JP7205876B2 - Bone regeneration material kit, paste bone regeneration material, bone regeneration material and bone cement - Google Patents
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本発明は、充填後に血液や体液等の水分に接触しても崩壊せず、硬化時間も短く、生体内で高い強度を維持できる骨再生材料キット、ペースト状骨再生材料、骨再生材料及び骨接合材に関する。 The present invention provides a bone regeneration material kit, a paste-like bone regeneration material, a bone regeneration material, and a bone that do not disintegrate even when in contact with water such as blood or body fluids after filling, have a short hardening time, and can maintain high strength in vivo. It relates to jointing materials.
骨の欠損部又は損傷部の治療には人工骨が用いられている。
従来の人工骨としては、リン酸カルシウムからなる緻密体と多孔体の人工骨が知られていた。このような人工骨は、治療の対象となる骨の状態に合わせて、形状等を整える必要がある。しかし、手術現場において人工骨を切断加工したり、切削加工したりすることは困難であり、使いにくいという問題があった。
Artificial bones are used to treat bone defects or damaged parts.
As conventional artificial bones, dense and porous artificial bones made of calcium phosphate have been known. Such an artificial bone needs to be adjusted in shape and the like according to the condition of the bone to be treated. However, it is difficult to cut or cut the artificial bone at the surgical site, and there is a problem that it is difficult to use.
これに対して、リン酸カルシウム顆粒を水系媒体中に懸濁させたペースト状骨補填材料が提案されている（例えば、特許文献１～３）。ペースト状骨補填材料は、インジェクター等を用いて骨の欠損部又は損傷部に充填させることができる。ペースト状骨補填材料は、充填後に硬化して骨の欠損部又は損傷部に固定される。ペースト状骨補填材料を用いれば、複雑な欠損部又は損傷部であっても容易に治療を行うことができる。
In contrast, there have been proposed paste-like bone filling materials in which calcium phosphate granules are suspended in an aqueous medium (eg,
しかしながら、特許文献１～３に記載されたペースト状骨補填材料を用いても、単に骨の欠損部又は損傷部を補うだけで、骨の再生を促進するわけではない。実際に、骨の再生は、充填した骨補填材料の表面に限られている。また、この骨補填材料は、力学強度はきわめて高いものの、骨組織の有するコラーゲン繊維等の有機成分を含有しないことから、弾性率と靭性に劣るという決定的な欠点もあった。従って、短期的には骨の欠損部又は損傷部を補って骨の力学的強度を確保できるとともに、長期的には患者自身の骨の再生を促進できる骨再生材料が求められていた。
However, even if the paste-like bone grafting materials described in
これに対して、特許文献４にはイノシトールリン酸又はその塩が表面に吸着したカルシウム塩からなる微粒子と、生体吸収性高分子からなる微粒子と、水系媒体とを含む骨再生材料キットが開示されている。特許文献４に記載された骨再生材料キットは、イノシトールリン酸又はその塩が表面に吸着したカルシウム塩からなる微粒子を用いることで、炎症反応を回避しつつ生体吸収性に優れた骨再生材料とすることができ、その結果、再生した骨と骨再生材料が徐々に置換されることで骨の再生を促進することができる。また、骨再生材料キットを混合したペースト状骨再生材料を充填した後に、ペースト状骨再生材料が血液や体液等の水分を吸収して崩壊してしまうことも防止できる。更に生体吸収性高分子からなる微粒子を用いることで、生体吸収性高分子からなる微粒子が生体吸収されることにより充填部に連続孔が生じ、該連続孔に骨芽細胞が侵入して増殖することができる。 On the other hand, Patent Document 4 discloses a bone regeneration material kit containing microparticles made of a calcium salt having inositol phosphate or a salt thereof adsorbed on the surface, microparticles made of a bioabsorbable polymer, and an aqueous medium. ing. The bone regeneration material kit described in Patent Document 4 uses fine particles of calcium salt with inositol phosphate or a salt thereof adsorbed on the surface to avoid inflammatory reaction and provide a bone regeneration material with excellent bioabsorbability. As a result, bone regeneration can be promoted by gradually replacing the regenerated bone with the bone regeneration material. In addition, it is possible to prevent the paste-like bone regeneration material from absorbing moisture such as blood and body fluids and collapsing after filling the paste-like bone regeneration material mixed with the bone regeneration material kit. Furthermore, by using fine particles made of a bioabsorbable polymer, continuous pores are generated in the filling portion by bioabsorbing the fine particles made of the bioabsorbable polymer, and osteoblasts enter and proliferate in the continuous pores. be able to.
更に本発明者は、特許文献４のペースト状再生材料について、調製したペースト状骨再生材料を体内に充填した後硬化するまでの時間を改善するとともに、脊椎のような特に大きな負荷がかかる部位に使用する場合を想定し、硬化後のペースト状骨再生材料の更なる強度の向上が可能な手法を検討した。すなわち、本発明は、充填後に血液や体液等の水分に接触しても崩壊せず、硬化時間も短く、生体内で高い強度を維持できる骨再生材料キット、ペースト状骨再生材料、骨再生材料及び骨接合材を提供することを目的とする。 Furthermore, the inventors of the present invention have found that the paste-like regeneration material of Patent Document 4 improves the time it takes for the prepared paste-like bone regeneration material to harden after filling it into the body, and also improves the time it takes for the material to harden after being filled into the body, as well as to a site such as the spine that receives a particularly large load. Assuming the use case, we investigated a method that can further improve the strength of the paste-like bone regeneration material after hardening. That is, the present invention provides a bone regeneration material kit, a paste-like bone regeneration material, and a bone regeneration material that do not disintegrate even when in contact with water such as blood or body fluids after filling, have a short hardening time, and can maintain high strength in vivo. and to provide an osteosynthesis material.
本発明は、イノシトールリン酸又はその塩が表面に吸着したカルシウム塩からなる微粒子と、硫酸カルシウム半水和物と、水系媒体とを含む骨再生材料キットである。
以下に本発明を詳述する。
The present invention is a bone regeneration material kit containing microparticles composed of a calcium salt having inositol phosphate or its salt adsorbed on the surface, calcium sulfate hemihydrate, and an aqueous medium.
The present invention will be described in detail below.
本発明者は、鋭意検討の結果、イノシトールリン酸又はその塩が表面に吸着したカルシウム塩からなる微粒子に、硫酸カルシウム半水和物を加えることで、充填後に血液や体液等の水分に接触しても崩壊せず、硬化時間と硬化後の強度が大きく改善されることを見出した。また、硫酸カルシウム半水和物を加えることで、硬化物の強度が経時によって飛躍的に向上し、最終的には整形外科領域で最も負荷のかかる脊椎の治療に用いることができるほどの強度を発揮することを見出し、本発明を完成させるに至った。 As a result of intensive studies, the present inventors have found that by adding calcium sulfate hemihydrate to microparticles made of calcium salts having inositol phosphate or its salt adsorbed on the surface, the microparticles are prevented from coming into contact with water such as blood and body fluids after filling. It was found that the hardening time and the strength after hardening were greatly improved. In addition, by adding calcium sulfate hemihydrate, the strength of the hardened material improves dramatically over time, and eventually reaches a strength that can be used for treatment of the spine, which is the most stressful area in the field of orthopedic surgery. The present inventors have found that it is effective and have completed the present invention.
本発明の骨再生材料キットは、イノシトールリン酸又はその塩が表面に吸着したカルシウム塩からなる微粒子（以下、「イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子」ともいう。）と、硫酸カルシウム半水和物と、水系媒体とからなる。
上記イノシトールリン酸又はその塩が表面に吸着したカルシウム塩からなる微粒子は、水系媒体と混合するとペースト状となり、体内で硬化して、骨の力学強度を補う役割を有する。また、骨再生の足場となるとともに、その後は徐々に生体内に吸収されて再生した骨と置換され、長期的には患者自身の骨の再生を促進する役割も有する。
The bone regeneration material kit of the present invention comprises microparticles made of a calcium salt having inositol phosphate or a salt thereof adsorbed to the surface thereof (hereinafter also referred to as "inositol phosphate-adsorbed calcium salt microparticles") and calcium sulfate hemihydrate. , and an aqueous medium.
The microparticles of calcium salt with inositol phosphate or a salt thereof adsorbed on the surface become a paste when mixed with an aqueous medium, harden in the body, and play a role in supplementing the mechanical strength of bones. In addition to serving as a scaffold for bone regeneration, it is then gradually absorbed into the body and replaced with regenerated bone, and has a long-term role in promoting the regeneration of the patient's own bone.
上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子は、例えば、上記イノシトールリン酸又はその塩を溶解した水溶液中に、上記カルシウム塩からなる微粒子を浸漬及び粉砕処理することにより調製することができる。上記イノシトールリン酸又はその塩は、カルシウム塩からなる微粒子の表面に化学的に吸着すると考えられる。 The inositol phosphate-adsorbed calcium salt microparticles can be prepared, for example, by immersing and pulverizing microparticles of the calcium salt in an aqueous solution in which the inositol phosphate or its salt is dissolved. The above-mentioned inositol phosphate or its salt is considered to be chemically adsorbed on the surface of the microparticles made of calcium salt.
上記カルシウム塩としては、例えば、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。これらのカルシウム塩は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。なかでも、リン酸カルシウムが好適である。
上記リン酸カルシウムとしては、例えば、ヒドロキシアパタイト、α－リン酸三カルシウム、β－リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、非晶質リン酸カルシウム等が挙げられる。これらのリン酸カルシウムは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。なかでも、ヒドロキシアパタイト、α－リン酸三カルシウム又はβ－リン酸三カルシウムが好ましく、β－リン酸三カルシウム又はヒドロキシアパタイトがより好ましい。
Examples of the calcium salt include calcium phosphate and calcium carbonate. These calcium salts may be used alone or in combination of two or more. Among them, calcium phosphate is preferred.
Examples of the calcium phosphate include hydroxyapatite, α-tricalcium phosphate, β-tricalcium phosphate, tetracalcium phosphate, octacalcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, amorphous calcium phosphate, and the like. is mentioned. These calcium phosphates may be used alone or in combination of two or more. Among them, hydroxyapatite, α-tricalcium phosphate and β-tricalcium phosphate are preferred, and β-tricalcium phosphate and hydroxyapatite are more preferred.
上記カルシウム塩からなる微粒子の比表面積の好ましい下限は０．１ｍ２／ｇ、好ましい上限は１２０ｍ２／ｇである。比表面積がこの範囲内にあると、上記カルシウム塩からなる微粒子の表面に充分な量の上記イノシトールリン酸又はその塩を吸着させることができる。上記比表面積のより好ましい下限は２０ｍ２／ｇ、更に好ましい下限は４０ｍ２／ｇである。
なお、上記カルシウム塩からなる微粒子の比表面積は、例えば、マイクロメリティックス自動比表面積測定装置フローソーブＩＩＩ２３０５（島津製作所社製）を用いてＢＥＴ法により測定することができる。
The preferred lower limit of the specific surface area of the fine particles of calcium salt is 0.1 m 2 /g, and the preferred upper limit is 120 m 2 /g. When the specific surface area is within this range, a sufficient amount of the inositol phosphate or its salt can be adsorbed on the surface of the fine particles composed of the calcium salt. A more preferable lower limit of the specific surface area is 20 m 2 /g, and a further preferable lower limit is 40 m 2 /g.
The specific surface area of the fine particles made of the calcium salt can be measured by the BET method using, for example, a Micromeritics automatic specific surface area measuring device FlowSorb III2305 (manufactured by Shimadzu Corporation).
上記イノシトールリン酸としては、イノシトール一リン酸、イノシトールニリン酸、イノシトール三リン酸、イノシトール四リン酸、イノシトール五リン酸、フィチン酸（イノシトール六リン酸）等が挙げられる。なかでも、イノシトール六リン酸が好ましい。
また、イノシトールリン酸の塩としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩が挙げられ、より具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩等が挙げられる。これらのイノシトールリン酸又はその塩は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。なかでも、フィチン酸、フィチン酸ナトリウム塩又はフィチン酸カリウム塩が好ましい。
なお、フィチン酸ナトリウム塩には、例えば、フィチン酸ナトリウム塩３８水和物、フィチン酸ナトリウム塩４７水和物、フィチン酸ナトリウム塩１２水和物等のように、結晶水含量の異なる数種が知られているが、いずれも好ましく用いることができる。
Examples of the inositol phosphate include inositol monophosphate, inositol diphosphate, inositol triphosphate, inositol tetraphosphate, inositol pentaphosphate, and phytic acid (inositol hexaphosphate). Among them, inositol hexaphosphate is preferred.
Inositol phosphate salts include alkali metal salts and alkaline earth metal salts, more specifically sodium salts, potassium salts, magnesium salts, calcium salts, barium salts and the like. These inositol phosphates or salts thereof may be used alone or in combination of two or more. Among them, phytic acid, sodium phytate and potassium phytate are preferred.
There are several types of sodium phytate having different crystal water contents, for example, sodium phytate 38-hydrate, sodium phytate 47-hydrate, and sodium phytate 12-hydrate. Although known, any of them can be preferably used.
上記イノシトールリン酸又はその塩を溶解した水溶液の濃度としては特に限定されないが、５００～１１０００ｐｐｍであることが好ましく、１０００～７０００ｐｐｍであることがより好ましく、２０００～４０００ｐｐｍであることが更に好ましい。
なお、上記イノシトールリン酸又はその塩を溶解した水溶液を調製する際には、水溶液に予めアルカリ水溶液を添加し、好ましくはｐＨ６～１１、より好ましくはｐＨ６～８に調整しておくことが好ましい。ｐＨの調整に用いるアルカリ水溶液は、特に限定されず、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等が挙げられる。
The concentration of the aqueous solution in which the inositol phosphate or its salt is dissolved is not particularly limited, but is preferably 500 to 11,000 ppm, more preferably 1,000 to 7,000 ppm, and even more preferably 2,000 to 4,000 ppm.
When preparing an aqueous solution in which the above-mentioned inositol phosphate or a salt thereof is dissolved, it is preferable to add an alkaline aqueous solution to the aqueous solution in advance, preferably to adjust the pH to 6 to 11, more preferably to pH 6 to 8. The alkaline aqueous solution used for adjusting the pH is not particularly limited, and examples thereof include an aqueous sodium hydroxide solution and an aqueous potassium hydroxide solution.
上記イノシトールリン酸又はその塩を溶解した水溶液中に、上記カルシウム塩からなる微粒子を浸漬及び粉砕する方法としては特に限定されないが、例えば、好ましくは２０～６０℃、より好ましくは２０～４０℃に保温した上記イノシトールリン酸又はその塩を溶解した水溶液中に上記カルシウム塩からなる微粒子を加え、好ましくは０．５～２４時間、より好ましくは０．５～１０時間、粉砕機を用いて撹拌又は振とうする方法等が挙げられる。
また、この際の上記イノシトールリン酸又はその塩とカルシウム塩とのモル比としては、０．００１～０．１が好ましく、０．０１～０．０８がより好ましい。
The method of immersing and pulverizing the fine particles of the calcium salt in the aqueous solution in which the inositol phosphate or its salt is dissolved is not particularly limited. The fine particles of the calcium salt are added to the warmed aqueous solution of inositol phosphate or its salt dissolved therein, and the mixture is stirred with a pulverizer for preferably 0.5 to 24 hours, more preferably 0.5 to 10 hours. A shaking method and the like can be mentioned.
In this case, the molar ratio of the inositol phosphate or its salt to the calcium salt is preferably 0.001 to 0.1, more preferably 0.01 to 0.08.
このように上記カルシウム塩からなる微粒子を上記イノシトールリン酸又はその塩を溶解した水溶液と混合して微粒子の表面にイノシトールリン酸又はその塩を吸着させた後に、得られた微粒子を分離し、乾燥することにより、上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子を得ることができる。 After the microparticles composed of the calcium salt are mixed with the aqueous solution in which the inositol phosphate or the salt thereof is dissolved in this way to adsorb the inositol phosphate or the salt on the surface of the microparticles, the obtained microparticles are separated and dried. By doing so, the inositol phosphate-adsorbed calcium salt fine particles can be obtained.
上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子の平均粒子径の好ましい下限は０．５μｍ、好ましい上限は１００μｍである。上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子の平均粒子径が０．５μｍ未満であると、上記水系媒体と混合してペースト状にしたときに粘度が上昇してインジェクトが難しくなることがある。平均粒子径が１００μｍを超えると、硬化物の強度が低く充分に骨の力学強度を補えないことがある。上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子の平均粒子径のより好ましい上限は５０μｍである。 A preferable lower limit of the average particle size of the inositol phosphate-adsorptive calcium salt fine particles is 0.5 μm, and a preferable upper limit thereof is 100 μm. If the average particle diameter of the inositol phosphate-adsorbed calcium salt particles is less than 0.5 μm, the viscosity may increase when the microparticles are mixed with the aqueous medium to form a paste, making injection difficult. When the average particle size exceeds 100 µm, the strength of the cured product is low, and the mechanical strength of the bone may not be sufficiently compensated. A more preferable upper limit of the average particle size of the inositol phosphate-adsorptive calcium salt fine particles is 50 μm.
本発明の骨再生材料キットは、更に、イノシトールリン酸又はその塩が表面に吸着していないリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子（以下、単に「リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子」ともいう。）を含むことが好ましい。上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子にリン酸カルシウム系化合物からなる微粒子を併用することにより、硬化物の力学的強度をより向上させることができる。
なお、リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子は、粉砕して調製する際の時間を調整することによって、硬化物の力学的強度を変化させることもできる。
The bone regeneration material kit of the present invention may further contain microparticles composed of a calcium phosphate compound to which inositol phosphate or a salt thereof is not adsorbed (hereinafter also simply referred to as "microparticles composed of a calcium phosphate compound"). preferable. By using fine particles of a calcium phosphate compound in combination with the inositol phosphate-adsorbed calcium salt fine particles, the mechanical strength of the cured product can be further improved.
It should be noted that fine particles made of a calcium phosphate-based compound can also change the mechanical strength of the hardened product by adjusting the time for pulverization and preparation.
上記リン酸カルシウム系化合物は特に限定されず、例えば、α－リン酸三カルシウム、β－リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、非晶質リン酸カルシウム、水酸アパタイト、炭酸含有アパタイト、フッ素アパタイト、骨ミネラル含有アパタイト、ケイ素含有アパタイト等が挙げられる。これらのリン酸カルシウム系化合物は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。なかでもα－リン酸三カルシウム又はβ－リン酸三カルシウムが好ましく、β－リン酸三カルシウムがより好ましい。 The calcium phosphate compound is not particularly limited, and examples include α-tricalcium phosphate, β-tricalcium phosphate, tetracalcium phosphate, octacalcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, amorphous Examples include calcium phosphate, hydroxyapatite, carbonate-containing apatite, fluoroapatite, bone mineral-containing apatite, and silicon-containing apatite. These calcium phosphate compounds may be used alone or in combination of two or more. Among them, α-tricalcium phosphate or β-tricalcium phosphate is preferable, and β-tricalcium phosphate is more preferable.
上記リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子の平均粒子径の好ましい下限は０．５μｍ、好ましい上限は１００μｍである。上記リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子の平均粒子径が０．５μｍ未満であると、上記水系媒体と混合してペースト状にしたときに粘度が上昇してインジェクトが難しくなることがある。平均粒子径が１００μｍを超えると、硬化物の強度が低く充分に骨の力学強度を補えないことがある。上記リン酸カルシウム系化合物からなる微粒子の平均粒子径のより好ましい上限は５０μｍである。 The preferred lower limit of the average particle size of the fine particles comprising the calcium phosphate compound is 0.5 µm, and the preferred upper limit is 100 µm. If the average particle size of the fine particles made of the calcium phosphate compound is less than 0.5 μm, the viscosity may increase when the fine particles are mixed with the aqueous medium to form a paste, making injection difficult. When the average particle size exceeds 100 µm, the strength of the cured product is low, and the mechanical strength of the bone may not be sufficiently compensated. A more preferable upper limit of the average particle size of the fine particles made of the calcium phosphate compound is 50 μm.
上記硫酸カルシウム半水和物は、ペースト状骨再生材料の硬化時間を短縮し、硬化後の骨再生材料の強度を長期間維持する役割を有する。本発明は上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子と硫酸カルシウムを同時に用いることで、経時とともに強度が飛躍的に向上し、最終的に、人体の骨の中でも最も負荷のかかる部位である脊椎に用いた場合であっても充分に耐えられる強度の骨再生材料を得ることができる。また、硫酸カルシウム半水和物は、上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子と比べて溶解性が高いことから、硫酸カルシウム半水和物を用いることで生体吸収性が向上し、吸収された部位に骨芽細胞が浸入することで骨の再生をより促進することができる。
上記硫酸カルシウム半水和物を用いることで硬化時間が短縮される理由は明らかではないが、上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子同士のキレート硬化よりも早く、上記水系溶媒に含まれるバッファーのクエン酸と硫酸カルシウム半水和物とが先に反応するためではないかと考えられる。上記硫酸カルシウム半水和物を用いることで強度が向上する理由についても必ずしも明らかではないが、以下のような理由ではないかと考えらえる。イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子と硫酸カルシウム半水和物と水系媒体を混合すると、硫酸カルシウム半水和物は硫酸カルシウム二水和物に転化する。その際、イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子由来のリン酸イオンによって転化が遅れることで、硫酸カルシウム半水和物の表面のみが繊維状の硫酸カルシウム二水和物に転化して、イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子間をアンカリングするからではないかと考えられる。
なお、硫酸カルシウムには無水和物、半水和物、二水和物といった複数の水和物が存在するが、硫酸カルシウム半水和物以外では本発明の効果を発揮することができない。
The calcium sulfate hemihydrate has the role of shortening the hardening time of the paste-like bone regeneration material and maintaining the strength of the hardened bone regeneration material for a long period of time. In the present invention, by simultaneously using the inositol phosphate-adsorbed calcium salt fine particles and calcium sulfate, the strength is dramatically improved over time, and finally, it is used for the spine, which is the most stressed part of the bones of the human body. It is possible to obtain a bone regeneration material having a strength sufficient to withstand even in such a case. In addition, since calcium sulfate hemihydrate has higher solubility than the inositol phosphate-adsorptive calcium salt fine particles, the use of calcium sulfate hemihydrate improves the bioabsorbability, and the absorbed site can be absorbed. Infiltration of osteoblasts can further promote bone regeneration.
The reason why the hardening time is shortened by using the calcium sulfate hemihydrate is not clear. and calcium sulfate hemihydrate react first. The reason why the strength is improved by using the calcium sulfate hemihydrate is not necessarily clear, but the reason may be as follows. When the inositol phosphate-adsorbed calcium salt fine particles, calcium sulfate hemihydrate, and an aqueous medium are mixed, the calcium sulfate hemihydrate is converted to calcium sulfate dihydrate. At that time, conversion is delayed by phosphate ions derived from inositol phosphate-adsorbed calcium salt fine particles, so that only the surface of calcium sulfate hemihydrate is converted to fibrous calcium sulfate dihydrate, and inositol phosphate is adsorbed. It is believed that this is due to anchoring between the calcium salt fine particles.
Calcium sulfate has a plurality of hydrates such as anhydrate, hemihydrate, and dihydrate, but the effects of the present invention cannot be exhibited with calcium sulfate hemihydrate.
上記硫酸カルシウム半水和物は、イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子と硫酸カルシウム半水和物との配合比（イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子：硫酸カルシウム半水和）が９０：１０～５０：５０であることが好ましい。
上記硫酸カルシウム半水和の配合比がこの範囲であることで、より硬化時間を短縮することができ、硬化後の強度をより長期間維持することができる。上記硫酸カルシウム半水和の配合比の配合比のより好ましい範囲は８０：２０～５０：５０である。
The calcium sulfate hemihydrate has a compounding ratio of inositol phosphate-adsorbed calcium salt fine particles and calcium sulfate hemihydrate (inositol phosphate-adsorbed calcium salt fine particles: calcium sulfate hemihydrate) of 90:10 to 50:50. is preferably
When the mixing ratio of the calcium sulfate hemihydrate is within this range, the curing time can be further shortened, and the strength after curing can be maintained for a longer period of time. A more preferable range of the compounding ratio of the calcium sulfate hemihydrate is 80:20 to 50:50.
上記水系媒体は、ペースト状骨再生材料の媒体となるものである。
上記水系媒体は、注射用水等が挙げられる。上記水系媒体は、ｐＨを調整する目的で、バッファー成分を含有してもよい。また、上記水系媒体として、骨髄液や細胞懸濁液も使用することができる。
更に、上記水系媒体は、粘度を調整する目的で少量の水溶性高分子を含有したり、感染を予防する目的で抗菌剤を含有したり、骨再生を促進する目的で各種の成長因子等を含有してもよい。
上記水溶性高分子は、例えば、乳酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸等の重合体、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン硫酸、ヘパラン硫酸、アルギン酸、キトサン等が挙げられる。
The aqueous medium serves as a medium for the paste-like bone regeneration material.
Examples of the aqueous medium include water for injection. The aqueous medium may contain a buffer component for the purpose of adjusting pH. Bone marrow fluid and cell suspension can also be used as the aqueous medium.
Further, the aqueous medium contains a small amount of water-soluble polymer for the purpose of adjusting the viscosity, contains an antibacterial agent for the purpose of preventing infection, and contains various growth factors for the purpose of promoting bone regeneration. may contain.
Examples of the water-soluble polymer include polymers of lactic acid, glycolic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, malic acid, chondroitin sulfate, hyaluronic acid, dextran sulfate, heparan sulfate, alginic acid, chitosan, and the like.
本発明の骨再生材料キットは、生体吸収性高分子からなる微粒子を含んでいてもよい。
上記生体吸収性高分子からなる微粒子を含むことで、施術後に徐々に生体内で吸収されて、充填部に骨芽細胞が侵入可能な連続孔を生じさせることができ、骨の再生をより促進することができる。上記生体吸収性高分子としては、例えば、ゼラチン、コラーゲン、ヒアルロン酸、アルブミン、フィブリン等のタンパク質や、デンプン、アルギン酸、キチン、ペクチン酸及びその誘導体等の多糖類等の天然高分子；ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸－グリコール酸共重合体、グリコール酸－ε－カプロラクトン共重合体、乳酸－ε－カプロラクトン共重合体、ポリリンゴ酸、ポリ－α－シアノアクリレート、ポリ－β－ヒドロキシ酸、ポリトリメチレンオキサレート、ポリテトラメチレンオキサレート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリ－γ－ベンジル－Ｌ－グルタメート、ポリ－Ｌ－グルタミン酸、ポリ－γ－メチル－Ｌ－グルタメート、ポリ－Ｌ－リジン、ポリ－Ｌ－アラニン等の合成高分子等が挙げられる。なかでも、骨の再生をより促進することができることから、乳酸－グリコール酸共重合体が好ましい。これらの生体吸収性高分子は単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
The bone regeneration material kit of the present invention may contain microparticles made of a bioabsorbable polymer.
By containing fine particles made of the bioabsorbable polymer, it is gradually absorbed in the body after the treatment, and continuous pores into which osteoblasts can enter can be generated in the filling part, further promoting bone regeneration. can do. Examples of the bioabsorbable polymer include proteins such as gelatin, collagen, hyaluronic acid, albumin, and fibrin, and natural polymers such as polysaccharides such as starch, alginic acid, chitin, pectic acid, and derivatives thereof; Polyglycolic acid, lactic acid-glycolic acid copolymer, glycolic acid-ε-caprolactone copolymer, lactic acid-ε-caprolactone copolymer, polymalic acid, poly-α-cyanoacrylate, poly-β-hydroxy acid, polytri Methylene oxalate, polytetramethylene oxalate, polyorthoester, polyorthocarbonate, polyethylene carbonate, poly-γ-benzyl-L-glutamate, poly-L-glutamic acid, poly-γ-methyl-L-glutamate, poly-L -Synthetic polymers such as lysine and poly-L-alanine. Among them, lactic acid-glycolic acid copolymer is preferable because it can further promote bone regeneration. These bioabsorbable polymers may be used alone or in combination of two or more.
上記生体吸収性高分子からなる微粒子が、ゼラチン、コラーゲン又はヒアルロン酸からなる場合、ゼラチン、コラーゲン又はヒアルロン酸は架橋されていることが好ましい。
なかでも架橋ゼラチンが好適である。上記生体吸収性高分子からなる微粒子として架橋ゼラチンからなる微粒子を用いた場合には、特に短時間の硬化で充分な非崩壊性を発揮できる。また、架橋ゼラチンは親水性の高い高分子であることから、水分を含むことで膨潤する。このため、骨孔内に移植した後、周囲の水分を吸い、体積を増し、充填部分への密着性が向上するという効果も得られる。また、親水性の高い架橋ゼラチンからなる微粒子を用いた場合には、止血効果が発揮されることから、多少の出血のある部位にも用いることができる。
When the fine particles of bioabsorbable polymer are made of gelatin, collagen or hyaluronic acid, the gelatin, collagen or hyaluronic acid is preferably crosslinked.
Among them, crosslinked gelatin is preferable. When fine particles made of crosslinked gelatin are used as the fine particles made of the bioabsorbable polymer, sufficient non-disintegration properties can be exhibited particularly by short-time curing. Moreover, since crosslinked gelatin is a highly hydrophilic polymer, it swells when it contains water. For this reason, after being implanted into the bone hole, the effect of absorbing the surrounding moisture, increasing the volume, and improving the adhesion to the filling portion can also be obtained. In addition, when fine particles made of highly hydrophilic crosslinked gelatin are used, they exhibit a hemostatic effect, and can therefore be used for areas with some bleeding.
上記架橋ゼラチンからなる微粒子の架橋状態は、熱脱水架橋、紫外線架橋、化学架橋、イオン架橋等の従来公知の架橋方法を用いてゼラチンを架橋する際の条件を調整することにより制御することができる。例えば、未架橋ゼラチン微粒子を熱架橋する場合、真空下で１１０～１７０℃、５分～４８時間程度の熱処理を行うが、架橋温度や熱処理時間を調整することにより得られる架橋ゼラチンからなる微粒子の架橋状態を制御することができる。 The state of cross-linking of the microparticles made of cross-linked gelatin can be controlled by adjusting the conditions for cross-linking gelatin using a conventionally known cross-linking method such as thermal dehydration cross-linking, ultraviolet cross-linking, chemical cross-linking, and ion cross-linking. . For example, when uncrosslinked fine gelatin particles are thermally crosslinked, they are heat-treated under vacuum at 110 to 170° C. for about 5 minutes to 48 hours. The cross-linking state can be controlled.
上記生体吸収性高分子からなる微粒子は、γ線、電子線等の放射線処理されたものを用いてもよい。放射線処理された生体吸収性高分子からなる微粒子を用いることにより、骨再生材料キットとしての優れた性能を維持して、硬化物の力学的強度をより向上させることができる。また、放射線処理により生体吸収性高分子からなる微粒子が滅菌されることから、エチレンオキサイドガス滅菌等の他の滅菌処理をあらためて行う必要がなくなるのも利点である。 The microparticles composed of the bioabsorbable polymer may be treated with radiation such as gamma rays and electron beams. By using the radiation-treated fine particles composed of bioabsorbable polymers, it is possible to maintain excellent performance as a bone regeneration material kit and further improve the mechanical strength of the cured product. Another advantage is that since the microparticles made of bioabsorbable polymers are sterilized by radiation treatment, there is no need to perform other sterilization treatments such as ethylene oxide gas sterilization.
上記生体吸収性高分子からなる微粒子の平均粒子径の好ましい下限は１０μｍ、好ましい上限は４００μｍである。上記生体吸収性高分子からなる微粒子の平均粒子径が１０μｍ未満であると、骨芽細胞が侵入可能な連続孔を形成できないことがあり、４００μｍを超えると、硬化物の強度が低く充分に骨の力学強度を補えないことがある。上記生体吸収性高分子からなる微粒子の平均粒子径のより好ましい下限は２０μｍ、より好ましい上限は２００μｍである。 The preferred lower limit of the average particle size of the fine particles made of the bioabsorbable polymer is 10 µm, and the preferred upper limit is 400 µm. If the average particle size of the fine particles made of the bioabsorbable polymer is less than 10 µm, continuous pores into which osteoblasts can enter may not be formed. It may not be possible to compensate for the mechanical strength of A more preferable lower limit of the average particle diameter of the fine particles made of the bioabsorbable polymer is 20 μm, and a more preferable upper limit thereof is 200 μm.
本発明の骨再生材料キットは、更に各種細胞増殖因子、抗菌剤、抗生物質等の薬剤を有してもよい。これらを有する骨再生材料キットを用いれば、骨の欠損部又は損傷部に充填して硬化させた後、該硬化物が分解するとともに該薬剤が徐々に放出されることから、長期にわたって薬理効果を発揮することができる。例えば、細胞増殖因子の徐放により早期の骨再生が期待される。また、抗菌剤、抗生物質等の徐放により、骨欠損部近傍に細菌等が多く存在する環境下（例えば、骨感染例や口腔内）での使用も可能となる。更に、細胞増殖因子と骨髄間葉系細胞を含む骨髄細胞とを併用した場合には、骨粗鬆症に伴う難治性骨折や脊椎圧迫骨折等の、骨修復部周囲に骨形成に必要な細胞が乏しいと考えられる場合や、骨修復部中心部まで骨形成に有効な細胞侵入が期待できない場合等にも、高い治癒効果の発揮を期待できる。なお、上記薬剤は、骨再生関連の薬剤のみに限定されない。 The bone regeneration material kit of the present invention may further contain drugs such as various cell growth factors, antibacterial agents, and antibiotics. When a bone regeneration material kit containing these is used, after the bone defect or damaged part is filled and hardened, the hardened product decomposes and the drug is gradually released, so that the pharmacological effect can be maintained for a long period of time. can demonstrate. For example, early bone regeneration is expected by sustained release of cell growth factors. In addition, the sustained release of antibacterial agents, antibiotics, and the like enables use in environments where many bacteria and the like are present in the vicinity of the bone defect (for example, in cases of bone infection or in the oral cavity). Furthermore, when a cell growth factor and bone marrow cells containing bone marrow mesenchymal cells are used in combination, there are insufficient cells necessary for bone formation around bone repair sites such as refractory fractures and vertebral compression fractures associated with osteoporosis. A high healing effect can be expected even in cases where it is possible, or in cases where effective cell invasion for osteogenesis cannot be expected to reach the center of the bone repair site. In addition, the above drugs are not limited to drugs related to bone regeneration.
本発明の骨再生材料キットを用いて、ペースト状骨再生材料を調製することができる。
ここでペースト状骨再生材料とは、使用時にはペースト状であって、用手的又はインジェクターにより骨の欠損部又は損傷部に容易に充填することができ、充填後に体内で硬化させることができる骨再生材料を意味する。
本発明の骨再生材料キットを構成するイノシトールリン酸又はその塩が表面に吸着したカルシウム塩からなる微粒子と、硫酸カルシウム半水和物と、水系媒体とを混合してペースト状としたペースト状骨再生材料もまた、本発明の１つである。
A paste-like bone regeneration material can be prepared using the bone regeneration material kit of the present invention.
Here, the paste-like bone regeneration material is a paste-like material at the time of use, which can be easily filled into a bone defect or damaged part manually or by an injector, and can be hardened in the body after filling. means recycled material.
Bone paste obtained by mixing microparticles of a calcium salt with inositol phosphate or a salt thereof adsorbed on the surface, calcium sulfate hemihydrate, and an aqueous medium, which constitute the bone regeneration material kit of the present invention, into a paste. Recycled materials are also part of the present invention.
本発明のペースト状骨再生材料を調製するにあたって、上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子と、硫酸カルシウム半水和物と、水系媒体とを配合する比率（固液比）は特に限定されず、混練操作のしやすさ、インジェクターを用いたインジェクトのしやすさ、硬化までの時間、硬化物の強度等を考慮して決定する。 In preparing the paste-like bone regeneration material of the present invention, the mixing ratio (solid-liquid ratio) of the inositol phosphate-adsorptive calcium salt fine particles, calcium sulfate hemihydrate, and aqueous medium is not particularly limited. It is determined in consideration of ease of operation, ease of injection using an injector, time until curing, strength of the cured product, and the like.
上記固液比は、上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子と上記硫酸カルシウム半水和物との混合比率で変動するが、例えば、イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子と硫酸カルシウム半水和物の合計質量をＰ（ｇ）、上記水系媒体の体積をＬ（ｃｍ３）としたときの固液比Ｐ／Ｌ（ｇ／ｃｍ３）は、１／０．９～１／０．４であることが好ましい。固液比を上記範囲とすることで、本発明のペースト状骨再生材料をインジェクターを用いてインジェクトしやすくすることができる。 The solid-liquid ratio varies depending on the mixing ratio of the inositol phosphate-adsorbed calcium salt fine particles and the calcium sulfate hemihydrate. is P (g), and the volume of the aqueous medium is L (cm 3 ), the solid-liquid ratio P/L (g/cm 3 ) is 1/0.9 to 1/0.4. preferable. By setting the solid-liquid ratio within the above range, the paste-like bone regeneration material of the present invention can be easily injected using an injector.
本発明の骨再生材料キットが上記生体吸収性高分子からなる微粒子を含む場合、上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子と生体吸収性高分子からなる微粒子との配合比率を調整することによって、硬化物の空隙率を調整することができ、これにより硬化物の強度と骨の再生速度とを制御することができる。
上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子（上記リン酸カルシウム系化合物を含む場合には、上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子とリン酸カルシウム系化合物との合計）と生体吸収性高分子からなる微粒子との配合比率は、重量比で９７：３～７６：２４の範囲であることが好ましい。この範囲内であると、短期的な骨の力学的強度の確保と、長期的な骨の再生とを両立することができる。この範囲よりも上記生体吸収性高分子からなる微粒子が少ない場合には、充分な連続孔が形成されずに骨の再生が進まないことがあり、この範囲よりも上記生体吸収性高分子からなる微粒子が多い場合には、硬化物の強度が低いことがある。より好ましくは重量比で９５：５～８０：２０の範囲であり、更に好ましくは重量比で９０：１０～８５：１５の範囲である。
When the bone regeneration material kit of the present invention contains the fine particles comprising the bioabsorbable polymer, the cured product can be obtained by adjusting the mixing ratio of the inositol phosphate-adsorbed calcium salt fine particles and the fine particles comprising the bioabsorbable polymer. The porosity of the resin can be adjusted, thereby controlling the strength of the cured product and the rate of bone regeneration.
The mixing ratio of the inositol phosphate-adsorbed calcium salt fine particles (the sum of the inositol phosphate-adsorbed calcium salt fine particles and the calcium phosphate compound when the calcium phosphate-based compound is included) and the bioabsorbable polymer fine particles is A weight ratio of 97:3 to 76:24 is preferred. Within this range, it is possible to ensure both the short-term mechanical strength of the bone and the long-term regeneration of the bone. If the amount of microparticles made of the bioabsorbable polymer is less than this range, sufficient continuous pores may not be formed and bone regeneration may not proceed. When there are many fine particles, the strength of the cured product may be low. More preferably, the weight ratio ranges from 95:5 to 80:20, and more preferably from 90:10 to 85:15.
骨再生材料に必要とされる強度は適用する部位によって異なる。従って、上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子と生体吸収性高分子からなる微粒子との好ましい配合比率の範囲内において、その適用部位を考慮して配合比率を決定すればよい。
例えば、踵骨、大腿骨、脛骨、椎体等は、大きな荷重がかかる部位であることから、これらの部位に適用する場合には、骨の再生速度よりも強度を優先させるべきである。即ち、生体吸収性高分子からなる微粒子の配合比率を低めに設定する。
例えば、頭蓋骨、上腕骨、前腕（橈尺）骨、指骨等は、大きな荷重はかからない部位であることから、これらの部位に適用する場合には、強度よりも骨の再生速度を優先させるべきである。即ち、生体吸収性高分子からなる微粒子の配合比率を高めに設定する。
The strength required for the bone regeneration material varies depending on the application site. Therefore, the blending ratio may be determined in consideration of the application site within the range of the preferable blending ratio of the inositol phosphate-adsorbed calcium salt fine particles and the fine particles of the bioabsorbable polymer.
For example, since the calcaneus, femur, tibia, vertebral body, etc. are sites where large loads are applied, when applying to these sites, priority should be given to strength over bone regeneration speed. That is, the blending ratio of fine particles made of bioabsorbable polymer is set to be low.
For example, the skull, humerus, forearm (radius), phalanges, etc. are parts that do not receive a large load, so when applying to these parts, priority should be given to bone regeneration speed over strength. be. That is, the mixing ratio of fine particles made of bioabsorbable polymer is set high.
本発明の骨再生材料キットが上記リン酸カルシウム系化合物を含む場合において、ペースト状骨再生材料を調製する際の上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子と上記リン酸カルシウム系化合物との配合比は、重量比で９０：１０～１０：９０であることが好ましい。この範囲内であると、硬化物の力学的強度をより向上させることができる。より好ましくは、１０：９０～５０：５０である。 When the bone regeneration material kit of the present invention contains the calcium phosphate-based compound, the blending ratio of the inositol phosphate-adsorbed calcium salt fine particles and the calcium phosphate-based compound in preparing the paste-like bone regeneration material is 90 by weight. : 10 to 10:90. Within this range, the mechanical strength of the cured product can be further improved. More preferably, it is 10:90 to 50:50.
上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子と硫酸カルシウム半水和物と水系媒体（必要であれば上記生体吸収性高分子からなる微粒子）とを混合する方法は特に限定されないが、上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子と硫酸カルシウム半水和物と水系媒体とシリンジ中に入れ練和混合する方法や、上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子と硫酸カルシウム半水和物と水系媒体を練和混合する方法が好適である。 The method of mixing the inositol phosphate-adsorbed calcium salt fine particles, the calcium sulfate hemihydrate, and the aqueous medium (if necessary, the fine particles comprising the bioabsorbable polymer) is not particularly limited, but the inositol phosphate-adsorbed calcium salt is not particularly limited. A method of putting salt fine particles, calcium sulfate hemihydrate and an aqueous medium into a syringe and kneading and mixing them, or a method of kneading and mixing the inositol phosphate-adsorbed calcium salt fine particles, calcium sulfate hemihydrate and an aqueous medium are suitable. is.
本発明のペースト状骨再生材料を調製するにあたって、上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子と、硫酸カルシウム半水和物と、水系媒体（必要であれば上記生体吸収性高分子からなる微粒子）とを配合する手順については特に限定されず、上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子と、生体吸収性高分子からなる微粒子と、水系媒体との全量を同時に混合してもかまわない。
しかしながら、上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子と硫酸カルシウム半水和物とを混合した後、この混合物に上記水系媒体を加えていく方法や、上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子に上記水系媒体の一部量を加え練和混合した後、上記硫酸カルシウム半水和物、上記水系媒体の残部量を加えて混合する方法が好ましい。このような方法でペースト状骨再生材料を調製することにより、強度の高い骨再生材料が得られる。
In preparing the paste-like bone regeneration material of the present invention, the inositol phosphate-adsorptive calcium salt fine particles, calcium sulfate hemihydrate, and an aqueous medium (if necessary, the fine particles comprising the bioabsorbable polymer) are mixed. The procedure for blending is not particularly limited, and the total amount of the inositol phosphate-adsorptive calcium salt fine particles, the bioabsorbable polymer fine particles, and the aqueous medium may be mixed at the same time.
However, there are methods of mixing the inositol phosphate-adsorbed calcium salt fine particles and calcium sulfate hemihydrate and then adding the aqueous medium to the mixture, or adding one of the aqueous media to the inositol phosphate-adsorbed calcium salt fine particles. A preferred method is to add and knead and mix the above parts, and then add and mix the rest of the calcium sulfate hemihydrate and the aqueous medium. By preparing a paste-like bone regeneration material by such a method, a high-strength bone regeneration material can be obtained.
本発明のペースト状骨再生材料は、用手的又は注射器等のインジェクターを用いて、容易に骨の欠損部又は損傷部に充填することができる。充填したペースト状骨再生材料は室温下でも硬化して骨再生材料となり、骨の力学的強度を補完する。本発明のペースト状骨再生材料は、硫酸カルシウム半水和物を用いるものであるが、上記イノシトールリン酸吸着カルシウム塩微粒子を併用することにより、充填後に血液や体液等の水分に接触しても崩壊しない非崩壊性を発揮することができるとともに、硬化時間も短くすることができる。また、本発明のペースト状骨再生材料の硬化物は生体内で高い強度を発揮し、生体内で最も負荷のかかる脊椎部分に充填した場合であっても、骨の再生まで充分な強度を維持することができる。施術後には、時間の経過に従って硬化したペースト状骨再生材料が生体内に吸収されるとともに骨芽細胞が侵入することにより患者自身の骨が再生される。
なお、本発明のペースト状骨再生材料をいったん外部で硬化させて骨再生材料を形成した後、該骨再生材料を骨の欠損部又は損傷部に充填したり、骨接合材として使用したりしてもよい。本発明のペースト状骨再生材料を硬化してなる骨再生材料、骨接合材もまた、本発明の１つである。
The paste-like bone regeneration material of the present invention can be easily filled into a bone defect or damaged part manually or using an injector such as a syringe. The filled paste-like bone regeneration material hardens even at room temperature to become a bone regeneration material, complementing the mechanical strength of the bone. The paste-like bone regeneration material of the present invention uses calcium sulfate hemihydrate. By using the inositol phosphate-adsorptive calcium salt fine particles in combination, the paste-like bone regeneration material of the present invention can be used even if it comes into contact with water such as blood and body fluids after filling. The non-disintegrating property can be exhibited, and the curing time can be shortened. In addition, the hardened paste-like bone regeneration material of the present invention exhibits high strength in vivo, and maintains sufficient strength until bone regeneration even when filled in the vertebral region, which is subjected to the most load in vivo. can do. After the treatment, the patient's own bone is regenerated as the hardened paste-like bone regeneration material is absorbed into the living body and osteoblasts invade with the lapse of time.
After the paste-like bone regeneration material of the present invention is once hardened outside to form a bone regeneration material, the bone regeneration material can be filled into a bone defect or damaged area or used as an osteosynthetic material. may A bone regeneration material and an osteosynthesis material obtained by curing the paste-like bone regeneration material of the present invention are also included in the present invention.
本発明によれば、充填後に血液や体液等の水分に接触しても崩壊せず、硬化時間も短く、生体内で高い強度を維持できる骨再生材料キット、ペースト状骨再生材料、骨再生材料及び骨接合材を提供することができる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a bone regeneration material kit, a paste-like bone regeneration material, and a bone regeneration material that do not disintegrate even when in contact with moisture such as blood or body fluids after filling, have a short hardening time, and can maintain high strength in vivo. and osteosynthetic material.
以下に実施例を挙げて本発明の態様を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるものではない。 EXAMPLES The aspects of the present invention will be described in more detail below with reference to Examples, but the present invention is not limited to these Examples.
（実施例１）
（１）水系媒体の調製
純水９５ｇ中にクエン酸１．５ｇ、リン酸水素二ナトリウム２．５ｇ、アルギン酸ナトリウム１．０ｇを加えて混合することで、クエン酸１．５重量％、アルギン酸ナトリウム１．０重量％、リン酸水素二ナトリウム２．５重量％の水系媒体を調製した。その後、この水系媒体を水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ＝７．０に調整した。
(Example 1)
(1) Preparation of aqueous medium 1.5 g of citric acid, 2.5 g of disodium hydrogen phosphate, and 1.0 g of sodium alginate were added to 95 g of pure water and mixed to obtain 1.5% by weight of citric acid and sodium alginate. An aqueous medium containing 1.0% by weight and 2.5% by weight disodium hydrogen phosphate was prepared. After that, this aqueous medium was adjusted to pH=7.0 with an aqueous sodium hydroxide solution.
（２）イノシトール六リン酸吸着β－リン酸三カルシウム微粒子と硫酸カルシウム半水和物との混合粉体の調製
イノシトール六リン酸の５０重量％水溶液（和光純薬工業社製）を３．０ｇ精秤し、精製水で３００ｍＬ程度に希釈した後、水酸化ナトリウム水溶液と塩酸を用いてｐＨを７．３に調整し、メスフラスコを用いて５００ｍＬにメスアップすることで濃度３０００ｐｐｍのイノシトール六リン酸水溶液を調製した。
遊星式ボールミル（ＦＲＩＴＣＨ社製、Ｐ－６型）を用いて下記の条件で太平化学産業製β－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ－１００）に濃度３０００ｐｐｍのイノシトール六リン酸を吸着させた。ジルコニア製ポットに、濃度３０００ｐｐｍのイノシトール六リン酸水溶液４０ｍＬ、β－ＴＣＰ－１００粉体１０．０ｇ、φ２ｍｍジルコニアボール１８０ｇを入れ、回転数３００ｒｐｍで３時間撹拌した。その後、得られたスラリーを吸引ろ過することで、残渣を得た。得られた残渣を－８０℃で一晩凍結させた。凍結させた残渣を凍結乾燥機（ＬＡＢＣＯＮＣＯ社製、Ｆｒｅｅ Ｚｏｎｅ（商標））を用いて２４時間凍結乾燥して、イノシトール六リン酸吸着β－リン酸三カルシウム（表１及び図１～３中ではＩＰ６／β－ＴＣＰという）を得た。
Ｖ型混合機（筒井理化学器械社製）に、イノシトール六リン酸吸着β－リン酸三カルシウム微粒子と硫酸カルシウム半水和物を８：２の重量比となるように入れ、５分間攪拌して混合粉体を得た。
(2) Preparation of mixed powder of inositol hexaphosphate-adsorbed β-tricalcium phosphate fine particles and calcium sulfate hemihydrate 3.0 g of 50% by weight aqueous solution of inositol hexaphosphate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) Accurately weigh and dilute to about 300 mL with purified water, adjust the pH to 7.3 using an aqueous sodium hydroxide solution and hydrochloric acid, and make up to 500 mL using a volumetric flask to inositol hexaphosphorus with a concentration of 3000 ppm. An aqueous acid solution was prepared.
Inositol hexaphosphate having a concentration of 3000 ppm was adsorbed on β-tricalcium phosphate (β-TCP-100) manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd. under the following conditions using a planetary ball mill (P-6 type manufactured by FRITCH). Into a zirconia pot, 40 mL of an inositol hexaphosphate aqueous solution with a concentration of 3000 ppm, 10.0 g of β-TCP-100 powder, and 180 g of φ2 mm zirconia balls were placed and stirred at 300 rpm for 3 hours. After that, the obtained slurry was subjected to suction filtration to obtain a residue. The resulting residue was frozen at -80°C overnight. The frozen residue is freeze-dried for 24 hours using a freeze dryer (Free Zone (trademark), manufactured by LABCONCO) to obtain inositol hexaphosphate-adsorbed β-tricalcium phosphate (in Table 1 and FIGS. 1 to 3, IP6/β-TCP) was obtained.
Inositol hexaphosphate-adsorbed β-tricalcium phosphate particles and calcium sulfate hemihydrate are placed in a V-type mixer (manufactured by Tsutsui Rikagaku Kikai Co., Ltd.) in a weight ratio of 8:2, and stirred for 5 minutes. A mixed powder was obtained.
（３）骨再生材料キット及びペースト状骨再生材料の製造
得られたイノシトール六リン酸吸着β－リン酸三カルシウム微粒子と硫酸カルシウム半水和物、水系媒体で骨再生材料キットを構成した。即ち、上記混合粉体１．０ｇに対して０．７ｃｍ３の割合となるように水系媒体を加えて１２０秒間混合して、ペースト状骨再生材料を得た。
(3) Production of bone regeneration material kit and paste-like bone regeneration material A bone regeneration material kit was composed of the obtained inositol hexaphosphate-adsorbed β-tricalcium phosphate fine particles, calcium sulfate hemihydrate, and an aqueous medium. That is, a water-based medium was added to 1.0 g of the above-mentioned mixed powder in a proportion of 0.7 cm 3 and mixed for 120 seconds to obtain a paste-like bone regeneration material.
（実施例２、３、比較例１、２）
混合粉体を調製する際のイノシトール六リン酸吸着β－リン酸三カルシウム微粒子と硫酸カルシウム半水和物の重量比と、ペースト状骨再生材料を製造する際の混合粉体と水系媒体の比（固液比）を表１の通りとした以外は実施例１と同様にして骨再生材料キット及びペースト状骨再生材料を得た。
(Examples 2 and 3, Comparative Examples 1 and 2)
Weight ratio of inositol hexaphosphate-adsorbed β-tricalcium phosphate fine particles and calcium sulfate hemihydrate when preparing mixed powder and ratio of mixed powder and aqueous medium when producing paste-like bone regeneration material A bone regeneration material kit and a paste-like bone regeneration material were obtained in the same manner as in Example 1 except that the (solid-liquid ratio) was as shown in Table 1.
＜評価＞
実施例及び比較例で得られたペースト状骨再生材料について、以下の方法で評価を行った。結果を表１に示した。なお、すべての評価についてサンプル数は４とし、その平均値を表１に示した。
<Evaluation>
The pasty bone regeneration materials obtained in Examples and Comparative Examples were evaluated by the following methods. Table 1 shows the results. The number of samples for all evaluations was 4, and the average values are shown in Table 1.
（１）ペースト状骨再生材料の硬化時間の評価
製造直後のペースト状骨再生材料を直径８．０ｍｍ、高さ４ｍｍの割型に充填し、３７℃、相対湿度１００％の恒温恒湿器中で１分間静置した。静置後のペースト状骨再生材料に
１１３．４ｇのギルモア針を落とし圧痕の有無を確認した。圧痕があった場合は更に恒温恒湿器中で１分間静置し、その後再度上記ギルモア針を落として圧痕を確認した。上記操作を繰り返し、圧痕がなくなった時の時間を硬化時間とした。なお、比較例２については３０分以上経過しても硬化しなかった。結果を表１と図１に示した。
(1) Evaluation of hardening time of paste-like bone regeneration material The paste-like bone regeneration material immediately after production was filled into a split mold having a diameter of 8.0 mm and a height of 4 mm, and placed in a thermo-hygrostat at 37°C and a relative humidity of 100%. for 1 minute. A 113.4 g Gilmore needle was dropped on the paste-like bone regeneration material after standing to confirm the presence or absence of indentations. When there was an impression, it was left still for 1 minute in a constant temperature and humidity chamber, and then the Gilmore needle was dropped again to confirm the impression. The above operation was repeated, and the time when the indentation disappeared was defined as the curing time. Incidentally, Comparative Example 2 did not cure even after 30 minutes or more. The results are shown in Table 1 and FIG.
（２）非崩壊性の評価
製造直後のペースト状骨再生材料を直径４．８ｍｍ、高さ１６．５ｍｍのシリンジに充填した。充填したペースト状骨再生材料をビーカー内に設置した金網の上に押出した後、５分間静置して硬化させ、硬化物とした。その後、３７℃の生理食塩水を加えて硬化物を浸漬し、温度３７℃、相対湿度１００％の恒温恒湿器中で７２時間静置した。静置後、硬化物を乾燥し、崩壊した部分と崩壊しなかった部分に選り分け、崩壊した部分と崩壊しなかった部分の重量を測定した。得られた重量から下記式にて崩壊率を算出した。結果を表１に示した。
崩壊率（％）＝（Ｂ／（Ａ＋Ｂ））×１００
（Ａ：崩壊しなかった硬化物の重量（ｇ）、Ｂ：崩壊した硬化物の重量（ｇ））
(2) Evaluation of non-disintegration A syringe having a diameter of 4.8 mm and a height of 16.5 mm was filled with the pasty bone regeneration material immediately after production. After the filled paste-like bone regeneration material was extruded onto a wire mesh set in a beaker, it was allowed to stand still for 5 minutes to harden to obtain a hardened product. After that, the cured product was immersed in physiological saline at 37° C. and allowed to stand in a thermo-hygrostat at a temperature of 37° C. and a relative humidity of 100% for 72 hours. After standing, the cured product was dried, separated into a disintegrated portion and a non-disintegrated portion, and the weights of the disintegrated portion and the non-disintegrated portion were measured. From the obtained weight, the disintegration rate was calculated by the following formula. Table 1 shows the results.
Disintegration rate (%) = (B / (A + B)) x 100
(A: Weight (g) of cured product that did not collapse, B: Weight (g) of cured product that collapsed)
（３）硬化物の圧縮強度の評価
製造直後のペースト状骨再生材料を直径６ｍｍ、高さ１２ｍｍのテフロン（登録商標）製割型に充填し、３７℃、相対湿度１００％の恒温恒湿器の中で１日養生した。その後、割型からサンプルを取り出し、硬化物を得た。
万能試験機（ＡＵＴＯＧＬＡＰＨ ＡＧＳ－Ｘ、島津製作所社製）を用いて、試験速度０．５ｍｍ／ｍｉｎの条件で、得られた硬化物の圧縮強度を測定した。その後、実施例１及び比較例１については同様の操作で３日間養生後及び５日間養生後の圧縮強度を測定した。結果を表１と図２、３に示した。
(3) Evaluation of Compressive Strength of Cured Material Immediately after production, the paste-like bone regeneration material was filled into a Teflon (registered trademark) split mold with a diameter of 6 mm and a height of 12 mm. I spent a day in it. After that, the sample was removed from the split mold to obtain a cured product.
Using a universal testing machine (AUTOGLAPH AGS-X, manufactured by Shimadzu Corporation), the compressive strength of the obtained cured product was measured at a test speed of 0.5 mm/min. After that, for Example 1 and Comparative Example 1, the compressive strength after curing for 3 days and after curing for 5 days was measured by the same operation. The results are shown in Table 1 and FIGS.
（４）溶解性の評価
０．８ｍｏｌ・ｄｍ－３酢酸溶液と０．８ｍｏｌ・ｄｍ－３酢酸ナトリウム溶液とを混合してｐＨ５．５０、濃度０．８ｍｏｌ・ｄｍ－３の酢酸－酢酸ナトリウム緩衝液を調製し、その後純水で１０倍に希釈して濃度を０．０８ｍｏｌ・ｄｍ－３とした。次いで、製造直後のペースト状骨再生材料を直径６ｍｍ、高さ１２ｍｍのテフロン（登録商標）製割型に充填し、３７℃、相対湿度１００％の恒温恒湿器の中で２４時間養生した。その後、割型からサンプルを取り出し、硬化物を得た。得られた硬化物と０．０８ｍｏｌ・ｄｍ－３の酢酸－酢酸ナトリウム緩衝液を用いて、ＪＩＳ Ｔ ０３３０－３に準拠した方法で、液量２００ｃｍ３、回転速度４３０ｒｐｍ、測定時間１８０分の条件で平均溶解速度（ｍｍｏｌ／ｓ）を測定した。なお、酢酸－酢酸ナトリウム緩衝液中のカルシウムイオン濃度は、誘導結合プラズマ発光分光分析装置（ＳＰＳ７０００、エスアイアイ・ナノテクノロジー社製）を用いて測定した。結果を表１に示した。
(4) Solubility evaluation 0.8 mol dm -3 acetic acid solution and 0.8 mol dm -3 sodium acetate solution are mixed to obtain an acetic acid-sodium acetate buffer with a pH of 5.50 and a concentration of 0.8 mol dm -3 . A liquid was prepared and then diluted 10-fold with pure water to a concentration of 0.08 mol·dm −3 . Next, the paste-like bone regeneration material immediately after production was filled into a Teflon (registered trademark) split mold having a diameter of 6 mm and a height of 12 mm, and cured for 24 hours in a thermo-hygrostat at 37° C. and a relative humidity of 100%. After that, the sample was removed from the split mold to obtain a cured product. Using the obtained cured product and a 0.08 mol·dm −3 acetic acid-sodium acetate buffer solution, a method conforming to JIS T 0330-3 was performed under the conditions of a liquid volume of 200 cm 3 , a rotation speed of 430 rpm, and a measurement time of 180 minutes. The average dissolution rate (mmol/s) was measured at . The calcium ion concentration in the acetic acid-sodium acetate buffer was measured using an inductively coupled plasma atomic emission spectrometer (SPS7000, manufactured by SII Nanotechnology). Table 1 shows the results.
表１及び図１より本発明の骨再生材料キットは、イノシトール六リン酸吸着β－リン酸三カルシウム又は硫酸カルシウム半水和物のみの比較例１、２よりも硬化時間が短く、生体内の環境においても崩壊し難いことが分かる。また、表１及び図２、３より、圧縮強度は時間とともに増加していることがわかり、実施例１の圧縮強度は５日後には約５８ＭＰａに達している。この圧縮強度は、生体内に吸収されることによる強度の低下を勘案しても、人体で最も負荷のかかる脊椎の治療に充分に用いることができる強度である。一方で、イノシトール六リン酸吸着β－リン酸三カルシウムのみの比較例１は時間が経過しても圧縮強度がほとんど変化していないことが分かる。更に、イノシトール六リン酸吸着β－リン酸三カルシウムのみの比較例１と比べて、本発明の方がＣａ２＋濃度が高いことから、本発明は生体内での溶解性が高く、生体吸収性に優れることがわかる。 As shown in Table 1 and FIG. 1, the bone regeneration material kit of the present invention has a shorter curing time than Comparative Examples 1 and 2 containing only inositol hexaphosphate-adsorbed β-tricalcium phosphate or calcium sulfate hemihydrate. It can be seen that it is difficult to collapse even in the environment. Moreover, from Table 1 and FIGS. 2 and 3, it can be seen that the compressive strength increases with time, and the compressive strength of Example 1 reaches about 58 MPa after 5 days. This compressive strength is a strength that can be used sufficiently for treatment of the spine, which is the most stressful in the human body, even considering the decrease in strength due to absorption into the body. On the other hand, it can be seen that the compressive strength of Comparative Example 1 containing only inositol hexaphosphate-adsorbed β-tricalcium phosphate hardly changed over time. Furthermore, compared to Comparative Example 1 where only inositol hexaphosphate-adsorbed β-tricalcium phosphate is used, the present invention has a higher Ca 2+ concentration, so the present invention has higher solubility in vivo and bioabsorbability. It can be seen that it is superior to
本発明によれば、充填後に血液や体液等の水分に接触しても崩壊せず、硬化時間も短く、生体内で高い強度を維持できる骨再生材料キット、ペースト状骨再生材料、骨再生材料及び骨接合材を提供することができる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a bone regeneration material kit, a paste-like bone regeneration material, and a bone regeneration material that do not disintegrate even when in contact with moisture such as blood or body fluids after filling, have a short hardening time, and can maintain high strength in vivo. and osteosynthetic material.
Claims (12)
イノシトールリン酸又はその塩が表面に吸着したカルシウム塩からなる微粒子と硫酸カルシウム半水和物との配合比（イノシトールリン酸又はその塩が表面に吸着したカルシウム塩からなる微粒子：硫酸カルシウム半水和物）が、重量比で９０：１０～８０：２０であることを特徴とする請求項１記載の骨再生材料キット。Blending ratio of microparticles composed of calcium salt with inositol phosphate or its salt adsorbed on the surface and calcium sulfate hemihydrate (microparticles composed of calcium salt with inositol phosphate or its salt adsorbed on the surface: calcium sulfate hemihydrate 2. The bone regeneration material kit according to claim 1, wherein the weight ratio of the material) is 90:10 to 80:20.
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