JP7222550B2 - ヒトエリスロフェロン抗体及びその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年3月13日出願の米国仮特許出願第62/470,853号及び2017年3月14日出願の米国仮特許出願第62/471,195号の利益を主張し、両方の特許出願の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、鉄代謝を調節するポリペプチドへの抗体と当該抗体の使用法とに関する。
重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含むエリスロフェロン(ERFE)結合抗体又はそのERFE結合断片であって、
VHは、
(i)配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(ii)配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(iii)配列番号38のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(iv)配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は、
(v)配列番号58のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
を含み、
VLは、
(vi)配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(vii)配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(viii)配列番号43のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(ix)配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は、
(x)配列番号63のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
を含む
エリスロフェロン(ERFE)結合抗体又はそのERFE結合断片が提供される。
抗体が
(i)配列番号19-21のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(ii)配列番号24-26のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(iii)配列番号29-31のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(iv)配列番号34-36のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(v)配列番号39-41のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(vi)配列番号44-46のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(vii)配列番号49-51のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(viii)配列番号54-56のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(ix)配列番号59-61のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(x)配列番号64-66のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
を含む、
ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片が提供される。
(i)捕捉抗体は17A5であり、検出抗体は、2D2、4C1、又は7H4である、
(ii)捕捉抗体は2D2であり、検出抗体は、4C1、7H4、17A5、又は9B12である、
(iii)捕捉抗体は4C1であり、検出抗体は、2D2、7H4、17A5、又は9B12である、
(iv)捕捉抗体は7H4であり、検出抗体は、2D2、4C1、17A5、又は9B12である、
(v)捕捉抗体は9B12であり、検出抗体は、2D2、4C1、17A5、又は7H4である、
サンドイッチ免疫アッセイ用のキットも、本明細書に開示される。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile
(2)中性、親水性:Cys、Ser、Thr
(3)酸性:Asp、Glu
(4)塩基性:Asn、Gin、His、Lys、Arg
(5)鎖配向に影響する残基:Gly、Pro
(6)芳香性:Trp、Tyr、Phe
・実施形態1
重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含むエリスロフェロン(ERFE)結合抗体又はそのERFE結合断片であって、
前記VHは、
(i)配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(ii)配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(iii)配列番号38のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(iv)配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は、
(v)配列番号58のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
を含み、
前記VLは、
(vi)配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(vii)配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(viii)配列番号43のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(ix)配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は、
(x)配列番号63のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
を含む、
エリスロフェロン(ERFE)結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態2
ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片であって、
前記抗体が
(i)配列番号19-21のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(ii)配列番号24-26のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(iii)配列番号29-31のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(iv)配列番号34-36のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(v)配列番号39-41のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(vi)配列番号44-46のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(vii)配列番号49-51のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(viii)配列番号54-56のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(ix)配列番号59-61のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(x)配列番号64-66のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
を含む、
ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態3
配列番号18のVHと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列と、配列番号23のVLと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列とを含む、実施形態1のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態4
前記VHは配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、実施形態1又は3のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態5
前記VLは配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、実施形態1又は3のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態6
前記抗体は、配列番号19-21のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てと、配列番号24-26のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てとを含む、実施形態2のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態7
配列番号28のVHと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は、配列番号33のVLと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態8
前記VHは配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、実施形態1又は7のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態9
前記VLは配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、実施形態1又は7のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態10
前記抗体は、配列番号29-31のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てと、配列番号34-36のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てとを含む、実施形態2のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態11
配列番号38のVHと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列と、配列番号43のVLと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列とを含む、実施形態1のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態12
前記VHは配列番号38のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、実施形態1又は11のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態13
前記VLは配列番号43のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、実施形態1又は11のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態14
前記抗体は、配列番号39-41のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てと、配列番号44-46のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てとを含む、実施形態2のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態15
配列番号48のVHと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列と、配列番号53のVLと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列とを含む、実施形態1のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態16
前記VHは配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、実施形態1又は15のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態17
前記VLは配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、実施形態1又は15のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態18
前記抗体は、配列番号49-51のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てと、配列番号54-56のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てとを含む、実施形態2のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態19
配列番号58のVHと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は、配列番号63のVLと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態1のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態20
前記VHは配列番号58のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、実施形態1又は19のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態21
前記VLは配列番号63のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、実施形態1又は19のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態22
前記抗体は、配列番号59-61のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てと、配列番号64-66のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てとを含む、実施形態2のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態23
VH及びVLを含み、前記VHは、配列番号18、28、38、48、又は58のアミノ酸配列を含み、かつ、前記VLは、配列番号23、33、43、53、又は63のアミノ酸配列を含む、ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態24
配列番号18、28、38、48、又は58のVH及び配列番号23、33、43、53、又は63のVLを含む、ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態25
配列番号19、29、39、49、又は59のアミノ酸配列を有するCDRH1を含む、ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態26
配列番号20、30、40、50、又は60のアミノ酸配列を有するCDRH2を含む、ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態27
配列番号21、31、42、52、又は62のアミノ酸配列を有するCDRH3を含む、ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態28
配列番号24、34、44、54、又は64のアミノ酸配列を有するCDRL1を含む、ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態29
配列番号25、35、45、55、又は65のアミノ酸配列を有するCDRL2を含む、ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態30
配列番号26、36、46、56、又は66のアミノ酸配列を有するCDRL3を含む、ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態31
前記抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、又は抗体断片である、実施形態1から30のいずれか1つのERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
・実施形態32
サンプル中のエリスロフェロン(ERFE)タンパク質の存在を検出するための及び/又はその量を測定するためのアッセイであって、第1の抗体-ERFE複合体を形成するために、前記サンプルを、第1の抗体と接触させることと、その後、前記第1の抗体と第2の抗体とが同一ではないとして、前記第1の抗体-ERFE複合体に結合した前記第2の抗体の存在を検出し及び/又はその量を測定し、これにより、前記サンプル中のERFEタンパク質の存在及び/又は量を決定することと、を含む、アッセイ。
・実施形態33
前記アッセイはELISAアッセイを含む、実施形態32のアッセイ。
・実施形態34
前記サンプルは血清サンプルである、実施形態32のアッセイ。
・実施形態35
前記第1の抗体及び前記第2の抗体は、配列番号1及び/又は3-16の少なくとも1つの配列を含む、当該配列から実質的になる、又は当該配列からなるERFEポリペプチドを、特異的に認識する、実施形態32のアッセイ。
・実施形態36
前記第1の抗体は、モノクローナル抗体である9B12、17A5、17E5、2D2、4C1、6H9、7H4、9C7、14B2、及び14D9、又は、これらのERFE結合断片から選択される、実施形態32のアッセイ。
・実施形態37
前記第1の抗体は実施形態1から31のいずれか1つの抗体から選択される、実施形態32のアッセイ。
・実施形態38
前記第1の抗体は4C1又はそのERFE結合断片である、実施形態32のアッセイ。
・実施形態39
前記第1の抗体は固体支持体上にコートされている、実施形態32から38のいずれか1つのアッセイ。
・実施形態40
前記固体支持体はELISAプレートである、実施形態39のアッセイ。
・実施形態41
前記検出工程は、第1の抗体-ERFEポリペプチド複合体を標識化された第2の抗体と接触させることを含む、実施形態32のアッセイ。
・実施形態42
前記第2の抗体は、9B12、17A5、17E5、2D2、4C1、6H9、7H4、9C7、14B2、及び14D9から選択される標識化された検出モノクローナル抗体である、実施形態41のアッセイ。
・実施形態43
前記第2の抗体は請求項1から39のいずれか1項に記載の抗体から選択される標識化された検出抗体である、実施形態41のアッセイ。
・実施形態44
前記第2の抗体は2D2である、実施形態41のアッセイ。
・実施形態45
前記標識はビオチンである、実施形態41のアッセイ。
・実施形態46
前記標識はセイヨウワサビペルオキシダーゼである、実施形態41のアッセイ。
・実施形態47
ERFE又はマイオネクチンに関連する疾患のある対象での赤血球生成を評価する方法であって、前記対象由来のサンプルを実施形態32から46のいずれか1つのアッセイに掛けることを含む、方法。
・実施形態48
前記疾患はサラセミアである、実施形態47の方法。
・実施形態49
前記疾患は心血管疾患である、実施形態47の方法。
・実施形態50
疾患のある対象での赤血球生成を評価する方法であって、実施形態1から31のいずれか1つの抗体で前記対象由来のサンプル中のエリスロフェロンを検出することを含む、方法。
・実施形態51
捕捉抗体及び検出抗体を含み、
i)前記捕捉抗体は17A5であり、前記検出抗体は、2D2、4C1、又は7H4である、
ii)前記捕捉抗体は2D2であり、前記検出抗体は、4C1、7H4、17A5、又は9B12である、
iii)前記捕捉抗体は4C1であり、前記検出抗体は、2D2、7H4、17A5、又は9B12である、
iv)前記捕捉抗体は7H4であり、前記検出抗体は、2D2、4C1、17A5、又は9B12である、
v)前記捕捉抗体は9B12であり、前記検出抗体は、2D2、4C1、17A5、又は7H4である、又は、
vii)前記捕捉抗体及び前記検出抗体は個別に請求項14から44のいずれか1項に記載の抗体であり、前記捕捉抗体及び前記検出抗体は同一ではない、
サンドイッチ免疫アッセイ用のキット。
・実施形態52
前記捕捉抗体及び前記検出抗体は異なる抗体である、実施形態51のキット。
・実施形態53
前記捕捉抗体は固体支持体に結び付けられている、実施形態51又は52のキット。
・実施形態54
前記検出抗体は標識に結び付けられている、実施形態51から53のいずれか1つのキット。
・実施形態55
前記標識はビオチンである、実施形態54のキット。
・実施形態56
前記標識はセイヨウワサビペルオキシダーゼである、実施形態54のキット。
・実施形態57
ストレプトアビジン-セイヨウワサビペルオキシダーゼをさらに含む、実施形態55のキット。
・実施形態58
基質をさらに含む、実施形態51から57のいずれか1つのキット。
・実施形態59
前記アッセイを実行するための説明書をさらに含む、実施形態51から58のいずれか1つのキット。
(実施例1:無効赤血球生成の臨床評価のための血清エリスロフェロンに関するモノクローナルサンドイッチELISA法)
β-サラセミア並びに他の一般的な遺伝性及び後天性の鉄負荷性貧血の顕著な特徴は、鉄過負荷の存在下で衰弱性貧血をまねく無効赤血球生成(Ineffective Erythropoesis:IE、血液産生不良)である。最近に発見されたエリスロフェロン(ERFE)は、赤血球細胞(Red Blood Cell:RBC)の発生中に産生されるホルモンであり、血漿鉄レベルを調節するマスターホルモンであるヘプシジンの負調節因子であること及びβ-サラセミア患者で大きく上昇することが示されている。
培養したHEK細胞をFLAGタグ含有クローン化ERFEで一過的にトランスフェクトした。トランスフェクト済みHEK細胞をERFE発現を可能とする条件下で増殖させ、培地上清を集め、抗FLAGカラムでの精製に備え溜めた。抗原は抗ERFE mAbで認識されたが、収率は低かった。ERFEの生産効率を向上させるための高効率HEK細胞株及びGenScriptの独占的なクローニング・ベクター(ピスカタウェイ、ニュージャージー州)では約5mg/Lの精製ERFEが得られた。
次に、ERFE抗原に結合する抗体の特異性、親和性、及び速度論を求める。このアプローチにより、ERFEとの高親和性mAbを選択すること及びERFEサンドイッチELISAのための捕捉用及び検出用mAbの最適な組み合わせを選択することが可能となる。すべてのモノクローナル抗体候補の最初のスクリーニングは、ERFEをコートした96ウェルプレートでのELISAを用いて行われる。プラスチック上への固定化の際にエピトープへの近づきやすさ又はERFE抗原の立体構造が変わることがあるので、ERFE抗原はELISAプレート上に異なる濃度で固定化される。いずれかのプレートで高力価を有するハイブリドーマ上清を本アッセイに基づいて選択する。表面プラズモン共鳴解析のために、高純度抗体をBiacoreセンサーチップ上にコートする。指向性をもった抗体の捕捉を保証するために、Fc特異的チップ(プロテインA/GセンサーチップCM5)を用いる。発現させ精製したERFE抗原をある濃度範囲(nMからmM)で注入し、結合相互作用をある緩衝条件範囲で調べた。装置及び緩衝剤によるアーチファクトを補正するために、対照として、BSA又は非特異的抗原を同じ条件下で基準表面上に固定化した。解離速度定数(koff)及び結合速度定数(kon)並びに他の結合パラメータを製造元が提供するBIAevaluationバージョン3.2ソフトウェアを用いて求めた。
9種類のERFE特異的マウスモノクローナルハイブリドーマを限界希釈により同定した。これらは適切な量のERFE特異的IgG抗体(約1μg IgG/ml TC培地)を分泌する確認済みの能力を有する。各抗体の複数のアリコートを増加させ液体窒素で保存した。
96ウェルマイクロタイタープレートへのmAbの受動的吸収について最適の抗体濃度及び条件を求めるために、最良の性能の抗体のすべてをアフィニティー精製し、チェッカーボード最適化にかけた。温度及び湿度を調節したインキュベーターを用いてマイクロタイタープレートをオーバーナイトにわたり乾燥させ、個別のプレートを1グラムの分子篩乾燥剤を含むメイラーポーチ内に加熱密封し4℃で保存した。
既存のERFE mAbに基づくサンドイッチELISAはベースラインERFE ELISAであり、このELISAにより臨床アッセイを検証する。完全統合型Beckman FXプラットフォーム上でのアッセイを開発するために、臨床検査室改善法(Clinical Laboratory Improvement Amendments:CLIA)及び米国臨床病理医協会(College of American Pathologists:CAP)ガイドラインを用いる。Beckmanプラットフォームには、DTX-880検出器、BioTekプレートウォッシャー、及びCytomat2C15インキュベーター、並びに、プレート/チップホテルを取り付ける。現在のところ、サンドイッチELISAは、それぞれ0.1及び0.15ng/mlという優れた検出下限(Lower Limit of Detection:LLOD)及び定量下限(Lower Limit of Quantitation:LLOQ)を有している。自動化は、研究的ERFEサンドイッチELISAのダイナミックレンジを増加させ、低pg/ml又は低ng/ml範囲でのERFEの一貫性のある測定を可能とするだろう。信号対雑音比のみならずアッセイ間/アッセイ内の変動係数(CV)も改善される。ERFE試験の感度の変化は自動化Beckman FX ERFE試験におけるより低いLLOD/LLOQから自ずと明白であった。
ヒトERFEの発見に続き、プロトタイプのサンドイッチELISAに必要なモノクローナル抗体の開発を進めた。HEK293F細胞を、ヒトERFE又はFLAGタグ付加ERFEのいずれかでトランスフェクトし、5%CO2雰囲気、37℃で、72時間にわたり培養し、上清を採取し、プロテインGアガロースビーズに固定化された抗ヒトERFEポリクローナル抗体(ヒトERFEの場合)又は抗FLAG M2 アフィニティークロマトグラフィー(FLAGタグ付加ERFEの場合)により抗原を精製した。抗原の活性及び純度をELISA、SDS-PAGE電気泳動、及びウェスタンン・ブロットで確かめ、タンパク質濃度をビシンコニン酸タンパク質アッセイ(BCA、Thermo Scientific、ロックフォール、イリノイ州)を用いて求め、アリコートを-80℃で凍結させた。予備的研究では、収率が悪く、組織培養上清1リットル当たり0.2-0.3mgの範囲の組み換えERFE抗原しか得られないことが示された。この抗原は抗ERFE mAbで認識されたものの、収率は低かった。ERFE作成のために、高効率HEK細胞株とヒトERFE又はFLAGタグ付加ERFEを含むGenScriptの独占的なクローニング・ベクター(ピスカタウェイ、ニュージャージー州)とを用いた。GenScriptの発現試薬及び方法では、約5mg/Lの精製ERFEが得られた。この発現の取り組みにより、約70%の純度で1mgの総タンパク質量が得られた。
メスのBALB/cマウス(n=5匹、6-8週齢)を、複数の皮下部位での組み換えヒトエリスロフェロン(ERFE)の繰り返し注射により免疫化した。血清力価を4週間隔で監視し、免疫化に強い応答を示したマウスをそれぞれ選択し、リンパ節及び脾臓のプールを用いて融合を行った。合計で4回の融合を行い、各融合につき12枚の96ウェルプレートに播種し、プレートを、5%CO2雰囲気、37℃で、4日間にわたりインキュベートして、スクリーニングに利用可能なおよそ4600個の生きたハイブリドーマコロニーを得た。
9B12:PTA-123882
17A5:PTA-123883
2D2 :PTA-123879
4C1 :PTA-123880
7H4 :PTA-123881
結合活性について捕捉抗体と検出抗体とのすべての可能な組み合わせを照会した後、さらなるアッセイの最適化のために捕捉抗体及び検出抗体としてそれぞれmAb4C1及び2D2を選んだ。96ウェルELISAプレート上で乾燥させたmAb4C1を用いた予備的『チェッカーボード』研究では、捕捉抗体と、8点標準曲線のためのERFE抗原と、血清中のERFEの結合及び検出を定量化するためのストレプトアビジンHRPとの、最適濃度を同定した。標準曲線は、8点のERFE濃度(10.0、5.0、2.5、1.25、0.63、0.31、0.16、0.00ng/ml)で構築され、2.0-2.2の範囲の最大吸光度及び0.05吸光度単位未満のバックグラウンドシグナルであった(図5)。このプロトタイプのサンドイッチELISAは検出下限(LLOD)及び定量下限(LLOQ)がそれぞれ0.15及び0.17ng/mlであった。
ヒト血清ERFE濃度への献血の効果を求めた。3名のドナーがベースラインで血小板及び血漿アファレーシスを経験し、血清を、ベースラインで採取し、アファレーシス後120日目で採取し、さらに、アファレーシス後2-14日目後から少なくとも5回採取した。各患者はアファレーシス治療中に約30mlの赤血球を失うと推定された。期待されたとおり、血清ERFEは、各患者でアファレーシス後の最初の2日間にベースラインから上昇し、アファレーシス後14日間にわたり上昇を続けるが、アファレーシス後の120日目までに血清ERFEはベースラインレベルに戻った(図6)。
[付記1]
サンプル中のエリスロフェロン(ERFE)タンパク質の存在を検出するための及び/又はその量を測定するためのアッセイであって、
第1の抗体-ERFE複合体を形成するために前記サンプルを第1の抗体と接触させることと、
その後、前記第1の抗体と第2の抗体とが同一ではないとして、前記第1の抗体-ERFE複合体に結合した前記第2の抗体の存在を検出し及び/又はその量を測定し、これにより、前記サンプル中のERFEタンパク質の存在及び/又は量を決定することと、
を含む、
アッセイ。
前記アッセイはELISAアッセイを含む、付記1に記載のアッセイ。
前記サンプルは血清サンプルである、付記1に記載のアッセイ。
前記第1の抗体及び前記第2の抗体は、配列番号1及び/又は3-16の少なくとも1つの配列を含む、当該配列から実質的になる、又は当該配列からなるERFEポリペプチドを、特異的に認識する、付記1に記載のアッセイ。
前記第1の抗体は、モノクローナル抗体である9B12、17A5、17E5、2D2、4C1、6H9、7H4、9C7、14B2、及び14D9、又は、これらのERFE結合断片から選択される、付記1に記載のアッセイ。
前記第1の抗体は4C1又はそのERFE結合断片である、付記1に記載のアッセイ。
前記第1の抗体は固体支持体上にコートされている、付記1から6のいずれか1つに記載のアッセイ。
前記固体支持体はELISAプレートである、付記7に記載のアッセイ。
前記検出工程は、第1の抗体-ERFEポリペプチド複合体を標識化された第2の抗体と接触させることを含む、付記1に記載のアッセイ。
前記第2の抗体は、9B12、17A5、17E5、2D2、4C1、6H9、7H4、9C7、14B2、及び14D9から選択された標識検出抗体である、付記9に記載のアッセイ。
前記第2の抗体は2D2である、付記10に記載のアッセイ。
前記標識はビオチンである、付記9に記載のアッセイ。
前記標識はセイヨウワサビペルオキシダーゼである、付記9に記載のアッセイ。
重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含むエリスロフェロン(ERFE)結合抗体又はそのERFE結合断片であって、
前記VHは、
(i)配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(ii)配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(iii)配列番号38のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(iv)配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は、
(v)配列番号58のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
を含み、
前記VLは、
(vi)配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(vii)配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(viii)配列番号43のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(ix)配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、又は、
(x)配列番号63のアミノ酸配列と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、
を含む、
エリスロフェロン(ERFE)結合抗体又はそのERFE結合断片。
ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片であって、
前記抗体が
(i)配列番号19-21のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(ii)配列番号24-26のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(iii)配列番号29-31のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(iv)配列番号34-36のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(v)配列番号39-41のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(vi)配列番号44-46のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(vii)配列番号49-51のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(viii)配列番号54-56のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(ix)配列番号59-61のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
(x)配列番号64-66のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全て、
を含む、
ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
配列番号18のVHと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列と、配列番号23のVLと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列とを含む、付記14に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
前記VHは配列番号18のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、付記14又は16に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
前記VLは配列番号23のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、付記14又は16に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
前記抗体は、配列番号19-21のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てと、配列番号24-26のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てとを含む、付記15に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
配列番号28のVHと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列と、配列番号33のVLと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列とを含む、付記14に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
前記VHは配列番号28のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、付記14又は20に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
前記VLは配列番号33のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、付記14又は20に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
前記抗体は、配列番号29-31のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てと、配列番号34-36のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てとを含む、付記15に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
配列番号38のVHと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列と、配列番号43のVLと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列とを含む、付記14に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
前記VHは配列番号38のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、付記14又は24に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
前記VLは配列番号43のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、付記14又は24に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
前記抗体は、配列番号39-41のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てと、配列番号44-46のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てとを含む、付記15に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
配列番号48のVHと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列と、配列番号53のVLと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列とを含む、付記14に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
前記VHは配列番号48のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、付記14又は28に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
前記VLは配列番号53のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、付記14又は28に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
前記抗体は、配列番号49-51のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てと、配列番号54-56のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てとを含む、付記15に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
配列番号58のVHと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列と、配列番号63のVLと少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列とを含む、付記14に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
前記VHは配列番号58のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、付記14又は32に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
前記VLは配列番号63のアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、付記14又は32に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
前記抗体は、配列番号59-61のアミノ酸配列を有する重鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てと、配列番号64-66のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRの1つ、2つ、又は3つ全てとを含む、付記15に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
VH及びVLを含み、前記VHは、配列番号18、28、38、48、又は58のアミノ酸配列を含み、かつ、前記VLは、配列番号23、33、43、53、又は63のアミノ酸配列を含む、ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
配列番号18、28、38、48、又は58のVH及び配列番号23、33、43、53、又は63のVLを含む、ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
配列番号19、29、39、49、又は59のアミノ酸配列を有するCDRH1を含む、ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
配列番号20、30、40、50、又は60のアミノ酸配列を有するCDRH2を含む、ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
配列番号21、31、42、52、又は62のアミノ酸配列を有するCDRH3を含む、ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
配列番号24、34、44、54、又は64のアミノ酸配列を有するCDRL1を含む、ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
配列番号25、35、45、55、又は65のアミノ酸配列を有するCDRL2を含む、ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
配列番号26、36、46、56、又は66のアミノ酸配列を有するCDRL3を含む、ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
前記抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、又は抗体断片である、付記14から43のいずれか1つに記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
サンプル中のエリスロフェロン(ERFE)タンパク質の存在を検出するための及び/又はその量を測定するためのアッセイであって、
第1の抗体-ERFE複合体を形成するために、前記サンプルを、付記14から44のいずれか1つに記載の抗体を含む第1の抗体と接触させることと、
その後、第2の抗体は付記14から44のいずれか1つに記載の抗体を含み、前記第1の抗体と前記第2の抗体とが同一ではないとして、前記第1の抗体-ERFE複合体に結合した前記第2の抗体の存在を検出し及び/又はその量を測定することと、
これにより、前記サンプル中のERFEタンパク質の存在及び/又は量を決定することと、
を含む、
アッセイ。
前記アッセイはELISAアッセイを含む、付記45に記載のアッセイ。
前記サンプルは血清サンプルである、付記45に記載のアッセイ。
前記第1の抗体は、配列番号1及び/又は3-16の少なくとも1つの配列を含む、当該配列から実質的になる、又は当該配列からなるERFEポリペプチドを、特異的に認識する、付記45に記載のアッセイ。
前記第1の抗体は固体支持体上にコートされている、付記45から48のいずれか1つに記載のアッセイ。
前記固体支持体はELISAプレートである、付記49に記載のアッセイ。
前記検出工程は、第1の抗体-ERFEポリペプチド複合体を標識化された第2の抗体と接触させることを含む、付記45に記載のアッセイ。
前記標識はビオチンである、付記51に記載のアッセイ。
前記標識はセイヨウワサビペルオキシダーゼである、付記51に記載のアッセイ。
ERFE又はマイオネクチンに関連する疾患のある対象での赤血球生成を評価する方法であって、前記対象由来のサンプルを付記1から13又は45から53のいずれか1つに記載のアッセイに掛けることを含む、方法。
前記疾患はサラセミアである、付記54に記載の方法。
前記疾患は心血管疾患である、付記54に記載の方法。
ERFE又はマイオネクチンに関連する疾患のある対象での赤血球生成を評価する方法であって、付記14から44のいずれか1つに記載の抗体で前記対象由来のサンプル中のERFEを検出することを含む、方法。
捕捉抗体及び検出抗体を含み、
(i)前記捕捉抗体は17A5であり、前記検出抗体は、2D2、4C1、又は7H4である、
(ii)前記捕捉抗体は2D2であり、前記検出抗体は、4C1、7H4、17A5、又は9B12である、
(iii)前記捕捉抗体は4C1であり、前記検出抗体は、2D2、7H4、17A5、又は9B12である、
(iv)前記捕捉抗体は7H4であり、前記検出抗体は、2D2、4C1、17A5、又は9B12である、
(v)前記捕捉抗体は9B12であり、前記検出抗体は、2D2、4C1、17A5、又は7H4である、又は、
(vii)前記捕捉抗体及び前記検出抗体は個別に付記14から44のいずれか1つに記載の抗体であり、前記捕捉抗体及び前記検出抗体は同一ではない、
サンドイッチ免疫アッセイ用のキット。
前記捕捉抗体及び前記検出抗体は異なる抗体である、付記58に記載のキット。
前記捕捉抗体は固体支持体に結び付けられている、付記58又は59に記載のキット。
前記検出抗体は標識に結び付けられている、付記58から60のいずれか1つに記載のキット。
前記標識はビオチンである、付記61に記載のキット。
前記標識はセイヨウワサビペルオキシダーゼである、付記61に記載のキット。
ストレプトアビジン-セイヨウワサビペルオキシダーゼをさらに含む、付記62に記載のキット。
基質をさらに含む、付記58から64のいずれか1つに記載のキット。
前記アッセイを実行するための説明書をさらに含む、付記58から65のいずれか1つに記載のキット。
Claims (39)
- サンプル中のエリスロフェロン(ERFE)タンパク質の存在を検出するための及び/又はその量を測定するためのアッセイであって、
第1の抗体-ERFE複合体を形成するために前記サンプルを第1の抗体と接触させることと、
その後、前記第1の抗体と第2の抗体とが同一ではないとして、前記第1の抗体-ERFE複合体に結合した前記第2の抗体の存在を検出し及び/又はその量を測定し、これにより、前記サンプル中のERFEタンパク質の存在及び/又は量を決定することと、
を含み、
前記第1の抗体及び前記第2の抗体は、
(a)配列番号19-21のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域(CDR)及び配列番号24-26のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRを有する抗体、
(b)配列番号29-31のアミノ酸配列を有する重鎖CDR及び配列番号34-36のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRを有する抗体、
(c)配列番号39-41のアミノ酸配列を有する重鎖CDR及び配列番号44-46のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRを有する抗体、
(d)配列番号49-51のアミノ酸配列を有する重鎖CDR及び配列番号54-56のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRを有する抗体、並びに、
(e)配列番号59-61のアミノ酸配列を有する重鎖CDR及び配列番号64-66のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRを有する抗体、
から選択される、
アッセイ。 - 前記第1の抗体又は前記第2の抗体は、重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含み、
(a)前記VHは配列番号18のアミノ酸配列を含み、及び、前記VLは配列番号23のアミノ酸配列を含む、
(b)前記VHは配列番号28のアミノ酸配列を含み、及び、前記VLは配列番号33のアミノ酸配列を含む、
(c)前記VHは配列番号38のアミノ酸配列を含み、及び、前記VLは配列番号43のアミノ酸配列を含む、
(d)前記VHは配列番号48のアミノ酸配列を含み、及び、前記VLは配列番号53のアミノ酸配列を含む、又は、
(e)前記VHは配列番号58のアミノ酸配列を含み、及び、前記VLは配列番号63のアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載のアッセイ。 - 前記第1の抗体又は前記第2の抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、
(a)前記重鎖は配列番号17のアミノ酸配列を含み、及び、前記軽鎖は配列番号22のアミノ酸配列を含む、
(b)前記重鎖は配列番号27のアミノ酸配列を含み、及び、前記軽鎖は配列番号32のアミノ酸配列を含む、
(c)前記重鎖は配列番号37のアミノ酸配列を含み、及び、前記軽鎖は配列番号42のアミノ酸配列を含む、
(d)前記重鎖は配列番号47のアミノ酸配列を含み、及び、前記軽鎖は配列番号52のアミノ酸配列を含む、又は、
(e)前記重鎖は配列番号57のアミノ酸配列を含み、及び、前記軽鎖は配列番号62のアミノ酸配列を含む、
請求項1に記載のアッセイ。 - 前記アッセイはELISAアッセイを含む、請求項1に記載のアッセイ。
- 前記サンプルは血清サンプルである、請求項1に記載のアッセイ。
- 前記第1の抗体及び前記第2の抗体は、配列番号1及び/又は3-16の少なくとも1つの配列を含む、当該配列から実質的になる、又は当該配列からなるERFEポリペプチドを、特異的に認識する、請求項1に記載のアッセイ。
- 前記第1の抗体は、配列番号29-31のアミノ酸配列を有する重鎖CDR及び配列番号34-36のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRを有する抗体を含む、請求項1に記載のアッセイ。
- 前記第1の抗体は固体支持体上にコートされている、請求項1から7のいずれか1項に記載のアッセイ。
- 前記固体支持体はELISAプレートである、請求項8に記載のアッセイ。
- 前記検出工程は、第1の抗体-ERFEポリペプチド複合体を標識化された第2の抗体と接触させることを含む、請求項1に記載のアッセイ。
- 前記第2の抗体は、配列番号19-21のアミノ酸配列を有する重鎖CDR及び配列番号24-26のアミノ酸配列を有する軽鎖CDRを有する抗体を含む、請求項10に記載のアッセイ。
- 前記標識はビオチンである、請求項10に記載のアッセイ。
- 前記標識はセイヨウワサビペルオキシダーゼである、請求項10に記載のアッセイ。
- 重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含むエリスロフェロン(ERFE)結合抗体又はそのERFE結合断片であって、
(a)前記VHは配列番号18のアミノ酸配列を含み、及び、前記VLは配列番号23のアミノ酸配列を含む、
(b)前記VHは配列番号28のアミノ酸配列を含み、及び、前記VLは配列番号33のアミノ酸配列を含む、
(c)前記VHは配列番号38のアミノ酸配列を含み、及び、前記VLは配列番号43のアミノ酸配列を含む、
(d)前記VHは配列番号48のアミノ酸配列を含み、及び、前記VLは配列番号53のアミノ酸配列を含む、又は、
(e)前記VHは配列番号58のアミノ酸配列を含み、及び、前記VLは配列番号63のアミノ酸配列を含む、
エリスロフェロン(ERFE)結合抗体又はそのERFE結合断片。 - ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片であって、
前記抗体が
(a)配列番号19-21のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域(CDR)及び配列番号24-26のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR、
(b)配列番号29-31のアミノ酸配列を有する重鎖CDR及び配列番号34-36のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR、
(c)配列番号39-41のアミノ酸配列を有する重鎖CDR及び配列番号44-46のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR、
(d)配列番号49-51のアミノ酸配列を有する重鎖CDR及び配列番号54-56のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR、又は、
(e)配列番号59-61のアミノ酸配列を有する重鎖CDR及び配列番号64-66のアミノ酸配列を有する軽鎖CDR、
を含む、
ERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。 - 前記抗体は、重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含み、
(a)前記VHは配列番号18のアミノ酸配列を含み、及び、前記VLは配列番号23のアミノ酸配列を含む、
(b)前記VHは配列番号28のアミノ酸配列を含み、及び、前記VLは配列番号33のアミノ酸配列を含む、
(c)前記VHは配列番号38のアミノ酸配列を含み、及び、前記VLは配列番号43のアミノ酸配列を含む、
(d)前記VHは配列番号48のアミノ酸配列を含み、及び、前記VLは配列番号53のアミノ酸配列を含む、又は、
(e)前記VHは配列番号58のアミノ酸配列を含み、及び、前記VLは配列番号63のアミノ酸配列を含む、
請求項15に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。 - 前記抗体は、重鎖及び軽鎖を含み、
(a)前記重鎖は配列番号17のアミノ酸配列を含み、及び、前記軽鎖は配列番号22のアミノ酸配列を含む、
(b)前記重鎖は配列番号27のアミノ酸配列を含み、及び、前記軽鎖は配列番号32のアミノ酸配列を含む、
(c)前記重鎖は配列番号37のアミノ酸配列を含み、及び、前記軽鎖は配列番号42のアミノ酸配列を含む、
(d)前記重鎖は配列番号47のアミノ酸配列を含み、及び、前記軽鎖は配列番号52のアミノ酸配列を含む、又は、
(e)前記重鎖は配列番号57のアミノ酸配列を含み、及び、前記軽鎖は配列番号62のアミノ酸配列を含む、
請求項14から16のいずれか1項に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。 - 前記抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、又は抗体断片である、請求項14から17のいずれか1項に記載のERFE結合抗体又はそのERFE結合断片。
- サンプル中のエリスロフェロン(ERFE)タンパク質の存在を検出するための及び/又はその量を測定するためのアッセイであって、
第1の抗体-ERFE複合体を形成するために、前記サンプルを、請求項14から18のいずれか1項に記載の抗体を含む第1の抗体と接触させることと、
その後、第2の抗体は請求項14から18のいずれか1項に記載の抗体を含み、前記第1の抗体と前記第2の抗体とが同一ではないとして、前記第1の抗体-ERFE複合体に結合した前記第2の抗体の存在を検出し及び/又はその量を測定することと、
これにより、前記サンプル中のERFEタンパク質の存在及び/又は量を決定することと、
を含む、
アッセイ。 - 前記アッセイはELISAアッセイを含む、請求項19に記載のアッセイ。
- 前記サンプルは血清サンプルである、請求項19に記載のアッセイ。
- 前記第1の抗体は、配列番号1及び/又は3-16の少なくとも1つの配列を含む、当該配列から実質的になる、又は当該配列からなるERFEポリペプチドを、特異的に認識する、請求項19に記載のアッセイ。
- 前記第1の抗体は固体支持体上にコートされている、請求項19から22のいずれか1項に記載のアッセイ。
- 前記固体支持体はELISAプレートである、請求項23に記載のアッセイ。
- 前記検出工程は、第1の抗体-ERFEポリペプチド複合体を標識化された第2の抗体と接触させることを含む、請求項19に記載のアッセイ。
- 前記標識はビオチンである、請求項25に記載のアッセイ。
- 前記標識はセイヨウワサビペルオキシダーゼである、請求項25に記載のアッセイ。
- ERFE又はマイオネクチンに関連する疾患のある対象での赤血球生成を評価する方法であって、前記対象由来のサンプルを請求項1から13又は19から27のいずれか1項に記載のアッセイに掛けることを含む、方法。
- 前記疾患はサラセミアである、請求項28に記載の方法。
- 前記疾患は心血管疾患である、請求項28に記載の方法。
- ERFE又はマイオネクチンに関連する疾患のある対象での赤血球生成を評価する方法であって、請求項14から18のいずれか1項に記載の抗体で前記対象由来のサンプル中のERFEを検出することを含む、方法。
- 捕捉抗体及び検出抗体を含み、
(i)前記捕捉抗体は配列番号58の重鎖可変領域(VH)及び配列番号63の軽鎖可変領域(VL)を含み、前記検出抗体は、(a)配列番号18のVH及び配列番号23のVL、(b)配列番号28のVH及び配列番号33のVL、又は(c)配列番号38のVH及び配列番号43のVLを含む、
(ii)前記捕捉抗体は配列番号18のVH及び配列番号23のVLを含み、前記検出抗体は、(a)配列番号28のVH及び配列番号33のVL、(b)配列番号38のVH及び配列番号43のVL、(c)配列番号58のVH及び配列番号63のVL、又は(d)配列番号48のVH及び配列番号53のVLを含む、
(iii)前記捕捉抗体は配列番号28のVH及び配列番号33のVLを含み、前記検出抗体は、(a)配列番号18のVH及び配列番号23のVL、(b)配列番号38のVH及び配列番号43のVL、(c)配列番号58のVH及び配列番号63のVL、又は(d)配列番号48のVH及び配列番号53のVLを含む、
(iv)前記捕捉抗体は配列番号38のVH及び配列番号43のVLを含み、前記検出抗体は、(a)配列番号18のVH及び配列番号23のVL、(b)配列番号28のVH及び配列番号33のVL、(c)配列番号58のVH及び配列番号63のVL、又は(d)配列番号48のVH及び配列番号53のVLを含む、
(v)前記捕捉抗体は配列番号48のVH及び配列番号53のVLを含み、前記検出抗体は、(a)配列番号18のVH及び配列番号23のVL、(b)配列番号28のVH及び配列番号33のVL、(c)配列番号58のVH及び配列番号63のVL、又は(d)配列番号38のVH及び配列番号43のVLを含む、又は、
(vii)前記捕捉抗体及び前記検出抗体は個別に請求項14から18のいずれか1項に記載の抗体であり、前記捕捉抗体及び前記検出抗体は同一ではない、
サンドイッチ免疫アッセイ用のキット。 - 前記捕捉抗体は固体支持体に結び付けられている、請求項32に記載のキット。
- 前記検出抗体は標識に結び付けられている、請求項32又は33に記載のキット。
- 前記標識はビオチンである、請求項34に記載のキット。
- 前記標識はセイヨウワサビペルオキシダーゼである、請求項34に記載のキット。
- ストレプトアビジン-セイヨウワサビペルオキシダーゼをさらに含む、請求項35に記載のキット。
- 基質をさらに含む、請求項32から37のいずれか1項に記載のキット。
- 前記アッセイを実行するための説明書をさらに含む、請求項32から38のいずれか1項に記載のキット。
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