JP7219512B2 - 抗菌活性を有するポリペプチド、これを含む敗血症の予防または治療用組成物、および抗菌用組成物 - Google Patents
抗菌活性を有するポリペプチド、これを含む敗血症の予防または治療用組成物、および抗菌用組成物 Download PDFInfo
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Description
Ln-X1-L-X2-V-X3-X4-X5-R-X6-L-X7
nは、0または1;
Lは、ロイシン(leucine);
Vは、バリン(valine);
Rは、アルギニン(arginine);
X1は、リシン(lysine:K)またはアルギニン(arginine:R);
X2は、グリシン(glycine:G)またはアルギニン(arginine:R);
X3は、グルタミン酸(glutamic acid:E)またはリシン(lysine:K);
X4は、アラニン(alanine:A)またはロイシン(leucine:L);
X5は、リシン(lysine:K)またはアルギニン(arginine:R);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、アラニン(alanine:A)、トリプトファン(tryptophan:W)、リシン(lysine:K)またはアスパラギン酸(aspartic acid:D);および
X7は、アスパラギン酸(aspartic acid:D)またはアルギニン(arginine:R)、
ただし、上記一般式中、K-L-G-V-E-A-K-R-Y-L-Dの配列で表されるポリペプチドは除く。
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、グリシン(glycine:G);
X3は、グルタミン酸(glutamic acid:E);
X4は、アラニン(alanine:A);
X5は、リシン(lysine:K);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)である、
ポリペプチド;
2)上記一般式中、
nは、1;
X1は、アルギニン(arginine:R);
X2は、グリシン(glycine:G);
X3は、グルタミン酸(glutamic acid:E);
X4は、アラニン(alanine:A);
X5は、リシン(lysine:K);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)である、
ポリペプチド;
3)上記一般式中、
nは、1;
X1は、アルギニン(arginine:R);
X2は、グリシン(glycine:G);
X3は、グルタミン酸(glutamic acid:E);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、リシン(lysine:K);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)である、
ポリペプチド;
4)上記一般式中、
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、グリシン(glycine:G);
X3は、グルタミン酸(glutamic acid:E);
X4は、アラニン(alanine:A);
X5は、ロイシン(leucine:L);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、および
X7は、アスパラギン酸(aspartic acid:D)である、
ポリペプチド;
5)上記一般式中、
nは、0;
X1は、アルギニン(arginine:R);
X2は、アルギニン(arginine:R);
X3は、リシン(lysine:K);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、アルギニン(arginine:R);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)である、
ポリペプチド;
6)上記一般式中、
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、アルギニン(arginine:R);
X3は、リシン(lysine:K);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、アルギニン(arginine:R);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)である、
ポリペプチド;
7)上記一般式中、
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、アルギニン(arginine:R);
X3は、リシン(lysine:K);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、アルギニン(arginine:R);
X6は、アラニン(alanine:A)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)である、
ポリペプチド;
8)上記一般式中、
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、アルギニン(arginine:R);
X3は、リシン(lysine:K);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、アルギニン(arginine:R);
X6は、トリプトファン(tryptophan:W)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)である、
ポリペプチド;および
9)上記一般式中、
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、アルギニン(arginine:R);
X3は、リシン(lysine:K);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、アルギニン(arginine:R);
X6は、リシン(lysine:K)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)である、
ポリペプチド。
グラム陰性菌のリポポリサッカライド(LPS)への結合能;
バクテリア細胞膜の選択的破壊能;
タンパク質分解酵素に対する抵抗性;
グラム陽性菌の細胞膜破壊能;および
グラム陽性菌由来のLTA(lipoteichoic acid)またはLPP(lipoprotein)への結合能。
Ln-X1-L-X2-V-X3-X4-X5-R-X6-L-X7
nは、0または1;
Lは、ロイシン(leucine);
Vは、バリン(valine);
Rは、アルギニン(arginine);
X1は、リシン(lysine:K)またはアルギニン(arginine:R);
X2は、グリシン(glycine:G)またはアルギニン(arginine:R);
X3は、グルタミン酸(glutamic acid:E)またはリシン(lysine:K);
X4は、アラニン(alanine:A)またはロイシン(leucine:L);
X5は、リシン(lysine:K)またはアルギニン(arginine:R);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、アラニン(alanine:A)、トリプトファン(tryptophan:W)、リシン(lysine:K)またはアスパラギン酸(aspartic acid:D);および
X7は、アスパラギン酸(aspartic acid:D)またはアルギニン(arginine:R)、
ただし、上記一般式中、K-L-G-V-E-A-K-R-Y-L-Dの配列で表されるポリペプチドは除く。
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、グリシン(glycine:G);
X3は、グルタミン酸(glutamic acid:E);
X4は、アラニン(alanine:A);
X5は、リシン(lysine:K);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)である、
ポリペプチドであり、
すなわち、KLGVEAKRYLR(配列番号2)のアミノ酸配列を有するポリペプチド;
2)上記一般式中、
nは、1;
X1は、アルギニン(arginine:R);
X2は、グリシン(glycine:G);
X3は、グルタミン酸(glutamic acid:E);
X4は、アラニン(alanine:A);
X5は、リシン(lysine:K);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)である、
ポリペプチドであり、
すなわち、LRLGVEAKRYLR(配列番号3)のアミノ酸配列を有するポリペプチド;
3)上記一般式中、
nは、1;
X1は、アルギニン(arginine:R);
X2は、グリシン(glycine:G);
X3は、グルタミン酸(glutamic acid:E);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、リシン(lysine:K);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)である、
ポリペプチドであり、
すなわち、LRLGVELKRYLR(配列番号4)のアミノ酸配列を有するポリペプチド;
4)上記一般式中、
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、グリシン(glycine:G);
X3は、グルタミン酸(glutamic acid:E);
X4は、アラニン(alanine:A);
X5は、ロイシン(leucine:L);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、および
X7は、アスパラギン酸(aspartic acid:D)である、
ポリペプチドであり、
すなわち、KLGVEALRYLD(配列番号5)のアミノ酸配列を有するポリペプチド;
5)上記一般式中、
nは、0;
X1は、アルギニン(arginine:R);
X2は、アルギニン(arginine:R);
X3は、リシン(lysine:K);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、アルギニン(arginine:R);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)である、
ポリペプチドであり、
すなわち、RLRVKLRRYLR(配列番号15)のアミノ酸配列を有するポリペプチド;
6)上記一般式中、
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、アルギニン(arginine:R);
X3は、リシン(lysine:K);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、アルギニン(arginine:R);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)である、
ポリペプチドであり、
すなわち、KLRVKLRRYLR(配列番号16)のアミノ酸配列を有するポリペプチド;
7)上記一般式中、
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、アルギニン(arginine:R);
X3は、リシン(lysine:K);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、アルギニン(arginine:R);
X6は、アラニン(alanine:A)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)である、
ポリペプチドであり、
すなわち、KLRVKLRRALR(配列番号10)のアミノ酸配列を有するポリペプチド;
8)上記一般式中、
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、アルギニン(arginine:R);
X3は、リシン(lysine:K);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、アルギニン(arginine:R);
X6は、トリプトファン(tryptophan:W)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)である、
ポリペプチドであり、
すなわち、KLRVKLRRWLR(配列番号11)のアミノ酸配列を有するポリペプチド;および
9)上記一般式中、
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、アルギニン(arginine:R);
X3は、リシン(lysine:K);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、アルギニン(arginine:R);
X6は、リシン(lysine:K)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)である、
ポリペプチドであり、
すなわち、KLRVKLRRKLR(配列番号12)のアミノ酸配列を有するポリペプチド。
グラム陰性菌のリポポリサッカライド(LPS)への結合能;
バクテリア細胞膜の選択的破壊能;
タンパク質分解酵素に対する抵抗性;
グラム陽性菌の細胞膜破壊能;および
グラム陽性菌由来のLTA(lipoteichoic acid)またはLPP(lipoprotein)への結合能。
FP1(ADK 44-54)をWT(wild type)で表記し、WTにおいて様々な部分に対して点突然変異(point mutation)したペプチドを製作した(FP3、FP5、FP6、およびFP9)。FP3の残基配列において、LPSとの相互作用を高めるために、FP3とLPS結合モデルに基づいてペプチドを設計し(FP12-NH2およびFP13-NH2)、非天然アミノ酸とアミノ酸異性体(allomeric D型アミノ酸)を追加導入してペプチドを設計した(allD FP12-NH2、allD FP13-NH2、allD FP-13-9a、allD FP-13-9w、allD FP-13-9k、およびallD FP13-NH2(AcOH))。また、N-末端ペグ化(pegylation)したペプチド(PEG-alld FP13-NH2(AcOH))を追加設計して、(株)アニジェンから合成後に提供を受けた。提供を受けたそれぞれのペプチドとリポポリサッカライド(lipopolysaccharide,LPS)、2つの物質間のBinding affinity(Kd)を測定するIsothermal Titration Calorimeter(ITC)を用いてLPSとのbinding affinityを確認した。
実施例1で設計したペプチドのうち、LPSに強いaffinityを確認したペプチド1種(allD FP13-NH2)と市販中の抗生剤4種のグラム陽性・陰性標準菌株に対する抗菌活性を比較確認した。
ペプチド9種を対象に抗菌活性を分析するために、AMP(ampicillin)、imipenem、colistinと5種の抗生剤耐性バクテリア(ESBL-E.coli、Carbapenem resistant A.baumannii、Carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae、Carbapenem resistant Pseudomonas aeruginosa、Colistin resistant Acinetobactor baumannii)に対する抗菌活性を確認した。
ヒトの赤血球溶血活性の測定を通してペプチドの毒性の有無を判別するために、以下のような実験を実施した。
FP12-NH2とFP13-NH2ペプチドの2次構造を測定するために、以下のようにして実施した。
FP12-NH2、FP13-NH2、allD FP12-NH2、allD FP13-NH2ペプチドを対象に作用機序を研究するために、バクテリア細胞膜と赤血球細胞膜を模倣するリポソームに対するペプチドの破壊能を測定した。
設計されたallD FP12-NH2、allD FP13-NH2ペプチドのタンパク質分解酵素抵抗性の測定を通して血液内安定性を確認した。
ペプチドの抗菌活性の評価のために、E.coli K1(標準菌株)、E.coli(ESBL)とカルバペネム耐性バクテリア(Carbapenem-resistant Acinetobacter baummanii(CRAB))に対するペプチドの抗生効果および治療効果を動物実験を通じて検証した。
allD FP13-NH2のアセテート塩置換体の治療効果および薬物学的効果を確認するために、Escherichia coli(標準菌株およびESBL)菌株をそれぞれ腹腔投与して誘導した敗血症動物モデルあるいは正常マウスにペプチドallD FP13-NH2(AcOH)を処理して、塩置換体の抗生効果と、毒性、抗炎症サイトカインIL-6の抑制活性をTrifluoroacetic acid(TFA)末端の同一ペプチドと比較した。
allD-typeペプチドのグラム陽性菌に対する抗菌活性を分析するために、グラム陽性バクテリア3種(S.aureus 2種およびS.epidermidis)に対する抗菌活性を確認した。
FP12-NH2、FP13-NH2、allD FP12-NH2、allD FP13-NH2ペプチドを対象に作用機序を研究するために、バクテリア細胞膜を模倣するリポソームに対するペプチドの破壊能を測定した。
ペプチドのグラム陽性菌に対する抗菌活性を確認して作用機序を確認するために、以下の実験を進めた。
[配列番号、
ポリペプチド名称、
アミノ酸配列]
1
FP1(WT)
Lys Leu Gly Val Glu Ala Lys Arg Tyr Leu Asp
2
FP3
Lys Leu Gly Val Glu Ala Lys Arg Tyr Leu Arg
3
FP5
Leu Arg Leu Gly Val Glu Ala Lys Arg Tyr Leu Arg
4
FP6
Leu Arg Leu Gly Val Glu Leu Lys Arg Tyr Leu Arg
5
FP9
Lys Leu Gly Val Glu Ala Leu Arg Tyr Leu Asp
6
FP12-NH2
Arg Leu Arg Val Lys Leu Arg Arg Tyr Leu Arg
7
FP13-NH2
Lys Leu Arg Val Lys Leu Arg Arg Tyr Leu Arg
8
allD FP12-NH2
Arg Leu Arg Val Lys Leu Arg Arg Tyr Leu Arg
9
allD FP13-NH2
Lys Leu Arg Val Lys Leu Arg Arg Tyr Leu Arg
10
allD FP-13-9a-NH2
Lys Leu Arg Val Lys Leu Arg Arg Ala Leu Arg
11
allD FP-13-9w-NH2
Lys Leu Arg Val Lys Leu Arg Arg Trp Leu Arg
12
allD FP-13-9k-NH2
Lys Leu Arg Val Lys Leu Arg Arg Lys Leu Arg
13
allD FP13-NH2(AcOH)
Lys Leu Arg Val Lys Leu Arg Arg Tyr Leu Arg
14
PEG-allD FP13-NH2(AcOH)
Lys Leu Arg Val Lys Leu Arg Arg Tyr Leu Arg
15
FP12
Arg Leu Arg Val Lys Leu Arg Arg Tyr Leu Arg
16
FP13
Lys Leu Arg Val Lys Leu Arg Arg Tyr Leu Arg
17
allD FP21-NH2
Arg Leu Arg Val Lys Leu Arg Arg Trp Leu Arg
18
allD FP-13-9d-NH2
Lys Leu Arg Val Lys Leu Arg Arg Asp Leu Arg
Claims (16)
- 下記の一般式1)~10)の10種のポリペプチドのうちのいずれか1つである、ポリペプチド:
[一般式]
Ln-X1-L-X2-V-X3-X4-X5-R-X6-L-X7
ここで、式中nは0又は1;
Lはロイシン;
Vはバリン;
Rはアルギニン;及び
1)該一般式で示されるポリペプチドであって、
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、グリシン(glycine:G);
X3は、グルタミン酸(glutamic acid:E);
X4は、アラニン(alanine:A);
X5は、リシン(lysine:K);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、およびX7は、アルギニン(argini
ne:R)であり、
L型ペプチドである、ポリペプチド;
2)該一般式で示されるポリペプチドであって、
nは、1;
X1は、アルギニン(arginine:R);
X2は、グリシン(glycine:G);
X3は、グルタミン酸(glutamic acid:E);
X4は、アラニン(alanine:A);
X5は、リシン(lysine:K);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)であり、
L型ペプチドである、ポリペプチド;
3)該一般式で示されるポリペプチドであって、
nは、1;
X1は、アルギニン(arginine:R);
X2は、グリシン(glycine:G);
X3は、グルタミン酸(glutamic acid:E);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、リシン(lysine:K);X6は、チロシン(tyrosine:Y)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)であり、
L型ペプチドである、ポリペプチド;
4)該一般式で示されるポリペプチドであって、
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、グリシン(glycine:G);
X3は、グルタミン酸(glutamic acid:E);
X4は、アラニン(alanine:A);
X5は、ロイシン(leucine:L);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、および
X7は、アスパラギン酸(aspartic acid:D)であり、
L型ペプチドである、ポリペプチド;
5)該一般式で示されるポリペプチドであって、
nは、0;
X1は、アルギニン(arginine:R);
X2は、アルギニン(arginine:R);
X3は、リシン(lysine:K);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、アルギニン(arginine:R);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)であり、
L型又はD型ペプチドである、ポリペプチド;
6)該一般式で示されるポリペプチドであって、
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、アルギニン(arginine:R);
X3は、リシン(lysine:K);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、アルギニン(arginine:R);
X6は、チロシン(tyrosine:Y)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)であり、
L型又はD型ペプチドである、ポリペプチド;
7)該一般式で示されるポリペプチドであって、
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、アルギニン(arginine:R);
X3は、リシン(lysine:K);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、アルギニン(arginine:R);
X6は、アラニン(alanine:A)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)であり、
D型ペプチドである、ポリペプチド;
8)該一般式で示されるポリペプチドであって、
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、アルギニン(arginine:R);
X3は、リシン(lysine:K);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、アルギニン(arginine:R);
X6は、トリプトファン(tryptophan:W)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)であり、
D型ペプチドである、ポリペプチド;
9)該一般式で示されるポリペプチドであって、
nは、0;
X1は、リシン(lysine:K);
X2は、アルギニン(arginine:R);
X3は、リシン(lysine:K);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、アルギニン(arginine:R);
X6は、リシン(lysine:K)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)であり、
D型ペプチドである、ポリペプチド;および
10)該一般式で示されるポリペプチドであって、
nは、0;
X1は、アルギニン(arginine:R);
X2は、アルギニン(arginine:R);
X3は、リシン(lysine:K);
X4は、ロイシン(leucine:L);
X5は、アルギニン(arginine:R);
X6は、トリプトファン(tryptophan:W)、および
X7は、アルギニン(arginine:R)であり、
D型ペプチドである、ポリペプチド。 - 前記ポリペプチドの末端をアルキレーション(Alkylation)、ペギュレーション(PEGylation)またはアミデーション(Amidation)したものである、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドのC末端にアミン基(NH2)が追加されたものである、請求項1に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは、以下の特徴のうち1つ以上の特徴を有するものである、請求項1に記載のポリペプチド:
グラム陰性菌のリポポリサッカライド(LPS)への結合能;
バクテリア細胞膜の選択的破壊能;
タンパク質分解酵素に対する抵抗性;
グラム陽性菌の細胞膜破壊能;および
グラム陽性菌由来のLTA(lipoteichoic acid)またはLPP(lipoprotein)への結合能。 - 請求項1に記載のポリペプチドのトリフルオロ酢酸(Trifluoroacetic acid:TFA)のアセテート塩置換体。
- 請求項1に記載のポリペプチドまたは請求項5に記載のポリペプチドのトリフルオロ酢酸のアセテート塩置換体を有効成分として含む、敗血症の予防または治療用組成物。
- 請求項1に記載のポリペプチドまたは請求項5に記載のポリペプチドのトリフルオロ酢酸のアセテート塩置換体を有効成分として含む、抗菌用組成物。
- 上記抗菌用組成物の抗菌対象菌は、Escherichia coli DH5α、Escherichia coli K1、Acinetobacter baumannii、Pseudomonas aeruginosa、Salmonella enteritidis、Salmonella typhimurium、Klebsiella pneumoniae、Staphylococcus aureusおよびStaphylococcus epidermidisよりなる群から選ばれた1以上である、請求項7に記載の抗菌用組成物。
- 上記抗菌用組成物の抗菌対象菌は、拡張型β-ラクタム系抗生剤分解酵素(ESBL;Extended Spectrum Beta Lactamase)耐性菌、カルバペネム耐性菌およびコリスチン耐性菌よりなる群から選ばれた1以上の抗生剤耐性菌である、請求項7に記載の抗菌用組成物。
- 上記抗生剤耐性菌は、ESBL(E.coli)、Carbapenem resistant(CR)-Acinetobactor baumannii、CR-Klebsiella pneumoniae、CR-Pseudomonas aeruginosa、およびColistin resistant Acinetobactor baumanniiよりなる群から選ばれた1以上である、請求項9に記載の抗菌用組成物。
- 請求項1に記載のポリペプチドまたは請求項5に記載のポリペプチドのトリフルオロ酢酸のアセテート塩置換体を有効成分として含む、感染性疾患の予防、緩和、または治療用組成物。
- 上記感染性疾患は、肺炎、腹膜炎、脳膜炎、創傷感染、骨関節炎、胆嚢炎、***症、脳髄膜炎、心内膜炎、心筋炎、心外膜炎、関節炎、咽頭炎、淋病、細菌性疫痢、腸炎、結膜炎、胃炎、中耳炎、膀胱炎、およびリンパ管炎よりなる群から選ばれるグラム陰性菌によって誘発される感染性疾患である、請求項11に記載の組成物。
- 上記感染性疾患は、咽喉炎、膿痂疹、リウマチ熱、糸球体腎炎、新生児敗血症、髄膜炎、咽頭炎、肺炎、心内膜炎、猩紅熱、SSTI(皮膚軟部組織感染)、深部軟組織感染、膿胸および膣炎よりなる群から選ばれるグラム陽性菌によって誘発される感染性疾患である、請求項11に記載の組成物。
- 請求項1に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項14に記載のポリヌクレオチドを含む組換えベクター。
- 請求項15に記載の組換えベクターで形質転換された宿主細胞を培養する段階を含む、請求項1に記載のポリペプチドの製造方法。
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