JP7227925B2 - 1-[5-(2-フルオロフェニル)-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1h-ピロ-ル-3-イル]-n-メチルメタンアミンモノフマル酸塩の製造法 - Google Patents
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Description
従って、人体や環境への影響の少なく、より短工程で収率の良い製造方法が望まれる。
[1]本発明は、下記一般式(I)、
[3]また本発明は、前記Pで表される保護基が、トリイソプロピルシリル基である前記[1]又は[2]記載の製造方法に関するものである。
[4]また本発明は、前記一般式(I)のピロール誘導体が、
下記式(V):
[5]また本発明は、前記金属触媒がパラジウム触媒である前記[4]記載の製造方法に関するものである。
[6]また本発明は、前記製造方法により得られた一般式(IV)で表される5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロ-ル-3-カルボキシアルデヒドを、無機塩基または有機塩基の存在下、ピリジン-3-スルホニルクロリドまたはその塩と反応させ、
下記式(VI):
前記一般式(V)中、Lで表される脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基やトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような低級アルカンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基やp-トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
アルキル系保護基としてはアリル基、ジメトキシメチル基、ジエトキシメチル基、tert-ブチル基、トリフェニルメチル基、ベンジル基、4-メトキシベンジル基などが挙げられる。
ヘテロアリール系保護基としては2-ピリジル基、4-ピリジル基、2-ピラジル基、2-ピリミジル基、2-トリアジル基が挙げられる。
カ-バメ-ト系保護基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、tert-アミロキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、p-クロロベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボニル基、p-ニトロベンジルオキシカルボニル基、p-フェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、p-メトキシフェニルアゾベンジルオキシカルボニル基、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、p-ビフェニルイソプロピルオキシカルボニル基、ジイソプロピルメチロキシカルボニル基、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
また、その他の保護基としてメタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基等のアリ-ルスルホニル基、アセチル基などのアルキルアシル基、ベンゾイル基などのアリールアシル基を用いることができる。
これらの保護基のうち、保護基としては収率等の点からシリル系保護基が好ましく、特に好ましくはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基が挙げられ、さらに好ましくはトリイソプロピルシリル基である。
本発明に用いられるニッケル触媒としては、ビス(1,5-シクロオクタジエニル)ニッケル等の0価のニッケル触媒、ニッケルクロリド、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケルクロリド等の2価のニッケル触媒等が挙げられ、必要に応じてトリフェニルホスフィン、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、Xantphos、ビス[2- (ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル(以下、DPEPhos)、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル(以下、(±)-BINAP)等のホスフィン配位子、N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン等を加えることができる。
本発明に用いられるパラジウム触媒としては、パラジウム炭素、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等の0価のパラジウム触媒あるいは塩化パラジウム、酢酸パラジウム、(ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン))パラジウム等の2価のパラジウム触媒が挙げられ、必要に応じてトリフェニルホスフィン、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル、Xantphos、DPEPhos、(±)-BINAP等のホスフィン配位子等を加えることができる。
本発明に用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの3級アミン、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素カリウム、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド(以下、LDA)、リチウムヘキサメチルジシラジド(以下、LiHMDS)、エチルマグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムなどの金属塩基等を加えることができる。
化合物(I)は非特許文献3や非特許文献4に記載のクロスカップリング反応などにより製造することができる。例えば、根岸カップリング反応を用いることでハロゲン化されていない無置換のピロールを用いることができ、窒素又はアルゴン等の不活性ガス雰囲気下1~3当量の前述の塩基、好ましくは金属塩基、より好ましくは水素化ナトリウムのジエチルエ-テル、シクロプロピルメチルエ-テル、テトラヒドロフラン、4-メチルテトラヒドロピラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエ-テル類;ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等の溶媒懸濁液に1~3当量のピロール/前記溶媒の溶液を-10℃~室温で滴下し10分~1時間撹拌した後、1~3当量のハロゲン化亜鉛(塩化亜鉛、臭化亜鉛)等の無機亜鉛、ジピバロイル亜鉛等の有機亜鉛(好ましくは、ハロゲン化亜鉛、特に好ましくは塩化亜鉛)を加え室温で10分~1時間攪拌する。次に、1~3当量の化合物(V)、0.0001~1.0当量(好ましくは0.001~0.003当量)のパラジウム等の前記触媒と0.0001~1.0当量(好ましくは0.001~0.003当量)の前記ホスフィン配位子を加え、室温~150℃(好ましくは90~130℃)で5分~24時間反応させることにより化合物(I)を製造することができる。
化合物(II)は化合物(I)に保護基を導入することにより製造することができ、保護基の導入は選択する保護基により製造方法は異なるが、一般公知の方法を採用することができる。例えばシリル系の保護基の導入にあっては、1~1.5当量の前述の塩基、好ましくは金属塩基、より好ましくは水素化ナトリウムのジエチルエ-テル、シクロプロピルメチルエ-テル、テトラヒドロフラン、4-メチルテトラヒドロピラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のエ-テル類又はN,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒、好ましくはエーテル類等の溶媒懸濁液に、化合物(I)を-10℃~室温で滴下した後、クラウンエーテルやテトラエチレンジアミン、ジメチルイミダゾリジノン等の金属キレート剤、好ましくはジメチルイミダゾリジノンを加え、次いで1~1.5当量の保護基導入試薬を滴下し5分~3時間反応させることにより、化合物(II)を製造することができる。
また、カ-バメ-ト系保護基を導入する場合には、カ-バメート系保護基の種類により反応条件は異なるが、例えば化合物(I)に対しtert-ブトキシカルボニル(Boc基)、tert-アミロキシカルボニル(Aoc基)あるいはベンジルオキシカルボニル(Z基)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニル基等を導入する場合には、ジオキサン、ジオキサン/水、塩化メチレン、テトラヒロドフラン等の溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下、ジ-tert-ブチルジカルボネ-ト((Boc)2O)やtert-ブトキシカルボニルクロリド、ベンジルオキシカルボニルクロリド、tert-アミロキシカルボニルクロリド、9-フルオレニルメチルオキシカルボニルクロリド、クロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル 、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド、tert-ブトキシカルボニルアジド、ベンジルオキシカルボニルアジド等の一般公知のBoc基等の導入試薬1~1.5当量を0℃~100℃で5分~10時間反応させることにより製造することができる。
化合物(III)は一般公知のホルミル化反応、例えばVilsmeier反応やRieche反応、Daff反応、Reimer―Tiemann反応などにより製造することができ、例えばVilsmeier反応ではN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルホルムアニリド(MFA)、N-ホルミルモルホリン、N,N―ジイソプロピルホルムアミド等のN,N-二置換ホルムアミドとオキシ塩化リン、塩化オキサリル、塩化チオニル、トリフェニルホスフィン-臭素、ヘキサクロロトリホスファザトリエン等の酸塩化物からVilsmeier試薬((クロロメチレン)ジメチルイミニウムクロリド)を調製または市販品を購入し、これと化合物(II)を溶媒、例えばオキシ塩化リン;またはジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、テトラメチルヒドロピラン、ジオキサン等のエーテル類又は酢酸エチル、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒、好ましくはエーテル系溶媒、芳香族炭化水素類、非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒、より好ましくはテトラメチルヒドロピラン中、0~100℃(好ましくは40~80℃)で0.5~12時間攪拌後反応させることにより、化合物(III)を製造することができる。
化合物(IV)は化合物(III)の脱保護反応より製造することができる。脱保護反応は保護基により異なるが、一般公知の方法を用いることができ、例えば、保護基がシリル系保護基の場合には、テトラヒドロフラン等の溶液中-10℃~室温でテトラブチルアンモニウムフルオライドやHFピリジン錯体、HFトリエチルアミン錯体等のフッ素源を反応させることにより製造することができる。また、塩酸やトリフルオロ酢酸等の酸性条件下、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性条件下でも同様にシリル系保護基の脱保護反応が進行し、化合物(IV)を製造することができる。脱保護試薬は化合物(III)に対し3~10当量(好ましくは5当量)の水酸化ナトリウム水溶液を用いることができる。
また、カ-バメ-ト系の保護基の場合には、カ-バメ-ト系保護基の種類により反応条件は異なるが、一般公知の方法により行うことができ、例えば水素雰囲気下、パラジウム黒、パラジウム炭素等の存在下、接触還元により、あるいは酢酸/臭化水素、トリフルオロ酢酸、塩酸/有機溶媒等を保護基に合わせて適宜選択することにより行うことができる。
また化合物(IV)は化合物(II)から化合物(III)を単離することなくワンポットの操作で製造することができる。この場合、前記化合物(II)から化合物(III)の反応終了後、反応系中に前記脱保護のための試薬を加えることにより行うことができる。
また化合物(IV)は、化合物(I)から化合物(II)、化合物(III)を単離することなくワンポットの操作で製造することもでき、例えば前記化合物(III)の製造における反応終了後、その反応系に前記化合物(IV)の製造における反応試薬を加え、反応終了後、さらに反応系に上記脱保護反応のための試薬を加え、同様に反応させることにより、化合物(IV)を製造することができる。いずれの製造における試薬の量関係は、前記と同様の量を用いることができる。
1~1.5当量の水素化ナトリウム/テトラヒドロフランの懸濁液に-10℃~室温で化合物(IV)のテトラヒドロフラン等の溶液を滴下して加え、0.5~1時間撹拌した後、さらにクラウンエ-テルやテトラメチルエチレンジアミン、ジメチルイミダゾリジノン等の金属キレート剤の存在下、-10℃~室温で0.5~1時間攪拌し、続いてピリジン-3-スルホニルクロリドを加え、0℃で0.5時間攪拌する。さらにピリジン-3-スルホニルクロリドを加え、-10℃~室温で0.5~1時間撹拌することにより、化合物(VI)を製造することができる。
また化合物(VI)は、化合物(IV)のジクロロメタンやアセトニトリル等の溶液中、0℃~室温でトリエチルアミンやN,N-ジイソプロピルアミン等の塩基、触媒量の4-ジメチルアミノピリジン、ピリジン-3-スルホニルクロリドを添加し室温~100℃で0.5~12時間攪拌することにより製造することができる。
化合物(VI)のメタノ-ル等の溶液に0℃~室温でメチルアミンのメタノ-ル等の溶液を滴下して加え、0.5~1時間攪拌し、これを0℃~室温で水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を1~3当量加え、0.5~1時間反応させることにより、化合物(VII)を得ることができる。
化合物(VII)の酢酸エチル、メタノ-ル等の溶液に0℃~室温でフマル酸のメタノ-ル等の溶液を加え、0.5~1時間攪拌し、析出した結晶をろ取し、必要に応じてメタノール/水で再結晶することにより、ボノプラザンフマル酸塩を製造することができる。
2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロ-ルの製造
水素化ナトリウム(60%流動パラフィンに分散、1.2g,30.0mmol)とテトラヒドロフラン(10mL)の懸濁液に氷冷下ピロ-ル(2.1mL,30.0mmol)を滴下し0.5時間撹拌した後、塩化亜鉛(4.1g,30.0mmol)を加え室温で0.5時間攪拌した。続いて酢酸パラジウム(11mg,0.05mmol)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(15mg,0.05mmol)及び1-フルオロ-2-ヨ-ドベンゼン(1.1mL,10.0mmol)を加え脱気後、60℃で6時間撹拌した。反応混合物を0℃で冷却しつつ水を滴下し、不溶物をろ過した後、酢酸エチルで分液した。水層に酢酸エチルを加え再度抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ-で精製し減圧下乾燥することにより表題化合物(1.18g,収率74%)を得た。
2-(2-フルオロフェニル)-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロ-ルの製造
水素化ナトリウム(60%流動パラフィンに分散,64mg,1.61mmol)とテトラヒドロフラン(2mL)の懸濁液に氷冷下2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロ-ル(172mg,1.07mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し0.5時間撹拌した後、15-クラウン-5-エ-テル(0.32mL,1.61mmol)を加え0℃で0.5時間攪拌した。続いてトリイソプロピルシリルクロリド(0.35mL,1.61mmol)を滴下し室温で4時間撹拌した。0℃まで冷却し水を滴下し酢酸エチルで分液した。水層に酢酸エチルを加え再度抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムで精製し減圧下乾燥することにより表題化合物(272mg,収率80%)を得た。
5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロ-ル-3-カルボキシアルデヒドの製造
2-(2-フルオロフェニル)-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロ-ル(100mg,0.32mmol)のジクロロメタン(3.0mL)溶液に氷冷下Vilsmeier試薬(123mg,0.96mmol)を加え40℃で0.5時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後に水酸化ナトリウム水溶液(1.0M,3mL)を加え室温で6時間撹拌し、酢酸エチルを加え分液した。水層に酢酸エチルを加え再度抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。シリカゲルカラムで精製し減圧下乾燥することにより表題化合物(48mg,収率80%)を得た。
5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロ-ル-3-カルボキシアルデヒドの製造
水素化ナトリウム(60%流動パラフィンに分散、1.2g,30.0mmol)と4-メチルテトラヒドロピラン(10mL)の懸濁液に氷冷下ピロ-ル(2.1mL,30.0mmol)を滴下し0.5時間撹拌した後、塩化亜鉛(4.1g,30.0mmol)を加え室温で0.5時間攪拌した。続いて酢酸パラジウム(11mg,0.05mmol)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(15mg,0.05mmol)及び1-フルオロ-2-ヨ-ドベンゼン(1.1mL,10.0mmol)を加え、100℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を0℃で冷却しつつ28%アンモニア水を滴下し、不溶物をろ過した後、酢酸エチルで分液した。減圧下溶媒を留去後、2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロ-ルを粗生成物として得た。
水素化ナトリウム(60%流動パラフィンに分散,600mg,15mmol)とテトラヒドロフラン(10mL)及びジメチルイミダゾリジノン(2mL)の懸濁液に得られた2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロ-ルの粗生成物のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を氷冷下滴下し0.5時間撹拌した。続いてトリイソプロピルシリルクロリド(3.2mL,15mmol)を滴下し室温で2時間撹拌した。0℃まで冷却しつつ水を滴下し酢酸エチルで分液した。減圧下溶媒を留去後、ヘプタンと水で再度分液操作を行い減圧下溶媒を留去することにより、2-(2-フルオロフェニル)-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロ-ルを粗生成物として得た。
得られた2-(2-フルオロフェニル)-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロ-ルの粗生成物のジクロロメタン(50mL)溶液に氷冷下Vilsmeier試薬(3.8g,30mmol)を加え40℃で0.5時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後に水酸化ナトリウム水溶液(1.0M,100mL)を加え室温で6時間撹拌し、酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。ヘプタン及び酢酸エチルで再結晶を行い、減圧下乾燥することにより表題化合物(1.34g,収率70%)を得た。
5-(2-フルオロフェニル)-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1H-ピロ-ル-3-カルボキシアルデヒドの製造
水素化ナトリウム(60%流動パラフィンに分散,32mg,0.79mmol)とテトラヒドロフラン(2mL)の懸濁液に氷冷下5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロ-ル-3-カルボキシアルデヒド(100mg,0.53mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液を滴下し0.5時間撹拌した後、15-クラウン-5-エ-テル(0.16mL,0.79mmol)を加え0℃で0.5時間攪拌した。続いてピリジン-3-スルホニルクロリド(95μL,0.79mmol)を添加し、0℃で0.5時間攪拌した。さらにピリジン-3-スルホニルクロリド(95μL,0.79mmol)を加え、0℃で0.5時間攪拌した。水を滴下し酢酸エチルで分液した。水層に酢酸エチルを加え再度抽出した後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。減圧下溶媒を留去後、シリカゲルカラムで精製し減圧下乾燥することにより表題化合物(167mg,収率95%)を得た。
1-[5-(2-フルオロフェニル)-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1H-ピロ-ル-3-イル]-N-メチルメタンアミンフマル酸塩の製造
5-(2-フルオロフェニル)-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1H-ピロ-ル-3-カルボキシアルデヒド(100mg,0.30mmol)のメタノ-ル(3mL)溶液に室温でメチルアミンのメタノ-ル溶液(2.0M,1.06mL,2.12mmol)を滴下し、0.5時間攪拌した。0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(34mg,0.91mmol)を加え0.5時間攪拌した。0℃で1規定塩酸(3mL)を滴下し、室温で0.5時間攪拌した。飽和重曹水、酢酸エチルを加え分液した。水層に酢酸エチルを加え再度抽出した後、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮した後、酢酸エチル(3mL)を加え、フマル酸(39mg,0.30mmol)のメタノ-ル(0.3mL)溶液を添加した。室温で30分間攪拌後、析出した結晶をろ過し、酢酸エチルとメタノ-ルで洗浄し、粗生成物を得た。得られた粗結晶をメタノ-ル及び水から再結晶し、析出した結晶をろ取後減圧下乾燥することにより表題化合物(90mg,収率64%)を得た。
5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロ-ル-3-カルボキシアルデヒドの製造
水素化ナトリウム(60%流動パラフィンに分散、8.8g,220.0mmol)と4-メチルテトラヒドロピラン(100mL)の懸濁液に氷冷下ピロ-ル(15.7mL,220.0mmol)を滴下し0.5時間撹拌した後、塩化亜鉛(30.3g,220.0mmol)を加え室温で0.5時間攪拌した。続いて酢酸パラジウム(56.1mg,0.25mmol)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(74.6mg,0.25mmol)及び1-フルオロ-2-ヨ-ドベンゼン(11.5mL,100.0mmol)を加え、約100℃で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液(5.0N,220.0mmol)を滴下し、室温で0.5時間攪拌した。不溶物をろ過、トルエン(100mL)を用いて洗浄した後、有機層を分離して水層をトルエン(100mL)を用いて抽出した。有機層を合わせ蒸留水(167mL)及び飽和食塩水(167mL)で洗浄した。減圧下溶媒を留去後、残渣にトルエン(167mL)を加えた。減圧下溶媒を留去することにより、2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロ-ルを粗生成物(20.9g)として得た。
水素化ナトリウム(60%流動パラフィンに分散,4.4g,110.0mmol)とテトラヒドロフラン(100mL)及びジメチルイミダゾリジノン(32.6mL,300.0mmol)の懸濁液に得られた2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロ-ルの粗生成物のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を氷冷下滴下し、テトラヒドロフラン(10mL)で洗いこみ、0.5時間撹拌した。続いてトリイソプロピルシリルクロリド(23.5mL,110.0mmol)を滴下し室温で1時間撹拌した。氷浴下、蒸留水(17mL)を滴下し、さらに蒸留水(167mL)を加えた。酢酸エチル(84mL)を用いて2回抽出を行い、蒸留水(167mL)及び飽和食塩水(167mL)で洗浄した。減圧下溶媒を留去後、残渣にトルエン(167mL)を加えた。減圧下溶媒を留去後、減圧下溶媒を留去することにより、2-(2-フルオロフェニル)-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロ-ルを粗生成物(45.2g)として得た。
ジクロロメタン(100mL)に塩化オキサリル(17.2mL,200.0mmol)を加え、DMF(15.5mL,200.0mmol)を氷冷下滴下し、0.5時間撹拌した。得られた2-(2-フルオロフェニル)-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロ-ルの粗生成物の4-メチルテトラヒドロピラン(100mL)溶液を一度で加え約50℃で3時間攪拌した。氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液(5.0M,100mL)を加え室温で終夜撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(200mL)で分液した。有機層を合わせ、飽和食塩水(200mL)で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体残渣に酢酸エチル(47mL)を加え、約70℃にて溶解後、ヘプタン(300mL)を加えた。室温下放冷後、氷浴下で1時間撹拌し、析出した結晶をろ取、冷却した酢酸エチル:ヘプタン(1:6,70mL)で洗浄した。減圧下にて50℃、1.5時間乾燥することにより表題化合物(13.6g,収率72%)を得た。
5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロ-ル-3-カルボキシアルデヒドの製造(2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロ-ルからのワンポット合成)
2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロ-ル(10.0g,62.0mmol)の4-メチルテトラヒドロピラン(62mL)溶液にジメチルイミダゾリジノン(20.0mL,186mmol)を加えた後、水素化ナトリウム(60%流動パラフィンに分散,2.7g,68.2mmol)を氷冷下ゆっくりと加え10分間撹拌した。続いてトリイソプロピルシリルクロリド(14.6mL,68.2mmol)を滴下し氷冷下2時間撹拌した。塩化オキサリル(10.6mL,124mmol)とDMF(9.65mL,124mmol)から調整したVilsmeier試薬のジクロロメタン(90mL)溶液に、2-(2-フルオロフェニル)-1H-ピロ-ルの反応溶液を氷冷下一度で加え、4-メチルテトラヒドロピラン(20mL)で洗いこみ、約60℃で2時間攪拌した。氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液(2.0M,310mL)を加え室温で終夜撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(120mL)で分液した。有機層を合わせ、飽和食塩水(120mL)で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体残渣に酢酸エチル(29mL)を加え、約70℃にて溶解後、ヘプタン(180mL)を加えた。室温下放冷後、氷浴下で1時間撹拌し、析出した結晶をろ取、冷却した酢酸エチル:ヘプタン(1:6,42mL)で洗浄した。減圧下にて50℃、1.5時間乾燥することにより表題化合物(8.30g,収率71%)を得た。
Claims (8)
- 前記Pで表される保護基が、シリル系保護基である請求項1記載の製造方法。
- 前記Pで表される保護基が、トリイソプロピルシリル基である請求項1又は2記載の製造方法。
- 前記金属触媒がパラジウム触媒である請求項4記載の製造方法。
- 請求項6に記載の製造方法により前記式(VII)で表される化合物を得、フマル酸を添加することを特徴とする1-[5-(2-フルオロフェニル)-1-(ピリジン-3-イルスルホニル)-1H-ピロ-ル-3-イル]-N-メチルメタンアミンモノフマル酸塩の製造方法。
- 2-(2-フルオロフェニル)-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロ-ル。
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