JP7204132B2 - プラスミンにより切断可能な抗不溶性フィブリン抗体と薬物とのコンジュゲート - Google Patents
プラスミンにより切断可能な抗不溶性フィブリン抗体と薬物とのコンジュゲート Download PDFInfo
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Description
(1)抗体-薬物コンジュゲート(ADC)であって、
抗体は、フィブリンに結合する抗体であり、不溶性フィブリンに対する親和性がフィブリノーゲンに対する親和性よりも高く、
薬物は、細胞傷害剤であり、
抗体と薬物とは、プラスミンにより切断可能なようにプラスミン切断部位を有するリンカーにより連結されている、ADC。
(2)上記(1)に記載のADCであって、
リンカーが、プラスミン切断部位として、バリン-ロイシン-リジンのペプチド配列を有する、ADC。
(3)上記(1)または(2)に記載のADCを含む、がんを治療することに用いるための医薬組成物。
(4)がんが、浸潤性がんである、上記(3)に記載の医薬組成物。
(5)フィブリンに結合する抗体であって、
配列番号1に示されるCDR1と、配列番号2に示されるCDR2と、配列番号3に示されるCDR3とを有する重鎖可変領域と、
配列番号5に示されるCDR1と、配列番号6に示されるCDR2と、配列番号7に示されるCDR3とを有する軽鎖可変領域と、
を有する、抗体;若しくは、該抗体とフィブリンへの結合に関して競合する抗体;または、これらの抗原結合性断片。
(6)フィブリンに結合する抗体であって、
配列番号4に示される重鎖可変領域と、配列番号8に示される軽鎖可変領域とを有する、抗体、またはその抗原結合性断片。
(7)フィブリンに結合する抗体であって、
配列番号9に示されるCDR1と、配列番号10に示されるCDR2と、配列番号11に示されるCDR3とを有する重鎖可変領域と、
配列番号13に示されるCDR1と、配列番号14に示されるCDR2と、配列番号15に示されるCDR3とを有する軽鎖可変領域と、
を有する、抗体;若しくは、該抗体とフィブリンへの結合に関して競合する抗体;または、これらの抗原結合性断片。
(8)フィブリンに結合する抗体であって、
配列番号12に示される重鎖可変領域と、配列番号16に示される軽鎖可変領域とを有する、抗体、またはその抗原結合性断片。
(9)抗体が、上記(5)~(8)のいずれかに記載の抗体である、上記(1)または(2)に記載のADC。
(10)上記(9)に記載のADCを含む、医薬組成物。
(11)がんを治療することに用いるための上記(10)に記載の医薬組成物。
ある態様では、リンカーは、第1のスペーサーおよびプラスミン切断配列を含む。ある態様では、リンカーは、第1のスペーサー、プラスミン切断配列、および第2のスペーサーを含む。ある特定の対象では、リンカーは、PEG、プラスミン切断配列、およびPABCを含む。
ある態様では、リンカーは、プラスミン切断配列以外の開裂性部分を含まない。
抗体とリンカーとの結合は、例えば抗体のスルフヒドリル基にマレイミド基を介して連結することができる。
ある態様では、抗体は、そのスルフヒドリル基を介して、マレイミド-PEG-プラスミン切断配列を有するリンカーで抗がん剤と連結されている。ある態様では、抗体は、そのスルフヒドリル基を介して、マレイミド-PEG-プラスミン切断配列-PABCを有するリンカーで抗がん剤と連結されている。
いずれにしても、本発明のADCでは、抗がん剤は、プラスミンにより切断可能なプラスミン切断部位を有するリンカーで抗がん剤と連結されており、当該ADCが不溶性フィブリンが蓄積した箇所に到達すると、その周囲に存在するプラスミンにより、リンカーがプラスミン切断部位で切断され、不溶性フィブリンの周辺に抗がん剤を放出する。がん組織の周辺には、がんの浸潤による出血に基づいて不溶性フィブリンが蓄積した箇所が多数存在していると考えられ(図8参照)、本発明の抗体(すなわち、不溶性フィブリン特異的抗体)は、薬物デリバリーシステムにおけるがんの標的化に有用であり、本発明のADCはがんの治療薬として有用であると考えられる。
フィブリンに結合する抗体であって、
配列番号1に示されるCDR1と、配列番号2に示されるCDR2と、配列番号3に示されるCDR3とを有する重鎖可変領域と、
配列番号5に示されるCDR1と、配列番号6に示されるCDR2と、配列番号7に示されるCDR3とを有する軽鎖可変領域と、
を有する、抗体;および、該抗体とフィブリンへの結合に関して競合する抗体。これらの抗体は、不溶性フィブリン特異的抗体として用いることができる。
フィブリンに結合する抗体であって、
配列番号4に示される重鎖可変領域と、配列番号8に示される軽鎖可変領域とを有する、抗体。この抗体は、不溶性フィブリン特異的抗体として用いることができる。
この抗体は、
配列番号1に示されるCDR1と、配列番号2に示されるCDR2と、配列番号3に示されるCDR3とを有する重鎖可変領域と、
配列番号5に示されるCDR1と、配列番号6に示されるCDR2と、配列番号7に示されるCDR3とを有する軽鎖可変領域と、
を有する抗体とも言える。
フィブリンに結合する抗体であって、
配列番号9に示されるCDR1と、配列番号10に示されるCDR2と、配列番号11に示されるCDR3とを有する重鎖可変領域と、
配列番号13に示されるCDR1と、配列番号14に示されるCDR2と、配列番号15に示されるCDR3とを有する軽鎖可変領域と、
を有する、抗体;および、該抗体とフィブリンへの結合に関して競合する抗体。これらの抗体は、不溶性フィブリン特異的抗体として用いることができる。
フィブリンに結合する抗体であって、
配列番号12に示される重鎖可変領域と、配列番号16に示される軽鎖可変領域とを有する、抗体。この抗体は、不溶性フィブリン特異的抗体として用いることができる。
この抗体は、
配列番号9に示されるCDR1と、配列番号10に示されるCDR2と、配列番号11に示されるCDR3とを有する重鎖可変領域と、
配列番号13に示されるCDR1と、配列番号14に示されるCDR2と、配列番号15に示されるCDR3とを有する軽鎖可変領域と、
を有する抗体とも言える。
本実施例では、フィブリノーゲンに対するよりも不溶性フィブリンに対する親和性が選択的に高い抗体(以下、「不溶性フィブリン特異的抗体」とよぶ)を作製した。
本実施例では、配列番号26のアミノ酸配列を有するペプチドおよび配列番号27のアミノ酸配列を有するペプチドを免疫原として動物に免疫して抗体を得た。
マウスに対する免疫は以下の通り行った。マウスに対する免疫は2週間おきに6回行った。
免疫1回目と4回目の免疫原の調製は以下の通りであった。配列番号26のアミノ酸配列を有するペプチドおよび配列番号27のアミノ酸配列を有するペプチドをそれぞれ免疫原として用いた。滅菌したPBSで0.5 mg/mlに調整した免疫原を作製し、1 mlのシリンジに入れた。その免疫原と等量のFreund’s Complete Adjuvant (Difco社)を別の1 mlのシリンジに入れ、それぞれのシリンジをアダプターで繋ぎ合わせ、抵抗を感じるまで互いに押し出した。免疫1回目と4回目では、免疫原は腹腔に200 μl投与した。
免疫2, 3, 5, 6回目の免疫原の調製は以下の通りであった。滅菌したPBSで0.5 mg/mlに調整した免疫原を作製し、その免疫原と等量のGERBU ADJUVANT 100 (ナカライテスク社)を1.5 ml tube内で混合し、1 mlのシリンジに入れた。免疫2, 3, 5, 6回目では、免疫原は腹腔に100 μl投与した。最終免疫は滅菌したPBSで0.1 mg/mlに調整した免疫原を作製
し、1 mlのシリンジに入れた。免疫原はまず腹腔に100 μl投与し、10分後に尾静脈に400μl投与した。
マウスは最終免疫の1週間前に尾静脈から採血を行った。4,000 ×g、10分、4℃で遠心し、上清を回収し、サンプルとした。抗体価測定は100倍希釈から12800倍希釈まで2倍ずつ段階的に希釈したサンプルを用いてELISAで行った。ELISAを行うにあたり、事前に抗原固相化プレートの準備を行った。TBS (pH8.5)でFibrinogen from human plasma (SIGMA社)を溶解し、20 μg/mlのフィブリノーゲン溶解液を作製した。96 wellイムノプレートに50 μl/wellずつ添加し4℃で一晩静止したものをフィブリノーゲンプレートとした。このフィブリノーゲンプレートにトロンビン希釈液 [7 mM L-Cystein (Wako社), 1 mM CaCl2 (Wako社), TBS (pH 8.5)]で0.05 NIH U/mlに希釈したトロンビンを各wellに100 μlずつ添加し、37°Cで2時間インキュベートしたものをフィブリンプレートとした。各抗原を固相化したプレートを200 μlのPBS-T (PBS, 0.5% (v/v) Tween20)で3回洗浄し、各wellに200 μLのブロッキング溶液 [PBS-T, 1% (w/v)BSA]を加え、室温で1時間静置してブロッキングを行った。段階希釈したサンプルを50 μl/wellずつ添加し室温で1時間静止した。溶液を捨てPBS-Tで3回洗浄し、ブロッキング溶液で0.3 μg/mlに希釈した二次抗体を各wellに50 μlずつ添加し室温で30分間静止した。二次抗体はPolyclonal Rabbit Anti-Mouse Immunoglobulins/HRP (Dako社)とPolyclonal Rabbit Anti-Rat Immunoglobulins /HRP (Dako社)をサンプルに応じて使い分けた。溶液を捨てPBS-Tで3回洗浄し、発色基質溶液 (1-StepTM Slow TMB-ELISA Substrate Solution, Thermo Fisher Scientific社)を各wellに100 μlずつ添加し、室温で10分間反応させた。2N H2SO4を各wellに30 μlずつ添加し反応を停止させた。450 nmの波長の吸光度をSpectra Max paradigm (Molecular Devices社)で測定した。
マウスから脾臓を外科的に摘出し、RPMI 1640に200 units/ml Penicillin-200 μg/ml Streptomycin-500 ng/ml Amphotericin Bを添加した培地に浸した。シリンジ 10 ml (TERUMO社)と注射針 22G (TERUMO社)を用いてRPMI1640を脾臓に注入し、脾細胞を取り出し、EASY strainer 70 μm メッシュ (greiner 社)を通した。回収した細胞懸濁液は270 ×g、5 min、室温の条件で遠心して、上清を除去後、10 mlのRPMI 1640に懸濁した。このRPMI 1640による洗浄を2回繰り返し、5 mlのRPMI 1640に懸濁し、マウスの腸骨リンパ節を用いた細胞融合のように細胞融合を行った。
細胞融合を行って10日後からELISAでスクリーニングを開始した。1次スクリーニングでは全てのwellから培養上清を50 μl分注し、1次抗体として用いた。免疫に使用したペプチドを固相化したプレートを準備した。ペプチドをリン酸緩衝液で20 μg/mlに希釈し、96 wellイムノプレート (MAXI BREAKAPART NUNC-IMMUNO MODULE, nunc社)の各wellに50μlずつ加え、室温で1時間静置して固相化を行った。固相化後は抗体価測定と同じような方法でELISAを行った。これにより抗体を産生している細胞があるwellを確認した。
2次スクリーニングでは1次スクリーニングで陽性だったwellのみから培養上清を50 μl分注し、1次抗体として用いた。フィブリンプレートおよびフィブリノーゲンプレートを用いて抗体価測定と同じような方法でELISAを行った。これにより不溶性フィブリン特異的な抗体を産生している細胞があるwellを確認した。2次スクリーニングで陽性だったwellに関しては200 μl目盛付チップ イエロー (Watson社)を用いてコロニーピッキングを行った。コロニーにチップを押し当て5 μl吸い取り、新しいCostar 96-Well Cell Culture Platesに播種した。
3次スクリーニングではコロニーを播種したwellから培養上清を50 μl分注し、1次抗体として用いた。フィブリンプレートおよびフィブリノーゲンプレートを用いて抗体価測定と同じような方法でELISAを行った。3次スクリーニングで陽性だったwellの細胞を限界希釈した。
4次スクリーニングでは単一細胞のwellのみから培養上清を50 μl分注し、1次抗体として用いた。フィブリンプレートおよびフィブリノーゲンプレートを用いて抗体価測定と同じような方法でELISAを行った。これにより不溶性フィブリン特異的な抗体を産生する細胞を選択した。
配列番号26のアミノ酸配列を有するペプチドを免疫したマウスから99-5クローンが得られた。また、配列番号27のアミノ酸配列を有するペプチドを免疫したマウスから1101クローンが得られた。以下、この「99-5クローン」を単に「99クローン」と呼ぶことがある。
本実施例では、ELISAおよび表面プラズモン共鳴(SPR)により抗体の親和性を検証した。
ELISAを行うにあたり、事前に抗原固相化プレートの準備を行った。TBS (pH8.5)でFibrinogen from human plasma (SIGMA社)を溶解し、20 μg/mlのフィブリノーゲン溶解液を作製した。96 wellイムノプレートに50 μl/wellずつ添加し4℃で一晩静止したものをフィブリノーゲンプレートとした。このフィブリノーゲンプレートにトロンビン希釈液 [7 mM L-Cystein (Wako社), 1 mM CaCl2 (Wako社), TBS (pH 8.5)]で0.05 NIH U/mlに希釈したトロンビンを各wellに100 μlずつ添加し、37°Cで2時間インキュベートしたものをフィブリンプレートとした。各抗原を固相化したプレートを200 μlのPBS-T (PBS, 0.5% (v/v) Tween20)で3回洗浄し、各wellに200 μLのブロッキング溶液 [PBS-T, 1% (w/v)BSA]を加え、室温で1時間静置してブロッキングを行った。PBSで段階希釈したサンプルを50 μl/wellずつ添加し室温で1時間静止した。溶液を捨てPBS-Tで3回洗浄し、ブロッキング溶液で0.3 μg/mlに希釈した二次抗体を各wellに50 μlずつ添加し室温で30分間静止した。二次抗体はPolyclonal Rabbit Anti-Mouse Immunoglobulins/HRP (Dako社)とPolyclonal Rabbit Anti-Rat Immunoglobulins /HRP (Dako社)をサンプルに応じて使い分けた。溶液を捨てPBS-Tで3回洗浄し、発色基質溶液を各wellに100 μlずつ添加し、室温で10分間反応させた。2N H2SO4を各wellに30 μlずつ添加し反応を停止させた。450 nmの波長の吸光度をSpectra Max paradigm (Molecular Devices社)で測定した。
抗原が不溶性である場合には、SPRによる親和性の検証には適していないが、抗体同士の相対的な親和性の強さを比較するため参考として測定した。
抗体の不溶性フィブリンに対する親和性をBiacore T200 (GE Healthcare社)を用いて表面プラズモン共鳴 (Surface plasmon resonance: SPR)解析から算出し、抗体の分子間相互作用の評価を行った。流路で使用するbufferにはHBS-N buffer (GE Healthcare社)を用いた。10 mM sodium acetate, pH 5.5 (GE Healthcare社)で102-10のエピトープ部分のペプチド(WO2016/167227参照)を1 μg/mlに希釈し、センサーチップ (Biacore sensor chip CM5, GE Healthcare社)に固定化した。固定化はamine coupling kit (BR-1000-50, GEHeathcare社)を用いて、固定化量を90 RUに設定して行った。次に1×HBS-N bufferで48.875、93.75、187.5、375、750、1500 nMに希釈した抗体を用いて、マルチサイクルカイネティクス法にて表1の条件で抗原抗体反応を行った。測定後はKD値、kd値、ka値を求めるためにBIAevaluation (GE Healthcare社)を用いて解析を行った。
本実施例では、Y. Kawaguchi、C. Wright、D. Tuvesonから提供されたLSL-KrasG12D/+とPtf1a-Cre、National Cancer Institute at Frederickから提供されたLSL-Trp53R172H/+をかけ合わせてp53、p48、およびK-Rasの三重変異マウス (膵臓がんモデルマウス)を作製し、三重変異マウス由来の膵臓がん細胞株を樹立することができたため、その細胞株を用いてin vivo imagingを行った。この三重変異マウスはヒト膵がんの発生を模倣すると報告されている。膵臓がん細胞株は500 mlのRPMI 1640 (Wako社) に非働化した100 ml Fetal Bovine Serum (FBS, gibco社)と10 mlの100 units/ml Penicillin- 100 μg/ml Streptomycin -250 ng/ml Amphotericin B (Wako社)を添加した培地で培養した。そして、培養上清を除去し、PBS (Invitrogen社)を用いて洗浄し、2 mlの Trypsin-EDTA [0.25% (w/v) Trypsin-1.0 mmol/l thylenediaminetetraacetic acid ・4Na Solution with Phenol Red, 和光純薬工業社]を添加し、細胞をピペッティングで剥がし、15 ml tube (corning社)に入れた。270 ×g、3 min、4℃の条件で遠心機 (ユニバーサル遠心機5800, KUBOTA社)を用いて遠心し、上清を除去した。10 mlのPBSで再懸濁し、270 ×g、3 min、4℃の条件で遠心した。これを三回繰り返し、PBSで2×106 cells/50 μlに調整し、5週齢のBALB/c Slc nu/nuマウス (日本SLC社)の左足の付け根に1匹当たり50 μlずつ皮下注射した。1か月後、Alexa647標識した抗不溶性フィブリン抗体とコントロール抗体を1匹当たり300 μg尾静脈投与した。コントロールにはInVivoMAb Mouse IgG1 Isotype control (BioXCell社)を使用した。投与後1時間後、1日目、3日目、5日目、7日目にin vivo生体観察システム OV110 (olympus社)で撮影を行った。
本実施例では、得られた不溶性フィブリン特異的抗体にモノメチルオーリスタチンE(MMAE)を連結した抗体薬物コンジュゲート(ADC)を作製し、その抗がん作用を検証した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 8.01 (br, 1H), 7.76 (br, 1H), 7.05-7.60 (m, 13H), 6.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.49 (br, 1H), 5.25 (br, 1H), 4.94 (br, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.00-4.85 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.55-3.90 (m, 2H), 3.26 (d, J =19.6 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 2.32 (br, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.05-2.25(m, 15H), 0.70-1.05 (m, 12H); HRMS (ESI-MS) : calcd for C72H85N6O17: 1305.5971 [M+H]+; found 1305.5935.
MS (MALDI-TOFMS) calcd for [C99H132N10O15+K]+ 1739.95; found 1741.37.
MS (MALDI-TOFMS) calcd for [C94H122N10O13+K]+ 1519.02; found 1519.65.
MS (MALDI-TOFMS) calcd for [C118H180N12O29+K-Mmt]+ 1997.51; found 1999.49.
MS (MALDI-TOFMS) calcd for [C98H164N12O28+K]+ 1997.51; found 1998.31.
フィブリンプレートから培養液を除去し、プラスミノーゲン、tPA、α2-抗プラスミンを含む上記溶液を90μl添加し、その後、ADC(図中、「Fbn-ADC」と称する)の希釈系列を10μl添加した。対照として、不溶性フィブリン抗体単体(図中、「IgG」と称する)および図3の抗体として抗4M-Tag抗体(対照IgG)を用いたADC(図中、「Control-ADC」と称する)を用いた。37℃で72時間インキュベートし、その後、培養液を除去して、CCK-8(同仁化学):培養液=1:10の割合で混合した反応液を添加して、37℃で3時間インキュベートした。A450により求めた光学密度曲線からIC50を算出した。
本発明者らは、体内でがんが増殖するとがんを取り巻く血管を損傷し、出血を生じること、これによって止血のために不溶性フィブリンが腫瘍付近に蓄積し、蓄積した不溶性フィブリンに結合する抗体を用いればがん周辺に抗がん剤を送達できると仮説した。本発明者らはまた、ADCのリンカーにプラスミン切断部位を導入することにより、不溶性フィブリンに到達したADCが切断され、さらに不溶性フィブリン上で活性化したプラスミンにより、不溶性フィブリン依存的に抗がん剤を放出する、新しい抗がん剤の概念を創出した。本発明者らは、これにより不溶性フィブリン依存的にADCが蓄積し、かつ抗がん剤が放出されることにより、がん特異性を高めることができると仮説した。
本実施例では、上記3重変異体から自然発生した膵がんから細胞株を樹立し、当該細胞株を皮下移植して得られた皮下腫瘍モデルを用いて、不溶性フィブリン特異的抗体-ADCの抗がん作用を検証した。
44As3を3000 cells/wellで得られたフィブリンコート及び非コートプレートに播種し、37℃で一晩培養した。培養液としては、10%FBSを含むRPMI培地とした。
カテプシンリンカー(バリン-シトルリンを有する)を用いたADC並びにプラスミンリンカーを用いたADCをそれぞれ終濃度で0~3 nM(MMAE換算)となるように希釈系列を調整した。
プラスミノーゲン、tPA、α2-抗プラスミンの終濃度が、正常血漿中の濃度と同比程度、すなわち、それぞれ約150nM、約0.03nM、約100nMとなるように調整した。
各プレートから培養液を除去し、プラスミノーゲン、tPA、α2-抗プラスミンを含む上記溶液を90μl添加し、その後、ADCの希釈系列をそれぞれのプレートに10 μl添加した。37℃で72時間インキュベートし、その後、培養液を除去して、CCK-8(同仁化学):培養液=1:10の割合で混合した反応液を添加して、37℃で2時間インキュベートした。A450により求めた光学密度曲線からIC50を算出した。
5×105 個の細胞を100 mm dish (Corning社)から15 ml tubeに移し、270 ×g、3分、4°Cの条件で遠心する。上清を除去後、RNAiso Plus (タカラバイオ社) を1 ml加えて、エッペンに移し、vortexを行った。その後、室温で5分間静置した。この細胞懸濁液から、RNeasy Mini Kit (Qiagen社) を用いてtotal RNAを抽出した。細胞懸濁液にクロロホルム (Wako社) を200 μl加え、30秒間vortexし、3分間静置した。その後20,400 ×g、15分、4°Cの条件で遠心して、500 μlの上清を回収した。回収した上清に500 μlの70% EtOHを加えて、その溶液をRNeasy Mini spin column へ移した。15,000 ×g、1 min、室温の条件で遠心し、フロースルーを捨て、700 μlのBuffer RW1 (Qiagen社)を加え、8,000 ×g、1 min、室温の条件で遠心した。フロースルーを捨て、500 μlのBuffer RPE (Qiagen社)を加え、8,000 ×g、1 min、室温の条件で遠心した。この洗浄を3回繰り返し、最後に50μlの滅菌蒸留水を加え、20,400 ×g、1 min、室温の条件で遠心し、RNAを抽出した。
SMARTer RACE cDNA Amplification Kit (タカラバイオ社)を用いて、抽出したRNAからcDNAを合成した。あらかじめBuffer Mix(5×First-Strand buffer 2 μl, 20 mM DTT 1 μl, 10 mM dNTP Mix 1 μl)を調整し、室温に置いた。PCR用8連tube (Thermo Scientific社) に5'-CDS primer-A を1 μl取り、total RNA 300 ng を加えた後、Nuclease-free Waterを用いて3.75 μlにメスアップした。そのサンプルをProFlex PCR systemを用いて、72°Cで3分間反応を行った後、42°Cで2分間反応を行った。スピンダウン後、SMARTerIIAオリゴを1 μl加えた。このサンプルに4 μlのBuffer Mix、0.25 μlの RNase inhibitor、1 μlのSMART Scribe Reverse Transcriptaseを混合した溶液を加えた。ProFlex PCR systemを用いて、42°Cで90分間反応を行った後、72°Cで10分間反応を行い、cDNAを合成し、その後、cDNAの配列を解読した。得られた抗体の配列は以下の通りであった。
配列番号1~3 99抗体の重鎖CDR1~3にそれぞれ対応
配列番号4 99抗体の重鎖可変領域に対応(アミノ酸番号1~19がシグナル配列である)
配列番号5~7 99抗体の軽鎖CDR1~3にそれぞれ対応
配列番号8 99抗体の軽鎖可変領域に対応(アミノ酸番号1~19がシグナル配列である)
配列番号9~11 1101抗体の重鎖CDR1~3にそれぞれ対応
配列番号12 1101抗体の重鎖可変領域に対応(アミノ酸番号1~19がシグナル配列である)
配列番号13~15 1101抗体の軽鎖CDR1~3にそれぞれ対応
配列番号16 1101抗体の軽鎖可変領域に対応(アミノ酸番号1~27がシグナル配列である)
配列番号17~19 0211抗体の重鎖CDR1~3にそれぞれ対応
配列番号20 0211抗体の重鎖可変領域に対応(アミノ酸番号1~19がシグナル配列である)
配列番号21~23 0211抗体の軽鎖CDR1~3にそれぞれ対応
配列番号24 0211抗体の軽鎖可変領域に対応(アミノ酸番号1~20がシグナル配列である)
配列番号25 ヒトフィブリンBβ鎖
配列番号26 99の免疫原として使用したヒトフィブリンBβ鎖断片
配列番号27 1101の免疫原として使用したヒトフィブリンBβ鎖断片
配列番号28 免疫原として利用できるヒトフィブリンBβ鎖断片(No.2ペプチド)
Claims (11)
- 抗体-薬物コンジュゲート(ADC)であって、
抗体は、配列番号25に記載のアミノ酸配列の231位~246位に対応するフィブリンBβ鎖の部分ペプチド、または配列番号26もしくは27に記載のアミノ酸配列からなるペプチドに結合し、かつ、フィブリンに結合する抗体であり、不溶性フィブリンに対する親和性がフィブリノーゲンに対する親和性よりも高く、
薬物は、細胞傷害剤であり、
抗体と薬物とは、プラスミンにより切断可能なようにプラスミン切断部位を有するリンカーにより連結されており、これにより抗がん作用を奏する、ADC。 - 請求項1に記載のADCであって、
リンカーが、プラスミン切断部位として、バリン-ロイシン-リジンのペプチド配列を有する、ADC。 - 請求項1または2に記載のADCを含む、がんを治療することに用いるための医薬組成物。
- がんが、浸潤性がんである、請求項3に記載の医薬組成物。
- フィブリンに結合する抗体であって、
配列番号1に示されるCDR1と、配列番号2に示されるCDR2と、配列番号3に示されるCDR3とを有する重鎖可変領域と、
配列番号5に示されるCDR1と、配列番号6に示されるCDR2と、配列番号7に示されるCDR3とを有する軽鎖可変領域と、
を有する、抗体;若しくは、該抗体とフィブリンへの結合に関して競合する抗体;または、これらの抗原結合性断片。 - フィブリンに結合する抗体であって、
配列番号4に示される重鎖可変領域と、配列番号8に示される軽鎖可変領域とを有する、抗体、またはその抗原結合性断片。 - フィブリンに結合する抗体であって、
配列番号9に示されるCDR1と、配列番号10に示されるCDR2と、配列番号11に示されるCDR3とを有する重鎖可変領域と、
配列番号13に示されるCDR1と、配列番号14に示されるCDR2と、配列番号15に示されるCDR3とを有する軽鎖可変領域と、
を有する、抗体;若しくは、該抗体とフィブリンへの結合に関して競合する抗体;または、これらの抗原結合性断片。 - フィブリンに結合する抗体であって、
配列番号12に示される重鎖可変領域と、配列番号16に示される軽鎖可変領域とを有する、抗体、またはその抗原結合性断片。 - 抗体が、請求項5~8のいずれか一項に記載の抗体である、請求項1または2に記載のADC。
- 請求項9に記載のADCを含む、医薬組成物。
- がんを治療することに用いるための請求項10に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
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