adults with Psoriasis From Single and Multiple Dose Studies.” J Clin Pharmacol, 2014, 54(11):1230-1238.

刊行物で使用される複合ミカエリス－マントン排出を組み込まないことによってモデルが単純化されているので、ブロダルマブの排出は実際に過小評価されることがある。 Brodalumab elimination may actually be underestimated because the model is simplified by not incorporating the combined Michaelis-Manton elimination used in the publication.

ピーク薬物レベルは５５．４ｍｇ／Ｌであり、トラフ薬物レベルは４５．１ｍｇ／Ｌである。これは、５０．３ｍｇ／ＬのＣｓｓを与える。これが標的薬物濃度であると仮定する。 Peak drug level is 55.4 mg/L and trough drug level is 45.1 mg/L. This gives a C ss of 50.3 mg/L. Assume this is the target drug concentration.

本発明の実施形態を使用する毎日の投薬で、１日につき２０ｍｇを与えて標的濃度に到達することができる。図２３ｂを参照。 Daily dosing using embodiments of the present invention can give 20 mg per day to reach the target concentration. See Figure 23b.

Ｃｓｓ＝５１．４６ｍｇ／Ｌのために、ピーク薬物レベルは５１．４９ｍｇ／Ｌであり、トラフレベルは５１．４３ｍｇ／Ｌである。セクキヌマブと類似して、日々の薬物レベルのより低い変動は、有害事象を回避するのを助けることができ、一定の薬理学的活性を維持するのを助けることができる。 For C ss =51.46 mg/L, the peak drug level is 51.49 mg/L and the trough level is 51.43 mg/L. Similar to secukinumab, lower fluctuations in daily drug levels can help avoid adverse events and help maintain consistent pharmacological activity.

付録２：セクキヌマブ、ブロダルマブおよびアリロクマブの血清薬物濃度の定常状態変動の計算のために使用されるモデルおよび計算。
％定常状態変動は、薬物の患者の経時的な血漿／血清濃度にどれくらいの変動があるかの指標を提供する測定基準である。複数の理由のために、定常状態変動を最小にすることが望ましい。第１に、薬理学的活性のために必要であるより高い薬物濃度は、有害事象をもたらす可能性がより高い。ＩＬ－１７阻害剤の日和見感染およびＰＣＳＫ９阻害剤の心血管事象などの特異的効果に加えて、抗体療法は抗薬物抗体産生を引き起こし得る。これらの抗薬物抗体は薬物を標的とし、結合部位をブロックするかまたは破壊のために薬物に印を付けることによって、それらを中和することができる。薬物に対する抗薬物抗体を生じる患者は、その薬物にもはや応答せず、異なるレジメンに置かれなければならない。他方、薬理学的活性のために必要であるより低い薬物濃度も、所望されない。これらの期間中に薬理学的活性のない、したがってより低い薬物効力の可能性がより高い。標的の障害を効果的に処置するために、薬理学的活性の一定の安定したレベルを維持することが理想的である。

Figure 0007232805000003
Appendix 2: Models and calculations used for calculation of steady-state fluctuations in serum drug concentrations of secukinumab, brodalumab and alirocumab.
% Steady State Variation is a metric that provides an indication of how much variation there is in a patient's plasma/serum concentration of a drug over time. It is desirable to minimize steady state fluctuations for several reasons. First, higher drug concentrations required for pharmacological activity are more likely to result in adverse events. In addition to specific effects such as opportunistic infections of IL-17 inhibitors and cardiovascular events of PCSK9 inhibitors, antibody therapy can cause anti-drug antibody production. These anti-drug antibodies can target drugs and neutralize them by blocking binding sites or marking drugs for destruction. Patients who develop anti-drug antibodies to a drug no longer respond to that drug and must be placed on a different regimen. On the other hand, drug concentrations lower than necessary for pharmacological activity are also undesirable. No pharmacological activity during these periods, and thus lower drug potency, is more likely. In order to effectively treat the target disorder, it is ideal to maintain a constant, stable level of pharmacological activity.
Figure 0007232805000003

表１に示す３つの抗体のために、％定常状態変動について計算した。付録１に記載される既存の薬物動態シミュレーションを使用して、値を判定した。％定常状態変動を計算するために使用した具体的な式を下に示す：

Figure 0007232805000004
For the three antibodies shown in Table 1 the % steady state variation was calculated. Values were determined using existing pharmacokinetic simulations described in Appendix 1. The specific formula used to calculate the % Steady State Variation is shown below:
Figure 0007232805000004

それはピーク定常状態濃度（Ｃｓｓ，ｐｅａｋ）とトラフ定常状態濃度（Ｃｓｓ，ｔｒｏｕｇｈ）の間の差を計算し、平均定常状態濃度（Ｃｓｓ，ａｖｇ）によって割り算して、平均定常状態薬物濃度に対する血清薬物濃度のパーセント変化を与える。定常状態変動は、単一の投薬期間中に血清薬物濃度がどの程度変化するか予想することができる、定量的尺度の役目を果たす。 It calculates the difference between the peak steady-state concentration (Css,peak) and the trough steady-state concentration (Css,trough) and divides by the average steady-state concentration (Css,avg) to give the serum drug relative to the average steady-state drug concentration. Percent change in concentration is given. Steady-state variation serves as a quantitative measure by which one can predict how much serum drug concentrations will change during a single dosing period.

上記のデータから、本発明の実施形態を使用した毎日の投薬が、同じ薬物の血漿濃度の、従来の皮下投薬より大いに低い定常状態変動を可能にすることが明白である。頻度がより低く、強度のより低い有害事象および薬理学的活性の維持の予想される恩恵に加えて、本発明の実施形態を使用した小腸への注射による投与は、皮下投与で起こることがある注射部位反応を回避する。 It is clear from the above data that daily dosing using embodiments of the present invention allows for much lower steady-state fluctuations in plasma concentrations of the same drug than conventional subcutaneous dosing. In addition to the expected benefits of less frequent, less intense adverse events and maintenance of pharmacological activity, administration by injection into the small intestine using embodiments of the present invention may occur with subcutaneous administration. Avoid injection site reactions.

結論
本発明の様々な実施形態の上述の説明は、例証および説明を目的として提供したものである。開示する寸分違わない形態に本発明を限定するためのものではない。多くの修飾、変形および洗練が当業者には明らかである。例えば、デバイスの実施形態を、様々な小児科および新生児利用ならびに様々な獣医学的利用（ウシ、イヌ、ウマ、ネコ、ヒツジおよびブタが挙げられるがこれらに限定されない）のためにサイズ調整または別様に適応させることができる。また、本明細書に記載する具体的なデバイスおよび方法の非常に多くの等価物を常例的実験のみを用いて突きとめることができることは、当業者には理解される。かかる等価物は、本発明の範囲内であると見なされ、下記添付クレームによって包含される。 CONCLUSION The foregoing description of various embodiments of the present invention has been presented for purposes of illustration and description. It is not intended to limit the invention to the precise form disclosed. Many modifications, variations and refinements will be apparent to those skilled in the art. For example, device embodiments can be sized or otherwise adapted for various pediatric and neonatal applications and various veterinary applications (including, but not limited to, bovine, canine, equine, feline, ovine and porcine). can be adapted to Those skilled in the art will also recognize that numerous equivalents to the specific devices and methods described herein may be ascertained using no more than routine experimentation. Such equivalents are considered to be within the scope of this invention and are covered by the following appended claims.

１つの実施形態からの要素、特徴または行為を容易に組み換えて、または他の実施形態からの１つもしくは複数の要素、特徴または行為で置換して、本発明の範囲内で非常に多くの追加の実施形態を形成することができる。さらに、他の要素と組み合わせるように示されているかまたは記載されている要素は、様々な実施形態において、独立型要素として存在することができる。したがって、本発明の範囲は、記載した実施形態の明細に限定されず、代わりに、添付のクレームによってのみ限定される。 Elements, features or acts from one embodiment can be readily recombined or substituted with one or more elements, features or acts from other embodiments to create numerous additions within the scope of the invention. can form an embodiment of Further, any element shown or described as being combined with other elements can exist as a stand-alone element in various embodiments. Accordingly, the scope of the invention is not limited to the specifics of the described embodiments, but instead is limited only by the appended claims.

Claims (14)

固体形態の抗インターロイキン抗体（ＡＩ抗体）を含む治療製剤であって、前記製剤は、固体の組織貫入部材として成形され、嚥下可能なカプセルの内部に配置され、前記組織貫入部材は、前記製剤に作動可能に連結される送達手段を用いて患者に経口送達されるのに適合しており、
前記製剤は、前記患者の小腸内の回腸より前の位置でｐＨに応答し、それによって、前記ＡＩ抗体に対するパイエル板による免疫応答が回避される前記送達手段によって、前記小腸の壁または周囲の組織内に貫入され、挿入されるのに適合しており、
ここで挿入の後、前記組織貫入部材は前記壁または周囲の組織内に留置され、分解し、血流に前記ＡＩ抗体を放出して前記患者の体内でインターロイキンの生物学的作用を減弱させる、治療製剤。 A therapeutic formulation comprising an anti-interleukin antibody (AI antibody) in solid form, said formulation being shaped as a solid tissue-penetrating member and placed inside a swallowable capsule, said tissue-penetrating member comprising said formulation adapted to be orally delivered to a patient using a delivery means operably connected to
The formulation is responsive to pH at a location in the patient's small intestine anterior to the ileum , thereby avoiding an immune response by the Peyer's patches to the AI antibody . adapted to penetrate and be inserted into surrounding tissue,
Here, after insertion, the tissue-penetrating member remains in the wall or surrounding tissue and degrades, releasing the AI antibodies into the bloodstream to attenuate the biological effects of interleukins within the patient. , therapeutic formulations. 前記製剤が前記小腸の十二指腸部または空腸部の壁に貫入され、前記パイエル板を含有する回腸を回避するような前記ｐＨは約６．５である、請求項１に記載の製剤。 2. The formulation of claim 1, wherein the pH is about 6.5 such that the formulation penetrates the wall of the duodenal or jejunal portion of the small intestine and avoids the ileum containing the Peyer's patches. 前記ＡＩ抗体が、サイトカインのインターロイキン１７ファミリーのメンバーに対する抗体を含む、請求項１に記載の製剤。 2. The formulation of claim 1, wherein said AI antibodies comprise antibodies against members of the interleukin-17 family of cytokines. 前記製剤の毎日の投与から放出される前記ＡＩ抗体の毎日の血漿濃度における安定した変動が、２週間ごとあるいは一カ月ごとの前記ＡＩ抗体の皮下注射と比較して有意に低減している、請求項３に記載の製剤。 wherein stable fluctuations in daily plasma concentrations of said AI antibody released from daily administration of said formulation are significantly reduced compared to biweekly or monthly subcutaneous injections of said AI antibody; Item 4. The formulation according to item 3 . 毎日の投与からの抗インターロイキン１７抗体（ＡＩ１７抗体）の毎日の血漿濃度における安定した日変動が、約０．１２～０．２６％の間である、請求項３に記載の製剤。 4. The formulation of claim 3 , wherein the stable diurnal variation in daily plasma concentration of anti-interleukin 17 antibody (AI17 antibody) from daily administration is between about 0.12-0.26%. 前記製剤によって送達される抗インターロイキン１７抗体（ＡＩ１７抗体）の治療係数が、非経口注射によって送達されるＡＩ１７抗体投薬量の治療係数より約７から３０倍の範囲内で高い、請求項３に記載の製剤。 4. The therapeutic index of the anti-interleukin 17 antibody (AI17 antibody) delivered by said formulation is in the range of about 7 to 30 times higher than the therapeutic index of the AI17 antibody dosage delivered by parenteral injection. Formulation as described. 前記ＡＩ抗体がセクキヌマブである、請求項３に記載の製剤。 4. The formulation of claim 3 , wherein said AI antibody is secukinumab. 前記ＡＩ抗体がイキセキズマブである、請求項３に記載の製剤。 4. The formulation of claim 3 , wherein said AI antibody is ixekizumab. 前記ＡＩ抗体がブロダルマブである、請求項３に記載の製剤。 4. The formulation of claim 3 , wherein said AI antibody is brodalumab. 前記ＡＩ抗体が前記壁または周囲の組織から血流に放出されて、血管外注射用量の前記ＡＩ抗体がＣｍａｘを達成する期間より短い期間で前記Ｃｍａｘを達成する、請求項１に記載の製剤。 2. The method of claim 1, wherein the AI antibody is released from the wall or surrounding tissue into the bloodstream to achieve the Cmax in a shorter period of time than an extravascular dose of the AI antibody achieves the Cmax . pharmaceutical formulation. 第一の構成および第二の構成を有する前記送達手段であって、前記送達手段は、前記第一の構成では前記製剤を前記カプセル内に収容し、そして、前記第二の構成では前記送達手段から前記製剤の表面に力を加えることにより前記製剤を前記カプセルから前記壁に進入させる、請求項１に記載の製剤。 Said delivery means having a first configuration and a second configuration, said delivery means containing said formulation within said capsule in said first configuration and said delivery means in said second configuration 2. The formulation of claim 1, wherein the formulation is caused to enter the wall from the capsule by applying a force to the surface of the formulation from. 前記ＡＩ抗体を前記血流に放出するための、前記壁または周囲の組織内で分解する生分解性材料を含む、請求項１に記載の製剤。 2. The formulation of claim 1, comprising a biodegradable material that degrades within the wall or surrounding tissue to release the AI antibody into the bloodstream. 前記製剤中の前記ＡＩ抗体の少なくとも約７０重量％が生物学的に活性である、請求項１に記載の製剤。 2. The formulation of claim 1, wherein at least about 70% by weight of said AI antibodies in said formulation are biologically active. 前記製剤が、約１．００～１．１５ｍｇ／ｍｍ３または約１．０２～１．０６ｍｇ／ｍｍ３の範囲内の密度を有する、請求項１に記載の製剤。 The formulation of claim 1, wherein the formulation has a density within the range of about 1.00-1.15 mg/mm 3 or about 1.02-1.06 mg/mm 3 .
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