JP7195356B2 - 改良アペリンレセプター（ａｐｊ）アゴニストおよびその使用 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
この出願は、米国仮出願（US Prov. Appn.）第62/265,168号で、2015年12月9日付けで
出願したRunyon（ラニアン）らの、「Improved Apelin Receptor (APJ) Agonists and Us
es Thereof（改良アペリンレセプター（APJ）アゴニストおよびその使用）」と題された
もの、および米国仮出願第62/265,177号で、2015年12月9日付けで出願したRunyonらの、
「Difluoro Apelin Receptor（APJ）Agonists and Uses Thereof（ジフルオロアペリンレ
セプター（APJ）アゴニストおよびその使用）」と題されたものの利益を請求し、これら
はそれらの全体において参照によりここに組み込まれる。
1.フィールド
この開示は、概して、アペリンレセプター（APJ）のアゴニストおよびそのようなアゴ
ニストの使用の発見に関する。
2.背景
2.1．序：アペリンおよびアペリンレセプター（APJ）
アペリンレセプター（APJ）は、1993年にオーファンGタンパク質共役受容体（GPCR）と
してクローニングされた。ヒトAPJ遺伝子は第11染色体の長腕に位置し、および377アミノ
酸のGタンパク質共役受容体をコードする。APJについての遺伝子は、2つの受容体間の配
列類似性に起因して、アンジオテンシン-受容体型（angiotensin-receptor like）1（AGT
RL1）と命名された。Carpene（カーペン）ら、J Physiol Biochem.（ジャーナル・オブ・
フィジオロジカル・アンド・バイオケミストリー）2007；63（4）：359-373。しかしなが
ら、アンジオテンシンを含め、アンジオテンシン受容体のための既知のペプチド作動性リ
ガンドのいずれもAPJを活性化しない。APJは、ペプチドアペリンがその内因性リガンドと
して識別されたとき1998年までオーファンGPCRのままであった。Lee（リー）ら、J Neuro
chem.（ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー）2000；74（1）：34-41；Habata（ハ
バタ）ら、Biochim Biophys Acta.（バイオキミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ）199
9；1452（1）：25-35。
長年にわたり、アペリンおよびAPJは、様々な生理学的プロセスの重要なレギュレータ
ー（調節因子とも言う）として浮上してきた。アペリンおよびAPJの双方は、中枢神経系
（CNS）において発現され、および末梢には多数の組織において発現される。APJの発現は
、いくつかの器官の脈管構造内に認められ、および脈管形成および血管収縮を含む関連プ
ロセスの強力なレギュレーターである。Cobellis（コベルリス）ら、子癇前症-合併妊娠
（preeclampsia-complicated pregnancies）におけるアペリンおよびAPJ受容体の両方の
発現レベルの増加を報告する。Cobellisら、Histol Histopathol.（ヒストロジー・ヒス
トパソロジー）2007；22（1）：1-8。APJはまた、心臓、肝臓、およびCNS（中枢神経系）
において非脈管細胞型（nonvascular cell types）でも発現し、そこで、その主な役割が
目下研究中である。Medhurst（メドハースト）ら、J Neurochem. 2003；84（5）：1162-1
172。アペリンおよびAPJは、同じ器官内に共局在する（co-localized）ことが多く、その
リガンドによって受容体のオートクリン（自己分泌とも言う）調節が示唆される。しかし
ながら、アペリンはその後、血液中で検出され、受容体の付随するパラクリン（傍分泌と
も言う）調節も可能であることが示唆される。アペリン-APJシステムは、様々な生理学的
機能のレギュレーターとして関与しており、および体温調節、免疫、グルコース代謝、血
管形成（脈管形成とも言う）、体液の恒常性（fluid homeostasis）、心機能、肝機能お
よび腎機能において重要な役割を果たすと考えられる。Ladeiras-Lopes（ラディアラス-
ロペス）ら、Arq Bras Cardiol.（アークイボス・ブラシレイロス・デ・カルジオロジア
）2008；90（5）：343-349。APJはまた、HIV感染の間に共受容体としても働く。O'Donnel
l（オドネル）ら、J Neurochem. 2007；102（6）：1905-1917；Zou（ズー）ら、FEBS Let
t.（FEBSレターズ）2000；473（1）：15-18。
アペリンおよびAPJの発現は、様々な病態生理学的状態においてアップレギュレーショ
ン（上方制御とも言う）またはダウンレギュレーション（下方制御とも言う）される。特
に、APJは、心血管不全、肝線維症、ガン、脈管障害（脈管疾患とも言う）、膵炎の処置
のため、およびHIV感染に対する予防法としての新進のターゲット（emerging target）で
あると思われる。2011年、Andersen（アンデルセン）らは、肺高血圧および肺動脈高血圧
（PAH）の治療上の使用の機会として、アペリンおよびAPJを概説した。Andersenら、Pulm
. Circ.（パルモナリー・サーキュレーション）2011；1（3）334-346。
残念なことに、適切な薬理学的特性を有するAPJの小分子リガンドが欠いている。いく
つかの非ペプチドリガンドシステム（リガンド系とも言う）が目下のところ報告されてい
る。Iturrioz（イトゥリオズ）らは、多環式フルオロフォア、例えば、リサミンなどのよ
うなものを含む化合物を報告するが、それらは薬学的用途には適さない。Iturriozら、FA
SEB J.（FASEBジャーナル）2010；24：1506-1517；欧州特許出願公開第EP 1903052号明細
書（Llorens-Cortes（リョレンス-コルテス）ら）。米国特許出願公開（US Publ. Pat. A
ppn.）第2014/0094450号明細書（Hachtel（ハーハテル）ら）は、APJ受容体モジュレータ
ーとしてベンゾイミダゾール-カルボン酸アミド誘導体を開示する。
したがって、APJの小分子アゴニストが必要とされている。
3.本開示の概略
この開示は式I：
Figure 0007195356000001
によって代表され、
式中、
R1は式：
Figure 0007195356000002
によって代表され、そこでは、
Figure 0007195356000003
は、単環式アリールまたはヘテロアリール基であり；各Aは、無関係にC1-8アルキル、C1-
8アルキル（アリール）、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシアリール、C2-8アルケニル、C
3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO
2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、ハロゲン、ヒドロキシル、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8アルキル、
-NHCO2C1-8アルキル、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8アルキル
、-OCO(CH2)xNR7R8、-SF5、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7、-SR7、またはテトラゾロン（tetraz
olone）であり；R7およびR8は無関係にC1-8アルコキシ、アリール、C1-8アルキル、C1-8
アルキルアルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C1-8アルキル(アリー
ル)、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C1-8アルキルテトラゾール（tetrazol）-5-オ
ン、C1-8アルキルグアニジニル、C1-8アルキルヘテロアリール、C1-8アルキルチオエーテ
ル、C1-8アルキルチオール、C2-8アルケニル、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、-(
CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H、またはヘテロアリールであるか；またはR
7およびR8は一緒に3-9員環を形成し、それは、一またはそれよりも多く（一以上とも言う
）のヘテロ原子を含んでよいか；またはR7およびR8は一緒に一またはそれよりも多くのカ
ルボニル基を有する5-8員の含窒素環を形成し；nは1、2、3、4または5であり；R2はC3-8
アルキル、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C3-8シクロアルキル、ヘテロアリール、
または置換アリールであり；R4、R5およびR6は無関係に、アダマンタニル、アリール、C1
-8アルキル、C1-8アルキルアルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C2-8
アルキル(アリール)、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C1-8アルキル(C3-8シクロア
ルキル)-CO2R7、C1-8アルキルグアニジニル、C1-8アルキルヘテロアリール、C1-8アルキ
ルテトラゾール-5-オン、C2-4アルキルヘテロシクロアルキル、C1-8アルキルチオエーテ
ル、C1-8アルキルチオール、C2-8アルケニル、C2-8アルケニル(アリール)、C2-8アルケニ
ル(ヘテロアリール)、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-CO2R7
、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xNR9CO2R7、-(
CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yC
O2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7
、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2
R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H、または-NHCO2R7、-(CH2)xSO2NR7R8 ；-SF5であるか；
またはR4およびR5は一緒に4-8員環を形成し、それは一またはそれよりも多くのヘテロ原
子で置換されてよいか；またはR4およびR5は一緒に一またはそれよりも多くのカルボニル
基を有する5-8員の含窒素環を形成し；そこで、基R4は一またはそれよりも多くのフッ素
原子で置換され；R9はアリール、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C1-8アルキル(アリー
ル)、C3-8シクロアルキル、H、ヘテロアリール、またはヒドロキシルであり；各xは無関
係に0-8であり；および各yは無関係に1-8である、
化合物、または薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩を提供す
る。
本開示はまた、式II：
Figure 0007195356000004
によって代表され、
式中、R1は式：
Figure 0007195356000005
によって代表され、
そこでは、
Figure 0007195356000006
は単環式ヘテロアリール基であり；各Aは無関係にC1-8アルキル、C1-8アルキル(アリール
)、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシアリール、C2-8アルケニル、C3-8アルキニル、C3-8
シクロアルキル、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R
7、ハロゲン、ヒドロキシル、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8アルキル、-NHCO2C1-8アルキル
、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8アルキル、-OCO(CH2)xNR7R8
、-SF5、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7、または-SR7であり；各R7およびR8は無関係にC1-8アル
コキシ、アリール、C1-8アルキル、C1-8アルキルアルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8
アルキルアミド、C1-8アルキル(アリール)、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C1-8ア
ルキルグアニジニル、C1-8アルキルヘテロアリール、C1-8アルキルチオエーテル、C1-8ア
ルキルチオール、C2-8アルケニル、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、-(CH2)xCONHR
9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H、またはヘテロアリールであるか；またはR7およびR8
は一緒に3-9員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し；nは1、2、3、4
または5であり；各xは無関係に0-8であり；R2は存在または不存在であり、および存在す
る場合、C3-8アルキル、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C3-8シクロアルキル、ヘテ
ロアリール、または置換アリールであり；
R3は存在または不存在であり、およびR2が存在する場合、不存在であり、および存在す
る場合、C1-8アルキル、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C3-8シクロアルキルまたは
置換アリールであり；
R4、R5、およびR6は無関係にアダマンタニル、アリール、C1-8アルキル、C1-8アルキル
アルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C2-8アルキル(アリール)、C1-8
アルキル(C3-8シクロアルキル)、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)-CO2R7、C1-8アルキ
ルグアニジニル、C1-8アルキルヘテロアリール、C1-8アルキルテトラゾール-5-オン、C2-
4アルキルC6ヘテロシクロアルキル、C1-8アルキルチオエーテル、C1-8アルキルチオール
、C2-8アルケニル、C2-8アルケニル(アリール)、C2-8アルケニル(ヘテロアリール)、C3-8
アルキニル、C3-9シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xO
R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(
CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR8R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCONR7(CH2)yS
O2R9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8
COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H、-NHCO2R7、-SF5、-
SO2NR7R8であるか、またはR4およびR5は一緒に4-9員のシクロアルキルまたはヘテロシク
ロアルキル基を形成し；そこでは、基R4は一またはそれよりも多くのフッ素原子で置換さ
れ；R9はアリール、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C1-8アルキル(アリール)、C3-8シク
ロアルキル、H、ヘテロアリール、またはヒドロキシルであり；および各yは無関係に1-8
である、
化合物、または薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩を提供す
る。
さらに、本開示は、式III
Figure 0007195356000007
によって代表され、
式中、nは1、2または3であり；各Aは無関係にC1-C5アルコキシ、C1-C5アルキル、C3-8
シクロアルキル、ハロゲン、または-SF5であり；R2はC3-C6アルキル、C1-3アルキル(C3-6
シクロアルキル)またはC3-C7シクロアルキルであり；
R4はアリール、C1-4アルキル、C2-8アルキル(アリール)、C1-8アルキル(C3-8シクロア
ルキル)、C1-8アルキルヘテロアリール、C2-4アルキルC6ヘテロシクロアルキル、C2-8ア
ルケニル(アリール)、C2-8アルケニル(ヘテロアリール)、またはヘテロアリールであり；
そこでは、基R4は一またはそれよりも多くのフッ素原子で置換され；および
R10はアリール、C1-8アルキル、C1-8アルキル(アリール)、C1-8アルキル(C3-8シクロア
ルキル)、C1-8アルキルヘテロアリール、C1-8アルキルテトラゾール-5-オン、C3-8シクロ
アルキル、またはヘテロアリールである、国際出願時段落[0008]の化合物を提供する。
本開示は、各Aが無関係にC1-C3アルコキシ、C1-C3アルキル、クロロ、またはフルオロ
である、国際出願時段落[0008]-[0010]のいずれかの化合物を提供する。一実施態様にお
いて、各Aは無関係にフルオロ置換C1-C3アルコキシまたはフルオロ置換C1-C3アルキルで
ある。
本開示は、R2が-C4H9、-C5H11、-cC4H8または-cC5H10である、国際出願時段落[0008]-[
0011]のいずれかの化合物を提供する。
本開示は、R4基が窒素および二またはそれよりも多く（二以上とも言う）のフッ素原子
を含む、国際出願時段落[0008]-[0012]のいずれか化合物を提供する。
本開示は、R4がC1-8アルキル(アリール)、C1-4アルキルシクロアルキル、C1-8アルキル
ヘテロアリール、C1-4アルキルヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル(アリール)、また
はC2-8アルケニル(ヘテロアリール)である、国際出願時段落[0008]-[0013]のいずれかの
化合物を提供する。C1-4アルキルシクロアルキルにおいてシクロアルキル基はビシクロア
ルキルまたはスピロアルキル基であってよく、またはC1-4アルキルシクロアルキル（アル
キルヘテロシクロアルキルか？）においてヘテロシクロアルキル基はヘテロビシクロアル
キルまたはヘテロスピロアルキル基であってよい。より一層特に、R4はC1-8アルキル(ジ
フルオロアリール)、C1-4アルキルジフルオロシクロアルキル、C1-8アルキルジフルオロ
ヘテロアリール、C1-4アルキルジフルオロヘテロシクロアルキル、C2-8アルケニル(ジフ
ルオロアリール)、またはC2-8アルケニル(ジフルオロヘテロアリール)であってよい。
本開示はまた、R8がヘテロアリールである、国際出願時段落[0008]-[0014]のいずれか
の化合物を提供する。特には、R8はオキサジアゾール、オキサゾール、n-メチルチアゾー
ル、テトラゾール（tetrazole）、チアゾール、またはトリアゾールであってよい。
本開示は、少なくとも一の薬学的に許容可能な賦形剤および治療上有効な量の国際出願
時段落[0008]-[0014]のいずれかの化合物を含む、製薬組成物を提供する。治療上有効な
量は血圧を低下させるのに有効な量であってよい。あるいはまた、治療上有効な量は、喘
息（気管支喘息とも言う）、心筋症、糖尿病、脂質異常症（異脂肪血症とも言う）、高血
圧、炎症、肝疾患、代謝異常（代謝障害とも言う）、神経変性疾患、肥満、子癇前症（妊
娠中毒症とも言う）、または腎機能障害の処置のために有効な量である。
別の実施態様において、本開示は、アペリンレセプター（APJ）関連障害（関連疾患と
も言う）の処置において、式I：
Figure 0007195356000008
 式中、R1は式：
Figure 0007195356000009
 によって代表され、
そこでは、
Figure 0007195356000010
 は単環式アリールまたはヘテロアリール基であり；各Aは無関係にC1-8アルキル、C1-8ア
ルキル(アリール)、C1-8アルコキシ、C1-8アルコキシアリール、C2-8アルケニル、C3-8ア
ルキニル、C3-8シクロアルキル、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2
)xNR7R8、-CO2R7、ハロゲン、ヒドロキシル、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8アルキル、-NHCO
2C1-8アルキル、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8アルキル、-OC
O(CH2)xNR7R8、-SF5、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7、-SR7、またはテトラゾロンであり；R7お
よびR8は無関係にC1-8アルコキシ、アリール、C1-8アルキル、C1-8アルキルアルコール、
C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C1-8アルキル(アリール)、C1-8アルキル(C3-
8シクロアルキル)、C1-8アルキルテトラゾール-5-オン、C1-8アルキルグアニジニル、C1-
8アルキルヘテロアリール、C1-8アルキルチオエーテル、C1-8アルキルチオール、C2-8ア
ルケニル、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)
xCO2R9、H、またはヘテロアリールであるか；またはR7およびR8は一緒に3-9員環を形成し
、それは一またはそれよりも多くのヘテロ原子を含んでよいか；またはR7およびR8は一緒
に一またはそれよりも多くのカルボニル基を有する5-8員の含窒素環を形成し；nは1、2、
3、4または5であり；
R2はC3-8アルキル、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C3-8シクロアルキル、ヘテロ
アリール、または置換アリールであり；
R4、R5およびR6は無関係にアダマンタニル、アリール、C1-8アルキル、C1-8アルキルア
ルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C2-8アルキル(アリール)、C1-8ア
ルキル(C3-8シクロアルキル)、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)-CO2R7、C1-8アルキル
グアニジニル、C1-8アルキルヘテロアリール、C1-8アルキルテトラゾール-5-オン、C2-4
アルキルヘテロシクロアルキル、C1-8アルキルチオエーテル、C1-8アルキルチオール、C2
-8アルケニル、C2-8アルケニル(アリール)、C2-8アルケニル(ヘテロアリール)、C3-8アル
キニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、
-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xNR9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7
、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCON
R7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-C
HR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9
、H、または-NHCO2R7、-(CH2)xSO2NR7R8；-SF5であるか；またはR4およびR5は一緒に4-8
員環を形成し、それは一またはそれよりも多くのヘテロ原子で置換されてよいか；または
R4およびR5は一緒に一またはそれよりも多くのカルボニル基を有する5-8員の含窒素環を
形成し；
そこで、基R4は一またはそれよりも多くのフッ素原子で置換され；
R9はアリール、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C1-8アルキル(アリール)、C3-8シクロ
アルキル、H、ヘテロアリール、またはヒドロキシルであり；
各xは無関係に0-8であり；および各yは無関係に1-8である、
化合物または薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩の使用を提
供する。
さらに別の実施態様において、本開示は、アペリンレセプター（APJ）関連障害の処置
において、式II：
Figure 0007195356000011
によって代表され、
式中、R1は式：
Figure 0007195356000012
によって代表され、
そこでは、
Figure 0007195356000013
は単環式ヘテロアリール基であり；
各Aは無関係にC1-8アルキル、C1-8アルキル(アリール)、C1-8アルコキシ、C1-8アルコ
キシアリール、C2-8アルケニル、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、-CF3、-(CH2)xN
R7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、ハロゲン、ヒドロキシル、-N3
、-NHCOR7、-NHSO2C1-8アルキル、-NHCO2C1-8アルキル、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、
-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8アルキル、-OCO(CH2)xNR7R8、-SF5、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7、
または-SR7であり；各R7およびR8は無関係にC1-8アルコキシ、アリール、C1-8アルキル、
C1-8アルキルアルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C1-8アルキル(ア
リール)、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C1-8アルキルグアニジニル、C1-8アルキ
ルヘテロアリール、C1-8アルキルチオエーテル、C1-8アルキルチオール、C2-8アルケニル
、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、
H、またはヘテロアリールであるか；またはR7およびR8は一緒に3-9員のシクロアルキルま
たはヘテロシクロアルキル基を形成し；nは1、2、3、4または5であり；各xは無関係に0-8
であり；
R2は存在または不存在であり、および存在する場合、C3-8アルキル、C1-8アルキル(C3-
8シクロアルキル)、C3-8シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アリールであり；
R3は存在または不存在であり、R2が存在する場合、不存在であり、および存在する場合
、C1-8アルキル、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C3-8シクロアルキルまたは置換ア
リールであり；
R4、R5、およびR6は無関係にアダマンタニル、アリール、C1-8アルキル、C1-8アルキル
アルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C2-8アルキル(アリール)、C1-8
アルキル(C3-8シクロアルキル)、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)-CO2R7、C1-8アルキ
ルグアニジニル、C1-8アルキルヘテロアリール、C1-8アルキルテトラゾール-5-オン、C2-
4アルキルC6ヘテロシクロアルキル、C1-8アルキルチオエーテル、C1-8アルキルチオール
、C2-8アルケニル、C2-8アルケニル(アリール)、C2-8アルケニル(ヘテロアリール)、C3-8
アルキニル、C3-9シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xO
R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(
CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR8R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCONR7(CH2)yS
O2R9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8
COR9、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H、-NHCO2R7、-SF5、-
SO2NR7R8であるか、またはR4およびR5は一緒に4-9員のシクロアルキルまたはヘテロシク
ロアルキル基を形成し；
そこでは、基R4は一またはそれよりも多くのフッ素原子で置換され；
R9はアリール、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C1-8アルキル(アリール)、C3-8シクロ
アルキル、H、ヘテロアリール、またはヒドロキシルであり；および各yは無関係に1-8で
ある、
化合物、または薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩の使用を
提供する。
アペリンレセプター（APJ）関連障害の処置において、式III：
Figure 0007195356000014
によって代表されるものによって代表され（represented by the represented by）、
式中、nは1、2または3であり；各Aは無関係にC1-C5アルコキシ、C1-C5アルキル、C3-8
シクロアルキル、ハロゲン、または-SF5であり；
R2はC3-C6アルキル、C1-3アルキル(C3-6シクロアルキル)またはC3-C7シクロアルキルで
あり；
R4はアリール、C1-4アルキル、C2-8アルキル(アリール)、C1-8アルキル(C3-8シクロア
ルキル)、C1-8アルキルヘテロアリール、C2-4アルキルC6ヘテロシクロアルキル、C2-8ア
ルケニル(アリール)、C2-8アルケニル(ヘテロアリール)、またはヘテロアリールであり；
そこでは、基R4は一またはそれよりも多くのフッ素原子で置換され；および
R10はアリール、C1-8アルキル、C1-8アルキル(アリール)、C1-8アルキル(C3-8シクロア
ルキル)、C1-8アルキルヘテロアリール、C1-8アルキルテトラゾール-5-オン、C3-8シクロ
アルキル、またはヘテロアリールである、
化合物の使用である。
別の実施態様において、本開示は、アペリンレセプター（APJ）関連障害は喘息（気管
支喘息とも言う）、心筋症、糖尿病、脂質異常症（異脂肪血症とも言う）、高血圧、炎症
、肝疾患、代謝異常（代謝障害とも言う）、神経変性疾患、肥満、子癇前症（妊娠中毒症
とも言う）、または腎機能障害である、国際出願時段落[0017]-[0019]のいずれかの使用
を提供する。
一実施態様において、本開示は、アペリンレセプター（APJ）関連障害の処置のために
α-ブロッカー（α-遮断薬とも言う）、アンジオテンシン変換酵素（ACE）抑制剤（アン
ギオテンシン変換酵素（ACE）インヒビターとも言う）、アンジオテンシン受容体ブロッ
カー（ARB）、β-ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、または利尿薬がさらに含
まれる、国際出願時段落[0020]の使用を提供する。
別の実施態様において、本開示は、式IV：
Figure 0007195356000015
によって代表され、
式中、R1は式：
Figure 0007195356000016
によって代表され、
そこでは、
Figure 0007195356000017
は単環式ヘテロアリール基であり；各Aは無関係にC1-8アルキル、C1-8アルキル(アリール
)、C2-8アルケニル、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、
-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、ハロゲン、ヒドロキシル、-N3、-NHCOR7、
-NHSO2C1-8アルキル、-NHCO2C1-8アルキル、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2
R7、-OCOC1-8アルキル、-OCO(CH2)xNR7R8、-SF5、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7、-SR7またはテ
トラザロン（tetrazalone）であり；各R7およびR8は無関係にアルコキシ、アリール、C1-
8アルキル、C1-8アルキルアルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C1-8
アルキル(アリール)、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C1-8アルキルグアニジニル、
C1-8アルキルヘテロアリール、C1-8アルキルイミダダゾリル、C1-8アルキルインドリル、
C1-8アルキルチオエーテル、C1-8アルキルチオール、C2-8アルケニル、C3-8アルキニル、
C3-8シクロアルキル、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H、またはヘテロア
リールであるか；またはR7およびR8は一緒に3-8員環を形成し、それは一またはそれより
も多くのヘテロ原子で置換されてよく；
nは1、2、3、4または5であり；
各xは無関係に0-8であり；
R2は存在または不存在であり、および存在する場合、C3-8アルキル、C1-8アルキル(C3-
8シクロアルキル)、C3-8シクロアルキル、ヘテロアリール、または置換アリールであり；
R3は存在または不存在であり、R2が存在する場合、不存在であり、および存在する場合
、C1-8アルキル、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C2-8アルキル（アリール）、C3-8
シクロアルキルまたは置換アリールであり；もしnが二つであるとすれば、双方のAのもの
は塩素ではなく；
R4、R5、およびR6は無関係にアダマンタニル、アリール、C1-8アルキル、C1-8アルキル
アルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C1-8アルキル(アリール)、C1-8
アルキル(C3-8シクロアルキル)、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)-CO2R7、C1-8アルキ
ルグアニジニル、C1-8アルキルヘテロアリール、C1-8アルキルイミダゾリル、C1-8アルキ
ルインドリル、C1-8アルキルテトラゾール-5-オン、C1-8アルキルチオエーテル、C1-8ア
ルキルチオール、C2-8アルケニル、C2-8アルケニル(アリール)、C2-8アルケニル(ヘテロ
アリール)、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-CO2R7、-(CH2)x
NR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8
、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH
2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9、-CHR7CONHCHR8COR9、-CON
R7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H、または-NHCO2R7、-SF5、-SO2N
R7R8であるか、またはR4およびR5は一緒に4-8員環を形成し、それは一またはそれよりも
多くのヘテロ原子で置換されてよく；R9はアリール、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C1
-8アルキル(アリール)、C3-8シクロアルキル、H、ヘテロアリール、またはヒドロキシル
であり；
各yは無関係に1-8であり；
およびzはH2または=Oである、化合物、または薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、
またはプロドラッグの塩を提供する。
国際出願時段落[0022]の組成物で、式IVは式I-IIIについて国際出願時段落[0011]-[001
5]において記載されるような修飾を組み込んでよい。加えて、式IVの化合物は国際出願時
段落[0016]に記載されるように製薬組成物において調製してよい。さらに、開示は、アペ
リンレセプター（APJ）関連障害の処置において、ここで明らかにするように、式IVによ
って代表される化合物の使用を提供する。
国際出願時段落[0008]-[0023]のいずれかの組成物または使用の好適な実施態様におい
て、
Figure 0007195356000018
はフェニルまたは2-または3-ピリジルであり、nは1であり、基Aはオルト位にあり、およ
び-CF3、-CF2CH3、-CH2CH3、-cC3H5、-OCF2Hまたは-OCF3である。あるいはまた、nは2で
あり、およびA1は-OCH3であり、およびA2は、-OCH3またはFである。さらに具体的には、
Figure 0007195356000019
は
Figure 0007195356000020
である。
国際出願時段落[0008]-[0023]のいずれかの組成物または使用の別の好適な実施態様に
おいて、R2は-CH2cC3H5、-C(CH3)2cC3H5-cC4H7、-cC4H6(CH3)2、-CH2cC4H7、-cC5H9、-cC
5H8F、-cC5H8(CH3)、-cC5H7(CH3)2、-CH2cC5H9、-CH2cC5H9、-cC6H11、-CH2CH2CH3、-CH2
CH(CH3)2、または-C(CH3)CH(CH3)2である。特に、R2は
Figure 0007195356000021
であり得る。
国際出願時段落[0008]-[0024]のいずれかの組成物または使用の別の好適な実施態様に
おいて、R4は
Figure 0007195356000022
Figure 0007195356000023
 であってよい。
追加の好適例では、R4は、
Figure 0007195356000024
Figure 0007195356000025
であり得る。
基においてフッ素が存在しない場合、国際出願時段落[0026]-[0027]においてR4基の骨
格は、一またはそれよりも多く（一以上とも言う）の水素の置換によって一以上のフッ素
原子を含むように修飾されてもよい。あるいはまた、国際出願時段落[0026]-[0027]にお
いてR4基がフッ素を含む場合、骨格は、脂肪族または芳香族の水素の置換によって追加の
フッ素置換基を組み込むように修飾されてもよい。
まだ別の好適例において、R5またはR10は
Figure 0007195356000026
であり得る。
好適例では、R1、R2、R4、R5およびR10のセットにおいて二つの基は、国際出願時段落[
0024]-[0029]において示す基から選ばれる。他の好適例では、R1、R2、R4、R5およびR10
のセットにおいて三つの基は、国際出願時段落[0024]-[0029]における基から選ばれる。
さらに別の実施形態において、R1、R2、R4、R5およびR10のセットにおいて四つの基は、
国際出願時段落[0024]-[0029]における基から選ばれる。
上記の化合物および使用のために、本開示はまた、バイオアイソスター（生物学的等価
体とも言う）、例えば、テトラゾロンおよびペンタフルオロスルファニルなどのようなも
のを含む。特に、-CF3、-CH3、-O-CH3、または-O-CF3またはアリール-CF3、-CH3、-O-CH3
、または-O-CF3は、それぞれ-SF5またはアリール-SF5で置き換えることができる。Alvare
z（アルバレス）ら、2015 ACS Med Chem Let（ACSメディカル・ケミストリー・レターズ
）6 1225-1230参照。あるいは、-CO2Hをテトラゾロンで置き換えてもよい。Duncton（ダ
ンクオン）ら、2016 Org Biomol Chem（オーガニック・アンド・バイオモレキュラー・ケ
ミストリー）14 9338-9342参照。
4．本開示の詳細な記載
4.1定義
「アルケニル」は、親アルケンの単一炭素原子から一個の水素原子を除去することによ
って誘導される少なくとも一個の炭素-炭素二重結合を有する、不飽和分枝状、直鎖状ま
たは環状アルキル基に言及する。本基は、二重結合（群）（この（群）は複数でもあり得
ることを示すのに用いられる）についてZ型およびE型（またはシスまたはトランス立体構
造）のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基には、制限されないが、エテニル；プ
ロペニルで、例えば、プロプ-1-エン-1-イル、プロプ-1-エン-2-イル、プロプ-2-エン-1-
イル（アリル）、プロプ-2-エン-2-イル、シクロプロプ-1-エン-1-イルなどのようなもの
；シクロプロプ-2-エン-1-イル；ブテニルで、例えば、ブト-1-エン-1-イル、ブト-1-エ
ン-2-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル
、ブト-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブト
-1-エン-1-イル、シクロブト-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル；およびそ
の他同種類のものなどが含まれる。アルケニル基は置換されていても置換されていなくて
もよい。一定の実施形態では、アルケニル基は2から20個までの炭素原子を有し、および
他の実施形態では2から8個までの炭素原子を有する。
「アルコキシ」は、ラジカル-ORに言及し、そこでRは、ここに規定されるようにアルキ
ル、、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基を表す。代表的な例には、制
限されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ、お
よびその他同種類のものなどが含まれる。アルコキシ基は置換されても、または置換され
なくてもよい。
「アルキル」は、親アルカンの単一炭素原子から一個の水素原子を除去することによっ
て誘導される飽和、分枝状または直鎖状の一価炭化水素基に言及する。典型的なアルキル
基には、制限されないが、メチル、エチル、プロピルで、例えば、プロパン-1-イル、プ
ロパン-2-イル、およびシクロプロパン-1-イルなどのようなもの、ブチルで、例えば、ブ
タン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、
シクロブタン-1-イル、tert-ブチル、およびその他同種類のものなどが含まれる。アルキ
ル基は、置換または非置換であってもよく；例えば、メチルまたはハロゲン（群）で、例
えば、ジフルオロまたはトリフルオロなどのようなものを伴う。一定の実施形態では、ア
ルキル基は1から20個までの炭素原子を含む。あるいはまた、アルキル基は、1から8個ま
での炭素原子を含んでよい。
「アルキル（アリール）」は、非環式アルキル基に言及し、そこでは、炭素原子に結合
した水素原子の一つ、典型的には末端またはsp3炭素原子がアリール基で置換される。典
型的なアルキル（アリール）基には、制限されないが、ベンジル、2-フェニルエタン-1-
イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチ
エテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イルおよびその他同種類の
ものなどが含まれる。一定の実施形態では、アルキル（アリール）基は（C6-20）アルキ
ル（アリール）であってもよく、例えば、アルキル基は（C1-10）であってもよく、およ
びアリール部分は（C5-10）であってもよい。アルキル（アリール）基は、置換されても
、または置換されなくてもよい。
「アルキニル」は、親アルキンの単一炭素原子から一個の水素原子を除去することによ
って誘導される少なくとも一個の炭素-炭素三重結合を有する不飽和の分枝状または直鎖
に言及する。典型的なアルキニル基には、制限されないが、エチニル、プロピニル、ブテ
ニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニルおよびその他同種類の
ものなどが含まれる。アルキニル基は、置換されても、または置換されなくてもよい。一
定の実施形態では、アルキニル基は3から20個までの炭素原子を有し、および他の実施形
態では、3から8個までの炭素原子を有する。
「アリール」は、親芳香族環系の単一炭素原子から一個の水素原子を除去することによ
って誘導される1価の芳香族炭化水素基に言及する。アリールは、5-および6-員の炭素環
式芳香族環、例えば、ベンゼンまたはシクロペンタジエン；二環式環系で、そこでは、少
なくとも一つの環が炭素環式および芳香族で、例えば、ナフタレン、インダン；または二
つの芳香族環系、例えば、ベンジルフェニル、ビフェニル、ジフェニルエタン、ジフェニ
ルメタンを包含する。アリール基は、置換されてもよく、または置換されなくてもよく、
例えば、ハロゲンで、フッ素などのようなものによる。
「シクロアルキル」は、飽和または不飽和環式アルキル基に言及する。特定の飽和レベ
ルが意図される場合、「シクロアルカニル」または「シクロアルケニル」という名称が使
用される。典型的なシクロアルキル基には、制限されないが、シクロプロパン、シクロブ
タン、シクロペンタン、シクロヘキサン、およびその他同種類のものなどから誘導される
基が含まれる。シクロアルキル基は、置換されても、または置換されなくてもよい。一定
の実施形態において、シクロアルキル基は、C3-10シクロアルキルで、例えば、C6シクロ
アルキルまたはcC6H12などのようなものであり得る。シクロアルキル基はまた、架橋二環
式シクロアルキル基、縮合シクロアルキル基またはスピロシクロアルキル基であってもよ
い。架橋二環式シクロアルキル基の非制限的な例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシク
ロ[2.2.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.2]オクタンである。縮合シクロアルキル基の例は、ビ
シクロ[4.4.0]デカンまたはデカリンである。スピロシクロアルキル基の非制限的な例は
、スピロ[3.3]ヘプタン、スピロ[4.3]オクタン、またはスピロ[5.4]デカンである。
「疾患」は、任意の疾患、障害、状態、症状、または兆候（適応とも言う）に言及する
。
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基に言及する。
「ヘテロアリール」は、親芳香族複素環系の単一原子から一個の水素原子を除去するこ
とによって誘導される一価芳香族ヘテロ基に言及する。ヘテロアリールは次の：5-ないし
7-員の芳香族の、単環式環で、一以上、例えば、1から4個まで、または一定の実施形態に
おいては、1から3個までの、N、O、およびSから選ばれるヘテロ原子を、例えば、炭素で
ある残りの環原子を伴って含むもの；および多環式ヘテロシクロアルキル環で、一以上、
例えば、1から4個まで、または一定の実施形態においては、1から3個までの、N、O、およ
びSから選ばれるヘテロ原子を、炭素である残りの環原子を伴って含むものを包含し、お
よびそこでは、少なくとも一個のヘテロ原子は芳香環において存在する。ヘテロアリール
基は、置換されても、または置換されなくてもよい。
例えば、ヘテロアリールには、5-ないし7-員のシクロアルキル環に縮合された5-ないし
7-員の芳香族複素環および5-ないし7-員のヘテロシクロアルキル環に縮合された5-ないし
7-員の芳香族複素環が含まれる。そのような縮合した、二環式ヘテロアリール環系につい
て、そこでは、環の一つだけが一以上のヘテロ原子を含み、付着の点は芳香族複素環また
はシクロアルキル環であってもよい。ヘテロアリール基においてSおよびO原子の合計数が
1を超えるとき、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。一定の実施形態では、ヘテロ
アリール基においてSおよびO原子の合計数は2を超えない。一定の実施形態では、芳香族
ヘテロ環においてSおよびO原子の合計数は1を超えな。典型的なヘテロアリール基には、
制限されないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β-カルボリン、クロマ
ン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インド
リン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリ
ン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール
、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタ
ラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン
、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、
キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール
、キサンテン、およびその他同種類のものなどから誘導される基が含まれる。一定の実施
形態において、ヘテロアリール基は、5ないし20員のヘテロアリールの間、例えば、5ない
し10員のヘテロアリールなどのようなものであり得る。一定の実施形態において、ヘテロ
アリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、
ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンから誘導されるもの
であり得る。
「ヘテロシクロアルキル」は、非芳香族単環式環またはN、SおよびOから無関係に選ば
れる一以上のヘテロ原子（群）を有する縮合非芳香族多環式環で、残りの環原子は炭素で
あり、およびそこでは、少なくとも一のヘテロ原子は各非芳香環において存在するものに
言及する。複素環基は、3員環、4員環、5員環、6員環または7員環であってもよい。一定
の実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、
1,4-ジチアン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペリドン、ピペラジン、ピ
ロリドン、ピロリジン、または1,3,5-トリチアンである。それはイミドを含んでもよい。
ヘテロシクロアルキル基は、二環式、例えば、ヘテロスピロ基、例えば、ヘテロスピロ[3
.3]ヘプタニル、ヘテロスピロ[3.4]オクタニル、またはヘテロスピロ[5.5]ウンデカニル
などのようなものであってよい。ヘテロシクロアルキル基は、置換されても、または置換
されなくてもよい。したがって、ヘテロシクロアルキル基には、一以上のハロゲンで置換
されたヘテロシクロアルキル基、例えば、3,3-ジフルオロピペリジン、または4,4-ジフル
オロピペリジンなどのようなものが包含される。さらに、ヘテロシクロアルキル基は、C1
-C4アルキルまたはC1-C4ハロアルキル基、例えば、-CF3基などのようなもので置換されて
いてもよい。
「薬学的に許容可能な」は、概して、動物、およびより一層詳細には、人間（ヒトとも
言う）における使用のために認識されていることに言及する。
「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能であり、および親化合物の望ましい薬
理活性を所有する化合物の塩に言及する。そのような塩には、次の：（1）酸付加塩で、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、およびその他同種類のものなどのような無機酸
で形成されるもの；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン
酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フ
マル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸酸、3-（4-ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮
酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、およびその他同種類のものなどのような有機酸で形
成されるもの；または（2）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば
、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオンによって置換さ
れるか；または有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノ
ールアミン、N-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、およびその他同種類のもの
などのようなものと配位するかのいずれかのときに形成される塩が含まれる。
「薬学的に許容可能な賦形剤」、「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可
能なアジュバント」は、それぞれ、本開示の少なくとも一つの化合物が施与（投与とも言
う）されるのに伴う賦形剤、担体またはアジュバントにそれぞれ言及する。「薬学的に許
容可能なビヒクル（媒体とも言う）」は、本開示の少なくとも一つの化合物が施与される
のに伴う賦形剤、希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体のいずれかに言及する。
「プロドラッグ」は、親薬物と比較して生物活性が低く、および酵素的に活性化される
か、またはより活性な親形態に変換されるルことが可能な、薬学的に活性な物質の前駆体
または誘導体形態に言及する。ここに記載の化合物のプロドラッグ形態は、バイオアベイ
ラビリティー（生物学的利用能とも言う）または安定性を改善するか、または毒性を低下
させるように設計することができる。例えば、遊離のアミノ、アミド、カルボキシル、ヒ
ドロキシル、またはチオール基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換すること
ができる。Rautio（ラウティオ）ら、2008 Nat Rev Drug Dis（ネイチャー・レビュー・
ドラッグ・ディスカバリー）7 255-270参照。例として、遊離カルボキシル基は、アミド
、カルバマート、エステル、またはN-マンニッヒ塩基として誘導体化され得る。遊離ヒド
ロキシ基は、基で、制限されないが、カルボナート（炭酸塩とも言う）、ジメチルアミノ
アセタート（ジメチルアミノ酢酸塩とも言う）、エーテル、ヘミスクシナート（ヘミコハ
ク酸塩とも言う）、ホスファートエステル（リン酸エステルとも言う）、およびホスホリ
ルオキシメチルオキシカルボニルを含むものを用いて、Fleisher（フライシャー）ら、19
96 Advanced Drug Delivery Reviews（アドバンスド・ドラッグ・デリバリー・レビュー
ズ）19,115-130に概説されているように誘導体化することができる。ヒドロキシおよびア
ミノ基のカルバマートプロドラッグもまた、ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、
スルホナートエステルおよびサルファートエステルと同様に含まれる。（アシルオキシ）
メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化で、そこ
では、アシル基が、アルキルエステルであり得、随意に、制限されないが、エーテル、ア
ミンおよびカルボン酸官能基を含める基で置換されるか、またはそこでアシル基は上記の
ようにアミノ酸エステルであるものもまた、包含される。このタイプのプロドラッグは、
Robinson（ロビンソン）ら、1996 J Med Chem（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー）39 10-18において記載される。遊離アミンはまた、アミド、カルバマート、イ
ミン、N-マンニッヒ塩基、オキシム、ホスホンアミド、またはスルホンアミドとして誘導
体化することもできる。カルボニルは、イミンまたはオキシムプロドラッグに対して誘導
体化され得る。チオールは、エステルまたはエーテルとして誘導体化され得る。プロドラ
ッグはまた、アミノ酸残基、または2以上（例えば、2つ、3つまたは4つ）のアミノ酸残基
のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に
対するアミドまたはエステル結合を通して共有結合的に接する化合物を含むことができる
。アミノ酸残基には、制限されないが、普通に3つの文字記号によって示される20の自然
に生じるアミノ酸が含まれ、およびまたベータ-アラニン、シトルリン、デモシン、ガン
マ-アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシ
ン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、メチオニンスルホン、およびオル
ニチンが含まれる。
「立体異性体」は、空間での構成原子の配置が異なる異性体に言及する。互いの鏡像で
あり、および光学活性である立体異性体は「エナンチオマー（鏡像異性体とも言う）」と
呼ばれ、および互いに鏡像でなく光学的に活性である立体異性体は「ジアステレオ異性体
」と呼ばれる。
「対象」には、哺乳動物およびヒトが含まれる。「ヒト」および「対象」という用語は
、ここでは互換的に使用される。
「置換され」とは、1以上の水素原子がそれぞれ無関係に同じか、または異なる置換基
（群）で置換される基に言及する。典型的な置換基には、制限されないが、CO2H、シアノ
、ジフルオロ、ジフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、メチル、-N3、-NH2
、-SO(1-3)H、-SH、またはトリフルオロメチルが含まれる。
「治療上有効な量」は、疾患、または疾患または障害の臨床的症状の少なくとも1つを
処置するために対象に施与されるとき、疾患、障害、または症状のそのような処置に影響
を及ぼすのに十分である化合物のその量に言及する。「治療上有効な量」は、化合物、疾
患、障害、および/または疾患または障害の症状、疾患、障害、および/または疾患もしく
は障害の症状の重篤度、処置される対象の齢、および/または処置される対象の重量に依
存して変動することができる。任意の与えられる例における適切な量は、本技術において
熟練した者（当業者とも言う）には難なく明らかであるか、または日常的な実験によって
決定可能であることができる。
任意の疾患または障害の「処置すること」または「処置」は、疾患、障害、または疾患
もしくは障害の臨床的症状の少なくとも1つを抑えることまたは緩和すること、疾患また
は障害、または疾患もしくは障害の臨床的症状の少なくとも1つに罹るリスクを減少させ
ること、疾患、障害または疾患もしくは障害の少なくとも1つの臨床的症状の発生を減少
させること、または疾患または障害または疾患もしくは障害の少なくとも1つの臨床的症
状を発生するリスクを減少させることに言及する。「処置すること」または「処置」は、
物理的（例えば、認められる症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメータの安
定化）のいずれか、またはそれらの双方で、疾患または障害を抑制すること、または対象
に認められない可能性がある少なくとも1つのパラメータを抑制することに言及する。さ
らに、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害に曝露されるか、または疾患
または障害に罹りやすくなる可能性のある対象において、その対象がまだ疾患または障害
の症状を経験または表示しないにしても、疾患または障害またはそれらの少なくとも症状
の発症を遅らせることに言及する。
ここに規定される官能基の対は、化学的に合理的な方法において組み合わせることがで
きる。例えば、C1-C8アルキルアミノは官能基C1-C8アルキルを意味し、例えば、-nC5H11
は、官能基、アミノ、例えば、-NH2と組み合わされて、この例において、-nC5H10NH2を形
成する。同様に、C1-C8アルキルアルコールは、基、例えば、nC3H6OHを意味する。同様に
、C1-C8アルコキシアリールは、官能基C1-C8アルコキシ、例えば、-CH2CH2OCH2CH3または
-OCH2CH3をアリール基、例えば、-C6H5Fと組み合わせて、それぞれ-CH2CH2OCH2CH2-C6H5F
または-OCH2CH3-C6H5Fを形成することを意味する。
ここに使用されるように、置換基R4、R5、R6、R7、またはR8は、無関係に、単一のα、
β、γ、δのアミノ酸またはそれらの対応する側鎖、例えば、20個の自然に生じるアミノ
酸、例は、アラニン（Ala/A）；アルギニン（Arg/R）；アスパラギン（Asn/N）；アスパ
ラギン酸（Asp/D）；システイン（Cys/C）；グルタミン酸（Glu/E）；グルタミン（Gln/Q
）；グリシン（Gly/G）；ヒスチジン（His/H）；イソロイシン（Ile/I）；ロイシン（Leu
/L）；リジン（Lys/K）；メチオニン（Met/M）；フェニルアラニン（Phe/F）；プロリン
（Pro/P）；セリン（Ser/S）；スレオニン（Thr/T）；トリプトファン（Trp/W）；チロシ
ン（Tyr/Y）；およびバリン（Val/V）であり得る。個々のアミノ酸は、RまたはSキラリテ
ィー（不斉とも言う）のいずれかでもあり得る。あるいは、R4、R5、R6、R7、またはR8は
、無関係に、ペプチド結合によって連結された2または3個のアミノ酸であってもよい。R4
、R5、R6、R7、またはR8は、無関係に、ジペプチドまたはトリペプチド（Hobbs（ホッブ
ス）ら、Proc Nat Acad Sci USA（プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデ
ミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ）、
1993、90、6909-6913）；US Pat. Nos.（米国特許第）6,075,121号（Bartlett（バートレ
ット）ら）ペプトイド；またはビニル系ポリペプチド（vinylogous polypeptide）（Hagi
hara（ハギワラ）ら、J Amer Chem Soc.（ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン・ケミカル
・ソサエティ）1992、114、6568）であり得、それらの内容は、参照によりそれらの全体
においてここに組み込まれる。R4、R5、R6、R7、またはR8は、無関係に、伸長非自然アミ
ノ酸の一部分であってもよく、例えば、Xie（シエ）およびSchultz（シュルツ）、Nat Re
v Mol Cell Biol.（ネイチャー・レビューズ。モレキュラー・セル・バイオロジー）2006
、7（10）：775-82またはWang（ワン）ら、Chem Biol.（ケミストリー・アンド・バイオ
ロジー）2009、16（3）：323-36であり得、それらの内容は、参照によりそれらの全体に
おいてここに組み込まれる。
4.2。重水素化および他の同位体変種
本発明はまた、本発明の化合物のすべての適切な同位体バリエーションを含む。本発明
の化合物の同位体バリエーション（同位体変形物とも言う）は、少なくとも1つの原子が
、同じ原子番号を有するが、自然において通常または主として見られる原子質量とは異な
る原子質量を有する原子で置き換えられたものとして規定される。本発明の化合物中に組
み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素の同位体で、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13
C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I
、129Iおよび131Iなどのようなものが含まれる。本発明の化合物の一定の同位体バリエー
ション、例えば、1以上の放射性同位体で、例えば、3Hまたは14Cなどのようなものが組み
込まれた化合物は、薬物および/または基質組織分布研究において有用である。トリチウ
ム化および炭素-14、すなわち14C、同位体は、調製および検出可能性の容易さについて特
に好ましい。陽電子放出同位体、例えば、11C、18F、15Oおよび13Nなどのようなものによ
る置換は、陽電子放出トポグラフィー（陽電子放出断層撮影とも言う）（PET）研究にお
いて有用であり得る。
さらに、同位体、例えば、重水素などのようなものによる置換は、より一層大きな代謝
安定性、例えば、増加したインビボ半減期または減少した投与量要件に起因する一定の治
療上の利益をもたらすことができ、および従っていくつかの状況において好ましい場合が
ある。本発明の化合物の同位体バリエーションは、概して、当技術において熟練した人物
（当業者とも言う）に知られる慣習的手順によって、例えば、以下の実施例に記載される
例示的な方法によって、または調製によってなどのようなものによって、適切な試薬の適
切な同位体バリエーションを用いて調製することができる。別の実施形態において、同位
体標識化合物は、重水素（2H）、トリチウム（3H）または14C同位体を含む。この発明で
の同位体標識化合物は、本技術において通常の技能を有する者（当業者とも言う）によく
知られる一般的方法によって調製することができる。
そのような同位体標識化合物は、困難なく入手可能な同位体標識された試薬を非標識試
薬について置き換えることによって、ここに開示された例およびスキームに開示された手
順を遂行することで好都合に調製することができる。いくらかの実例では、同位体でラベ
ルされた試薬で化合物を処理して、その同位体と通常の原子を交換することができ、たと
えば、重水素についての水素は、重水素酸（初生酸、deuteric acid）、例えば、D2SO4/D
2Oなどのようなものの作用によって交換することができる。あるいはまた、重水素はまた
、方法で、例えば、還元で、例えば、LiAlD4またはNaBD3、適切な重水素化試薬で、例え
ば、重水素化物、D2およびD2Oなどのようなものを使用する接触水素化または酸性もしく
は塩基性同位体交換を用いるなどのようなものを通してなどのような方法を用いて化合物
中に組み込むことができる。上記に加えて、PCT公開、WO2014/169280；WO2015/058067；
米国特許第8,354,557号；第8,704,001号明細書および米国特許出願公開第2010/0331540号
；第2014/0081019号；第2014/0341994号；第2015/0299166号明細書があり、これらの方法
は、参照によりここに組み込まれる。
4.3.製薬組成物
本開示はまた、有効量の式Iの化合物（例えば、ここに開示される式および/または構造
のいずれか）、または前記化合物の薬学的に許容可能な塩；および薬学的に許容される担
体を含む製薬組成物を提供する。
この開示の製薬組成物において使用され得る薬学的に許容可能な担体、アジュバントお
よびビヒクルには、制限されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウ
ム、レシチン、血清タンパク質で、例えば、ヒト血清アルブミンなどのようなもの、緩衝
物質で、例えば、ホスファート（リン酸塩）などのようなもの、グリシン、ソルビン酸、
ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質で
、例えば、硫酸プロタミンなどのようなもの、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリ
ウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド（状）シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビ
ニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブ
ロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。必要であれば、製薬
組成物において本開示の化合物の溶解性および生物学的利用能は、当技術においてよく知
られる方法によって増強され得る。一つの方法には、調剤物において脂質賦形剤の使用が
含まれる。「Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poor
ly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)（経口脂質ベースの
調剤物：低水溶性薬物の生物学的利用能を高めること（薬物および製薬科学））」、Davi
d（デーヴィッド）J. Hauss（ハウス）、ed.（編集）Informa Healthcare（インフォメー
ション・ヘルスケア）、2007；および「Role of Lipid Excipients in Modifying Oral a
nd Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples（経口およ
び非経口薬物デリバリーの修飾における脂質賦形剤の役割：基本原理および生物学的例）
」、Kishor（キショール）M. Wasan（ワサン）、編集、Wiley-Interscience（ワイリー・
インターサイエンス）、2006参照。
生物学的利用能を増強する別の既知の方法は、ポロキサマー、例えば、LUTROL（ルトロ
ール）TM（トレードマーク）およびPLURONIC（プルロニック）TM（BASF Corporation（BA
SFコーポレーション））などのようなもの、またはエチレンオキシドおよびプロピレンオ
キシドのブロックコポリマーで随意に調剤された本開示の化合物の非晶形の使用である。
米国特許第7,014,866号明細書（Infeld（インフェルト）ら）；および米国特許出願公開
第20060094744号（Maryanoff（メアリアナフ）ら）および第20060079502号明細書（Lang
（ラング））参照。
本開示の製薬組成物には、経口、直腸、鼻、局所（頬側および舌下を含む）、肺、膣ま
たは非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）の施与に適したものが含まれる。
一定の実施形態では、ここでの式の化合物は、経皮的に（例えば、経皮パッチまたはイオ
ン導入技術を使用して）施与される。他の調剤物は、単位剤形、例えば、錠剤、徐放性カ
プセルにおいて、およびリポソームにおいて好都合に提供することがあり得、および当薬
学の技術でよく知られる任意の方法によって調製することができる。例えば、Remington'
s Pharmaceutical Sciences（レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシーズ
）、Mack Publishing Company（マック・パブリッシング・カンパニー）、Philadelphia
（フィラデルフィア）、PA（ペンシルベニア州）（17版1985）参照。
そのような調製方法には、投与されるべき成分、例えば、1以上のアクセサリー（付属
物とも言う）成分を構成する担体などのようなものである分子と関連させるステップが含
まれる。大抵、本組成物は、活性成分を、液状担体、リポソームまたは細かく分割された
固形担体、またはその双方と、均一に、および密接に関連させること、および次いで必要
に応じて、生成物を成形することによって調製される。一定の実施形態では、化合物は経
口投与される。経口投与に適した本開示の組成物は、別個の単位、例えば、カプセル、サ
シェ、または錠剤で、各々が所定量の活性成分を含有するもの；粉体または顆粒；水性液
体または非水性液体において溶液または懸濁物；水中油型液状エマルジョン；油中水型液
状エマルジョン；リポソームにおいて充填されるものなどのようなものとして；またはボ
ーラス、等として提供されてもよい。軟質ゼラチンカプセルは、そのような懸濁物を含有
するのに有用であり得、それは化合物の吸収速度を有利に増加させる可能性がある。
経口使用のための錠剤（タブレットとも言う）の場合、普通に使用される担体には、ラ
クトースおよびコーンスターチが含まれる。潤滑剤（平滑剤とも言う）で、例えば、ステ
アリン酸マグネシウムなどのようなものもまた典型的に添加される。カプセル形態におけ
る経口投与のために、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれ
る。水性懸濁物を経口投与するとき、活性成分は乳化剤および懸濁化剤と組み合わせられ
る。必要に応じて、一定の甘味剤および/または香味剤および/または着色剤を加えること
ができる。
経口投与に適する組成物には、風味ベース（風味基剤とも言う）において（in a flavo
red basis）成分、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントを含むロゼンジ
（飴、トローチ剤とも言う）；不活性ベース、例えば、ゼラチンおよびグリセリンなどの
ようなものにおいて活性成分を含むパスティール（芳香剤、香錠とも言う）、またはスク
ロースおよびアラビアゴムが含まれる。
非経口施与に適する組成物には、水性および非水性の滅菌注入溶液が含まれ、それらは
抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および溶質で、それらは調剤物を意図されるレシピエントの血
液と等張にさせるものであり；および水性および非水性滅菌懸濁物を含んでよく、それら
には、懸濁化剤および増粘剤を含み得る。製剤は、単位用量（unit-dose）または複数用
量容器（multi-dose containers）、例えば、密封アンプルおよびバイアルにおいて提供
され得、および使用の直前に、滅菌液状担体、例えば、注入用の水の添加のみを必要とす
るフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存され得る。即時注入（Extemporaneous injecti
on）の溶液および懸濁物は、滅菌粉体、顆粒および錠剤から調製することができる。
そのような注入溶液は、例えば、滅菌した注入可能な水性または油性懸濁物の形態であ
ってもよい。この懸濁物は、適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Tween 80（ツィーン80
）などのようなもの）および懸濁化剤を用いて、当技術において知られる技術に従って調
剤することができる。滅菌注入可能調製物はまた、例えば、1,3-ブタンジオールにおける
溶液として、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒において滅菌注入可能溶液
または懸濁物であってもよい。採用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒の中
には、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに
、滅菌の、固定油（不揮発性油とも言う）は、溶媒または懸濁媒質（suspending medium
）として慣習的に採用される。この目的のため、合成モノグリセリドまたはジグリセリド
を含む任意の無刺激性固定油（bland fixed oil）を使用することができる。脂肪酸で、
例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などのようなものは、自然の薬学的に許
容可能な油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油などのようなものが、特にそれらのポリ
オキシエチル化されたものにおいて同様に、注射可能薬物の調製において有用である。こ
れらの油溶液（油剤とも言う）または懸濁物はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤
をも含み得る。
この開示の製薬組成物は直腸施与のための坐剤の形態において投与することができる。
これらの組成物は、この開示の化合物を適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調
製することができ、それは室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、および従って活
性成分を放出するために直腸において溶融する。そのような物質には、制限されないが、
カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコール類が含まれる。
この開示の製薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によって施与することができる。そ
のような組成物は、薬学的調剤物の技術においてよく知られる技術に従って調製され、お
よび塩類溶液（saline）において、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学
的利用能（バイオアベイラビリティーとも言う）を高めるための吸収促進剤、フルオロカ
ーボン、および/またはこの技術において既知の他の可溶化剤または分散剤を採用し、溶
液として調製することができる。例えば、米国特許第6,803,031号（Rabinowitz（ラビノ
ビッツ）＆ Zaffaroni（ザファロニー））参照。
この開示の製薬組成物の局所施与は、望ましい処置が局所適用によって困難なくアクセ
ス可能な領域または器官を含むときに特に有用である。皮膚への局所的な局所適用のため
には、製薬組成物は、担体において懸濁または溶解される活性成分を含有する適切な軟膏
と共に調剤されるべきである。この開示の化合物の局所施与のための担体には、制限され
ないが、鉱油、液状石油（liquid petroleum）、白色ワセリン（white petroleum）、プ
ロピレングリコール、ポリオキシエチレンまたはポリオキシプロピレン化合物、乳化ワッ
クス（乳化ろうとも言う）、および水が含まれる。あるいは、製薬組成物は、担体におい
て懸濁または溶解する活性化合物を含有する適切なローションまたはクリームと共に調剤
することができる。適切な担体には、制限されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタ
ン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルド
デカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれる。この開示の製薬組成物はまた、
肛門坐剤（直腸坐剤とも言う）調剤物によってまたは適切な注腸（浣腸とも言う）調剤物
において、下部腸管に局所適用することもできる。局所的経皮パッチおよびイオン導入施
与もこの開示に含まれる。
治療学（治療用物質とも言う）の適用は、関心がある部位で施与されるように、局所的
であってもよい。興味がある部位にて組成物を提供するために、様々な技術を用いること
ができ、例えば、注入などのようなもので、カテーテル、トロカール（套管針とも言う）
、射出物（発射体とも言う）、プルロニックゲル、ステント、持続性薬物放出ポリマーま
たは内部アクセスを提供する他のデバイスの使用である。したがって、さらに別の実施形
態によれば、この開示の化合物は、埋込み可能な医療デバイス、例えば、プロステーシス
（prostheses、プロテーゼとも言う）、人工弁、血管移植片、ステント、またはカテーテ
ルなどのようなものをコーティングするために組成物に組み込むことができる。コーティ
ングされた埋込み可能なデバイスの適切なコーティングおよび包括的な調製は、当技術に
おいて知られ、および米国特許第6,099,562号（Ding（ディン）＆ Helmus（ヘルムス））
；第5,886,026号（Hunter（ハンター）ら）；および第5,304,121号（Sahatjian（サハト
チーアン））において例証される。コーティングは、典型的には、生体適合性ポリマー物
質、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリ
エチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセタート、およびそれらの混合物など
のようなものである。コーティングは随意に、フルオロシリコーン、ポリサッカライド、
ポリエチレングリコール、リン脂質またはそれらの組合せの適切なトップコートによって
、組成物において制御された放出特性を与えるためにさらに覆われ得る。侵襲性（浸潤性
とも言う）デバイスのためのコーティングは、ここに使用されるそれらの用語のように、
薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルの規定内に含まれるべきである。
別の実施形態によれば、本開示は、埋込み可能な医療デバイスをコーティングする方法
を提供し、それには、前記デバイスを上述のコーティング組成物と接触させるステップが
含まれる。デバイス（装置とも言う）のコーティングが哺乳動物への移植に先立って行わ
れることは、当業者には明らかであろう。
別の実施形態によれば、本開示は、移植可能な薬物放出デバイスの含浸の方法を提供し
、それには、前記薬物放出デバイスをこの開示の化合物または組成物と接触させるステッ
プが含まれる。埋込み可能な薬物放出デバイスには、制限されないが、生分解性ポリマー
カプセルまたはブレット（弾丸状物とも言う）、非分解性、拡散性ポリマーカプセルおよ
び生分解性ポリマーウェハが含まれる。
別の実施形態によれば、本開示は、この開示の化合物が含まれ、前記化合物が治療的に
活性であるようにされる化合物または組成物により被覆された埋込み可能な医療デバイス
を提供する。
別の実施形態によれば、本開示は、化合物または組成物により含浸された、またはそれ
を含有する埋込み可能な薬物放出デバイスを提供し、それには、この開示の化合物が含ま
れ、前記化合物が前記デバイスから放出され、および治療的に活性であるようにされる。
対象からの除去のために器官または組織がアクセス可能な場合、そのような器官または組
織は、この開示の組成物を含有する媒質において浸してもよく、この開示の組成物を器官
上に塗布してもよく、またはこの開示の組成物を任意の他の便利な方法で適用することが
できる。
一実施形態において、この開示は、式Iの化合物またはここに開示されるより一層具体
的な化合物を、喘息（気管支喘息とも言う）、粥状硬化（アテローム性動脈硬化症とも言
う）、ガン、心筋症、糖尿病、脂質異常症（異脂肪血症とも言う）、HIV神経変性、高血
圧、炎症、肝疾患、代謝異常（代謝障害とも言う）、神経変性疾患、肥満、または子癇前
症を処置または防止するために含む組成物を提供する。別の実施形態では、本開示は、式
Iの化合物、またはここに開示されるより一層具体的な化合物を、ガン、細胞増殖、糖尿
病、体液の恒常性、心疾患（例えば、高血圧および心不全、例えば、うっ血性心不全など
のようなもの）、HIV感染、免疫機能、肥満、幹細胞輸送（stem cell trafficking）、転
移性ガン、または静脈関連障害で、例えば、血管腫、静脈不全、うっ血（停滞とも言う）
、または血栓症などのようなものを処置または防止するために含む組成物を提供する。
別の実施形態において、この開示の組成物は第二の治療剤をさらに含む。一実施形態で
は、第二の治療剤は本開示の一以上の追加の化合物である。別の実施形態では、第二の治
療剤は式IのAPJレセプター化合物と同じ作用機序を有する化合物と共に施与したとき、有
益な特性を有することが知られているか、または有益な特性を示す任意の化合物または治
療剤から選ぶことができる。
特定の実施形態では、第二の治療用物質は、急性非代償性心不全（acute decompensate
d heart failure、ADHF）、筋萎縮性側索硬化症、不整脈、喘息、粥状硬化（アテローム
性動脈硬化症とも言う）、アテローム性動脈硬化症、心房細動、ブルガダ症候群、熱傷（
日焼けを含む）、ガン、心筋線維化（心筋線維症とも言う）、心筋症、脳血管発作（脳血
管障害とも言う）、慢性心不全、糖尿病（妊娠糖尿病を含む）、脂質異常症、HIV神経変
性、高血圧、炎症、虚血性心血管疾患、肝疾患、代謝異常、神経変性疾患、肥満、末梢動
脈疾患、子癇前症、肺高血圧、再狭窄、一過性（脳）虚血発作、外傷性脳損傷、心室（性
）頻拍、または水分貯留（水分保持とも言う）から選ばれる疾患または状態の処置または
防止において有用な薬剤である。別の実施形態において、第二の治療用物質は、ガン、細
胞増殖、糖尿病、体液の恒常性、心疾患（例えば、高血圧および心不全、例えば、うっ血
性心不全などのようなもの）、HIV感染、免疫機能、肥満、幹細胞輸送（stem cell traff
icking）、または転移性ガンから選ばれる疾患または状態の処置または防止において有用
な薬剤である。
例えば、疾患または状態がうっ血性心不全であるとき、第二の治療剤は、次の：ACEイ
ンヒビター（ACE抑制剤とも言う）、ベータブロッカー（ベータ遮断薬とも言う）、血管
拡張薬、カルシウムチャネルブロッカー、ループ利尿薬、アルドステロンアンタゴニスト
（拮抗薬とも言う）、およびアンギオテンシン受容体ブロッカーから選ぶことができる。
処置される疾患または状態が高血圧であるとき、第二の治療剤は、次の：α-ブロッカ
ー、β-ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、ナトリウム利尿薬（塩排
泄利尿薬とも言う）、塩***利尿薬、中枢作用性降圧薬（centrally acting antihyperte
nsives）、アンギオテンシン変換酵素（ACE）インヒビター、デュアルACEおよび中性エン
ドペプチダーゼ（NEP）インヒビター、アンギオテンシン受容体ブロッカー（ARBs）、ア
ルドステロンシンターゼインヒビター、アルドステロン受容体アンタゴニスト、またはエ
ンドセリン受容体アンタゴニストから選ぶことができる。
α-ブロッカーの非制限的な例には、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およ
びテラゾシンが含まれる。
併用療法のためのβブロッカーの非制限的な例は、アセブトロール、acetutolol（アセ
ツトロール）、アテノロール、ビソプロロール、ブプラノロール（ブプレノロールとも言
う）、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、メピンドロー
ル、メトプロロール、ナドロール、オキスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール
、プロパノロール、taliprolol（タリプロロール）、およびそれらの薬学的に許容可能な
塩から選ばれる。
カルシウムチャネルブロッカーの非制限的な例には、ジヒドロピリジン（DHPs）および
非DHPsが含まれる。好ましいDHPsは、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシ
ジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルピジン、ニルジピン、ニモジピン、ニソル
ジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、リオシジン（ryosidine）、およびそれらの薬
学的に許容可能な塩からなる群より選ばれる。非DHPsは、アニパミル、ジルチアゼム、フ
ェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、チアパミル、お
よびverampimil（ベラムピミル）およびそれらの薬学的に許容可能な塩から選ばれる。
チアジド誘導体の非制限的な例には、アミロリド、クロロタリドン、クロロチアジド、
ヒドロクロロチアジド、およびメチルクロロチアジドが含まれる。
中枢作用性アンチファイパーテンシブズ（centrally acting antiphypertensives、中
枢作用性降圧薬のことか？）の非制限的な例には、クロニジン、グアナベンズ、グアファ
シンおよびメチルドーパが含まれる。
ACEインヒビターの非制限的な例には、アラセプリル、ベナゼプリル、benazaprilat（
ベナザプリラート）、カプトプリル、ceronapril（セロナプリル）、シラザプリル、デラ
プリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル（フォシノプリルとも言う）、
リシノプリル、moexipiril（モエキシピリル）、moveltopril（モベルテプリル）、ペリ
ンドプリル、キナプリル、キナプリラト、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、
テモカプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリルが含まれる。好ましいACEイン
ヒビターは、ベナゼプリル、enalpril（エナルプリル）、リシノプリル、およびラミプリ
ルである。
デュアルACE/NEPインヒビターの非制限的な例は、例えば、オマパトリラート、ファシ
ドトリル、およびファシドトリラートである。
好ましいARBsの非制限的な例には、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン
、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンが
含まれる。
好ましいアルドステロンシンターゼインヒビターの非制限的な例は、アナストロゾール
、ファドロゾール、およびエキセメスタンである。
好ましいアルドステロン受容体アンタゴニストの非制限的な例は、スピロノラクトンお
よびエプレレノンである。
好ましいエンドセリンアンタゴニストの非制限的な例には、例えば、ボセンタン、エン
ラセンタン、アトラセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびテゾセンタンなら
びにそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれる。
一実施形態では、本開示は、この開示の化合物の別個の剤形および上記の第二の治療剤
の任意の一以上を提供し、そこでは、化合物および第二の治療剤は互いに関連する。ここ
に使用されるように「互いに関連する」という用語は、別々の剤形が一緒に包装されるか
、または別の方法で互いに取り付けられて、別々の剤形が一緒に販売および施与（互いに
24時間より短い内に、連続的にまたは同時に）されることを見てすぐ分かるようにするこ
とを意味する。
本開示の製薬組成物において、本開示の化合物は有効な量で存在する。ここに使用され
るように、用語「有効な量」は、適切な投薬レジメン（施与計画とも言う）において管理
されるとき、標的障害を処置する（治療上または防止上）のに十分な量に言及する。そし
て、例えば、有効量は、処置される障害の重大性、持続期間または進行を低減または改善
し、処置される障害の発達を防止し、処置される障害の退行を引き起こし、または予防的
もしくは治療的な別の療法の効果を向上させるために十分である。好ましくは、本化合物
は組成物において0.1から50重量％まで、より一層好ましくは1から30重量％まで、最も好
ましくは5から20重量％までの量で存在する。
動物およびヒトの投薬の相互関係（体表面の1平方メートル当たりのミリグラムに基づ
く）は、Freireich（フレイライヒ）ら（1966）Cancer Chemother. Rep（キャンサー・ケ
モセラピー・レポーツ）50：219において説明される。体表面積は、対象の高さおよび重
量からほぼ決定され得る。例えば、Scientific Tables（サイエンティフィク・タブレッ
ツ）、Geigy Pharmaceuticals（ガイギー・ファーマシューティカルズ）、Ardsley（アー
ズリー）、N.Y.（ニューヨーク）、1970、537参照。
第二の治療剤を含む製薬組成物について、第二の治療剤の有効量は、ちょうどその薬剤
を使用する単独療法レジメンにおいて通常利用される投薬量の約20％および100％の間で
ある。好ましくは、有効量は正常な単独療法（単剤療法とも言う）の用量の約70％および
100％の間である。これらの第二の治療剤の正常な単独療法投薬量は、当技術においてよ
く知られる。例えば、Wells（ウェルズ）ら、編集、Pharmacotherapy Handbook（ファー
マコセラピー・ハンドブック）、第二版、Appleton and Lange（アップルトン・アンド・
ラング）、Stamford, Conn.（スタンフォード、コン）（2000）；PDR Pharmacopoeia（PD
Rファーマコピーア）、Tarascon Pocket Pharmacopoeia（タラスコン・ポケット・ファー
マコピーア）2000、Deluxe Edition（上製本）、Tarascon Publishing（タラスコン・パ
ブリッシング）、Loma Linda（ロマ・リンダ）、Calif.（カリフォルニア）（2000）を参
照し、それらの参考文献の各々は、参照によりそれらの全体においてここに組み込む。
本開示の方法において使用するための化合物は、単位剤形において調剤することができ
る。用語「単位剤形」は、処置を受ける対象のために単位の投薬量として適切な物理的に
別個の単位に言及し、望ましい治療効果を、随意に適切な薬学的単体との関連で、生じる
ように計算された所定量の活性物質を各単位が含む。単位剤型は、1日1回の処置用量また
は複数の毎日の処置用量のうちの1つ（例えば、1日あたり約1ないし4回またはそれよりも
多くの回数）にすることができる。複数の毎日の処置用量が使用されるとき、単位剤型は
、各用量について同じか、または異なることができる。
4.4.処置の方法
本開示にはまた、APJレセプターの調節から利益を得る疾患、障害または病理学的状態
を処置する方法が含まれ、それには、本開示のAPJレセプター化合物の有効量を、それを
必要とする対象に施与することが含まれる。APJレセプターの調節（抑制または活性化）
から利益を得ることができる疾患および状態には、制限されないが、急性非代償心不全（
急性代償不全心不全とも言う）（ADHF）、筋萎縮性側索硬化症、不整脈、喘息、粥状硬化
（アテローム性動脈硬化（症）とも言う）、アテローム性動脈硬化症、心房（性）細動、
ブルガダ症候群、熱傷（日焼けを含む）、ガン、心筋線維化、心筋症、脳血管障害（脳血
管発作とも言う）、慢性心不全、糖尿病（妊娠糖尿病を含む）、脂質異常症、HIV神経変
性、高血圧、炎症、虚血性心血管疾患、肝疾患、代謝異常（代謝性疾患とも言う）、神経
変性疾患、肥満、末梢動脈疾患、子癇前症、肺高血圧、再狭窄、一過性（脳）虚血発作、
外傷性脳損傷、心室（性）頻拍、または水分貯留（水分保持とも言う）が含まれる。より
一層具体的には、高血圧は肺高血圧症（肺動脈性高血圧とも言う）であり得る。肝疾患は
、アルコール性肝疾患、毒物誘発性肝疾患またはウイルス誘発性肝疾患であり得、および
腎機能障害は多発性嚢胞腎（疾患）であり得る。アペリンレセプターシステムは静脈関連
障害に関与する。例えば、Lathen（レーセン）ら、「ERG-APLNR Axis Controls Pulmonar
y Venule Endothelial Proliferation in Pulmonary Veno-Occlusive Disease（肺静脈閉
塞性疾患におけるERG-APLNR軸コントロール肺細静脈内皮増殖）」2014 Circulation（サ
ーキュレーション）130：1179-1191参照。アペリンレセプターシステムはまた心不全にも
関与する。例えば、Sheikh（シェイク）ら、「In vivo genetic profiling and cellular
localization of apelin reveals a hypoxia-sensitive, endothelial-centered pathwa
y activated in ischemic heart failure（アペリンのインビボ遺伝子プロファイリング
および細胞局在化は、虚血性心不全において活性化された低酸素感受性の、内皮中心経路
を明らかにする）」、2007 Am J Physiol Heart Circ Physiol（アメリカン・ジャーナル
・オブ・フィジオロジー．ハート・アンド・サーキュレートリー・フィジオロジー）294
：H88-H98参照。双方のLathenら、およびSheikhらの内容は、本開示中にそれらの全体に
おいてここに参考として組み込む。
一つの非制限的な実施形態において、本開示は、対象におけるアペリンレセプター（AP
J）関連障害を処置する方法を提供し、それには、実施形態1の化合物を対象に施与するこ
とを含む。アペリンレセプター（APJ）関連障害は、喘息、アテローム性動脈硬化症、ガ
ン、心筋症、糖尿病、脂質異常症（異脂肪血症とも言う）、高血圧、炎症、肝疾患、代謝
障害、神経変性疾患、肥満、または子癇前症であり得る。本開示は、α-ブロッカー、ア
ンギオテンシン変換酵素（ACE）インヒビター、アンギオテンシン受容体ブロッカー（ARB
）、β-ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、または利尿薬で対象を処置するこ
とをさらに含む方法を提供する。あるいは、本開示は、静脈関連障害、例えば、血管腫、
静脈不全（静脈血流不全とも言う）、うっ滞（うっ血とも言う）または血栓症などのよう
なものを処置または防止する方法を提供する。
さらに、本開示は、対象においてHIV神経変性を防止する方法を提供し、それには、実
施形態1の化合物を対象に施与することが含まれる。
一実施形態では、この開示の化合物の有効量は、処置当たり約.005mgから約5000mgまで
の範囲であり得る。より一層具体的な実施形態では、範囲は約.05mgから約1000mgまで、
または約0.5mgから約500mgまで、または約5mgから約50mgまでである。処置は、1日あたり
1回以上（例えば、1日1回、1日2回、1日3回、1日4回、1日5回、など）で施与することが
できる。複数の処置が使用されるとき、その量は同じか、または異なることができる。処
置は、毎日、隔日（1日おきとも言う）、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、などで管理でき
ることが理解される。例えば、1日おきの施与では、処置の服用量が月曜日に開始され、
第1回の次の処置が水曜日に行われ、第2のその後の処置が金曜日に施与されるなどである
。処置は、典型的には、1日に1回から2回までで施与される。有効量は、処置される疾患
、疾患の重篤度、施与の経路、対象の性、齢および一般的健康状態、賦形剤使用（excipi
ent usage）、他の治療上の処置、例えば、他の薬剤の使用などのようなものとの同時使
用（co-usage）の可能性および処置医師の判断に依存して、当業者によって認識されるよ
うに変動するであろう。
あるいはまた、本開示の化合物の有効量は、約0.01mg/kg/日から約1000mg/kg/日まで、
約0.1mg/kg/日から約100mg/kg/日まで、約0.5mg/kg/日から約50mg/kg/日まで、または約1
mg/kg/日から10mg/kg/日までである。
別の実施形態では、上記の処置の方法のいずれかは、1以上の第2の治療剤を前記対象に
同時施与（共施与とも言う）するさらなるステップを含む。第2の治療剤の選定は、APJレ
セプターを調節する化合物との同時施与に有用であることが知られる任意の第2の治療剤
から行うことができる。第2の治療剤の選定はまた、処置される特定の疾患または状態に
依存する。この開示の方法において採用され得る第2の治療剤の例は、この開示の化合物
および第2の治療剤を含む組合せ組成物における使用のために上記に示されるものである
。
ここに使用されるように、用語「同時施与される」は、第2の治療剤が、この開示の化
合物と一緒に、単一剤形の一部として（例えば、本開示の化合物および上記第2の治療剤
を含むこの開示の組成物などのようなもの）または別の、複数の剤型として施与され得る
ことを意味する。あるいは、追加の薬剤は、この開示の化合物の施与に先立ち、連続して
、またはその後に施与され得る。そのような併用療法処置では、この開示の化合物および
第2の治療剤（群）の双方を慣習的な方法によって施与する。この開示の組成物の施与は
、本開示の化合物および第2の治療剤の両方を対象に施与することを含み、同じ治療剤、
任意の他の第2の治療剤またはこの開示のいずれかの化合物の前記対象への処置の経過中
の別の時間での対象への別個の施与を排除するものではない。
本開示の一実施形態では、そこで、第2の治療剤が対象に施与され、この開示の化合物
の有効量は、第2の治療剤が施与されない場合のその有効量よりも少ない。別の実施形態
では、第2の治療剤の有効量は、この開示の化合物が投与されない場合のその有効量より
も少ない。このようにして、いずれかの薬剤の高用量に関連する望ましくない副作用を最
小限に抑えることができる。他の潜在的な利益（制限を伴わず、改善された施与計画およ
び/または低減された薬物コストを含む）は、本技術における熟練者（当業者とも言う）
には明らかであろう。
4.5.キット
本開示はまた、標的疾患、障害または状態を処置するために使用するキットを提供する
。これらのキットには、（a）式Iの化合物、またはその塩を含む製薬組成物で、そこでは
、前記製薬組成物は容器中にあり；および（b）標的疾患、障害または状態を処置するた
めに製薬組成物を使用する方法を説明する指示書が含まれる。
容器は、前記製薬組成物を保持することができる任意の器または他の密閉またはシール
可能な器具であってもよい。例には、ボトル、アンプル、分割されたか、またはマルチチ
ャンバー型（multi-chambered）のホルダーボトルが含まれ、そこでは、各区画またはチ
ャンバーには、前記組成物の単一用量、分割されたホイルパケットで、そこでは、各区画
には、前記組成物の単一用量が含まれ、または前記組成物の単一容量を分配するディスペ
ンサーが含まれる。容器は、本技術において知られるように、任意の慣習的な形状または
形態であることができ、それは、薬学的に許容可能な物質、例えば、紙または厚紙のボッ
クス、ガラスまたはプラスチックのボトルまたはジャー、再密封可能なバッグ（例えば、
異なる容器に入れるためのタブレットの「詰め替え」を保つため）、または治療スケジュ
ールに従ってパックから押し出すための個々の用量を有するブリスターパックから作成さ
れる。採用される容器は、含まれる厳密な剤形に依存することができ、例えば、慣習的な
ボール紙箱（段ボール箱とも言う）は大抵、液状懸濁物を保持するためには使用されない
。単一の剤形を販売するために、一よりも多くの容器を単一のパッケージにおいて一緒に
使用することが可能であることは適切である。例えば、タブレットはボトルに入れられて
よく、それは次に箱内に入れられる。一実施形態では、本容器はブリスターパックである
。
この開示のキットはまた、製薬組成物の単位用量を施与するため、または量り分けるた
めにデバイスを含み得る。そのようなデバイスは、前記組成物が吸入可能な組成物である
場合、吸入器を；前記組成物が注入可能な組成物である場合には、シリンジおよびニード
ル；前記組成物が経口液状組成物である場合には、容量マーキングを伴うか、または伴わ
ないシリンジ、スプーン、ポンプ、または器；またはキットにおいて存在する組成物の投
薬調剤物に適切な任意の他の測定またはデリバリーデバイスを含み得る。
一定の実施形態では、本開示のキットには、容器の別の器において、第2の治療剤、例
えば、この開示の化合物と共に同時施与用に使用するために上記に挙げたものの一つなど
のようなものを含む製薬組成物が含まれ得る。
別なように規定されない限り、ここで使用されるすべての技術用語および科学用語は、
本開示が属する技術において通常の技能の者によって普通に理解されるのと同じ意味を有
する。冠詞「a（ある一つ）」および「an（母音の前の不定冠詞）」は、ここでは、冠詞
の文法上の目的語（群）の1以上のもの（すなわち、少なくとも1つ）に言及するために使
用される。例として、「ある要素」は1以上の要素を意味する。
本明細書を通して、「comprising（含むこと）」という単語、または「comprises（含
む）」または「comprising（含むこと）」などの変形は、述べられる要素、完全体（inte
ger）またはステップ、または要素、完全体またはステップのグループを含めて意味され
ると理解されるであろうが、任意の他の要素、完全体またはステップ、または要素、完全
体またはステップのグループを除外するものではない。本開示は、請求の範囲において記
載されるステップ、要素、および/または試薬を適切に「含む」、「からなる」、または
「から本質的になる」ことができる。
請求の範囲が任意の随意な要素を排除するようにドラフトされてもよいことにさらに注
目される。それ自体、この記述は、請求項要素の列挙、または「否定的」制限の使用に関
連して「専ら」、「だけ」およびその他同種類のものなどのようなかかる排他的な用語を
使用するための前提として役立つことを意図する。
ある範囲の値が提供される場合、その範囲の上限と下限との間に、明示的に別段の定め
がない限り、各介在値もまた下限の単位の10分の1まで具体的に開示されることが理解さ
れる。規定された範囲において任意の規定された値または介在する値と、その規定された
範囲において任意の他の規定されたか、または介在する値との間のより一層小さい各範囲
は、本開示内に包含される。これらのより一層小さい範囲の上限および下限は、無関係に
その範囲において含まれるか、または排除されてよく、およびより一層小さい範囲にどち
らか一方の制限が含まれ、どちらもそうではないか、または両方の制限が含まれる各範囲
もまた、本開示内に包含され、規定された範囲において任意の具体的に排除された制限を
条件とする。規定された範囲が制限の一方または両方を含む場合、含まれる制限のいずれ
かまたは両方を除く範囲もまた本開示において含まれる。
以下の例は、本開示をさらに例示するものであり、および本開示の範囲を制限すること
は意図しない。特に、この開示は記載された特定の実施形態に制限されず、それ自体、当
然のことながら、変動され得ることが理解されるべきである。ここで使用する用語は、特
定の実施形態だけを説明するためのものであり、および本開示の範囲が添付の請求の範囲
によって制限されるだけであるため、制限することを意図するものではないことも理解す
べきである。
5.例
5.1.代表的化合物
Figure 0007195356000027
Figure 0007195356000028
Figure 0007195356000029
Figure 0007195356000030
Figure 0007195356000031
Figure 0007195356000032
Figure 0007195356000033
Figure 0007195356000034
Figure 0007195356000035
Figure 0007195356000036
Figure 0007195356000037
Figure 0007195356000038
Figure 0007195356000039
Figure 0007195356000040
Figure 0007195356000041
Figure 0007195356000042
Figure 0007195356000043
Figure 0007195356000044
Figure 0007195356000045
Figure 0007195356000046
Figure 0007195356000047
Figure 0007195356000048
Figure 0007195356000049
Figure 0007195356000050
Figure 0007195356000051
Figure 0007195356000052
Figure 0007195356000053
Figure 0007195356000054
Figure 0007195356000055
Figure 0007195356000056
Figure 0007195356000057
Figure 0007195356000058
Figure 0007195356000059
Figure 0007195356000060
Figure 0007195356000061
Figure 0007195356000062
Figure 0007195356000063
Figure 0007195356000064
Figure 0007195356000065
 5.2.代表的化合物の方法および調製
スキーム2。5-置換ピラゾールの調製
Figure 0007195356000066
試薬および条件：（a）ジエチルオキサロ酢酸ナトリウム、AcOH、EtOH、還流；24h（24
時間）；（b）POBr3、ACN、還流；18時間；（c）Ar-B(OH)2、Pd(PPh3)4、2M Na2CO3、THF
、還流；18時間（d）LiOH、THF、MeOH、H2O、rt（室温）、18時間。
中間体1-シクロペンチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を、スキーム2にお
いて記載するように合成した。エチル1-シクロペンチル-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-3-
カルボキシラートは、シクロペンチルヒドラジン-TFA塩およびジエチルオキサロ酢酸ナト
リウムを酢酸の存在下で反応させることにより得られた。エチル1-シクロペンチル-5-ヒ
ドロキシ-1H-ピラゾール-3-カルボキシラートをオキシ臭化リンにより処理することによ
り、エチル5-ブロモ-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラートを収率51％で
（3-carboxylatein 51% yield）提供した。エチル5-ブロモ-1-シクロペンチル-1H-ピラゾ
ール-3-カルボキシラートと適切なアリールボロン酸との（3-carboxylatewith appropria
te aryl boronic acids）スズキカップリングにより、多様な5-置換ピラゾールエステル
を有する中間体が提供され、それを次いで塩基性加水分解に供してカルボン酸中間体を与
えた。
Figure 0007195356000067
エチル5-ヒドロキシ-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート：500mLのE
tOHにおけるシクロペンチルヒドラジンジトリフルオロ酢酸塩（85g、251mmol（251ミリモ
ル））の溶液に、AcOH（14.4mL、251mmol）を加えた。ナトリウムジエチルオキサロアセ
タート（48g、228mmol）を少しずつ（portionwise）撹拌しながら加え、および得られる
混合物を加熱して24時間還流させた。反応混合物をrt（室温）に冷却し、および溶媒を減
圧下で蒸発させた。残留物をEtOAc（500mL）および0.5N HCl（750mL）に分配し、および
有機相を分離した。水性相をEtOAcで抽出し（200mL×2）、および有機相を合わせ、ブラ
イン（300mL）で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥させ、および濃縮して粗製の油状物を与え
た。粗油状物を30mLのEtOAcで希釈し、および次いでMTBE（200mL）を添加して白色結晶性
沈殿物を与え、それをろ過し、および乾燥させて、32.6gのエチル5-ヒドロキシ-1-シクロ
ペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラートの白色固形物を与えた。TLC Rf=0.50(ヘキ
サン/EtOAc、3:1)；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ=1.22-1.30(t、3H、CH3)、1.58-1.68(m、
2H、CH2)、1.82-2.10(m、6H、CH2×3)、4.22-4.32(q、2H、CH2)、4.80-4.90(m、1H、CH)
、6.90(s、1H、Ar)。LCMS(ESI)：m/zを以下について算出C11H16N2O3[M+H+]：225、検出：
225.2。
Figure 0007195356000068
エチル5-ブロモ-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート：エチル5-ヒド
ロキシ-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート（32.6g、145mmol）のCH3C
N（360mL）での懸濁物にPOBr3（209g、725mmol）を分けて加え、および混合物を加熱して
18時間還流させた。反応混合物を0℃に冷却し、および緩徐にsat.（飽和）Na2CO3（1000m
L）を0℃にて加えた。生成物はEtOAc（500mL×3）を用いて抽出し、および有機相はNa2SO
4を用いて乾燥し、シリカゲル（60g）を加え、および溶媒を減圧下で蒸発させてシリカプ
ラグを生成した。Combiflash（R）（商標）Rf（ヘキサンにおいて0-10％EtOAc）を使用す
るフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、および生成物を含有する画分（TLC）
をプールし、および蒸発させて、メチル5-ブロモ-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カ
ルボキシラートの21gを茶色の油状物として（3-carboxylateas a brown oil）提供した。
TLC Rf=0.80(ヘキサン/EtOAc、3:1)；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ=1.22-1.30(t、3H、CH3
)、1.58-1.68(m、2H、CH2)、1.82-2.10(m、6H、CH2×3)、4.22-4.32(q、2H、CH2)、4.80-
4.90(m、1H、CH)、6.90(s、1H、Ar)。LCMS(ESI)：m/zを以下について算出C11H15BrN2O2[M
+、Br79]：287、検出：287.3；m/zを以下について算出C11H15BrN2O2[M+、Br81]：289、検
出：289.2。
エチル1-シクロペンチル-5-アリール-1H-ピラゾール-3-カルボキシラートの合成のため
の一般的手順：エチル5-ブロモ-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート（
1当量））のTHFにおける溶液に、窒素雰囲気下でPd(PPh3)4（2または5モル％）および適
切なアリールボロン酸（1.2または2.0当量）、続いて2M Na2CO3（3当量）を添加した。混
合物をTLC/LCMSが反応物5-ブロモ-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート
のさらなる利用を示さなくなるまで加熱し還流した。反応混合物を室温に冷却し、および
次いで水（2mL）でクエンチし、およびEtOAc（2mL×2）で抽出した。有機相を合わせ、Na
2SO4を用いて乾燥し、シリカゲル（200mg）を加え、および溶媒を減圧下で蒸発させてシ
リカプラグを提供した。Combiflash(R)Rf（ヘキサンにおいて0-10％EtOAc）を使用するフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製を行い、および生成物を含む画分（TLC）をプー
ルし、および蒸発させてエチル1-シクロペンチル-5-アリール-1H-ピラゾール-3-カルボキ
シラートを提供した。
例
Figure 0007195356000069
エチル1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-1H-ピラゾール-
3-カルボキシラート：上記一般的手順を使用して、5-ブロモ-1-シクロペンチル-1H-ピラ
ゾール-3-カルボキシラート（200mg、0.70mmol）および2-トリフルオロメトキシフェニル
ボロン酸（172.2mg、0.84mmol）の間の、THF（5mL）におけるPd(PPh3)4（16mg、0.014mmo
l）および2M Na2CO3（1.04mL、2.1mmol）の存在下での18時間の反応は、無色油状物とし
てエチル1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-1H-ピラゾール-
3-カルボキシラートの204mg（80％）を提供した。TLC Rf=0.85(ヘキサン/EtOAc、3:1)；1
H NMR(200MHz、CDCl3)：δ=1.30-1.40(t、3H、CH3)、1.42-1.60(m、2H、CH2)、1.80-2.25
(m、6H、CH2×3)、4.20-4.45(m、3H、CHおよびCH2)、6.85(s、1H、Ar)、7.20-7.50(m、4H
、Ar)。LCMS(ESI)：m/zを以下について算出C18H19F3N2O3+H[M+H+]：369、検出：369.1。
Figure 0007195356000070
エチル1-シクロペンチル-5-（2-エチルフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート
：上記一般的手順を使用して、5-ブロモ-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシ
ラート（200mg、0.7mmol）および2-エチルフェニルボロン酸（125.4mg、0.84mmol）の間
の、THF（5mL）におけるPd(PPh3)4（16mg、0.014mmol）および2M Na2CO3（1.04mL、2.1mm
ol）の存在下での18時間の反応は、エチル1-シクロペンチル-5-（2-エチルフェニル）-1H
-ピラゾール-3-カルボキシラートの180mg（83％）を無色油状物として提供した。TLC Rf=
0.76(ヘキサン/EtOAc、3:1)；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ=1.00-1.15(t、3H、CH3)、1.25
-1.40(t、3H、CH3)、1.40-1.60(m、2H、CH2)、1.80-2.30(m、6H、CH2×3)、2.40-2.55(q
、2H、CH2)、4.15-4.25(m、1H、CH)、4.25-4.35(q、2H、CH2)、6.60(s、1H、Ar)、7.05-7
.40(m、4H、Ar)。LCMS(ESI)：m/zを以下について算出C19H24N2O2[M+H+]：313、検出：313
.2。
Figure 0007195356000071
エチル1-シクロペンチル-5-（2-フルオロ-6-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カ
ルボキシラート：上記一般的手順を使用して、5-ブロモ-1-シクロペンチル-1H-ピラゾー
ル-3-カルボキシラート（150mg、0.52mmol）および2-メトキシ、6-フルオロフェニルボロ
ン酸（178mg、1.04mmol）の間の、THF（5mL）におけるPd(PPh3)4（21mg、0.026mmol）お
よび2M Na2CO3（0.78mL、1.56mmol）の存在下での18時間の反応は、80mg（46％）のエチ
ル1-シクロペンチル-5-（2-フルオロ-6-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキ
シラートを無色油状物として（3-carboxylateas a colorless oil）提供した。TLC Rf=0.
75(ヘキサン/EtOAc、3:1)；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ=1.30-1.40(t、3H、CH3)、1.40-1
.60(m、2H、CH2)、1.80-2.25(m、6H、CH2×3)、3.80(s、3H、CH3)、4.20-4.40(m、3H、CH
およびCH2)、6.70-6.85(m、3H、Ar)、7.30-7.40(m、1H、Ar)。LCMS(ESI)：m/zを以下につ
いて算出C18H21FN2O3[M+H+]：333、検出：333.4。
Figure 0007195356000072
エチル1-シクロペンチル-5-（チアゾール（thiazol）-4-イル）-1H-ピラゾール-3-カル
ボキシラート：上記一般的手順を使用して、5-ブロモ-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-
3-カルボキシラート（150mg、0.52mmol）およびチアゾール-4-イルボロン酸（135mg、1.0
4mmol）の間の、THF（5mL）でのPd(PPh3)4（21mg、0.026mmol）および2M Na2CO3（0.78mL
、1.56mmol）の存在下での24時間の反応は、15mg（10％）のエチル1-シクロペンチル-5-
（チアゾール-4-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボキシラートを無色油状物として（3-carb
oxylateas a colorless oil）提供した。TLC Rf=0.72(ヘキサン/EtOAc、3:1)；1H NMR(20
0MHz、CDCl3)：δ=1.20-1.30(t、3H、CH3)、1.80-2.25(m、8H、CH2×4)、4.65-4.80(m、2
H、CH2)、5.20-5.40(m、1H、CH)、6.75(s、1H、Ar)、7.40(s、1H、Ar)、8.90(s、1H、Ar)
。1H NMR純度：85-90%。LCMS(ESI)：m/zを以下について算出C14H17N3O2S[M+H+]：292、検
出：292.2。
1-シクロペンチル-5-アリール-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の合成のための一般的手順
：
適切なエステルエチル1-シクロペンチル-5-アリール-1H-ピラゾール-3-カルボキシラー
ト（1当量）の、THF（1mL）、MeOH（2mL）およびH2O（1mL）での溶液に、LiOH・H2O（5当
量）を加え、および室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、および反応混合物
を1N HClを用いてpH=4.0に酸性化し、およびEtOAc（3mL×2）で抽出した。有機相を合わ
せ、ブライン（3mL）で洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、および溶媒を減圧下で蒸発させ
て、中間体1-シクロペンチル-5-アリール-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を提供した。
Figure 0007195356000073
1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメトキシ）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カル
ボン酸：上記一般的手順を使用して、エチル1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメ
トキシ）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート（120mg、0.33mmol）およびLiOH
・H2O（68.4mg、1.65mmol）の間の反応は、1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメト
キシ）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の103mg（93%）を白色固体として提供し
た（provided103 mg(93%)）。TLC Rf=0.45(CHCl3/MeOH、10:1)；1H NMR(200MHz、DMSO-d6
)：δ=1.40-1.60(m、2H、CH2)、1.70-2.00(m、6H、CH2×3)、4.25-4.40(m、1H、CH)、6.7
0(s、1H、Ar)、7.50-7.70(m、4H、Ar)。LCMS(ESI)：m/zを以下について算出C16H15F3N2O3
[M+H+]：341、検出：341.1。
Figure 0007195356000074
1-シクロペンチル-5-（2-エチルフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸：上記一般的
手順を使用して、エチル1-シクロペンチル-5-（2-エチルフェニル）-1H-ピラゾール-3-カ
ルボキシラート（120mg、0.38mmol）およびLiOH・H2O（80.7mg、1.90mmol）の間の反応は
、1-シクロペンチル-5-（2-エチルフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の109mg（99
％）を、白色固体として提供した。TLC Rf=0.50(CHCl3/MeOH、10:1)；1H NMR(200MHz、DM
SO-d6)：δ=0.95-1.05(t、3H、CH3)、1.40-1.60(m、2H、CH2)、1.65-1.95(m、6H、CH2×3
)、2.30-2.40(q、2H、CH2)、4.15-4.30(m、1H、CH)、6.60(s、1H、Ar)、7.15-7.45(m、4H
、Ar)。LCMS(ESI)：m/zを以下について算出C17H20N2O2[M+H+]：285、検出：285.2。
Figure 0007195356000075
1-シクロペンチル-5-（2-フルオロ-6-メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボン
酸：上記一般的手順を使用して、エチル1-シクロペンチル-5-（2-フルオロ-6-メトキシフ
ェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート（80mg、0.24mmol）およびLiOH・H2O（50.5
mg、1.20mmol）の間の反応は、1-シクロペンチル-5-（2-フルオロ-6-メトキシフェニル）
-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の80mg（93％純度、99％）を白色固体として提供した。TLC
Rf=0.35(CHCl3/MeOH、10:1)；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ=1.40-1.60(m、2H、CH2)、1.8
0-2.25(m、6H、CH2×3)、3.80(s、3H、CH3)、4.25-4.40(m、1H、CH)、6.70-6.85(m、3H、
Ar)、7.30-7.50(m、1H、Ar)。LCMS(ESI)：m/zを以下について算出C16H17FN2O3[M+H+]：30
5、検出：305.2。
Figure 0007195356000076
1-シクロペンチル-5-（チアゾール-4-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸：上記一般
的手順を使用して、エチル1-シクロペンチル-5-（チアゾール-4-イル）-1H-ピラゾール-3
-カルボキシラート（15mg、0.05mmol）およびLiOH・H2O（10.8mg、0.25mmol）の間の反応
は、1-シクロペンチル-5-（チアゾール-4-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の13mg（9
6％）を白色固体として提供した。TLC Rf=0.35(CHCl3/MeOH、10:1)；NMR、LCMS(ESI)：m/
zを以下について算出C12H13N3O2S[M+H+]：264、検出：264.0。
スキーム3。（R,E）-N-（5-（シクロブチルアミノ）-1-（4-フルオロフェニル）-5-オ
キソペント-1-エン-3-イル）-1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラ
ゾール-3-カルボキサミドの合成
Figure 0007195356000077
試薬および条件：（a）o-NO2Ph-SeCN、PBu3、THF、室温、3時間；（b）0.8M NaIO4、TH
F、MeOH、0℃ないし室温、4時間；（c）4-フルオロフェニルブロマイド、Pd(OAc)2、P(o-
トリル)3、K2CO3、DMF、110℃、20時間；（d）TFA、DCM、室温、2時間；（e）シクロブチ
ルアミン、TBTU、NEt3、CH3CN、室温、18時間。
Figure 0007195356000078
（R）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾー
ル-3-カルボキサミド）ペント-4-エノアート：（S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-
5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-ヒドロキシペンタ
ノアート（1.07g、22mmol）およびo-ニトロフェニルセレノシアナート（1g、44mmol）の0
℃のTHF（30mL）での撹拌した溶液において、窒素雰囲気下、トリブチルホスフィン（1.1
mL、44mmol）を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。シリカゲル（4g）を加え、
および溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を、Combiflash(R)（コンビフラッシュ）Rf
（ヘキサン中のEtOAcの0-40％）を用いて精製し、および生成物を含む画分（TLC）をプー
ルし、および蒸発させて赤茶色（reddish brown）固体としてo-ニトロフェニルセレニド
誘導体の1.38g（93％）を供給した。TLC Rf=0.40（ヘキサン/EtOAc、2：1）；LCMS（ESI
）：m/zを以下について算出C32H40N4O7Se+H+[M+H+]：673；検出値：673.2。
o-ニトロフェニルセレニド誘導体（1.38g、20mmol）のTHF（6mL）およびMeOH（40mL）
での撹拌溶液に、0.8Mのaq.（水溶液）のNaIO4溶液（8mL、60mmol）を0℃で滴下により加
えた。反応混合物を室温にし、および4時間撹拌した。エーテルを加え、および混合物を
飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、およびNa2SO4上で乾燥させた。シリカゲル（3g）を
添加し、および溶媒を減圧下で除去してシリカゲルプラグを供給し、これをCombiflash(R
)Rf（ヘキサン中のEtOAcの0-5％）を用いて精製した。生成物を含む画分（TLC）をプール
し、および蒸発させて、（R）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフ
ェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）ペント-4-エノアートを赤色半固体として（
pent-4-enoateas red semisolid）提供した。TLC Rf=0.50(ヘキサン/EtOAc、2:1)；1H NM
R(200MHz、CDCl3)：δ=1.45(s、9H、CH3×3)、1.50-1.60(m、2H、CH2)、1.80-2.10(m、6H
、CH2×3)、2.60-2.70(d、2H、CH2)、3.70(s、6H、CH3×2)、4.20-4.35(m、1H、CH)、4.9
5-5.10(m、1H、CH)、5.15-5.20(m、1H、CH)、5.25-5.35(m、1H、CH)、5.85-6.05(m、1H、
CH)、6.55-6.70(m、3H、Ar)、7.30-7.40(t、1H、Ar)、7.45-7.55(d、1H、NH)。LCMS(ESI)
：m/zを以下について算出C26H37N3O5[M+H+]：470；検出：470.2。
Figure 0007195356000079
（R,E）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾ
ール-3-カルボキサミド）-5-（4-フルオロフェニル）ペント-4-エノアート：（R）-tert-
ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキ
サミド）ペント-4-エノアート（185mg、0.40mmol）の無水DMF（4mL）での溶液に、4-フル
オロフェニルブロミド（0.08mL、0.80mmol）を加え、および5分間脱気した。アルゴン雰
囲気下、Pd(OAc)2（8.5mg、0.04mmol）、P（o-トリル）3（23.5mg、0.08mmol）およびK2C
O3（204mg、1.60mmol）を加え、および反応混合物を110℃で20時間撹拌した。反応混合物
を室温まで冷却し、H2O（10mL）で希釈し、およびEtOAc（10mL×2）で抽出した。合わせ
た有機相をブラインで洗浄し、およびNa2SO4上で乾燥させた。シリカゲル（300mg）を添
加し、および溶媒を真空中で除去して、シリカゲルプラグを供給し、これをCombiflash(R
)Rf（ヘキサン中0-30％のEtOAc）を用いて精製した。生成物を含有する画分（TLC）をプ
ールし、および蒸発させて、（R,E）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメト
キシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（4-フルオロフェニル）ペント-4
-エノアートを赤色の油状物として（pent-4-enoateas red oil）提供した。TLC Rf=0.55(
ヘキサン/EtOAc、2:1)；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ=1.40(s、9H、CH3×3)、1.50-1.60(m
、2H、CH2)、1.75-2.10(m、6H、CH2×3)、2.70-2.80(d、2H、CH2)、2.80(s、1.2H、DMF
“CH3”)、2.90(s、1.2H、DMF “CH3”)、3.70(s、6H、CH3×2)、4.20-4.35(m、1H、CH)
、5.10-5.20(m、1H、CH)、6.20-6.30(m、1H、CH)、6.55-6.70(m、4H、ArおよびCH)、6.90
-7.05(m、2H、Ar)、7.30-7.40(m、3H、Ar)、7.45-7.55(d、1H、NH)、8.00(s、0.4H、DMF
“CHO”)。LCMS(ESI)：m/zを以下について算出C32H38FN3O5+H+[M+H+]：564；検出：564.0
。
Figure 0007195356000080
（R,E）-3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カル
ボキサミド）-5-（4-フルオロフェニル）ペント-4-エン酸：（R,E）-tert-ブチル3-（1-
シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-
（4-フルオロフェニル）ペント-4-エノアート（40mg、0.07mmol）のDCM（1mL）における
溶液に、TFA（0.25mL、3.5mmol）を加え、および室温で2時間撹拌した。溶媒を真空除去
し、およびCHCl3で希釈した。溶媒を除去して、（R,E）-3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-
ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（4-フルオロフェニル））
ペント-4-エン酸を無色油状物として提供した。TLC Rf=0.25(CHCl3/MeOH、10:1)；LCMS(E
SI)：m/zを以下について算出C28H30FN3O5[M+H+]：508、検出：508.0。
Figure 0007195356000081
（R,E）-N-（5-（シクロブチルアミノ）-1-（4-フルオロフェニル）-5-オキソペンタ-1
-エン-3-イル）-1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カ
ルボキサミド：（R,E）-3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラ
ゾール-3-カルボキサミド）-5-（4-フルオロフェニル）ペント-4-エン酸（45mg、0.08mmo
l）およびシクロブチルアミン（16mg、0.2mmol）のACN（1mL）中の溶液に、無水NEt3（0.
12mL、0.8mmol）、続いてTBTU（64mg、0.2mmol）を加えた。反応混合物を室温で18時間撹
拌した。反応混合物をEtOAc（3mL）で希釈し、およびsat.（飽和）NaHCO3（2mL）で洗浄
した。有機相を抽出し、シリカゲル（100mg）を添加し、およびCombiflash(R)Rf（ヘキサ
ン中0-60％のEtOAc）を用いて精製し、および生成物を含む画分（TLC）をプールし、およ
び蒸発させて、35mg（86％）の（R,E）-N-（5-（シクロブチルアミノ）-1-（4-フルオロ
フェニル）-5-オキソペンタ-1-エン-3-イル）-1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフ
ェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを白色粘着性固体として（3-carboxamideas a
white sticky solid）供給した。TLC Rf=0.45(ヘキサン/EtOAc、2:1)；1H NMR(200MHz、
CDCl3)：δ=1.45-2.05(m、12H、CH2×6)、2.20-2.40(m、2H、CH2)、2.70-2.85(m、2H、CH
2)、3.70(s、6H、CH3×2)、4.20-4.45(m、3H、CH×3)、5.00-5.10(m、1H、CH)、6.25-6.5
0(m、2H、CHおよびNH)、6.50-6.60(m、1H、Ar)、6.60-6.70(m、2H、Ar)、6.90-7.00(m、2
H、Ar)、7.25-7.40(m、3H、Ar)、7.45-7.60(d、1H、NH)。LCMS(ESI)：m/zを以下について
算出C32H37FN4O4[M+H+]：561；検出：561.2。
スキーム4。（S）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-5-（4-フルオロフェニル）-1-オキ
ソペンタン-3-イル）-1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-
3-カルボキサミドの合成
Figure 0007195356000082
試薬および条件：（a）10％Pd/C、H2（バルーン）、EtOAc、rt（室温）、18h（18時間
）；（b）TFA、DCM、室温、2h；（c）シクロブチルアミン、TBTU、NEt3、ACN、室温、18h
Figure 0007195356000083
（S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾー
ル-3-カルボキサミド）-5-（4-フルオロフェニル）ペンタノアート：（R,E）-tert-ブチ
ル3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミ
ド）-5-（4-フルオロフェニル）ペント-4-エノアート（120mg、0.2mmol）のEtOAc（5mL）
における溶液に、10％Pd/C（23mg、0.02mmol）を加え、およびrtで水素雰囲気（バルーン
）下で18h撹拌した。反応混合物をCelite(R)（セライト）上でろ過し、EtOAc（15mL）で
洗浄し、濃縮し、および乾燥して、120mg（99％）の（S）-tert-ブチル3-（1-シクロペン
チル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（4-フルオ
ロフェニル）ペンタノアートを無色の油状物として（pentanoateas colorless oil）取得
した。TLC Rf=0.50(ヘキサン/EtOAc、2:1)；LCMS(ESI)：m/zを以下について算出C32H40FN
3O5[M+H+]：566、検出：566.1。
Figure 0007195356000084
（S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボ
キサミド）-5-（4-フルオロフェニル）ペンタン酸：（S）-tert-ブチル3-（1-シクロペン
チル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（4-フルオ
ロフェニル）ペンタノアート（115mg、0.2mmol）のDCM（3mL）での溶液に、TFA（0.50mL
、7mmol）を加え、および室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、CHCl3で希釈し
た。溶媒を除去し、（S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピ
ラゾール-3-カルボキサミド）-5-（4-フルオロフェニル）ペンタン酸の98mg（95％）を無
色油状物として提供した。TLC Rf=0.25(CHCl3/MeOH、10:1)；LCMS(ESI)：m/zを以下につ
いて算出C28H32FN3O5[M+H+]：510、検出：510.2。
Figure 0007195356000085
（S）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-5-（4-フルオロフェニル）-1-オキソペンタン-3
-イル）-1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサ
ミド：（S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カ
ルボキサミド）-5-（4-フルオロフェニル）ペンタン酸（50mg、0.1mmol）およびシクロブ
チルアミン（16mg、0.2mmol）のACN（1mL）での溶液に、無水Et3N（0.12mL、0.8mmol）、
続いてTBTU（64mg、0.2mmol）を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混
合物をEtOAc（3mL）で希釈し、sat. NaHCO3（2mL）で洗浄した。有機相を抽出し、シリカ
ゲル（100mg）を添加し、およびCombiflash(R)Rf（ヘキサン中0-60％のEtOAc）を用いて
精製し、および生成物を含む画分（TLC）をプールし、および蒸発させて、30mg（54％）
の（S）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-5-（4-フルオロフェニル）-1-オキソペンタン-3
-イル）-1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキシ
アミドを白色粘着性固体として（3-carboxamideas a white sticky solid）供給した。TL
C Rf=0.25(ヘキサン/EtOAc、2:1)；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ=1.45-2.10(m、14H、CH2
×7)、2.10-2.25(m、2H、CH2)、2.45-2.60(m、2H、CH2)、2.60-2.80(m、2H、CH2)、3.70(
s、6H、CH3×2)、4.20-4.45(m、3H、CH×3)、6.50-6.70(m、4H、ArおよびNH)、6.85-7.00
(m、2H、Ar)、7.05-7.40(m、4H、ArおよびNH)。LCMS(ESI)：m/zを以下について算出C32H3
9FN4O4[M+H+]：563；検出：563.1。
スキーム5：ヘテロ環の調製
Figure 0007195356000086
試薬および条件：（a）オキサリルクロライド、DMF（1ドロップ）、DCM、（S）-tert-
ブチル3-アミノ-5-（ピペリジン-1-イル）ペンタノアート、Et3N、室温、2時間；（b）TF
A、DCM、室温；MeOH、H2SO4、室温、15時間；（c）NH2NH2.H2O、EtOH、80℃、3時間；（d
）CH(OMe)3、PTSA.H2O、85℃、2時間。
Figure 0007195356000087
（S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾー
ル-3-カルボキサミド）-5-（ピペリジン-1-イル）ペンタノアート：1-シクロペンチル-5-
（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（0.31g、0.98mmol）のDCM（6
ml）での溶液に、DMF（1ドロップ（1滴とも言う））およびオキサリルクロライド（塩化
オキサリルとも言う）（0.11ml、1.28mmol）を加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、濃縮
乾固し、およびDCM（3ml）に溶解した。DCM溶液を、（S）-tert-ブチル3-アミノ-5-（ピ
ペリジン-1-イル）ペンタノアート（0.23g、0.90mmol）およびEt3N（0.42ml、2.7mmol）
のDCM（5ml）での溶液に、室温で滴下により加え、および混合物を室温で2時間撹拌した
。それをNaHCO3（sat.、10mL）により洗浄し、乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、および0-3
％MeOHをDCM（1％NH3と共に）において使用して精製して、標記生成物（S）-tert-ブチル
3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
）-5-（ピペリジン-1-イル）ペンタノアート（0.30g）を白色泡状物として与えた。TLC R
f=0.35(DCM：MeOH 10:1)；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ=1.45(s、3H)、1.50-1.70(m、6H)
、1.70-2.20(m、10H)、2.30-2.80(m、8H)、3.71および3.73(sおよびs、合計6H)、4.15-4.
40(m、1H)、4.30-4.60(m、1H)、6.62(d、2H、J=8.4Hz)；6.66(s、1H)、7.36(t、1H J=8.5
Hz)、7.66(d、1H、J=8.4Hz)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C31H47N4O5[M+H+]：55
5、検出：555.3。
Figure 0007195356000088
（S）-メチル3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-
カルボキサミド）-5-（ピペリジン-1-イル）ペンタノアート：（S）-tert-ブチル3-（1-
シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-
（ピペリジン-1-イル）ペンタノアート（1.73g、5.5mmol）のDCM（10mL）での溶液に、TF
A（2mL、28mmol）を加え、および室温で2時間撹拌した。溶媒を除去して、粗製の（S）-3
-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
）-5-（ピペリジン-1-イル）ペンタン酸を黄色固体（2.1g）として提供し、それをそれ以
上精製することなく次の反応のためにそのまま使用した；LC-MS（ESI）：m/z：C27H39N4O
5[M+H+]について算出：499、検出：499.5。MeOH（2ml）中の酸（120mg、0.24mmol）の溶
液に、硫酸（conc.（濃）、0.20mL）を加え、および室温で15時間撹拌した。NaHCO3（sat
.（飽和）、20mL）でクエンチし、EtOAc（10mL）で抽出し、乾燥し（Na2SO4）、および濃
縮して、粗製の（S）-メチル3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-
ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（ピペリジン-1-イル）ペンタノアート（0.11g）を無
色の油状物として与え、それをさらに精製することなく次のためにそのまま使用した；m/
zをLC-MS(ESI)：C27H41N6O4[M+H+]について算出：513、検出：513.1。
Figure 0007195356000089
（S）-1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-N-（1-ヒドラジニル-1-オキ
ソ-5-（ピペリジン-1-イル）ペンタン-3-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：（S
）-メチル3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カル
ボキサミド）-5-（ピペリジン-1-イル）ペンタノアート（0.11g）、NH2NH2.H2O（1.0ml）
およびEtOH（3.0ml）の混合物を80℃で3時間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、お
よびDCM（1％NH3を含む）において0-15％MeOHを用いて精製して、（S）-1-シクロペンチ
ル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-N-（1-ヒドラジニル-1-オキソ-5-（ピペリジン-1-イ
ル）ペンタン-3-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（50mg）を無色物質として与え
た。1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ=1.40-2.20(m、18H)、2.20-2.80(m、6H)、3.73(s、6H)、
3.89(br s、2H)、4.15-4.30(m、1H)、4.30-4.50(m、1H)、6.62(d、2H、J=8.4Hz)、6.66(s
、1H)、7.37(t、1H J=8.4Hz)、8.06(d、1H、J=7.4Hz)、8.37(br s、1H)；LC-MS(ESI)：m/
zを以下について算出C28H41N4O5[M+H+]：513、検出：513.1
Figure 0007195356000090
（S）-N-（1-（1,3,4-オキサジアゾール-2-イル）-4-（ピペリジン-1-イル）ブタン-2-
イル）-1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサ
ミド：（S）-1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-N-（1-ヒドラジニル-1-
オキソ-5-（ピペリジン-1-イル）ペンタン-3-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（
50mg、0.10mmol）のCH（OMe）3での溶液に、PTSA.H2O（25mg、0.13mmol）を加えた。混合
物を85℃で2時間加熱し、室温に冷却し、EtOAc（10mL）で希釈し、およびNaHCO3（sat.、
10mL）で洗浄した。EtOAc溶液を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、およびDCM（1％NH3を有す
る）において0-15％MeOHを使用して精製して、標記生成物（S）-N-（1-（1,3,4-オキサジ
アゾール-5-イル）-4-（ピペリジン-1-イル）ブタン-2-イル）-1-シクロペンチル-5-（2,
6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（30mg）を白色泡状物として
与えた；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ=1.40-2.20(m、18H)、2.20-2.80(m、4H)、3.15-3.50
(m、2H)、3.73(s、6H)、4.15-4.30(m、1H)、4.30-4.50(m、1H)、6.62(d、2H、J=8.0Hz)、
6.65(s、1H)、7.37(t、1H J=8.4Hz)、7.90(d、1H、J=8.4Hz)、8.36(s、1H)；LC-MS(ESI)
：m/zを以下について算出C28H40N7O3[M+H+]：523、検出：523.2
Figure 0007195356000091
試薬および条件：（a）アンモニウムカルボナート、Boc2O、ピリジン、ジオキサン、12
時間；（b）DMF-DMA、120℃、2時間；NH2NH2.H2O、HOAc、90℃、2時間
Figure 0007195356000092
（S）-N-（1-アミノ-1-オキソ-5-（ピペリジン-1-イル）ペンタン-3-イル）-1-シクロ
ペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：（S）-3-（
1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5
-（ピペリジン-1-イル）ペンタン酸（1.0g、1.8mmol）のピリジン（20ml）およびジオキ
サン（20ml）での溶液に、アンモニウムカルボナート（炭酸アンモニウムとも言う）（0.
21g、2.7mmol）を、続いてBoc2O（0.47g、2.16mmol）を添加した。反応の進行をLC-MSに
よってモニターした。追加のアンモニウムカルボナートおよびBoc2O（それぞれ2当量）を
1時間後に加えた。撹拌を12時間続け、および追加のアンモニウムカルボナートおよびBoc
2O（それぞれ2当量）を添加した。1時間さらに撹拌した後、LC-MSは反応の完了を示した
。混合物を濃縮乾固し、NaHCO3（sat.、20ml）でクエンチし、およびEtOAc（20ml）で抽
出した。EtOAc溶液を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、および0-15％MeOHをDCM（1％NH3と共
に）にて使用して精製して、標記生成物（S）-N-（1-アミノ-1-オキソ-5-（ピペリジン-1
-イル）ペンタン-3-イル）-1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾ
ール-3-カルボキサミド（0.64g）を白色固体として与えた；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ=
1.50-2.20(m、16H)、2.20-2.80(m、8H)、3.15-3.50(m、2H)、3.72(s、6H)、4.15-4.30(m
、1H)、4.30-4.50(m、1H)、5.37(br s、1H)、6.62(d、2H、J=8.4Hz)、6.65(s、1H)、7.18
(br s、1H)、7.20-7.40(m、2H)、7.64(t、1H、J=7.0Hz)、8.13(d、1H、J=8.4Hz)、8.61(d
、1H、J=4.0Hz)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C27H40N5O4[M+H+]：498、検出：49
8.3
Figure 0007195356000093
（S）-1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-N-（4-（ピペリジン-1-イル
）-1-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）ブタン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサ
ミド：（S）-N-（1-アミノ-1-オキソ-5-（ピペリジン-1-イル）ペンタン-3-イル）-1-シ
クロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（40mg、
0.80mmol）のDMF-DMA（1ml）での溶液を120℃で2時間加熱した。溶液を濃縮乾固し、およ
び残留物をHOAc（1.0ml）に溶解し、続いてNH2NH2.H2O（0.10ml）を加えた。得られる溶
液を90℃で2時間加熱し、室温に冷却し、NaHCO3（sat.、20ml）でクエンチし、およびEtO
Ac（10ml）で抽出した。EtOAc溶液を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、およびDCM（1％NH3を
含む）での0-15％MeOHを用いて精製して、標記生成物（S）-1-シクロペンチル-5-（2,6-
ジメトキシフェニル）-N-（4-（ピペリジン-1-イル）-1-（4H-1,2,4-トリアゾール-3-イ
ル）ブタン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（24mg）を白色固体として与えた
；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ1.40-2.20(m、16H)、2.30-2.80(m、6H)、3.20-3.40(m、2H)
、3.72(s、6H)、4.15-4.30(m、1H)、4.50-4.70(m、1H)、6.62(d、2H、J=8.6Hz)、6.68(s
、1H)、7.35(t、1H、J=7.5Hz)、7.91(s、1H)、8.20(d、1H、J=8.6Hz)；LC-MS(ESI)：m/z
を以下について算出C28H39N7O3[M+H+]：522、検出：522.3。
Figure 0007195356000094
試薬および条件：（a）無水トリフルオロ酢酸（trifluoroacetic anhydride）、Et3N、
DCM、室温、15時間；（b）Me3SnN3、トルエン、100℃、20時間；（c）P2S5、EtOH、80℃
、17時間；エチル2-ブロモアセタート、酢酸、60-80℃、3時間
Figure 0007195356000095
（S）-N-（1-シアノ-4-（ピペリジン-1-イル）ブタン-2-イル）-1-シクロペンチル-5-
（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：（S）-1-シクロペンチ
ル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-N-（4-（ピペリジン-1-イル）-1-（4H-1,2,4-トリア
ゾール-1-イル）ブタン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（50mg、0.10mmol）
のDCM（1mL）の室温での溶液に、Et3N（56μL、0.40mmol）およびトリフルオロ酢酸無水
物（56μL、0.40mmol）を加えた。溶液を室温で15時間撹拌した。LC-MS分析は反応の完了
を示した。混合物をNaHCO3（sat.、10ml）でクエンチし、およびDCM（10ml）で抽出した
。抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、および0-10％MeOHをDCMにおいて使用して精製
して、標記生成物（S）-N-（1-シアノ-4-（ピペリジン-1-イル）ブタン-2-イル）-1-シク
ロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（13mg）を
黄色固体として与えた；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ=1.40-2.20(m、24H)、2.79(d、2H、J
=6.1Hz)3.74および3.75(sおよびs、合計6H)、4.20-4.30(m、1H)、4.30-4.50(m、1H)、6.6
3(d、2H、J=8.2Hz)；6.67(s、1H)、7.38(t、1H、J=8.4Hz)、7.98(br s、1H)；LC-MS(ESI)
：m/zを以下について算出C27H38N5O3[M+H+]：480、検出：479.9。
Figure 0007195356000096
（S）-1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-N-（4-（ピペリジン-1-イル
）-1-（1H-テトラゾール-5-イル）ブタン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：
（S）-N-（1-シアノ-4-（ピペリジン-1-イル）ブタン-2-イル）-1-シクロペンチル-5-（2
,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（50mg）およびMe3SnN3（71m
g）のトルエンでの混合物を100℃で20時間加熱した。本混合物を濃縮し、およびDCM（1％
NH3を含む）において0-15％MeOHを用いて精製して、標記生成物（S）-1-シクロペンチル-
5-（2,6-ジメトキシフェニル）-N-（4-（ピペリジン-1-イル）-1-（1H-テトラゾール-5-
イル）ブタン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（42mg）をオレンジ色の泡状物
として与えた；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ=1.40-2.20(m、24H)、3.29(d、2H、J=4.6Hz)3
.73および3.74(sおよびs、合計6H)、4.20-4.40(m、1H)、4.50-4.70(m、1H)、6.62(d、2H
、J=8.4Hz)；6.67(s、1H)、7.37(t、2H、J=8.4Hz)、9.68(s、1H)；LC-MS(ESI)：m/zを以
下について算出C27H39N8O3[M+H+]：523、検出：522.9。
Figure 0007195356000097
（S）-1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-N-（4-（ピペリジン-1-イル
）-1-（チアゾール-2-イル）ブタン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：（S）-
N-（1-シアノ-4-（ピペリジン-1-イル）ブタン-2-イル）-1-シクロペンチル-5-（2,6-ジ
メトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（96mg、0.20mmol）、P2S5（90mg
、0.40mmol）およびEtOH（2ml）の混合物を80℃で17時間加熱した。混合物を濃縮乾燥し
て、黄色固体を与えた。固体はDCMと共に粉砕し（triturate）、およびCelite(R)のショ
ートパッド（short pad）を通してろ過した。ろ液を濃縮し、および60℃で1時間、70℃で
1時間および80℃で1時間、酢酸（2ml）においてエチル2-ブロモアセタート（90μL、0.60
mmol）で処理した。混合物を室温に冷却し、およびEtOAc（20ml）で希釈し、NaHCO3（20m
l×2）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、およびDCM（0％NH3を含む）での0-15％MeO
Hを用いて精製し、（S）-1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-N-（4-（ピ
ペリジン-1-イル）-1-（チアゾール-2-イル）ブタン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボ
キサミド（20mg）を黄色の油状物として与えた；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ1.40-2.00(m
、14H)、2.30-2.60(m、6H)、3.30-3.50(m、2H)、3.40-3.70(m、2H)、3.73(s、6H)、4.20-
4.35(m、1H)、4.50-4.70(m、1H)、6.62(d、2H、J=8.4Hz)；6.67(s、1H)、7.22(d、1H、J=
3.2Hz)、7.36(t、1H、J=8.4Hz)、7.70(d、1H、J=3.4Hz)、7.99(d、1H、J=5.8Hz)；LC-MS(
ESI)：m/zを以下について算出C29H40N5O3S[M+H+]：538、検出：537.8。
Figure 0007195356000098
試薬および条件：（a）MeOH、H2SO4、75℃、18時間；（b）ヒドラジン一水和物、EtOH
、85℃、8時間；（c）アミジン.HCl、KOtBu（THF中1.0M）、BuOH、120℃、4時間；（d）
アンモニウムカルボナート、Boc2O、ピリジン、ジオキサン、12時間；（e）POCl3、イミ
ダゾール、ピリジン、5℃、1時間；（f）P2S5、EtOH、85℃、室温、17時間；（g）トリフ
ルオロアセチルヒドラジド、トルエン、110℃、4時間；1,2-ジクロロベンゼン、160℃、1
7時間。
Figure 0007195356000099
（S）-メチル3-（5-（2-クロロフェニル）-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボ
キサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタノアート：（S）-3-（5-（2-
クロロフェニル）-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフ
ルオロピペリジン-1-イル）ペンタン酸塩酸塩（0.50g）のMeOH（10ml）での溶液に、硫酸
（conc.（濃）0.30ml）を添加した。本溶液を50℃で1時間、および75℃で18時間加熱した
。本混合物をEtOAcで希釈し、およびNaHCO3で洗浄した。EtOAc層を乾燥させ（Na2SO4）、
および濃縮して、粗製（S）-メチル3-（5-（2-クロロフェニル）-1-シクロペンチル-1H-
ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタノアー
ト（0.41g）を白色泡状物として与えた。1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ1.40-2.20(m、14H)
、2.30-2.80(m、8H)、3.67(s、3H)、4.20-4.40(m、1H)、4.40-4.60(m、1H)、6.68(s、1H)
、7.20-7.60(m、5H)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C26H34F2ClN4O3[M+H+]：523お
よび525、検出：523.1および525.2。
Figure 0007195356000100
（S）-5-（2-クロロフェニル）-1-シクロペンチル-N-（5-（3,3-ジフルオロピペリジン
-1-イル）-1-ヒドラジニル-1-オキソペンタン-3-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミ
ド：（S）-メチル3-（5-（2-クロロフェニル）-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カル
ボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタノアート（0.40g）、ヒド
ラジン一水和物（1.0ml）およびEtOH（5ml）の混合物を85℃で4時間還流した。追加のヒ
ドラジン一水和物（2.0ml）を加え、および90℃で4時間還流した。LC-MSは反応の完了を
示した。混合物を濃縮乾固し、およびDCM（1％NH3を含む）において0-15％MeOHを用いて
精製して、（S）-5-（2-クロロフェニル）-1-シクロペンチル-N-（5-（3,3-ジフルオロピ
ペリジン-1-イル）-1-ヒドラジニル-1-オキソペンタン-3-イル）-1H-ピラゾール-3-カル
ボキサミド（0.35g）を白色泡状物として与えた。1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ1.40-2.20(
m、14H)、2.30-2.80(m、8H)、4.20-4.50(m、2 H)、6.72(s、1H)、7.20-7.60(m、4H)、7.
65(s、1H)、7.72(d、1H、J=8.4Hz)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C25H34ClN6O2[M
+H+]：523および525、検出：522.7および524.9。
Figure 0007195356000101
（S）-5-（2-クロロフェニル）-1-シクロペンチル-N-（4-（3,3-ジフルオロピペリジン
-1-イル）-1-（5-メチル-4H-1,2,4トリアゾール-3-イル）ブタン-2-イル）-1H-ピラゾー
ル-3-カルボキサミド：（S）-5-（2-クロロフェニル）-1-シクロペンチル-N-（5-（3,3-
ジフルオロピペリジン-1-イル）-1-ヒドラジニル）-1-オキソペンタン-3-イル）-1H-ピラ
ゾール-3-カルボキサミド（104mg、0.20mmol）、アミジン.HCl（58mg、0.60mmol）のBuOH
（20ml）での懸濁物に、KOtBu（0.60ml、THF中1.0M、0.60mmol）を添加した。混合物を12
0℃で4時間加熱し、室温に冷却し、水（10ml）で希釈し、およびEA（10ml）で抽出した。
抽出物を乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、およびDCM（1％NH3を含む）において0-10％MeOHを
用いて精製して、（S）-5-（2-クロロフェニル）-1-シクロペンチル-N-（4-（3,3-ジフル
オロピペリジン-1-イル）-1-（5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）ブタン-2-イル
）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（90mg）を白色泡状物として与えた；1H NMR(200MHz
、CDCl3)：δ1.40-2.20(m、14H)、2.41(s、3H)、2.42-2.80(m、6H)、3.05-3.20(m、2H)、
4.20-4.40(m、1H)、4.50-4.70(m、1H)、6.73(s、1H)、7.26-7.60(m、4H)、7.80-7.95(m、
1H)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C27H35ClF2N7O[M+H+]：546および548、検出：5
45.7および547.9。
Figure 0007195356000102
（S）-N-（1-アミノ-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-1-オキソペンタン-3-イ
ル）-5-（2-クロロフェニル）-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：（S
）-3-（5-（2-クロロフェニル）-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-
5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタン酸塩酸塩のピリジン（40ml）およびジ
オキサン（40ml）での溶液に、Boc2O（0.60g、2.76mmol）を、続いてアンモニウムカルボ
ナート（0.22g、2.76mmol）を添加した。反応の進行をLC-MSによってモニターした。追加
のアンモニウムカルボナートおよびBoc2O（それぞれ2当量）を1時間後に加えた。撹拌を1
2時間続け、および追加のアンモニウムカルボナートおよびBoc2O（それぞれ2当量）を添
加した。1時間さらに撹拌した後、LC-MSは反応の完了を示した。混合物を濃縮乾固し、Na
HCO3（sat.、40ml）でクエンチし、およびEtOAc（40ml）で抽出した。EtOAc溶液を乾燥さ
せ（Na2SO4）、濃縮し、およびDCM（1％NH3を有する）において0-15％MeOHを使用して精
製して、表題生成物（S）-N-（1-アミノ-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-1-オ
キソペンタン-3-イル）-5-（2-クロロフェニル）-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カ
ルボキサミド（1.30g）を白色泡状物として与えた。1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ1.40-2.2
0(m、14H)、2.30-2.80(m、8H)、4.20-4.60(m、2H)、5.33(br s、1H)、6.50(br s、1H)、6
.72(s、1H)、7.20-7.60(m、4H)、7.71(d、1H、J=9.0Hz)；LC-MS(ESI)：m/zを以下につい
て算出C25H33ClN5O2[M+H+]：508および510、検出：508.0および510.1。
Figure 0007195356000103
（S）-5-（2-クロロフェニル）-N-（1-シアノ-4-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル
）ブタン-2-イル）-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：（S）-N-（1-
アミノ-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-1-オキソペンタン-3-イル）-5-（2-ク
ロロフェニル）-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（0.80g、1.6mmol）
およびイミダゾール（109mg、1.6mmol）のピリジン（15ml）の5℃での混合物に、POCl3（
0.30ml、3.2mmol）を滴下で添加した。添加後、NaHCO3でクエンチする前に混合物を5℃で
1時間撹拌し続け、およびEtOAcで抽出した。EtOAc溶液を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、
およびDCM（1％NH3を含む）において0-10％MeOHを用いて精製して、表題生成物（S）-5-
（2-クロロフェニル）-N-（1-シアノ-4-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ブタン-2-
イル）-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（0.80g）を褐色の油状物（
ピリジンで汚染されている）として与えた。1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ1.70-2.20(m、14
H)、2.40-2.80(m、6H)、2.86(d、2H、J=5.0Hz)、4.20-4.50(m、2H)、6.74(s、1H)、7.20-
7.60(m、5H)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C25H31ClF2N5O[M+H+]：490および492
、検出：489.9および492.2.
Figure 0007195356000104
（S）-メチル3-（5-（2-クロロフェニル）-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボ
キサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタンイミドチオアート：（S）-
5-（2-クロロフェニル）-N-（1-シアノ-4-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ブタン-
2-イル）-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（0.80g、1.5mmol）、P2S5
（1.0g、4.5mmol）およびEtOH（15ml）の混合物を85℃で17時間加熱した。それを室温に
冷却し、EtOAcで希釈し、およびNaHCO3で洗浄した。EtOAc層を乾燥し（Na2SO4）、および
濃縮して、黄色泡状物を与えた。
上記の黄色泡状物（0.53g、約1.0mmol）、K2CO3（0.55g、4.0mmol）およびアセトン（1
0ml）の混合物に、MeI（0.25ml、4.0mmol）を加えた。混合物を室温で1.5時間、水および
EAでクエンチする前に撹拌した。EtOAc層を分離し、乾燥し（Na2SO4）、および濃縮して
、粗製（S）-メチル3-（5-（2-クロロフェニル）-1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-3-カ
ルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタンイミドチオアート（0.
53g）を褐色の油状物として与えた。
Figure 0007195356000105
（S）-5-（2-クロロフェニル）-1-シクロペンチル-N-（4-（3,3-ジフルオロピペリジン
-1-イル）-1-（5-（トリフルオロメチル）-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）ブタン-2-イ
ル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：（S）-メチル3-（5-（2-クロロフェニル）-1-シ
クロペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イ
ル）ペンタンイミドチオアート（0.12g、0.24mmol）、トリフルオロアセチルヒドラジド
（30mg、0.24mmol）およびトルエン（3ml）の混合物を110℃で4時間加熱した。LC-MSはほ
とんど進展を示さなかった。次に1,2-ジクロロベンゼンを加え、および混合物を160℃で1
7時間加熱した。それを室温に冷却し、濃縮乾固し、および精製して、（S）-5-（2-クロ
ロフェニル）-1-シクロペンチル-N-（4-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-1-（5-（
トリフルオロメチル）-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル）ブタン-2-イル）-1H-ピラゾール
-3-カルボキサミド（20mg）をオフホワイト色の泡状物として与えた；1H NMR(200MHz、CD
Cl3)：δ1.40-2.20(m、14H)、2.30-2.80(m、6H)、3.10-3.40(m、2H)、4.20-4.40(m、2H)
、4.60-4.80(m、1H)、6.75(s、1H)、7.20-7.60(m、4H)、7.72(d、1H、J=8.4Hz)；LC-MS(E
SI)：m/zを以下について算出C27H32ClF5N7O[M+H+]：600および602、検出：599.9および60
2.0.
スキーム6：（S）-tert-ブチル3-アミノ-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペン
タノアートおよび（S）-tert-ブチル3-アミノ-5-（4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル）
ペンタノアートの調製
Figure 0007195356000106
（S）-tert-ブチル3-アミノ-5-（ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタノアートの合
成のための一般手順
ステップ1：ジフルオロピペリジン.HCl（1当量）の水（1mL/mmolのピペリジン）での溶
液に、Na2CO3（1当量）を加え、および室温で10分間撹拌した。THF（2mL/mmolのピペリジ
ン）を加え、および混合物を-15℃に冷却した。DBU（1％）を加え、次いでアクロレイン
（90％、1当量）を続けた。添加後、混合物を-15℃で30分間撹拌し、およびTHFおよび水
において化合物3-（ジフルオロピペリジン-1-イル）プロパナールをそのまま次のステッ
プのために使用した。
ステップ2：t-ブチルジエチルホスホノアセタート（ジフルオロピペリジンに対し1.2当
量）のTHF（1mL/ホスホノアセテートmmol）での溶液に、室温でKOtBu（1当量のジフルオ
ロピペリジンに対して1.2当量）を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、および次い
で5℃に冷却した。次に、溶液3-（ジフルオロピペリジン-1-イル）プロパナールを添加し
、および得られる混合物を緩徐に室温にまで温めた。混合物を水でクエンチする前に室温
で2時間撹拌を続け、ヘキサン/EtOAcで抽出した（quenched with water extracted with
hexanes/EtOAc）。抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、およびHexanes（ヘキサン）に
おいて0-10％EtOAcを使用して精製して、化合物（E）-tert-ブチル5-（ジフルオロピペリ
ジン-1-イル）ペント-2-エノアートを与えた。
ステップ3：（S）-（N）-ベンジル-1-フェニルエチルアミン（1.5当量）の-75℃のTHF
（2mL/mmolのアミン）での溶液に、n-BuLi（1.5当量）を緩徐に加えた。（E）-tert-ブチ
ル5-（ジフルオロピペリジン-1-イル）ペント-2-エノアート（1当量）のTHFでの溶液（1m
l/mmolのアミン）を滴下で添加する前に、撹拌を-75℃で30分間続けた。添加後、混合物
を-75℃で3時間撹拌し続け、クエン酸でクエンチし、およびヘキサンで抽出した。抽出物
を乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、およびHexanes（ヘキサン）において0-10％EtOAcを使用し
て精製して、（S）-tert-ブチル3-（ベンジル（（S）-1-フェニルエチル）アミノ）-5-（
ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタノアートを与えた。
ステップ4：（S）-tert-ブチル3-（ベンジル（（S）-1-フェニルエチル）アミノ）-5-
（ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタノアート（1当量）、Pd/C（炭素上で10％、質量
によって0.3当量）およびMeOH（50ml/gのアミン）を、LC-MS分析によって反応の完了がモ
ニターされるまで、Parr-Shaker（パー-シェーカー）を用いて室温にて3日間、H2（50psi
）下で水素化した。次いで、混合物をセライト（celited）でクエンチし、Celite(R)のシ
ョートパッドを通してろ過し、濃縮して、粗製の（S）-tert-ブチル3-アミノ-5-（ジフル
オロピペリジン-1-イル）ペンタノアートを与えた。
Figure 0007195356000107
（E）-tert-ブチル5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペント-2-エノアート：上
記の一般手順（ステップ1および2）を用い、3,3-ジフルオロピピリジン.HCl（3,3-difluo
ropipiridine.HCl）（4.36 g、27.7mmol）を使用して、Hexanes（ヘキサン）において0-1
0％のEtOAcを使用するカラム精製の後、（E）-tert-ブチル5-（3,3-ジフルオロピペリジ
ン-1-イル）ペント-2-エノアート（1.96g）を無色油状物として与えた；1H NMR(200MHz、
CDCl3)：δ1.57(s、9H)、1.60-2.00(m、4H)、2.30-2.80(m、8H)、5.78(m、1H)、6.82(m、
1H)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C14H26NO2[M+H+]：240、検出：240.1。
Figure 0007195356000108
（E）-tert-ブチル5-（4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペント-2-エノアート：上
記の一般手順（ステップ1および2）を用い、4,4-ジフルオロピピリジン.HCl（5.0g、31.7
mmol）を用いて、Hexanes（ヘキサン）において0-10％のEtOAcを用いるカラム精製後、（
E）-tert-ブチル5-（4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペント-2-エノアート（3.59g）
を白色固体として与えた；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ1.50(s、9H)、1.80-2.20(m、4H)、
2.30-2.60(m、8H)、5.78(m、1H)、6.82(m、1H)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C14
H24F2NO2[M+H+]：276、検出：275.8。
Figure 0007195356000109
（S）-tert-ブチル3-（ベンジル（（S）-1-フェニルエチル）アミノ）-5-（3,3-ジフル
オロピペリジン-1-イル）ペンタノアート：上述した一般的手順（ステップ3）を使用し、
（E）-tert-ブチル5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペント-2-エノアート（1.96g
、7.1mmol）を用いて、Hexanes（ヘキサン）において0-10％EtOAcを用いるカラム精製後
に、（S）-tert-ブチル3-（ベンジル（S）-1-フェニルエチル）アミノ）-5-（3,3-ジフル
オロピペリジン-1-イル）ペンタノアート（1.87g）を白色固体として与えた。1H NMR(200
MHz、CDCl3)：δ1.35(d、3H、J=7.4Hz)、1.45(s、9H)、1.50-2.00(m、8H)、2.30-2.80(m
、6H)、3.30-3.40(m、1H)、3.48(d、1H、J=15.0Hz)、3.70-3.90(m、2H)、7.15-7.45(m、1
0H)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C29H41F2N2O2[M+H+]：487、検出：486.7。
Figure 0007195356000110
（S）-tert-ブチル3-（ベンジル（（S）-1-フェニルエチル）アミノ）-5-（4,4-ジフル
オロピペリジン-1-イル）ペンタノアート：上述した一般的手順（ステップ3）を用い、（
E）-tert-ブチル5-（4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペント-2-エノアート（4.0g、1
9.1mmol）を使用して、Hexanes（ヘキサン）において0-10％EtOAcを用いるカラム精製後
に、（S）-tert-ブチル3-（ベンジル（S）-1-フェニルエチル）アミノ）-5-（4,4-ジフル
オロピペリジン-1-イル）ペンタノアート（3.78g）を無色油状物として与えた。1H NMR(2
00MHz、CDCl3)：δ1.34(d、3H、J=7.0Hz)、1.42(s、9H)、1.40-1.60(m、2H)、1.80-2.10(
m、6H)、2.30-2.70(m、6H)、3.30-3.40(m、1H)、3.48(d、1H、J=15.0Hz)、3.70-3.90(m、
2H)、7.15-7.45(m、10H)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C29H41F2N2O2[M+H+]：487
、検出：486.6
Figure 0007195356000111
（S）-tert-ブチル3-アミノ-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタノアート
：上記一般的手順（ステップ4）を使用し、（S）-tert-ブチル3-（ベンジル（（S）-1-フ
ェニルエチル）アミノ）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタノアート（1.9g
、3.9mmol）を用いて、粗製の（S）-tert-ブチル3-アミノ-5-（3,3-ジフルオロピペリジ
ン-1-イル）ペンタノアート（1.29g）を白色泡状物として与え、1H NMR(200MHz、CDCl3)
：δ1.43(s、9H)、1.70-2.40(m、8H)、2.60-3.20(m、7H)、3.60-3.80(m、1H)；LC-MS(ESI
)：m/zを以下について算出C14H28F2N2O2[M+H+]：293、検出：292.8であった。
Figure 0007195356000112
（S）-tert-ブチル3-アミノ-5-（4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタノアート
：上記一般的手順（ステップ4）を使用し、（S）-tert-ブチル3-（ベンジル（（S）-1-フ
ェニルエチル）アミノ）-5-（4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタノアート（9.3g
、19.1mmol）を用いて、粗製の（S）-tert-ブチル3-アミノ-5-（4,4-ジフルオロピペリジ
ン-1-イル）ペンタノアート（5.5g）を白色固体として与えた；δ1.45(s、9H)、1.70-2.4
0(m、8H)、2.50-3.20(m、7H)、3.60-3.80(m、1H)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C
14H28F2N2O2[M+H+]：293、検出：292.8。
スキーム7：（S）-1-シクロペンチル-5-（2-（1,1-ジフルオロエチル）フェニル）-N-
（5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-1-オキソ-1-（チアゾール-2-イルアミノ）ペ
ンタン-3-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 0007195356000113
試薬および条件：（a）TBTU、Et3N、MeCN、室温、15時間；（b）TFA、DCM、室温、2時
間；（c）2-アミノチオゾール（2-aminothiozole）、TBTU、Et3N、DMF、室温、15時間
（S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（1,1-ジフルオロエチル）フェニル）
-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタノ
アート：1-シクロペンチル-5-（2-（1,1-ジフルオロエチル）フェニル）-1H-ピラゾール-
3-カルボン酸（70mg、0.24mmol）、（S）-tert-ブチル3-アミノ-5-（3,3-ジフルオロピペ
リジン-1-イル）ペンタノアート（58mg、0.20mmol）、Et3N（81μl、0.80mmol）およびTB
TU（96mg、0.30mmol）のMeCN（4ml）での混合物を、室温で15時間撹拌した。混合物をEtO
Acで希釈し、およびNaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、およびEtOA
c/Hexを用いて精製して、（S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（1,1-ジフル
オロエチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリ
ジン-1-イル）ペンタノアート（50mg）を無色油状物として与えた；1H NMR(200MHz、CDCl
3)：δ1.44(s、9H)、1.60-2.20(m、15H)、2.10-2.80(m、10H)、4.00-4.20(m、1H)、4.30-
4.50(m、1H)、6.67(s、1H)、7.19(d、1H、J=6.2Hz)、7.30-7.60(m、3H)、7.60-7.80(m、1
H)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C31H43F4N4O3[M+H+]：595、検出：594.9
（S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（1,1-ジフルオロエチル）フェニル）-1H-ピラゾ
ール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタン酸：（S）-t
ert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（1,1-ジフルオロエチル）フェニル）-1H-ピラ
ゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタノアート（5
0mg、0.096mmol）のDCM（2mL）での溶液に、TFA（0.5mL）を加え、および室温で2時間撹
拌した。溶媒を減圧下に除去し、およびCHCl3で希釈した。溶媒を除去して、（S）-3-（1
-シクロペンチル-5-（2-（1,1-ジフルオロエチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボ
キサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタン酸（38mg）を白色固体とし
て提供した；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ1.40-2.20(m、18H)、2.40-2.80(m、7H)、4.00-4
.20(m、1H)、4.30-4.50(m、1H)、6.67(s、1H)、7.19(d、1H、J=7.6Hz)、7.40-7.80(m、3H
)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C27H35F4N4O3[M+H+]：539、検出：538.7。
（S）-1-シクロペンチル-5-（2-（1,1-ジフルオロエチル）フェニル）-N-（5-（3,3-ジ
フルオロピペリジン-1-イル）-1-オキソ-1-（チアゾール-2-イルアミノ）ペンタン-3-イ
ル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：（S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（1,1-ジフ
ルオロエチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペ
リジン-1-イル）ペンタン酸（35mg、0.065mmol）、2-アミノチアゾール（13mg、0.13mmol
）、Et3N（36μL、0.26mmol）およびTBTU（42mg、0.13mmol）のDMF（1ml）での混合物を
室温で15時間撹拌した。本混合物をEtOAcで希釈し、および水で洗浄した。有機層を乾燥
し（Na2SO4）、濃縮し、およびヘキサンにおいて0-100％EtOAcを使用して精製して、望ま
しい生成物（S）-1-シクロペンチル-5-（2-（1,1-ジフルオロエチル）フェニル）-N-（5-
（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-1-オキソ-1-（チアゾール-2-イルアミノ）ペンタ
ン-3-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（18mg）を白色固体として与えた；1H NMR
(200MHz、CDCl3)：δ1.40-2.20(m、18H)、2.40-2.80(m、7H)、4.00-4.20(m、1H)、4.40-4
.60(m、1H)、6.70(s、1H)、6.97(d、1H、J=3.8Hz)、7.19(d、1H、J=6.6Hz)、7.40-7.60(m
、3H)、7.67(d、1H、J=6.6Hz)、7.81(d、1H、J=8.0Hz)、11.5(br s、1H)；LC-MS(ESI)：m
/zを以下について算出C30H37F4N6O2S[M+H+]：621、検出：620.9。
スキーム8：（S）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-5-（シクロペンチル（メチル）アミ
ノ）-1-オキソペンタン-3-イル）-1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェ
ニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの調製
Figure 0007195356000114
試薬および条件：（a）シクロブチルアミン、EtOH、90℃、24時間；（b）Dess-Martin
Reagent（デス・マーチン試薬）、DCM、室温、0.5時間；（c）N-メチルシクロペンタンア
ミン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、MeOH、室温、3時間
Figure 0007195356000115
（S）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-5-ヒドロキシ-1-オキソペンタン-3-イル）-1-シ
クロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミ
ド：（S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）
-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-ヒドロキシペンタノアート（0.15g）、シクロブ
チルアミン（0.50ml）およびEtOH（1mL）の混合物を、密閉管において90℃で24時間加熱
した。本混合物を濃縮し、およびヘキサンにおいてEtOAc（0-25％）を用いて精製して、
（S）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-5-ヒドロキシ-1-オキソペンタン-3-イル）-1-シク
ロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
（97mg）を白色固体として与えた；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ0.80-0.95(m、2H)、1.40-
2.70(m、16H)、3.60-3.80(m、2H)、4.04-4.20(m、1H)、4.20-4.45(m、1H)、4.50-4.70(m
、1H)、6.18(br s、1H)、6.73(s、1H)、7.25-7.40(m、1H)、7.50-7.70(m、2H)、7.70-7.9
0(m、1H)、7.98(br s、1H)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C25H32F3N4O3[M+H+]：4
93、検出：493.1。
Figure 0007195356000116
（S）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-1,5-ジオキソペンタン-3-イル）-1-シクロペン
チル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：（S
）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-5-ヒドロキシ-1-オキソペンタン-3-イル）-1-シクロ
ペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（
90mg、0.18mmol）のDCM（2mL）での溶液に、Dess-Martin Reagent（デス・マーチン試薬
）（153mg、0.36mmol）を加えた。混合物を室温で、それをチオ硫酸ナトリウム（10％）
およびNaHCO3でクエンチする前に0.5時間撹拌した。混合物をDCMで抽出し、および抽出物
を乾燥し（Na2SO4）、濃縮し、およびヘキサンにおいてEtOAc（0-20％）を使用し精製し
て、（S）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-1,5-ジオキソペンタン-3-イル）-1-シクロペ
ンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（32
mg）を白色固体として与えた；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ1.29(t、2H、J=7.0Hz)、1.40-
2.70(m、15H)、2.90-3.10(m、1H)、4.04-4.20(m、1H)、4.50-4.6(m、1H)、4.65-4.90(m、
1H)、5.28(br s、1H)、6.73(s、1H)、6.84(d、1H、J=7.8Hz)、7.25-7.40(m、1H)、7.50-7
.70(m、2H)、7.70-7.85(m、1H)、9.81(s、1H)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C25H
30F3N4O3[M+H+]：491、検出：490.6。
Figure 0007195356000117
（S）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-5-（シクロペンチル（メチル）アミノ）-1-オキ
ソペンタン-3-イル）-1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-
ピラゾール-3-カルボキサミド
粗製のアルデヒド、（S）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-1,5-ジオキソペンタン-3-イ
ル）-1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カ
ルボキサミド（74mg、0.150mmol）およびN-メチルシクロペンタンアミン（30mg、0.300mm
ol）のMeOH（4mL）での混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（19mg、0.300mmol）を
加えた。得られる混合物を、LC-MS分析による反応の完了まで、室温で1-3時間撹拌した。
次いで、混合物を濃縮し、およびDCM（1％NH3を含む）においてMeOHを用いて精製して、
（S）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-5-（シクロペンチル（メチル）アミノ）-1-オキソ
ペンタン-3-イル）-1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピ
ラゾール-3-カルボキサミド（23mg）を無色油状物として与えた；1H NMR(200MHz、CDCl3)
：δ1.40-2.90(m、31H)、4.04-4.20(m、1H)、4.20-4.50(m、2H)、6.74(s、1H)、7.03(br
s、1H)、7.14(br s、1H)、7.25-7.40(m、1H)、7.50-7.70(m、2H)、7.70-7.90(m、1H)、8.
56(br s、1H)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C31H43F3N5O2[M+H+]：574、検出：57
3.9。
スキーム9：（S）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-5-（オキセタン-3-カルボキサミド
）-1-オキソペンタン-3-イル）-1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニ
ル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの調製
Figure 0007195356000118
試薬および条件：（a）Zn(N3)2.Py2、PPh3、トルエン、DIAD、室温、20時間；（b）TFA
、DCM、室温、2時間；シクロブチルアミン、CH3CN、Et3N、TBTU、室温、18時間；（c）H2
、10%Pd/C、EtOH、室温、17時間；（d）3-オキセタンカルボン酸（oxetanecarboxylic ac
id）、CH3CN、Et3N、TBTU、室温、18時間
Zn（N3）2Py2の調製：水（6mL）においてZn（NO3）2（3.57g、12mmol）の溶液に、アジ
化ナトリウム（0.78g、12.0mmol）の水（6mL）での溶液を添加した。混合物を室温で5分
間撹拌し、および50℃に加熱し、次いでピリジン（2.0mL、24.7mmol）を滴下で添加する
ことを続けた。添加後、油浴を除去し、および撹拌を1時間続けて、混濁した混合物を与
えた。懸濁物をろ過し、冷水（5mL）で洗浄し、および風乾して、標記化合物（1.3g）を
白色固体として与えた。
Figure 0007195356000119
（S）-tert-ブチル5-アジド-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フ
ェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）ペンタノアート：（S）-tert-ブチル3-（1-
シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサ
ミド）-5-ヒドロキシペンタノアート（2.5g、5.0mmol）、Zn（N3）2.Py2（1.15g、3.75mm
ol）、PPh3（2.62g、10.0mmol）およびトルエン（50mL）の混合物に、DIAD（2.0mL、10mm
ol）を滴下して加え、および室温で20時間撹拌した。混合物をろ過し、EtOAcでリンスし
、およびろ液を濃縮し、およびヘキサンにおいてEtOAc（0-40％）を使用して精製して、
（S）-tert-ブチル5-アジド-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェ
ニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）ペンタノアート（2.04g）を白色の半固体とし
て与えた；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ1.46(s、9H)、1.50-1.60(m、2H)、1.80-2.10(m、8
H)、2.55-2.65(m、2H)、3.45(t、2H、J=7.1Hz)、4.40-4.60(m、1H)、4.85-5.05(m、1H)、
6.31(br s、1H)、6.76(s、1H)、7.28-7.40(m、2H)、7.50-7.70(m、2H)、7.70-7.90(m、1H
)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C25H32F3N6O3[M+H+]：521、検出：520.9。
Figure 0007195356000120
（S）-tert-N-（5-アジド-1-（シクロブチルアミノ）-1-オキソペンタン-3-イル）-1-
シクロペンチル-（5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキ
サミド：（S）-tert-ブチル5-アジド-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチ
ル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）ペンタノアート（99mg、0.190mmol）
のDCM（2mL）での溶液に、TFA（0.15mL、1.90mmol）を加え、および室温で2時間撹拌した
。溶媒を除去して、粗製の（S）-5-アジド-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロ
メチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）ペンタン酸（100mg）を黄色油状
物として提供し、それはさらなる精製なしにそのまま次の反応に使用した。
（S）-5-アジド-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-
ピラゾール-3-カルボキサミド）ペンタン酸（100mg、0.215mmol）およびシクロブチルア
ミン（30mg、0.430mmol）のACN（1mL）での溶液に、無水NEt3（0.090mL、0.645mmol）を
加え、次いでTBTU（138mg、0.430mmol）を続けた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。
反応混合物をEtOAc（10mL）で希釈し、およびsat. NaHCO3（5mL）で洗浄した。有機相を
抽出し、シリカゲル（100mg）を添加し、およびCombiflash(R)Rf（EtOAc/ヘキサン）を用
いて精製し、および生成物を含有する画分をプールし（TLC）、および蒸発させて、35mg
の（S）-N-（5-アジド-1-（シクロブチルアミノ）-1-オキソペンタン-3-イル）-1-シクロ
ペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを
白色泡状物として供給した；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ1.40-2.40(m、16H)、2.55-2.65(
m、2H)、3.44(t、2H、J=7.6Hz)、4.10-4.50(m、3H)、6.64(br s、1H)、6.75(s、1H)、7.2
8-7.40(m、2H)、7.50-7.70(m、2H)、7.70-7.90(m、1H)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について
算出C25H30F3N7O2[M+H+]：518、検出：518.2。
Figure 0007195356000121
（S）-N-（5-アミノ-1-（シクロブチルアミノ）-1-オキソペンタン-3-イル）-1-シクロ
ペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：
（S）-N-（5-アジド-1-（シクロブチルアミノ）-1-オキソペンタン-3-イル）-1-シクロペ
ンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（35
mg）のPd/C（10％、7mg）およびEtOH（3mL）の混合物を、水素バルーン下で17時間撹拌し
た。LC-MSは還元の完了を示した。次に、混合物をCelite(R)のショートパッドを通してろ
過し、およびろ液を濃縮して、粗製の（S）-N-（5-アミノ-1-（シクロブチルアミノ）-1-
オキソペンタン-3-イル）-1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-
1H-ピラゾール-3-カルボキサミドを無色油状物（30mg）として（3-carboxamideas a colo
rless oil (30mg)）与えた。LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C25H33F3N5O2[M+H+]：4
92、検出：492.2。
Figure 0007195356000122
（S）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-5-（オキセタン-3-カルボキサミド）-1-オキソ
ペンタン-3-イル）-1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピ
ラゾール-3-カルボキサミド：（S）-N-（5-アミノ-1-（シクロブチルアミノ）-1-オキソ
ペンタン-3-イル）-1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピ
ラゾール-3-カルボキサミド（30mg、0.061mmol）および3-オキセタンカルボン酸（13mg、
0.122mmol）のACN（2mL）での溶液に、無水NEt3（0.018mL、0.183mmol）、続いてTBTU（3
9mg、0.122mmol）を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（1
0mL）で希釈し、および飽和NaHCO3（5mL）で洗浄した。有機相を抽出し、シリカゲル（10
0mg）を添加し、およびCombiflash(R)Rf（EtOAc/ヘキサン）を用いて精製し、および生成
物（TLC）を含む画分をプールし、および蒸発させて、（S）-N-（1-（シクロブチルアミ
ノ）-5-（オキセタン-3-カルボキサミド）-1-オキソペンタン-3-イル）-1-シクロペンチ
ル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド（6mg）
を白色固体として供給した；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ1.40-2.80(m、19H)、3.60-3.90(
m、2H)、4.10-4.50(m、3H)、4.70-5.00(m、4H)。6.32(br s、1H)、6.71(s、1H)、7.18(br
s、1H)、7.28-7.40(m、1H)、7.50-7.70(m、2H)、7.70-7.90(m、1H)、8.15(d、1H、J=8.8
Hz)；LC-MS(ESI)：m/zを以下について算出C29H37F3N5O4[M+H+]：576、検出：576.2。
スキーム10：（S）-1-シクロペンチル-N-（4-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-4
-オキソ-1-スルファモイルブタン-2-イル）-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1
H-ピラゾール-3-カルボキサミドの調製
Figure 0007195356000123
試薬および条件：（a）イソブチルクロロホルマート（クロロギ酸イソブチルとも言う
）、N-メチルモルホリン、DME、-15℃、1時間；NaBH4、H2O；（b）ヨウ素、PPh3、イミダ
ゾール、DCM、0℃ないしRT（室温）、18時間；（c）チオ酢酸カリウム、DMF、rt（室温）
、15時間；（d）30％w/wのH2O2soln（溶液）、ギ酸、室温、18時間；（e）SOCl2、DMF（3
滴）、室温、3日、40℃、1.5時間；（f）水酸化アンモニウム溶液、THF、2分；（g）AcOH
、100℃、15時間；（h）HATU、HOAt、3,3-ジフルオロピペリジン塩酸塩、i-PrNEt2、DMF
、0℃、室温、3日間；（i）Et2NH、CH3CN、室温、1.5時間；HATU、HOAt、i-PrNEt2、DMF
、室温、2時間
Figure 0007195356000124
（S）-メチル3-（（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）-4-
ヒドロキシブタノアート：
N-メチルモルホリン（4.46mL、40.6mmol、1.00当量）を、（S）-2-（（（（9H-フルオ
レン-9-イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）-4-メトキシ-4-オキソブタン酸のDME（81
mL）での溶液に、-15℃で加えた。次に、イソブチルクロロホルマート（5.27mL、40.6mmo
l、1.00当量）を滴下で加えた。反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。溶液をフリット
上でろ過し、およびろ液を-15℃に戻して冷却した。水（20mL）での水素化ホウ素ナトリ
ウム（2.30g、60.9mmol、1.50当量）の溶液を添加した。この添加の直後に、水800mLを添
加した（白色沈殿物が形成された）。溶液をろ過し、固体を粉砕して微粉体とし、および
減圧下で乾燥して、9.13g（63％）の表題化合物を白色固体として提供し、対応するラク
トン化生成物の一部と共に混合した。m/z(M+H)+=356.1；RT=1.51分；純度=65％。HPLC条
件：カラム：XBridge（R）C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、1
00B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水での10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：アセトニ
トリル。
Figure 0007195356000125
（S）-メチル3-（（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）-4-
ヨードブタノアート（iodobutanoate）：ヨード（ヨウ素とも言う）（5.46g、21.5mmol、
1.00当量）を、トリフェニルホスフィン（5.65g、21.5mmol、1.00当量）およびイミダゾ
ール（1.76g、25.8mmol、1.20当量）のDCM（86mL）での溶液に0℃で加えた。反応混合物
を同じ温度で20分間撹拌し、およびアルコールを加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌
した。Na2S2O3の水性飽和溶液を加え、および混合物を10分間撹拌し、および酢酸エチル
（2×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、および蒸発
させた。粗生成物を、酢酸エチルのヘキサンでの溶液（5ないし30％）を用いたシリカゲ
ル（乾式充填）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物の1.27
g（13％）を白色固体として、および表題化合物と不純物の混合物（LCMS比=58：42）の4.
0gを提供した。純粋な化合物：m/z(M+H)+=466.0；RT=1.86分；純度=94％。HPLC条件：カ
ラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分
；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル
、1H NMR(500MHz、DMSO)δ2.57-2.53(m、1H)、2.64(dd、J=15.8、5.3Hz、1H)、3.27(dd、
J=10.0、6.9Hz、1H)、3.37(dd、J=10.1、5.2Hz、1H)、3.58(s、3H)、3.90-3.81(m、1H)、
4.23(t、J=6.9Hz、1H)、4.37-4.27(m、2H)、7.33(td、J=7.5、1.1Hz、2H)、7.42(t、J=7.
4Hz、2H)、7.58(d、J=7.8Hz、1H)、7.70(d、J=7.5Hz、2H)、7.89(d、J=7.5Hz、2H)。
Figure 0007195356000126
（S）-メチル3-（（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）-4-
（アセチルチオ）ブタンノアート：チオ酢酸カリウム（393mg、3.44mmol、2.00当量）を
、（S）-メチル3-（（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）-4-
ヨードブタノアートのDMF（6.9mL）での溶液に加えた。反応混合物を15時間撹拌した。重
炭酸ナトリウムの飽和水溶液を、続いて酢酸エチルを加えた。これらの相を分離し、およ
び有機層をNaHCO3飽和水溶液（sat’d aq. NaHCO3）で2回洗浄し、および硫酸ナトリウム
で乾燥し、ろ過し、および蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチルのヘキサンでの溶液（5
ないし40％）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、
555mg（78％）の表題化合物を白色固体として提供した。m/z(M+H)+=414.1；RT=1.76分；
純度=99.3％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分
、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム
；溶離液B：アセトニトリル、1H NMR(500MHz、DMSO)δ2.32(s、3H)、2.54-2.52(m、2H)、
2.90(dd、J=13.5、7.7Hz、1H)、3.10(dd、J=13.5、5.5Hz、1H)、3.57(s、3H)、3.96-3.89
(m、1H)、4.21(t、J=7.0Hz、1H)、4.32-4.27(m、2H)、7.33(td、J=7.4、1.1Hz、2H)、7.4
5-7.39(m、3H)、7.67(d、J=7.4Hz、2H)、7.89(d、J=7.5Hz、2H)。
Figure 0007195356000127
（S）-2-（（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）-4-メトキ
シ-4-オキソブタン-1-スルホン酸：
過酸化水素の水（1.3mL）での30％w/w溶液を0℃でギ酸（5.0mL）に添加した。反応混合
物をその温度で1時間撹拌した。（S）-メチル3-（（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキ
シ）カルボニル）アミノ）-4-（アセチルチオ）ブタノアートのギ酸（4.0mL）での懸濁物
を添加した。反応混合物を室温で18時間（at rt 18）撹拌した。溶媒を蒸発させ、および
次いで粗生成物をトルエンおよびDCM/トルエンの混合物と共蒸発させて554mg（98％）の
表題化合物をペールオレンジ色（淡橙色とも言う）固体として提供した。m/z(M+H)+=420.
1；RT=1.31分；純度=87.7％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；
勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ
酸アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル、1H NMR(500MHz、DMSO)δ2.54-2.51(m、1H)
、2.65-2.59(m、1H)、2.71-2.65(m、1H)、3.06(dd、J=15.8、5.0Hz、1H)、3.55(s、3H)、
4.13-4.08(m、1H)、4.28-4.18(m、3H)、7.19-7.12(m、1H)、7.27-7.22(m、1H)、7.32(t、
J=7.4Hz、2H)、7.41(dd、J=7.4、6.5Hz、2H)、7.66(d、J=7.5Hz、2H)、7.88(d、J=7.5Hz
、2H)。
Figure 0007195356000128
（S）-メチル3-（（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）-4-
（クロロスルホニル）ブタノアート：
塩化チオニル（1.4mL、20mmol、15当量）を、DMFの3滴を含め、（S）-2-（（（（9H-フ
ルオレン-9-イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）-4-メトキシ-4-オキソブタン-1-スル
ホン酸（554mg、1.32mmol、1.00当量）に加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌し、およ
び40℃で1.5時間加熱した。揮発性物質を蒸発させ、および混合物をDCMで2回共蒸発させ
て、550mg（95％）の表題化合物をダークオレンジ色（暗橙色とも言う）の固体として提
供した。m/z(M+H)+=438.1；RT=1.77分；純度=94.8％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18
、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：p
H3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル。1H NMR(500MHz、DMSO
)δ2.68(dd、J=13.4、4.5Hz、1H)、2.54-2.48(m、J=7.7Hz、1H)、2.62(dd、J=13.8、7.8H
z、1H)、3.06(dd、J=15.7、5.0Hz、1H)、3.55(s、3H)、4.15-4.07(m、1H)、4.27-4.18(m
、3H)、7.26(d、J=7.9Hz、1H)、7.32(t、J=7.5Hz、2H)、7.41(t、J=7.4Hz、2H)、7.66(d
、J=7.0Hz、2H)、7.88(d、J=7.5Hz、2H)。
Figure 0007195356000129
（S）-メチル3-（（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）-4-
スルファモイルブタノアート：水酸化アンモニウム（ammonium hydroxyde）濃水溶液（0.
22mL、3.1mmol、5.0当量）を、（S）-メチル3-（（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキシ
）カルボニル）アミノ）-4-（クロロスルホニル）ブタノアート（275mg、0.628mmol、1.0
0当量）のTHF（3.1mL）での溶液に添加した。反応混合物を2分間撹拌し、および溶媒を蒸
発させた。粗生成物を、酢酸エチルのヘキサンでの溶液（5ないし60％）を用いるシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、140mg（53％）の表題化合物
を淡橙色固体として提供した。m/z(M+H)+=419.1；RT=1.52分；純度=>95％。HPLC条件：カ
ラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分
；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル
。1H NMR(500MHz、DMSO)δ2.64-2.58(m、1H)、2.80(dd、J=15.8、4.7Hz、1H)、3.18(dd、
J=14.0、6.9Hz、1H)、3.25(dd、J=14.0、6.0Hz、1H)、3.58(s、3H)、4.31-4.19(m、4H)、
6.92(s、2H)、7.32(t、J=7.5Hz、2H)、7.42(t、J=7.3Hz、2H)、7.49(d、J=8.2Hz、1H)、7
.67(d、J=7.4Hz、2H)、7.89(d、J=7.5Hz、2H)。
Figure 0007195356000130
（S）-3-（（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）-4-スルフ
ァモイルブタン酸：HCl（濃、1.1mL）を、（I）-メチル3-（（（（（9H-フルオレン-9-イ
ル）メトキシ）カルボニル）アミノ）-4-スルファモイルブタノアート（140mg、0.335mmo
l、1.00当量）のAcOH（11mL）での溶液に加えた。反応混合物を100℃で15時間加熱した。
反応混合物を70mLの水において注ぎ、および酢酸エチルを加えた。これらの相を分離し、
および有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および蒸発させた。粗製の混合物をジ
オキサンおよびDCMと共蒸発させて、122mg（90％）の表題化合物をペールイエロー（淡黄
色とも言う）の固体として提供した。m/z(M+H)+=405.2；RT=1.45分；純度=96.6％。HPLC
条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、1
00B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：アセトニ
トリル。
Figure 0007195356000131
（S）-（9H-フルオレン-9-イル）メチル（4-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-4-
オキソ-1-スルファモイルブタン-2-イル）カルバマート：HATU（126mg、0.332mmol、1.10
当量）を、（I）-3-（（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）-4
-スルファモイルブタン酸（122mg、0.302mmol、1.00当量）、HOAt（41mg、0.30mmol、1.0
当量）、3,3-ジフルオロピペリジン塩酸塩（95mg、0.60mmol、2.0当量）およびジイソプ
ロピルエチルアミン（0.16mL、0.91mmol、3.0当量）のDMF（1.2mL）での溶液に0℃で加え
た。反応物（reaction）を室温で3日間撹拌した。水を加え、次いで酢酸エチルを続けた
。相を分離し、および有機層をsatd. aq. NaHCO3（3×）で洗浄し、および硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、ろ過し、および蒸発させた。粗生成物を、DCMでのMeOHの溶液（0ないし5
％）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、136mg（89
％）の表題化合物を淡橙色固体として提供した。m/z(M+H)+=508.2；RT=1.65分；純度=97.
2％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B
1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B
：アセトニトリル。1H NMR(500MHz、DMSO)δ1.62-1.53(m、1H)、1.70-1.63(m、1H)、2.09
-1.98(m、3H)、2.09-1.98(m、3H)、2.77-2.70(m、1H)、3.30-3.18(m、J=7.1Hz、3H)、3.4
6-3.42(m、1H)、3.82-3.71(m、2H)、4.24-4.18(m、1H)、4.32-4.26(m、3H)、6.88(d、J=5
.5Hz、2H)、7.35-7.30(m、3H)、7.41(t、J=7.2Hz、2H)、7.68(d、J=7.5Hz、2H)、7.89(d
、J=7.5Hz、2H)、.
Figure 0007195356000132
（S）-1-シクロペンチル-N-（4-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-4-オキソ-1-ス
ルファモイルブタン-2-イル）-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール
-3-カルボキサミド：ジエチルアミン（0.28mL、2.7mmol、10当量）を、（S）-（9H-フル
オレン-9-イル）メチル（4-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-4-オキソ-1-スルファ
モイルブタン-2-イル）カルバマート（135mg、0.266mmol、1.00当量）のアセトニトリル
（2.7mL）での溶液に加えた。反応物を1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、および粗混合
物をDCMで2回共蒸発させて、118mgの粗製のアミン（仮想的な定量的収率を考慮して64％w
/w）を提供し、それをそのまま使用した。HATU（16mg、0.041mmol、1.1当量）を、1-シク
ロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（12
mg、0.037mmol）、HOAt（5.0mg、0.037mmol、1.0当量）およびジイソプロピルエチルアミ
ン（19μL、0.11mmol、3.0当量）のDMF（0.2mL）での溶液に加えた。粗製のアミン（16mg
、0.037mmol、1.0当量、64％w/w）のDMF（0.17mL）での懸濁物を添加した。反応混合物を
2時間撹拌した。反応物をC-18カラムの上に置き、およびMeCNの水での溶液（10mMのギ酸
アンモニウムを含有、pH=3.8）（5ないし65％）を用いて逆相クロマトグラフィーにより
精製した。画分を合わせ、および凍結乾燥して10mgの表題化合物を与え、それをMeCNの水
での溶液（10mMのギ酸アンモニウムを含有、pH=3.8）（45ないし65％）を用いてセミ分取
HPLC-MS（semi-prep HPLC-MS）（カラムXBridge（Xブリッジ）（30×50）によってさらに
精製した。画分を合わせ、および凍結乾燥して、2.2mg（10％）の表題化合物を提供した
。m/z(M+H)+=592.3；RT=1.76分；純度=>99％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μ
m、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の
水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル。1H NMR(500MHz、DMSO)δ8.1
0および8.05(d、J=8.6Hz、1H、NH、回転異性体)、1.64-1.45(m、4H)、1.73-1.65(m、1H)
、2.10-1.76(m、10H)、2.22-2.12(m、2H)、2.84-2.73(m、1H)、3.02-2.88(m、1H)、3.28-
3.23(m、4H)、3.60-3.37(m、3H)、3.91-3.68(m、3H)、4.20(クイント、J=7.4Hz、1H)、4.
70-4.65(m、1H)、6.63(s、1H)、7.57-7.51(m、2H)、7.76(t、J=7.6Hz、1H)、7.82(t、J=7
.4Hz、1H)、7.93(d、J=8.0Hz、1H)。
スキーム11：（S）-N-（1-（N-シクロブチルスルファモイル）-4-（3,3-ジフルオロピ
ペリジン-1-イル）-4-オキソブタン-2-イル）-1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロ
メチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの調製
Figure 0007195356000133
試薬および条件：（a）シクロブチルアミン、THF、室温、10分；（b）HCl、AcOH、H2O
、100℃；（c）3,3-ジフルオロピペリジン塩酸塩、i-PrNEt2、DMF、0℃、室温、3日；（d
）Et2NH、CH3CN、1.5時間（e）1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニ
ル）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸、HATU、HOAt、i-PrNEt2、DMF、室温、2時間
Figure 0007195356000134
（S）-メチル3-（（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）-4-
（N-シクロブチルスルファモイル）ブタノアート：シクロブチルアミン（0.13mL、1.6mmo
l、2.5当量）を、（S）-メチル3-（（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキシ）カルボニル
）アミノ）-4-（クロロスルホニル）ブタノアート（275mg、0.628mmol）のTHF（3.1mL）
での溶液に添加した。反応混合物を10分間撹拌し、および溶媒を蒸発させた。粗生成物を
、酢酸エチルのヘキサンでの溶液（5ないし60％）を用いるシリカゲル上でフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して、159mg（54％）の標記化合物をオレンジ色の粘性油状
物として提供した。m/z(M+H)+=473.1；RT=1.72分；純度=>95％。HPLC条件：カラム：XBri
dge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。
溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル。1H NMR(50
0MHz、DMSO)δ1.59-1.48(m、2H)、1.95-1.84(m、2H)、2.20-2.11(m、2H)、2.58(dd、J=15
.7、8.7Hz、1H)、2.76(dd、J=15.7、4.9Hz、1H)、3.10(dd、J=14.2、6.5Hz、1H)、3.16(d
d、J=14.1、6.3Hz、1H)、3.58(s、3H)、3.70(six、J=8.4Hz、1H)、4.25-4.18(m、2H)、4.
34-4.26(m、2H)、7.34-7.30(m、2H)、7.41(t、J=7.4Hz、2H)、7.46(d、J=8.1Hz、1H)、7.
54(d、J=8.7Hz、1H)、7.68(d、J=7.5Hz、2H)、7.89(d、J=7.5Hz、2H)。
Figure 0007195356000135
（S）-3-（（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）-4-（N-シ
クロブチルスルファモイル）ブタン酸
HCl（濃、0.84mL）を、（S）-メチル3-（（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキシ）カ
ルボニル）アミノ）-4-（N-シクロブチルスルファモイル）ブタノアート（140mg、0.335m
mol、1.00当量）のAcOH（8.4mL）での溶液に加えた。反応混合物を100℃で15時間加熱し
た。反応混合物を70mLの水に注ぎ、および酢酸エチルを加えた。これらの相を分け、およ
び有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および蒸発させた。粗製の混合物をジオキ
サンおよびDCMと一緒に共蒸発させて、81mg（70％）の表題化合物を淡褐色固体とし提供
した。m/z(M+H)+=459.2；RT=1.64分；純度=98.1％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、
3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3
.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル。
Figure 0007195356000136
（S）-（9H-フルオレン-9-イル）メチル（1-（N-シクロブチルスルファモイル）-4-（3
,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-4-オキソブタン-2-イル）カルバマート：HATU（74mg
、0.19mmol、1.10当量）を、（S）-3-（（（（9H-フルオレン-9-イル）メトキシ）カルボ
ニル）アミノ）-4-（N-シクロブチルスルファモイル）ブタン酸（81mg、0.18mmol、1.0当
量）、HOAt（24mg、0.18mmol、1.0当量）、3,3-ジフルオロピペリジン塩酸塩（56mg、0.3
5mmol、2.0当量）およびジイソプロピルエチルアミン（92μL、0.53mmol、3.0当量）のDM
F（0.7mL）での溶液に0℃で加えた。反応物を室温で3日間撹拌した。水を加え、次いで酢
酸エチルを続けた。相を分離し、および有機層をaq. satd. NaHCO3（3×）で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、および蒸発させた。粗生成物を、MeOHのDCMでの溶液
（1ないし2％）を用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
、73mg（74％）の表題化合物を淡橙色固体として提供した。m/z(M+H)+=562.3；RT=1.84分
；純度=99.2％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2
分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウ
ム；溶離液B：アセトニトリル。1H NMR(500MHz、DMSO)δ1.59-1.48(m、3H)、1.70-1.63(m
、2H)、1.94-1.85(m、2H)、2.10-1.99(m、3H)、2.19-2.10(m、2H)、2.74-2.66(m、1H)、3
.18-3.12(m、1H)、3.47-3.41(m、1H)、3.83-3.65(m、4H)、4.25-4.19(m、2H)、4.31-4.27
(m、2H)、7.32(t、J=7.5Hz、2H)、7.41(t、J=7.1Hz、2H)、7.51-7.47(m、1H)、7.68(d、J
=6.9Hz、2H)、7.89(d、J=7.6Hz、2H)。
Figure 0007195356000137
（S）-N-（1-（N-シクロブチルスルファモイル）-4-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イ
ル）-4-オキソブタン-2-イル）-1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニ
ル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：ジエチルアミン（0.13mL、1.3mmol、10当量）を
、（S）-（9H-フルオレン-9-イル）メチル（1-（N-シクロブチルスルファモイル）-4-（3
,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-4-オキソブタン-2-イル）カルバマート（73mg、0.13
mmol、1.0当量）のアセトニトリル（1.3mL）での溶液に加えた。反応物を1.5時間撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、および粗製の混合物をDCMで2回共蒸発させて、68mgの粗アミン（仮
想的な定量的収率を考慮して65％w/w）を提供し、それをそのまま使用した。HATU（17mg
、0.046mmol、1.1当量）を、1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル
）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（14mg、0.042mmol）、HOAt（5.7mg、0.042mmol、1.0当
量）およびジイソプロピルエチルアミン（22μL、0.13mmol、3.0当量）のDMF（0.22mL）
での溶液に加えた。粗アミン（22mg、0.042mmol、1.0当量、65％w/w）のDMF（0.20mL）で
の懸濁物を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。水を加え、次いで酢酸エチルを続け
た。これらの相を分離し、および有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液により2回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、および蒸発させた。粗生成物を、MeCNの水での
溶液（10mMのギ酸アンモニウムを含む、pH=3.8）（55ないし75％）を用いてセミ分取HPLC
-MS（カラムX-Bridge 30×50）によって精製した。純粋な画分を合わせ、および凍結乾燥
して6.7mg（25％）の表題化合物を提供した。m/z(M+H)+=646.3；RT=1.93分；純度=>99％
。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.
8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：ア
セトニトリル。1H NMR(500MHz、DMSO)δ8.15および8.11(d、J=8.4Hz、1H、NH、回転異性
体)、1.64-1.47(m、2H)、1.73-1.65(m、1H)、1.98-1.75(m、4H)、2.11-1.99(m、2H)、2.8
9-2.77(m、1H)、3.04-2.92(m、1H)、3.40-3.34(m、4H)、3.61-3.42(m、3H)、3.91-3.70(m
、2H)、4.20(クイント、J=7.2Hz、1H)、4.77-4.68(m、1H)、6.62(s、1H)、6.99-6.94(m、
2H)、7.54(d、J=7.8Hz、1H)、7.76(t、J=7.7Hz、1H)、7.82(t、J=7.5Hz、1H)、7.93(d、J
=7.5Hz、1H)。
スキーム12：（R）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-
1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-4-（4-フルオロフェノキシ）ブタン酸の調製
Figure 0007195356000138
試薬および条件：（a）クロロギ酸イソブチル、N-メチルモルホリン、THF、-20℃、1時
間；NaBH4、MeOH、1時間；（b）p-フルオロフェノール、PPh3、ジアミド、室温、18時間
；（c）ジオキサンでの4M HCl、室温、2時間；（d）
1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボ
ン酸、HATU、HOAt、DIPEA、DMF、室温、2時間；（e）H2（バルーン）、EtOH、10％Pd/C、
16時間
Figure 0007195356000139
（R）-ベンジル-3-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-4-ヒドロキシブタノアー
ト：Boc-D-Asp（βOBn）-OH（10.00g、30.93mmol、1.00当量）の、撹拌し、および冷却し
た（-20℃、CryoCool（クライオクール））THF（150mL）sol.（溶液）に、窒素下で、N-
メチルモルホリン（3.40mL、30.93mmol、1.00当量）を加えた。次にクロロギ酸イソブチ
ル（4.01mL、30.93mmol、1.00当量）を45分間かけて添加した（シリンジポンプ）。得ら
れる白色懸濁物を1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（3.51g、92.79mmol、3.00当
量）を一度に（in one portion）加え、混合物を冷却下に1時間撹拌した。メタノール（5
0mL）をc.a.（およそ）30分にわたり滴下して加えた。混合物を30分間撹拌し、次に40mL
のaq. 1M KHSO4（1M KHSO4水溶液）をゆっくりと加え（30分かけて）、撹拌を15分間続け
、次いで有機溶媒を蒸発させた。残留物を30mlの1M HCl水溶液で処理し、および生成物を
2×100mLのEtOAcで抽出した。有機抽出物をプールし、25mLの1M HCl水溶液、25mlのsat.
aq. NaHCO3（NaHCO3飽和水溶液）、25mLの水、25mLのNaCl飽和水溶液で洗浄した。溶液（
Sol.）を乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をCombiFlash(R)、100g
カラム、DCMアイソクラチック（DCM isocratic、DCM定組成とも言う）5分、次いで15分間
にて10％MeOH/DCMに対して精製を行った。最も純粋な画分をプールし、溶媒を蒸発させ、
残留物を高真空下で夜通し乾燥させて、表題化合物、3.0g（31％）の澄んだ粘稠な油状物
（clear thick oil）を産出させた。m/z(M+H)+-Boc=210.1；RT=1.48分；純度=80％。HPLC
条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、1
00B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：アセトニ
トリル。1H NMR(500MHz、DMSO)δ1.36(s、9H)、2.37(dd、J=15.3、8.6Hz、1H)、2.60(dd
、J=15.2、5.2Hz、1H)、3.25-3.18(m、1H)、3.39-3.34(m、1H)、3.87-3.77(m、1H)、4.77
(t、J=5.7Hz、1H)、5.06(s、2H)、6.67(d、J=8.6Hz、1H)、7.38-7.30(m、5H)。
Figure 0007195356000140
（R）-ベンジル-3-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-4-（4-フルオロフェノキ
シ）ブタノアート：（R）-ベンジル-3-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-4-ヒド
ロキシブタノアート（100mg、0.320mmol、1.00当量）の、撹拌した、氷冷トルエン（3mL
）溶液に、窒素下、p-フルオロフェノール（47mg、0.420mmol、1.30当量）、トリフェニ
ルホスフィン（110mg、0.420mmol、1.30当量）、および最後にジアミド（72mg、0.420mmo
l、1.30当量）を加えた。懸濁物を冷却下に1時間撹拌し、RT（室温）に温めて、夜通し撹
拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をCombiFlash(R)、4gカラム、ドライパック、10％酢酸
エチル/ヘキサンアイソクラチックで3分間、次に50:50のEtOAc：Hexに対して15分で精製
を行った。生成物を含有する画分をプールし、および溶媒を蒸発させた。残留物はまだ純
粋でなかった。それを再精製し、CombiFlash(R)、12gカラム、ヘキサン、アイソクラチッ
ク4分、次いで5％iPrOH/Hexに対して10分で行った。最も純粋な画分をプールし、溶媒を
蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させ、標記化合物、62mg（48％）を透明な油状物とし
て与えた。1H NMR(500MHz、DMSO)δ1.36(s、9H)、2.58(dd、J=14.6、8.0Hz、1H)、2.67(d
d、J=15.6、5.9Hz、1H)、3.83(dd、J=9.6、6.2Hz、1H)、3.92(dd、J=9.6、5.9Hz、1H)、5
.09(s、2H)、4.23-4.12(m、1H)、6.95-6.87(m、2H)、7.12-7.06(m、2H)、7.45-7.30(m、6
H)。
Figure 0007195356000141
（R）-ベンジル-3-アミノ-4-（4-フルオロフェノキシ）ブタノアート塩酸塩：（R）-ベ
ンジル-3-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-4-（4-フルオロフェノキシ）ブタノ
アート（60mg、0.15mmol、1.00当量）を3mLのHCl 4N/ジオキサン溶液に溶解した。溶液を
室温で2時間撹拌し；できるだけ多くのHClを除去するために1時間、溶液において窒素を
吹き込んだ。溶媒を蒸発させ；油状残留物にジエチルエーテル1mLを加えた。生成物は可
溶性であり；ヘキサン（およそ0.5mL）をゆっくりと加えて白色沈殿を取得した。懸濁物
を5分間超音波処理し、次いで10分間3000rpmで遠心分離し、上清をデカントした。残留固
体を1.5mLのジエチルエーテルに再懸濁し、10分間超音波処理し、3000rpmで10分間遠心分
離し、上清をデカントし、固体を高真空下で乾燥させて、表題化合物、36mg（71％）を白
色固体として与えた。m/z(M+H)+=304.0；RT=1.32分；純度=91.3％。HPLC条件：カラム：X
Bridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分
。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル。1H NMR(
500MHz、DMSO)δ2.89(d、J=6.7Hz、2H)、3.90-3.82(m、1H)、4.09(dd、J=10.4、6.2Hz、1
H)、4.18(dd、J=10.4、3.8Hz、1H)、5.16(s、2H)、7.01-6.95(m、2H)、7.18-7.12(m、2H)
、7.41-7.32(m、5H)、8.36(s、ブロード、3H)。
Figure 0007195356000142
（R）-ベンジル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-
ピラゾール-3-カルボキサミド）-4-（4-フルオロフェノキシ）ブタノアート：1-シクロペ
ンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（42mg、
0.130mmol、1.25当量）の撹拌したDMF（1mL）溶液に、窒素下、HATU（49mg、0.130mmol、
1.25当量）、HOAt（18mg、0.130mmol、1.25当量）およびDIPEA（72μL、0.412mmol、4.00
当量）を加えた。黄色の溶液を10分間撹拌し、次いで（R）-ベンジル3-アミノ-4-（4-フ
ルオロフェノキシ）ブタノアート塩酸塩（32mg、0.103mmol、1.00当量）を添加した。溶
液を室温で2時間撹拌し、EtOAc（20ml）で希釈し、2×10mlの0.5Nクエン酸水溶液、3×10
mlのNaHCO3飽和水溶液、10mlのNaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、ろ液
を蒸発させた。残留物をCombiFlash(R)、12gカラム、10％EtOAc/Hexアイソクラチックで3
分間、次いで50％EtOAc/Hexに対して10分間で精製を行った。最も純粋な画分をプールし
、溶媒を蒸発させ、高真空下で残留物を乾燥させて、表題化合物、34mg（61％）を澄んだ
非晶質固体として与えた。m/z(M+H)+=610.4；RT=2.17分；純度=87.0％。HPLC条件：カラ
ム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3
mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル。1H
NMR(500MHz、DMSO)δ1.58-1.45(m、2H)、2.05-1.72(m、6H)、2.91-2.83(m、2H)、4.03-3
.97(m、1H)、4.25-4.07(m、2H)、4.78-4.68(m、1H)、5.11(s、2H)、6.66(s、1H)、7.00-6
.93(m、2H)、7.14-7.07(m、2H)、7.35-7.25(m、5H)、7.54(d、J=7.8Hz、1H)、7.77(t、J=
7.7Hz、1H)、7.83(t、J=7.4Hz、1H)、7.94(d、J=7.6Hz、1H)、8.15(d、J=8.7Hz、1H)。
Figure 0007195356000143
（R）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾー
ル-3-カルボキサミド）-4-（4-フルオロフェノキシ）ブタン酸：（R）-ベンジル3-（1-シ
クロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミ
ド）-4-（4-フルオロフェノキシ）ブタノアート（30mg、0.050mmol、1.00当量）の、撹拌
したEtOAc（5mL）溶液に、窒素下、Pd/C 10％（25mg）を加えた。システム（系）を3×H2
でパージし、次いで夜通し水素化した（H2バルーン）。混合物はCelite(R)を通してろ過
し、ケーキを3×10mLのEtOAcで洗浄し、ろ液をプールし、溶媒を蒸発させた。残留物を、
CombiFlash(R)、12g C18カラム、1分のアイソクラチック水溶液10mM重炭酸アンモニウム
、次いで50％アセトニトリル/水溶液10mM重炭酸アンモニウムに対して12分で精製を行っ
た。最も純粋な画分をプールし、アセトニトリルを蒸発させ、残った水性溶液を凍結し、
および凍結乾燥して、表題化合物、15mg（58％）を固体として与えた。m/z(M+H)+=520.3
；RT=1.85分；純度=92.2％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾
配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸
アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.60-1.46(m、2H)、
2.15-1.80(m、6H)、2.98-2.88(m、2H)、4.21-4.11(m、2H)、4.24(dd、J=9.5、4.0Hz、1H)
、4.88-4.78(m、1H)、6.77(s、1H)、6.94-6.86(m、2H)、6.98-6.95(m、2H)、7.30(d、J=7
.1Hz、1H)、7.65-7.57(m、3H)、7.67(d、J=7.9Hz、1H)、7.80(dd、J=7.4、1.5Hz、1H)。
Figure 0007195356000144
（R）-N-（4-（シクロブチルアミノ）-1-（4-フルオロフェノキシ）-4-オキソブタン-2
-イル）-1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-
カルボキサミド：（R）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル
）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-4-（4-フルオロフェノキシ）ブタン酸（12mg、0.
023mmol、1.00当量）の、撹拌したDMF（500μL）溶液に、窒素下、HATU（13mg、0.035mmo
l、1.50当量）、HOAt（4.8mg、0.035mmol、1.50当量）およびDIPEA（16μL、0.092mmol、
4.00当量）を加えた。黄色の溶液を10分間撹拌し、次いでシクロブチルアミン（3.3mg、0
.046mmol、2.00当量）を添加した。溶液を室温で4時間撹拌し、EtOAc（20ml）で希釈し、
2×10mlの0.5Nクエン酸水溶液、3×10mlのNaHCO3飽和水溶液、10mlのNaCl飽和水溶液で洗
浄し、乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物をCombiFlash(R)、12gカ
ラム、DCMアイソクラチックの2分、2％MeOH/DCMに対して6分で精製を行った。最も純粋な
画分をプールし、溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥して、表題化合物、5.2mg（4
0％）を澄んだ非晶質固体として与えた。m/z(M+H)+=573.4；RT=1.95分；純度=98.5％。HP
LC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分
、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：アセ
トニトリル。1H NMR(500MHz、DMSO)δ1.64-1.47(m、4H)、2.02-1.75(m、8H)、2.17-2.05(
m、2H)、2.52-2.45(m、1H)、2.55(dd、J=14.6、7.0Hz、1H)、3.98(dd、J=9.9、6.2Hz、1H
)、4.24-4.07(m、3H)、4.62-4.53(m、1H)、6.63(s、1H)、7.03-6.97(m、2H)、7.14-7.08(
m、2H)、7.53(d、J=7.5Hz、1H)、7.76(t、J=7.7Hz、1H)、7.82(t、J=7.5Hz、1H)、7.93(d
、J=7.3Hz、1H)、8.08(d、J=8.4Hz、1H)、8.21(d、J=7.7Hz、1H)。
スキーム13：（R）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-
1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-4-オキソ-4-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）
アミノ）ブタン酸の調製
Figure 0007195356000145
試薬および条件：（a）テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン、EDC・HCl、HOBt、N-メチル
モルホリン、DMF、0℃ないし室温、15時間；（b）ジオキサンにおいて4M HCl、室温、18
時間；（c）1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール
-3-カルボン酸、HATU、DIPEA、DMF、2時間；（d）H2（バルーン）、EtOH、10％Pd/C、15
時間
Figure 0007195356000146
（R）-ベンジル3-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-4-オキソ-4-（（テトラヒ
ドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ブタノアート：
HOBt（240mg、1.78mmol、1.15当量）を、（R）-4-（ベンジルオキシ）-2-（（tert-ブ
トキシカルボニル）アミノ）-4-オキソブタン酸（500mg、1.55mmol）およびテトラヒドロ
-2H-ピラン-4-アミン（240mg、1.55mmol）のDMF（10mL）での溶液に、加えた。EDC・HCl
（296mg、1.55mmol）およびN-メチルモルホリン（202mg、2.00mmol）を0℃にて加え、お
よび反応混合物を室温で15時間撹拌した。酢酸エチルを加え、および混合物を重炭酸（炭
酸水素とも言う）ナトリウムの飽和水溶液、ブライン（2×）で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、ろ過し、および蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチルのヘキサンでの溶液（
10ないし20％）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して
、488mg（78％）の表題化合物を白色固体として提供した。m/z(M+H)+=407.2；RT=1.51分
；純度=>95％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分
、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム
；溶離液B：アセトニトリル。
Figure 0007195356000147
（R）-ベンジル3-アミノ-4-オキソ-4-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）
ブタノアート塩酸塩：
（R）-ベンジル3-（（tert-ブトキシカルボニル）アミノ）-4-オキソ-4-（（テトラヒ
ドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ブタノアート（488mg、1.20mmol）に、ジオキサンでの
4M HCl（3.0mL、12mmol）を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。NaHCO3の飽和水
溶液（25mL）を加え、次いでpH=10まで6N NaOHを続けた。混合物をTHFのDCMでの溶液（1
：3）で4回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、および蒸発させ
て、415mg（定量的収率）の表題化合物を白色泡状物として提供した。m/z(M+H)+=307.2；
RT=1.00分；純度=>95％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配
：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸ア
ンモニウム；溶離液B：アセトニトリル。
Figure 0007195356000148
（R）-ベンジル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-
ピラゾール-3-カルボキサミド）-4-オキソ-4-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミ
ノ）ブタノアート：
HATU（121mg、0.31mmol）を、1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニ
ル）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（94mg、0.19mmol）、HOAt（39mg、0.29mmol）および
ジイソプロピルエチルアミン（150μL、0.87mmol）のDMF（1mL）での溶液に、加えた。反
応混合物を10分間撹拌し、および（R）-ベンジル3-アミノ-4-オキソ-4-（（テトラヒドロ
-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ブタノアート塩酸塩（99mg、0.29mmol）のDMF（0.85mL）で
の溶液を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。水を加え、次いで酢酸エチルを
続けた。相を分離し、および有機層を炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウムとも言う）
の飽和水溶液で2×洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、および蒸発させた。粗
生成物を、酢酸エチルのヘキサンでの溶液（20ないし40％）を用いるシリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製して、85mgの表題化合物を無色粘性油状物として提
供した。m/z(M+H)+=613.4；RT=1.87分；純度=99.5％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18
、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：p
H3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル。
Figure 0007195356000149
（R）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾー
ル-3-カルボキサミド）-4-オキソ-4-（（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アミノ）ブタ
ン酸：
10％Pd/C（10mg）を、（R）-ベンジル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメ
チル）フェニル）-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド）-4-オキソ-4-（（テトラヒドロ-2H
-ピラン-4-イル）アミノ）ブタノアート（85mg（0.14mmol）のEtOH（0.5mL）での溶液を
含む窒素パージしたフラスコに、加えた。フラスコを30秒間真空下に置き、および窒素下
に戻した。この手法を別の時に行った。再度、フラスコを真空下に戻し、および水素のバ
ルーンは中隔を通して挿入した。反応物を15時間激しく撹拌した。フラスコを真空下に30
秒間置き、および窒素下に戻した。この手法を他の二回で行った。溶液をCelite(R)でろ
過し、固形ケーキをEtOHで洗浄し、およびろ液を蒸発させ、61mg（85％）の標記化合物を
白色固体として提供した。半分の化合物をアセトニトリルおよび水の混合物に溶解し、お
よび凍結乾燥して23mgの白色固体を与えた。m/z(M+H)+=523.2；RT=1.51分；純度=99.1％
。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.
8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：ア
セトニトリル。1H NMR(500MHz、DMSO)δ1.48-1.36(m、2H)、1.58-1.48(m、2H)、1.71-1.6
3(m、2H)、1.90-1.77(m、3H)、2.01-1.90(m、3H)、2.78-2.66(m、2H)、3.38-3.33(m、2H)
、3.85-3.70(m、3H)、4.21(クイント、J=7.4Hz、1H)、4.76-4.69(m、1H)、6.66(s、1H)、
7.54(d、J=7.5Hz、1H)、7.76(t、J=7.6Hz、1H)、7.83(t、J=7.5Hz、1H)、7.94(d、J=7.6H
z、1H)、8.14-8.00(m、2H)、12.43-12.22(m、1H)。
スキーム14：（S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-
1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（2-オキソピペリジン-1-イル）ペンタン酸の調製
Figure 0007195356000150
試薬および条件：（a）5-アミノ吉草酸、NaBH（OAc）3、MeOH、室温、1時間；（b）HAT
U、HOAt、DIPEA、DMF、室温、1時間；（c）H2（バルーン）、EtOAc、10％Pd/C、4時間；
（d）1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カ
ルボン酸、HATU、HOAt、DIPEA、DMF、室温、3時間；（e）ジオキサンでの4N HCl、室温、
18時間
Figure 0007195356000151
（S）-5-（（3-（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）-5-（tert-ブトキシ）-5-
オキソペンチル）アミノ）ペンタン酸：5-アミノ吉草酸（38mg、0.372mmol、1.20当量）
の、撹拌したメタノール（2mL）溶液に、窒素下、（S）-tert-ブチル3-（（（ベンジルオ
キシ）カルボニル）アミノ）-5-オキソペンタノアート（100mg、0.310mmol）の1mLメタノ
ールでのものを添加した。溶液を室温で1時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素
ナトリウム（79mg、0.372mmol、1.2当量）を加えた。溶液をさらなる時間撹拌し、溶媒を
蒸発させ、残留物をCombiFlash(R)、30gカラム（C18）、10mMギ酸アンモニウム水溶液ア
イソクラチックに5分、次いで50％AF-アセトニトリル水溶液に10分間、アイソクラチック
に8分間、次いで100％アセトニトリルに対して10分間で精製を行った。最も純粋な画分を
プールし、溶媒を蒸発させ（rotavapor（ロータリーエバポレーター）、45℃、高真空）
、残留物をエタノール（30mL）に再溶解し、溶媒を再蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥
させて、表題化合物、59mg（45％）の無定形固体を与えた。m/z(M+H)+=423.4；RT=1.28分
；純度=92.7％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2
分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウ
ム；溶離液B：アセトニトリル。1H NMR(500MHz、DMSO)δ1.36(s、9H)、1.70-1.42(m、6H)
、2.16(t、J=6.7Hz、2H)、2.40-2.30(m、2H)、2.65-2.54(m、3H)、4.40-3.20(m、4H)、5.
05-4.97(m、2H)、7.38-7.25(m、5H)、8.37(s、ブロード（boad）、1H)。
Figure 0007195356000152
（S）-tert-ブチル-3-（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）-5-（2-オキソピ
ペリジン-1-イル）ペンタノアート：（S）-5-（（3-（（ベンジルオキシ）カルボニル）
アミノ）-5-（tert-ブトキシ）-5-オキソペンチル）アミノ）ペンタン酸（55mg、0.130mm
ol、1.00当量）の、撹拌したDMF（500μL）溶液（sol.）に、窒素下で、DIPEA（90μL、0
.520mmol、4.00当量）、続いてHOAt（28mg、0.208mmol、1.60当量）およびHATU（74mg、0
.195mmol、1.50当量）を添加した。黄色の溶液を室温で1時間撹拌し、EtOAc（20mL）で希
釈し、10mLのNaHCO3飽和水溶液で4×、10mLのNaClの飽和水溶液で2×洗浄し、乾燥させ（
MgSO4）、ろ過し、ろ液を蒸発させた。粗物質をそのまま次の転換に使用した。m/z(M+H)+
=405.2；RT=1.57分；純度：69％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30m
m；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMの
ギ酸アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル。1H NMR(500MHz、DMSO)δ1.36(s、9H)、1.
73-1.50(m、6H)、2.20-2.12(m、2H)、2.38-2.27(m、2H)、3.31-3.12(m、4H)、3.82-3.74(
m、1H)、5.07-4.95(m、2H)、7.24(d、J=8.8Hz、1H)、7.38-7.28(m、5H)。
Figure 0007195356000153
（S）-tert-ブチル-3-アミノ-5-（2-オキソピペリジン-1-イル）ペンタノアート：（S
）-tert-ブチル-3-（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）-5-（2-オキソピペリジ
ン-1-イル）ペンタノアート（25mg、0.062mmol、1.00当量）の、撹拌したEtOAc（5mL）の
溶液に、窒素下で、Pd/C 10％（50mg）を添加した。系をH2で3回パージし、次いで水素化
（バルーン）を4時間続けた。混合物をCelite(R)上で（窒素流下）ろ過し、ケーキを4×1
0mLのEtOAcで洗浄し、すべてのろ液をプールし、溶媒を蒸発させた。残留物を高真空下夜
通し乾燥して、表題化合物、6.8mg（41％）をガラス状固体として与えた。粗製の物質は
次の転換のためにそのまま使用した。
Figure 0007195356000154
（S）-tert-ブチル-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-
1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（2-オキソピペリジン-1-イル）ペンタノアート：
1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボン
酸（9.4mg、0.029mmol、1.20当量）の、撹拌したDMF（1mL）溶液に、窒素下、HATU（11mg
、0.030mmol、1.25当量）、HOAt（4mg、0.030mmol、1.25当量）およびDIPEA（17μL、0.0
96mmol、4.00当量）を加えた。黄色の溶液を5分間撹拌し、次いで（S）-tert-ブチル3-ア
ミノ-5-（2-オキソピペリジン-1-イル）ペンタノアート（6.8mg、0.024mmol、1.00当量）
を添加した。溶液を3時間室温で撹拌し、EtOAc（20ml）で希釈し、4×10ml飽和NaHCO3水
溶液、10mlの飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、ろ過し、ろ液を蒸発させた
。残留物をCombiFlash(R)、4gカラム、アイソクラチックDCMで1分間、次いで5％MeOH/DCM
に対して12分間において精製した。最も純粋な画分をプールし、溶媒を蒸発させ、残留物
を高真空下で夜通し乾燥させて、表題化合物、9.4mg（68％）の非晶質固体を与えた。m/z
(M+H)+=577.4；RT=1.90分；純度：98％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.
6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の
10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.45(s、
9H)、2.20-1.65(m、12H)、2.40-2.28(m、2H)、2.70-2.58(m、2H)、3.46-3.17(m、3H)、3.
77-3.47(m、1H)、1.60-1.48(m、2H)、4.22-4.10(m、1H)、4.43-4.34(m、1H)、6.74(s、1H
)、7.31(d、J=7.2Hz、1H)、7.43-7.37(m、1H)、7.66-7.56(m、2H)、7.80(dd、J=7.9、1.0
Hz、1H)。
Figure 0007195356000155
（S）-tert-ブチル-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-
1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,5-ジメチル-1H-ピラゾール（pyrazol）-1-イ
ル）ペンタノアート：（S）-tert-ブチル-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロ
メチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（2-オキソピペリジン-1-イ
ル）ペンタノアート（9.0mg、0.016mmol、1.00当量）を4N HCl/ジオキサン（2mL）溶液に
溶解し、および室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させた
。残留物を、CombiFlash(R)、12g C18カラム、1分のアイソクラチック10mM重炭酸アンモ
ニウム水溶液、次いで50％アセトニトリル/10mM重炭酸アンモニウム水溶液に対して12分
で精製した。最も純粋な画分をプールし、アセトニトリルを蒸発させ、残った水溶液を凍
結し、および凍結乾燥させて、表題の化合物、8.0mg（96％）を与えた。m/z(M+H)+=521.3
；RT=1.55分；純度：96％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾
配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸
アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル。1H NMR(500MHz、DMSO)δ1.53-1.46(m、2H)、2
.03-1.60(m、10H)、2.19-2.13(m、2H)、2.63-2.46(m、4H)、3.75-3.15(m、4H)、4.30-4.1
5(m、2H)、6.62(s、1H)、7.55(d、J=7.5Hz、1H)、7.76(t、J=7.7Hz、1H)、7.82(t、J=7.4
Hz、1H)、7.93(d、J=7.5Hz、1H)、7.98-7.90(m、ブロード、1H)、12.40-12.00(s、ブロー
ド、1H)。
Figure 0007195356000156
試薬および条件：（a）グルタルイミド、ADDP、PBu3、i-PrNEt
THF rt、16時間；（b）H2（バルーン）、EtOAc、10％Pd/C、室温、18時間；（c）1-シ
クロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸、
HATU、HOAt、DIPEA、DMF、室温、18時間；（d）ジオキサンでの4N HCl、室温、18時間
（S）-tert-ブチル3-（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）-5-（2,6-ジオキソ
ピペリジン-1-イル）ペンタノアート
Figure 0007195356000157
ADDP（41mg、0.16mmol、1.3当量）のTHF（0.6mL）での溶液を、（S）-tert-ブチル3-（
（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）-5-ヒドロキシペンタノアート（40mg、0.12m
mol、1.0当量）、グルタルイミド（14mg、0.12mmol、1.0当量）、ジイソプロピルエチル
アミン（24μL、0.14mmol、1.1当量）およびトリブチルホスフィン（40μL、0.16mmol、1
.3当量）のTHF（0.64mL）での溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、および
コットンウール（原綿とも言う）を有するピペットでろ過した。ろ液に水を加え、および
混合物を酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
ろ過し、および蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチルのヘキサンでの溶液（30ないし60％
）を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物
、34mg（66％）を淡黄色の油状物として提供した。m/z(M+H)+=419.3；RT=1.62分；純度=>
90％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100
B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B
：アセトニトリル。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.37-7.28(m、5H)、5.35(d、J=8.5Hz、1H)
、5.15-5.03(m、2H)、3.95-3.79(m、3H)、2.66-2.57(m、4H)、2.51-2.44(m、2H)、1.96-1
.87(m、2H)、1.83-1.71(m、2H)、1.43(s、9H)。
（S）-tert-ブチル3-アミノ-5-（2,6-ジオキソピペリジン-1-イル）ペンタノアート
Figure 0007195356000158
10％Pd/C（10mg）を、（S）-tert-ブチル3-（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミ
ノ）-5-（2,6-ジオキソピペリジン-1-イル）ペンタノアート（34mg、0.081mmol、1.00当
量）のEtOH（0.27mL）での溶液を含む窒素パージしたフラスコに加えた。フラスコを30秒
間真空下に置き、および窒素下に戻した。この手順を別の時間に行った。フラスコを再び
真空下に戻し、およびバルーンの水素は隔壁を通して挿入した。反応物を18時間激しく撹
拌した。フラスコを30秒間真空下に置き、および窒素下に戻した。この手順は他の2回行
った。溶液をCelite(R)上でろ過し、固体のケーキをEtOHで洗浄し、およびろ液を蒸発さ
せた。得られる生成物（23mg）を、この時点で酢酸エチルを溶媒として用いて上記反応に
再び供して、7.5mg（32％）の表題化合物を無色の油状物として提供した。m/z(M+H)+=285
.3；RT=1.08分；純度=77.8％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；
勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ
酸アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル。
（S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1
H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（2,6-ジオキソピペリジン-1-イル）ペンタノアー
ト
Figure 0007195356000159
HATU（7.1mg、0.019mmol、1.1当量）を、1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチ
ル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（5.5mg、0.017mmol、1.0当量）、HOAt（2.
3mg、0.017mmol、1.0当量）およびジイソプロピルエチルアミン（8.9μL、0.051mmol、3.
0当量）および（S）-tert-ブチル3-アミノ-5-（2,6-ジオキソピペリジン-1-イル）ペンタ
ノアート（7.5mg、0.017mmol、1.0当量）のDMF（0.17mL）での溶液に、0℃で加えた。反
応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルにおいて溶解し、および重炭酸ナ
トリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、および蒸発させ
て、6.5mg（65％、粗製）の表題化合物を提供した。m/z(M+H)+=591.3；RT=1.93分；純度=
言うのは難しい。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2
分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウ
ム；溶離液B：アセトニトリル。
（S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾー
ル-3-カルボキサミド）-5-（2,6-ジオキソピペリジン-1-イル）ペンタン酸
Figure 0007195356000160
ジオキサンでのHClの4M溶液（0.28mL、1.1mmol、100当量）を、粗製の（S）-tert-ブチ
ル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カ
ルボキミド）-5-（2,6-ジオキソピペリジン-1-イル）ペンタノアート（6.5mg、0.011mmol
、1.00当量）に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、および溶媒を蒸発させた。粗
生成物をMeCNの水での溶液（10mMのギ酸アンモニウムを含む、pH=3.8）（40ないし60％）
を用いてセミ分取HPLC-MS（カラムX-ブリッジ30×50）によって精製した。純粋な画分を
凍結乾燥して、0.65mg（11％）の表題化合物を白色固体として提供した。m/z(M+H)+=535.
3；RT=1.60分；純度=>99％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾
配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸
アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル。1H NMR(500MHz、CD3CN)δ7.88(d、J=7.3Hz、1
H)、7.74(t、J=7.1Hz、1H)、7.69(t、J=7.4Hz、1H)、7.52-7.46(m、2H)、6.64(s、1H)、4
.32-4.22(m、2H)、3.80-3.71(m、2H)、2.68-2.61(m、1H)、2.61-2.51(m、1H)、2.54(t、J
=6.7Hz、4H)、2.10-2.05(m、2H)、1.96-1.92(m、2H)、1.88-1.77(m、6H)、1.59-1.51(m、
2H)。
スキーム15：（3S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）
-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-2-メチル
ペンタン酸の調製
Figure 0007195356000161
試薬および条件：（a）LDA、-78℃、1時間；CH3I、78℃、4時間；（b）H2、10％Pd/C、
20％AcOH/EtOH、50psi、30時間；（c）SOCl2、還流、4時間、1-シクロペンチル-5-（2-（
トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸、DIPEA、THF、室温、2時
間；（d）Dess-Martin（デス・マーチン）、DCM、室温、16時間；（e）3,3-ジフルオロピ
ロリジン塩酸塩、NaBH（OAc）3、MeOH、室温、1時間；（f）ジオキサンでの4N HCl、室温
、4時間
Figure 0007195356000162
（3S）-tert-ブチル-3-（ベンジル（（S）-1-フェニルエチル）アミノ）-5-（ベンジル
オキシ）-2-メチルペンタノアート：-78℃にて窒素下で新たに蒸留（CaH2上）したジイソ
プロピルアミン（651μL、4.64mmol、2.20当量）の撹拌したTHF（10mL）の溶液に、n-BuL
i 2.46M/ヘキサン（1.80mL、4.43mmol、2.10当量）を滴下で加えた。結果として生じる溶
液を-78℃で1時間撹拌し、（S）-tert-ブチル3-（ベンジル（（S）-1-フェニルエチル）
アミノ）-5-（ベンジルオキシ）ペンタノアート（1.00g、2.11mmol、1.00当量）のTHF（2
mL）において溶解したものを滴下で加え、溶液を-78℃で2時間撹拌した。ヨードメタン（
525μL、8.44mmol、4.00当量）を滴下で加え、溶液を-78℃で4時間撹拌し、夜通し撹拌を
続け、この期間に温度をc.a.-10℃に上昇させた。反応は、1mlのNH4Clの飽和水溶液を加
えてクエンチ（停止とも言う）させ、15分撹拌し、THFを蒸発させ、残留物をNaHCO3飽和
水溶液（50ml）およびEtOAc（50ml）との間で分けた。有機層を50mlのNaHCO3飽和水溶液
、50mlのNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、ろ過し、ろ液を蒸発させ、残留
物を高真空下で乾燥して、表題化合物、953mg（92%）の粘ちょうな琥珀色の油状物を与え
た。m/z(M+H)+=488.3；RT=2.44分；純度：93％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5
μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8
の水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル。1H NMR(500MHz、DMSO、co
nformers（配座異性体）/回転異性体の混合物)δ7.40-7.15(m、15H)、4.47-4.36(m、2H)
、3.95-3.63(m、3H)、3.55-3.35(m、2H)、3.27-3.22(m、0.5H)、2.88-2.83(m、0.5H)、2.
36-2.25(m、1H)、1.88-1.75(m、1H)、1.70-1.60(m、1H)、1.31；1.32(2s、9H)、1.25-1.2
0(m、3H)、0.82-0.76(m、3H)。
Figure 0007195356000163
（3S）-tert-ブチル-3-アミノ-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタノアート：Parr shaker r
eactor（パーシェーカー反応器）において、（3S）-tert-ブチル-3-（ベンジル（（S）-1
-フェニルエチル）アミノ）-5-（ベンジルオキシ）-2-メチルペンタノアート（950mg、1.
95mmol、1.00当量）を20％AcOH/エタノール（50ml）において溶解した。器を窒素でパー
ジし、次いでPd/C 10％（600mg）を加えた。系を排気し（ハウスバキューム）、水素（45
psi）を充填し、5分間振とうした。系を2回パージし、次いで水素圧（50psi）下に置き、
および30時間振とうした。系を2×窒素でパージし、混合物をCelite(R)ケーキを通してろ
過し、エタノール4×10mlで洗浄し、ろ液および洗浄液をプールし、および蒸発させ（ロ
タベーパー（rotavapor、回転蒸発）、高真空）、表題の化合物、403mgを与え、それを次
の変換のために、そのまま使用した。
Figure 0007195356000164
（3S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-
1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタノアート：1-シクロペ
ンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（159mg
、0.49mmol）を窒素下で塩化チオニル（4mL）において4時間穏やかに還流した。揮発物を
蒸発させ、残留物をジオキサン4mLに再溶解し、溶媒を蒸発させ、固形物を高真空下で1時
間乾燥させた。この固体をTHFにおいて溶解し、DIPEA（257μL、1.48mmol、3.00当量）を
滴下で加え、次いで（3S）-tert-ブチル3-アミノ-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタノアート
（100mg、0.49mmol）をTHF（1mL）において溶解し-懸濁させた（dissolved-suspended）
。結果として生じる溶液は添加直後に白色懸濁物になった。窒素下で2時間撹拌し、EtOAc
（40ml）で希釈し、3×20mlのNaHCO3飽和水溶液、20mlのNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥
させ（MgSO4）、ろ過し、ろ液を蒸発させた。生成物をCombiFlash(R)、ドライパック、10
gカラム、20％EtOAcアイソクラチック2分、次に50％EtOAc/Hex.に対し6分、アイソクラチ
ック2分で精製した。最も純粋な画分をプールし、溶媒を蒸発させ、残留物を高真空下で
乾燥させて、表題化合物、83mg（33％）を無定形固体として与えた。m/z(M+H)+=510.4；R
T=1.96分；純度：99％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：
5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アン
モニウム；溶離液B：アセトニトリル。1H NMR(500MHz、DMSO)δ1.09-1.02(m、3H)、1.38(
s、1H)、ブロード(9H)、1.42(s、1H)、1.58-1.46(m、2H)、1.73-1.63(m、2H)、2.05-1 .7
5(m、6H)、2.73-2.60(m、1H)、3.48-3.36(m、2H)、4.25-4.10(m、2H)、4.50-4.44(m、2H)
、6.63(d、J=6.2Hz、1H)、7.55(d、J=7.5Hz、1H)、7.76(t、J=7.7Hz、1H)、7.82(t、J=7.
3Hz、1H)、7.82(t、J=7.3Hz、1H)、7.82(t、J=7.3Hz、1H)。
Figure 0007195356000165
（3S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-
1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-2-メチル-5-オキソペンタノアート：（3S）-tert-ブ
チル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-
カルボキサミド）-5-ヒドロキシ-2-メチルペンタノアート（80mg、0.157mmol）の、撹拌
した氷冷DCM（2mL）溶液に、窒素下でDess-Martin periodinane（デスマーチンペルヨー
ジナン）（100mg、0.236mmol、1.5当量）を添加した。白色の懸濁物を15分間、冷やして
撹拌し、室温に温め、および夜通し撹拌した。混合物をEtOAc（40mL）で希釈し、4×25mL
のNaHCO3飽和水溶液、25mlのNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、ろ過し、ろ液
を蒸発させ、残留物を高真空下で1時間乾燥させた。粗製の物質は次の変換のためにその
まま使用した。
Figure 0007195356000166
（3S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-
1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-2-メチル
ペンタノアート（AおよびB）
3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩（42mg、0.268mmol、1.00等量）の、撹拌したメタノ
ール（2mL）溶液に、窒素下、トリエチルアミン（50μL、0.358mmol、3.00当量）を添加
した。溶液を15分間撹拌し、次いで（3S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（
トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-2-メチル-5-オキ
ソペンタノアート（60mg、0.118mmol、1.00等量）のメタノール1mLでのものを添加した。
溶液を室温で1時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（トリアセト
キシ水素化ホウ素ナトリウムとも言う）（45mg、0.215mmol、1.80当量）を添加した。溶
液をさらに3時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（30mL）に取り込み、3×
20mLのNaHCO3飽和水溶液、20mLのNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、ろ過し
、ろ液を蒸発させた。残留物をCombiFlash(R)、12gカラム、DCMアイソクラチック3分、次
いで1％MeOH/DCMに対し6分間、アイソクラチック5分で精製した。2つの生成物を分けた；
（3S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-
1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-2-メチル
ペンタノアートA（極性がより一層低いジアステレオマー）、17.6mg（24％）の非晶質固
体[ジアステレオ異性体の1：1混合物に基づく49％]。
m/z(M+H)+=614.5；RT=2.12分；純度：95％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μ
m、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の
水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B：CH3CN。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.21(d、J=7
.1Hz、3H)、1.48(s、9H)、1.58-1.49(m、2H)、2.20-1.61(m、12H)、2.79-2.37(m、7H)、4
.16(p、J=7.6Hz、1H)、4.35-4.26(m、1H)、6.75(s、1H)、7.28(d、ブロード、J=9.8Hz、1
H)、7.32(d、ブロード、J=7.1Hz、1H)、7.65-7.56(m、2H)、7.80(dd、J=7.8、1.0Hz、1H)
。
（3S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-
1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-2-メチル
ペンタノアートB（極性がより一層高いジアステレオマー）、23.5mg（33％）の非晶質固
体[ジアステレオ異性体の1：1混合物に基づく65％]。
m/z(M+H)+=614.5；RT=2.12分；純度：93％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μ
m、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の
水中の10mMギ酸アンモニウム；溶離液B：CH3CN。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.22(d、J=6.1
Hz、3H)、1.48(s、9H)、1.55-1.50(m、2H)、2.17-1.70(m、12H)、2.74-2.37(m、7H)、4.2
1-4.12(m、1H)、4.32-4.23(m、1H)、6.74(s、1H)、7.32(d、J=7.2Hz、1H)、7.56-7.45(m
、1H)、7.65-7.57(m、2H)、7.80(d、J=7.2Hz、1H)。
Figure 0007195356000167
（3S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾー
ル-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-2-メチルペンタン酸（
酸1）：（3S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニ
ル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-2-メ
チルペンタノアートA（16mg、0.026mmol、1.00当量）を、4N HCl/ジオキサン溶液（4mL）
において溶解した。室温で4時間撹拌し、揮発物を蒸発させ、残留物を、CombiFlash(R)、
12gのBiotage（バイオタージ）KP-C18-HSカラム、10mM重炭酸アンモニウム水溶液のアイ
ソクラチック1分間、50％アセトニトリルに対して5分間、アイソクラチック3分間で精製
した。最も純粋な画分をプールし、大部分のアセトニトリルを蒸発させ、残った溶液を凍
結させ、および凍結乾燥して標記化合物、7.5mg（52％）の白色固体を与えた。m/z(M+H)+
=557.3；RT=1.54分；純度：98％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30m
m；勾配：5B 0.2分、5B-100B 1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMの
ギ酸アンモニウム；溶離液B：CH3CN。1H NMR(500MHz、DMSO)δ1.06(d、J=7.0Hz、3H)、1.
56-1.45(m、2H)、1.73-1.57(m、4H)、2.05-1.75(m、8H)、2.44-2.30(m、4H)、2.65-2.55(
m、3H)、4.23-4.09(m、2H)、6.63(s、1H)、7.56(d、J=7.5Hz、1H)、7.76(t、J=7.7Hz、1H
)、7.82(t、J=7.4Hz、1H)、7.88-7.79(s、ブロード、1H)、7.93(d、J=7.4Hz、1H)、11.70
(s、ブロード、1H)。
Figure 0007195356000168
（3S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾー
ル-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-2-メチルペンタン酸（
酸2）：（3S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニ
ル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-2-メ
チルペンタノアートB（22mg、0.036mmol、1.00当量）を、4N HCl/ジオキサン溶液（4mL）
に溶解した。室温で4時間撹拌し、揮発物を蒸発させ、残留物を、CombiFlash(R)、12gのB
iotage KP-C18-HSカラム、10mM重炭酸アンモニウム水溶液のアイソクラチック1分、40%の
アセトニトリルに対して5分、アイソクラチック4分で精製した。最も純粋な画分をプール
し、大部分のアセトニトリルを蒸発させ、残った溶液を凍結し、および凍結乾燥させ、表
題化合物、14.6mg（73％）の白色固体を与えた。m/z(M+H)+=557.2；RT=1.56分；純度：>9
9％。HPLC条件：カラム：XBridge(R)C18、3.5μm、4.6×30mm；勾配：5B 0.2分、5B-100B
1.8分、100B 1分；3mL/分。溶離液A：pH3.8の水中の10mMのギ酸アンモニウム；溶離液B
：CH3CN。1H NMR(500MHz、DMSO)δ13.20-11.80(s、ブロード、1H)、1.09(d、J=7.1Hz、3H
)、1.56-1.45(m、2H)、1.75-1.58(m、4H)、2.00-1.75(m、8H)、2.45-2.32(m、4H)、2.73-
2.55(m、3H)、4.15-4.05(m、1H)、4.20(p、J=7.2Hz、1H)、6.62(s、1H)、7.56(d、J=7.5H
z、1H)、7.76(t、J=7.7Hz、1H)、7.82(t、J=7.4Hz、1H)、7.93(d、J=7.4Hz、1H)、8.13-7
.92(s、ブロード、1H)
スキーム16：（3S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）
-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ヘキサン
酸の調製
Figure 0007195356000169
試薬および条件：a）CH3MgBr、THF、-78℃、4時間；b）Dess-Martin試薬、DCM、12時間
；c）3,3-ジフルオロピペリジン.HCl、NaBH（OAc）3、DCE、室温、12時間；d）TFA、DCM
、室温、2時間、90％。
Figure 0007195356000170
（3S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-
1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-ヒドロキシヘキサノアート：（S）-tert-3-（1-シ
クロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミ
ド）-5-オキソペンタノアート（230mg、0.466mmol）のTHF（10mL）での溶液に、-78℃でC
H3MgBrの溶液（0.31mL、0.93mmol、Et2Oでの3.0M）をゆっくり加えた。混合物を-78℃で3
0分間撹拌した。次いで、溶液を室温に温め、および4時間撹拌した。反応を水（2mL）で
クエンチした。次いで、溶液をEt2O（3×15mL）で抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾
燥させ、真空において濃縮し、および0-40％EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲル上のク
ロマトグラフィーにより精製して、既知の（3S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-
（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-ヒドロキ
シヘキサノアートを与え、85％の無色の油状物を生じる。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.23-
1.29(m、3H)、1.39-1.61(m、11H)、1.80-2.16(m、8H)、2.58-2.74(m、2H)、3.91-4.05(m
、1H)、4.08-4.25(m、1H)、4.43-4.68(m、1H)、6.73-6.79(m、1H)、7.29-7.37(m、1H)、7
.49-7.70(m、3H)、7.76-7.87(m、1H)。LC-MS(ESI)：m/z[M+H+]510.5。
Figure 0007195356000171
（S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1
H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-オキソヘキサノアート：粗製の（3S）-tert-ブチル
3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カル
ボキサミド）-5-ヒドロキシヘキサノアート（100mg 0.196mmol）のDCM（6mL）での溶液に
、重炭酸ナトリウム（33mg、0.39mmol）を加え、次いでDess Martins試薬（166mg、0.39m
mol）を続けた。混合物を夜通し撹拌した後、反応を10％重炭酸ナトリウム水溶液（2mL）
でクエンチした。次いで、溶液をEt2O（3×15mL）で抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で
乾燥させ、真空中で濃縮し、および0-40％EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのク
ロマトグラフィーにより精製して、既知のケトン（S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチ
ル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-オ
キソヘキサノアート、収率85％無色油状物を与えた。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ1.45(s、9
H)、1.78-2.04(m、8H)、1.50-1.61(m、2H)、2.20(s、3H)、2.66-2.76(m、2H)、2.90-3.10
(m、2H)、4.08-4.23(m、1H)、4.65-4.82(m、1H)、6.74(s、1H)、7.28-7.36(m、1H)、7.51
-7.67(m、3H)、7.76-7.84(m、1H)。LC-MS(ESI)：m/z[M+H+]508.5。
Figure 0007195356000172
（3S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾー
ル-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ヘキサン酸（AおよびB
）：ケトン（S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェ
ニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-オキソヘキサノアート（75mg、0.147mmol
）、3,3-ジフルオロピペリジン塩酸塩（28mg、0.177mmol）、破砕した4Aモレキュラーシ
ーブのジクロロエタン（10mL）での溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（63
mg、0.294mmol）で処理し、および得られる混合物を環境温度で夜通し撹拌した。シーブ
をCelite(R)のプラグを通してろ別し、ろ液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブ
ラインで洗浄した。合わせた水溶液をジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機抽出物を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、および溶媒を減圧下で蒸発させ、0-35％EtOAc/ヘキサンで
溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、2つのジアステレオ異性体
（AおよびB）を与えた。
（3S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾー
ル-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ヘキサン酸（A、極性が
より一層低いジアステレオマー）、20mg（30％）の無色油状物を産生する。1H NMR(300MH
z、CDCl3)δ1.02(d、J=6.59Hz、3H)、1.47(s.、9H)、1.50-1.61(m、2H)、1.69-2.05(m、1
2H)、2.31-2.46(m、1H)、2.55-2.71(m、4H)、2.72-2.92(m、2H)、4.10-4.23(m、1H)、4.4
5-4.60(m、1H)、6.75(s、1H)、7.30-7.43(m、1H)、7.56-7.67(m、3H)、7.77-7.83(m、1H)
。LC-MS(ESI)：m/z[M+H+]613.7。
（3S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾー
ル-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ヘキサン酸（B、極性が
より一層高いジアステレオマー）、6.5mg（10％）の無色の油状物を産生する。1H NMR(30
0MHz、CDCl3)δ0.98(d、J=6.59Hz、3H)、1.45(s、9H)、1.50-1.61(m、2H)、1.67-2.18(m
、12H)、2.31-2.46(m、1H)、2.61-2.95(m、6H)、4.04-4.22(m、1H)、4.44-4.58(m、1H)、
6.75(s、1H)、7.28-7.35(m、1H)、7.51-7.68(m、3H)、7.77-7.84(m、1H)。LC-MS(ESI)：m
/z[M+H+]613.8。
Figure 0007195356000173
（3S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾー
ル-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ヘキサン酸（酸1）：（
3S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3
-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ヘキサン酸（A）（20mg）の
DCM：TFA（1：1、1mL）での溶液に加え、および室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去し
、およびCHCl3で希釈した。溶媒を除去して、90％の（3S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2
-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフ
ルオロピペリジン-1-イル）ヘキサン酸（酸1）を白色固体として提供した。1H NMR(300MH
z、CDCl3)δ1.40-1.56(m、6H)、1.77-2.21(m、12H)、2.43-2.63(m、1H)、2.70-2.81(m、2
H)、3.2-3.93(m、4H)、4.07-4.24(m、1H)、4.45-4.65(m、1H)、6.74(s、1H)、7.37-7.28(
m、1H)、7.62(t、J=6.40Hz、2H)、7.81(d、J=8.48Hz、1H)、7.85-7.98(m、1H)。LC-MS(ES
I)：m/z[M+H+]557.9、[M-H+]556.0。
Figure 0007195356000174
（3S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾー
ル-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ヘキサン酸（酸2）：（
3S）-3-（1-シクロペンチル-5-（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3
-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ヘキサン酸（B）（6mg）のD
CM：TFA（1：1、1mL）での溶液に添加し、および室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧除去
し、およびCH2Cl2で希釈した。溶媒を除去して、90％の（3S）-3-（1-シクロペンチル-5-
（2-（トリフルオロメチル）フェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジ
フルオロピペリジン-1-イル）ヘキサン酸（酸2）を白色固体として提供した。1H NMR(300
MHz、CDCl3)δ1.32-1.58(m、6H)、1.78-2.43(m、12H)、2.80-2.95(m、2H)、3.04-3.61(m
、4H)、4.16(d、J=6.97Hz、1H)、4.25-4.44(m、1H)、6.74(br. s.、1H)、7.28-7.37(m、1
H)、7.63(t、J=6.12Hz、2H)、7.81(d、J=7.91Hz、1H)、8.02-8.23(m、1H)。LC-MS(ESI)：
m/z[M+H+]557.9、[M-H+]556.1。
スキーム17：（S）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-
イル）-1-オキソペンタン-3-イル）-1-シクロペンチル-5-（3-（トリフルオロメチル）ピ
リジン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの調製
Figure 0007195356000175
エチル1-シクロペンチル-5-（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）-1H-ピラゾ
ール-3-カルボキシラート：85（0.90g、4.0mmol）のEt2O（40ml）での溶液に、-78℃で、
nBuLi（1.9ml、ヘキサン中2.5M、4.8mmol）を滴下で加えた。添加後に、混合物を-78℃で
1時間撹拌し、次いでBu3SnCl（1.20ml、4.4mmol）の滴下添加を続けた。この温度で1時間
撹拌を持続し、および次いで緩徐に室温まで温めた。溶液を塩化アンモニウム（飽和、20
ml）でクエンチし、およびヘキサン（20ml）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、
および濃縮した。濃縮物をヘキサンで粉砕し（triturate）、ろ過し、および濃縮して、
褐色の油状物（1.51g）を与えた。
上記の油状物（0.79g）、ブロモピラゾール（0.43g、1.5mmol）およびトルエン（15ml
）の密閉管における混合物に、N2下でPd（PPh3）2Cl2（53mg、0.075mmol）を添加した。
混合物を120℃で40時間加熱した。次にそれを濃縮し、およびヘキサン中のEAを用いて精
製して、望ましい生成物86（50mg）を黄色油状物として与えた。1H NMR(200MHz、CDCl3)
：δ=1.39(t、3H、J=7.4Hz)、1.40-1.70(m、2H)、1.80-2.30(m、6H)、4.30-4.50(m、3H)
、6.91(s、1H)、7.40-7.60(m、1H)、8.17(d、1H、J=8.0Hz)、8.93(d、1H、J=4.6Hz)；LC-
MS(ESI)：m/zを以下について算出C17H20F3N3O2[M+H+]：354、検出：354.0。
1-シクロペンチル-5-（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）-1H-ピラゾール-3
-カルボン酸：エチル1-シクロペンチル-5-（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル
）-1H-ピラゾール-3-カルボキシラート（50mg、0.141mmol）のTHF（5ml）およびH2O（1ml
）での溶液に、LiOH（10mg）を添加した。混合物を室温で20時間撹拌し、PH4に酸性化し
、およびEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、および（必要に
応じて）精製して、表題化合物（45mg）を褐色固体として与えた；1H NMR(200MHz、CDCl3
)：δ=1.40-1.70(m、2H)、1.80-2.30(m、6H)、4.40-4.60(m、1H)、6.99(s、1H)、7.50-7.
60(m、1H)、8.17(d、1H、J=8.0Hz)、8.93(d、1H、J=4.4Hz)；LC-MS(ESI)：m/zを以下につ
いて算出C15H16F3N3O2[M+H+]：326、検出：325.9。
（S）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-
イル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペ
ンタノアート：1-シクロペンチル-5-（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）-1H-
ピラゾール-3-カルボン酸（42mg、0.15mmol）、（S）-tert-ブチル3-アミノ-5-（3,3-ジ
フルオロピペリジン-1-イル）ペンタノアート（67mg、0.23mmol）、Et3N（0.060ml、0.60
mmol）およびTBTU（72mg、0.22）のMeCN（5ml）での混合物を室温で15時間撹拌した。混
合物をEtOAcで希釈し、およびNaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し
、および0-10％MeOHのDCM（1％NH3を有する）でのものを用いて精製して、表題化合物（5
8mg）を無色油状物として与えた；1H NMR(200MHz、CDCl3)：δ=1.40(s、9H)、1.50-2.20(
m、14H)、2.30-2.80(m、8H)、4.30-4.60(m、2H)、6.61(d、1H、J=9.8Hz)、6.89(s、1H)、
7.40-7.60(m、1H)、8.13(d、1H、J=8.0Hz)、8.91(d、1H、J=4.0Hz)；LC-MS(ESI)：m/zを
以下について算出C29H39F5N5O3[M+H+]：600、検出：599.8。
（S）-3-（1-シクロペンチル-5-（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）-1H-ピ
ラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタン酸：（S
）-tert-ブチル3-（1-シクロペンチル-5-（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イル）
-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）ペンタノ
アート（50mg）のDCM（2ml）での溶液に、HCl（ジオキサン中4M、0.1ml）を加えた。混合
物を室温で15時間撹拌し、および濃縮乾固して酸をHCl塩として与えた。（40mg）。LC-MS
（ESI）：C25H31F5N5O3[M+H+]について計算したm/z：544、検出：543.7。
（S）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-5-（3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル）-1-オ
キソペンタン-3-イル）-1-シクロペンチル-5-（3-（トリフルオロメチル）ピリジン-2-イ
ル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド：（S）-3-（1-シクロペンチル-5-（3-（トリフル
オロメチル）ピリジン-2-イル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）-5-（3,3-ジフルオ
ロピペリジン-1-イル）ペンタン酸塩酸塩（40mg、0.073mmol）、シクロブチルアミン（10
mg、0.10mmol）、Et3N（0.030ml、0.29mmol）およびTBTU（24mg、0.10）のMeCN（5ml）で
の混合物を室温で15時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、およびNaHCO3で洗浄した。
有機層を乾燥させ（Na2SO4）、濃縮し、および0-10％MeOHのDCM（1％NH3を有する）での
ものを用いて精製して、表題生成物（34mg）を白色固体として与えた。1H NMR(200MHz、C
DCl3)：δ=1.40-2.80(m、28H)、4.30-4.50(m、3H)、6.42(d、1H、J=8.4Hz)、6.90(s、1H)
、7.50-7.70(m、1H)、8.14(d、1H、J=8.2Hz)、8.91(d、1H、J=4.0Hz)；LC-MS(ESI)：m/z
を以下について算出C29H38F5N6O2[M+H+]：597、検出：596.8；LC純度：96.4%。
スキーム18：（S）-tert-ブチル3-アミノ-5-シクロヘキシルペンタノアートの調製
Figure 0007195356000176
試薬および条件：a）PCC、DCM、室温、3時間、100％ b）（EtO）2POCH2CO2 tBu、BuLi
、THF、-78℃ないし室温、1時間 c）（S）-N-ベンジル-N-α-メチル-ベンジルアミン、B
uLi、THF、-78℃、3時間 d）10％Pd/C、H2、45psi、20％AcOH/EtOH、室温、24時間。
Figure 0007195356000177
3-シクロヘキシルプロパナール。商業上入手可能な3-シクロヘキシルプロパノール（45
.5g、0.32mol）のCH2Cl2（1000mL）での溶液に、PCC（103.5g、0.48mol）、Celite(R)545
（50g）を加え、および室温で3時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテル（1000mL）で
希釈し、室温で1時間撹拌した後、それをCelite(R)およびシリカゲル（1：1）パッドを通
してろ過した。ろ液を濃縮して粗製の残留物を与えた。粗生成物をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（0-30％EtOAc/ヘキサン）により精製して、標記化合物を油状物（50
.7g）として与え、それはNMR分析によって判断されるように残留ヘキサンを含有した。1H
NMR(300MHz、CDCl3)δ0.83-0.98(m、3H)、1.15-1.31(m、4H)、1.49-1.56(m、2H)、1.61-
1.73(m、4H)、2.41-2.46(m、2H)、9.77(s、1H)。
Figure 0007195356000178
（E）-tert-ブチル5-シクロヘキシルペント-2-エノアート。tert-ブチルジエチルホス
ホノアセタート（82.67mL、0.352mol）のTHFでの撹拌した溶液（500mL）に、n-BuLi（ヘ
キサンでの2.5M）（141mL、0.352mol）を-78℃で冷却しながら滴下によりゆっくり加えた
。-78℃で30分間撹拌した後、また-78℃で冷却した250mLのTHF中の3-シクロヘキシルプロ
パナール（50.7g、0.32mol）の溶液を、カニューレを介して移した。得られる溶液を-78
℃で40分間撹拌した後、室温で加温し、および次いで40分間撹拌した。その後、溶液を-7
8℃に冷却し、およびNH4Cl飽和水溶液（250mL）でクエンチした。層を分離し、および水
性層をDCM（3×200mL）において抽出し、および合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥させ、
ろ過し、および溶媒を真空において蒸発させて粗残留物を与えた。粗生成物をシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィー（0-2％EtOAc/ヘキサン）によって精製して、表題化合物
を油状物として与えた（59.8g、78％）。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ0.82-0.94(m、3H)、1.
11-1.37(m、3H)、1.48(s、9H)、1.63-1.87(m、3H)、2.14-2.21(m、2H)、3.73-3.77(m、1H
)、4.12-4.22(m、2H)、5.73(dt、J=15.45、1.51Hz、1H)、6.86(m、1H)。
Figure 0007195356000179
（S）-tert-ブチル3-（ベンジル（（S）-1-フェニルエチル）アミノ）-5-シクロヘキシ
ルペンタノアート：（S）-N-ベンジル-N-α-メチルベンジルアミン（84.86g、0.402mol）
のTHFでの撹拌した溶液（312mL）に、-78℃で冷却しながらn-BuLi（ヘキサン中2.5M）（1
61mL、0.402mol）をゆっくり加えた。30分後、また-78℃でのTHFの100mLにおいて（E）-t
ert-ブチル5-シクロヘキシルペント-2-エノアート（59.81g、0.251mol）の溶液を、カニ
ューレを介して移した。得られる溶液を-78℃で3時間撹拌した後、NH4Cl飽和水溶液（200
mL）でクエンチした。室温に温めることにより、THFを除去し、および水性層をDCM（3×2
00mL）において抽出した。合わせた有機層を10％クエン酸水溶液で洗浄して（3×50mL）
、過剰のアミンを除去した。次いで、有機層を、NaHCO3水溶液（50mL）、ブライン（50mL
）で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、および溶媒を真空下に除去して粗生成物を与えた。粗生
成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（0-2％EtOAc/ヘキサン）によって精製
して、表題化合物を油状物として与えた（97.3g、86％）。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ0.80
-0.90(m、4H)、1.04-1.33(m、9H)、1.39(m、9H)、1.60-1.74(m、4H)、1.82-1.99(m、2H)
、3.21-3.29(m、1H)、3.47(d、J=14.69Hz、1H)、3.76-3.84(m、2H)、7.20-7.43(m、10H)
Figure 0007195356000180
（S）-tert-ブチル3-アミノ-5-シクロヘキシルペンタノアート
（S）-tert-ブチル3-（ベンジル（（S）-1-フェニルエチル）アミノ）-5-シクロヘキシ
ルペンタノアート（50g、0.111mol）および10％Pd/C（7.44g）の20％AcOH/EtOH（500mL）
での混合物を、45psiで24時間水素化した。混合物をCelite(R)パッドを通してろ過し、お
よび濃縮した。残留物をDCM（500mL）において溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性化
した。層を分離し、および水性層をDCM（3×200mL）で抽出した。合わせたDCM抽出物をNa
2SO4で乾燥させ、ろ過し、および溶媒を真空下に除去して、澄んだ油状物として粗生成物
（28.3g、100％）を取得した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ0.85-0.95(m、3H)、1.11-1.27(m
、6H)、1.46(s、9H)、1.62-1.75(m、6H)、2.128-2.22(m、1H)、2.34-2.40(m、1H)、3.05-
3.14(m、1H)
スキーム19：（S）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-5-シクロヘキシル-1-オキソペンタ
ン-3-イル）-1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボ
キサミドの調製
Figure 0007195356000181
試薬および条件：a）tert-ブチル（S）-3-アミノ-5-シクロヘキシルペンタノアート、B
OP、Et3N、THF、室温、1.5時間；b）TFA、DCM、室温、1.5時間；c）シクロブチルアミン
、BOP、Et3N、THF、室温、3時間。
Figure 0007195356000182
（S）-tert-ブチル5-シクロヘキシル-3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェ
ニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）ペンタノアート
1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボン酸（100m
g、0.316mmol）をTHF（5mL）において溶解した。この溶液にベンゾトリアゾール-1-イル-
オキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（BOP）（18
4mg、0.416mmol）およびトリエチルアミン（0.130mL、0.948mmol）を加えた。得られる混
合物を室温で15分間撹拌した。0.4mLのTHF中のtert-ブチル（S）-3-アミノ-5-シクロヘキ
シルペンタノエート（89mg、0.347mmol）を滴下で加え、および室温で3時間撹拌した。TH
Fを減圧下で蒸発させ、水を残留物に加え、および水性層をCH2Cl2（3×15mL）で抽出した
。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、および次いでNa2SO4で乾燥し、続いてろ過し
た。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Et
OAc：Hex）で精製して、標記化合物を油状物として与えた（152mg、87％）。1H NMR(CDCl
3 、300MHz)δ0.81-0.96(m、2H)、1.10-1.38(m、8H)、1.48(s、9H)、1.59-1.77(m、8H)、
1.81-1.96(m、4H)、2.00-2.16(m、2H)、2.55(d、J=5.46Hz、2H)、3.73(s、3H)、3.74(s、
3H)、4.21-4.30(m、1H)、4.30-4.43(m、1H)、6.62(d、J=8.48Hz、2H)、6.67(s、1H)、7.2
5(br. s.、1H)、7.37(t、J=8.38Hz、1H)。MS m/z：以下について算出C32H47N3O5553.73[M
]+、検出555.0[M+H]+、
Figure 0007195356000183
（S）-5-シクロヘキシル-3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピ
ラゾール-3-カルボキサミド）ペンタン酸
（S）-tert-ブチル5-シクロヘキシル-3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェ
ニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド）ペンタノアート（150mg）のDCMでの溶液（2ml
）に、HCl（ジオキサン中4M、0.7ml）を添加した。混合物を室温で15時間撹拌し、および
濃縮乾固させて酸をHCl塩として与えた（120mg）。1H NMR(CDCl3 、300MHz)δppm0.78-1.
00(m、3H)、1.09-1.40(m、6H)、1.49-1.77(m、4H)、1.71(t、J=7.44Hz、4H)、1.82-1.98(
m、4H)、1.99-2.13(m、2H)、2.65-2.80(m、2H)、3.73(s、3H)、3.74(s、3H)、4.21-4.33(
m、2H)、6.63(d、J=8.48Hz、2H)、6.68(s、1H)、7.29(s、1H)、7.38(t、J=8.38Hz、1H)。
MS(ESI)m/z：以下について算出C28H39N3O5497.63[M]+、検出496.7[M-H]-
Figure 0007195356000184
（S）-N-（1-（シクロブチルアミノ）-5-シクロヘキシル-1-オキソペンタン-3-イル）-
1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
（S）-5-シクロヘキシル-3-（1-シクロペンチル-5-（2,6-ジメトキシフェニル）-1H-ピ
ラゾール-3-カルボキサミド）ペンタン酸（97mg、0.195mmol）をTHF（5mL）において溶解
した。本溶液に、ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスファート（BOP）（95mg、0.214mmol）およびトリエチルアミン
（0.080mL、0.585mmol）を加えた。得られる混合物を室温で15分間撹拌した。0.4mLのTHF
でのシクロブチルアミン（33mg、0.389mmol）を滴下で加え、および室温で3時間撹拌した
。THFを減圧下で蒸発させ、水を残留物に加え、および水性層をCH2Cl2（3×15mL）で抽出
した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、および次いでNa2SO4で乾燥し、続いてろ
過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（EtOAc：Hex）によって精製して、標記化合物を白色固体（80mg、75％）として与えた。
1H NMR(CDCl3 、300MHz)δppm0.88(d、J=11.30Hz、2H)、1.12-1.39(m、6H)、1.60-1.77(m
、9H)、1.80-1.97(m、6H)、2.00-2.13(m、2H)、2.18-2.32(m、2H)、2.24(d、J=7.16Hz、2
H)、2.53(d、J=6.40Hz、2H)、3.74(s、3H)、3.73(s、3H)、4.15-4.46(m、3H)、6.63(d、J
=8.29Hz、2H)、6.67(s、1H)、6.75(d、J=8.29Hz、1H)、7.06(d、J=9.04Hz、1H)、7.38(t
、J=8.38Hz、1H)。MS(ESI)m/z：以下について算出C32H46N4O4550.73[M]+、検出551.6[M+H
]
化合物のアペリンアゴニスト活性の特徴付け
上記の化合物を、Giddings（ギディングズ）らによって記載された方法を用いて、アペ
リンアゴニストとしてのそれらのインビトロ活性について研究した。Giddingsら、2010 I
nt JHigh Thro Screen.（2010インターナショナル・ジャーナル・オブ・ハイ・スループ
ット・スクリーニング）1：39-47は、その内容が、参照によりその全体においてここに組
み込まれる。Giddingsらに記載の方法は陽性コントロールとしてApelin（アペリン）-13
を用いる。
Figure 0007195356000185
Figure 0007195356000186
Figure 0007195356000187
Figure 0007195356000188
Figure 0007195356000189
Figure 0007195356000190
Figure 0007195356000191
Figure 0007195356000192
Figure 0007195356000193
Figure 0007195356000194
Figure 0007195356000195
Figure 0007195356000196
Figure 0007195356000197
Figure 0007195356000198
Figure 0007195356000199
Figure 0007195356000200
Figure 0007195356000201
Figure 0007195356000202
Figure 0007195356000203
Figure 0007195356000204
Figure 0007195356000205
Figure 0007195356000206
Figure 0007195356000207
Figure 0007195356000208
Figure 0007195356000209
Figure 0007195356000210
5.3。細胞取り込みアッセイ
Caco-2細胞（クローンC2BBe1）は、American Type Culture Collection（アメリカン・
タイプ・カルチャー・コレクション、アメリカ培養細胞系統保存機関とも言う、Manassas
（マナッサス）、VA（バージニア州））から入手した。細胞単層を、12ウェルのCostar T
ranswell（コースター・トランズウェル）プレートにおいて、コラーゲンコートした微孔
質ポリカーボナート膜上でコンフルエントまで増殖させた。プレートの詳細とそれらの検
定を以下に示す。透過性アッセイ緩衝剤は、pH7.4で10mM HEPESおよび15mMグルコースを
含むハンクス平衡塩類溶液（Hanks’ balanced salt solution、HBSS）であった。レシー
バーチャンバーでの緩衝剤にはまた、1％ウシ血清アルブミンも含まれた。投薬溶液濃度
は、アッセイ緩衝剤において各試験物について5μMであった。細胞単層を頂端側（A対B）
または側底側（B対A）に投与し、および加湿インキュベーターにおいて37℃にて5％CO2と
共にインキュベートした。サンプル（試料とも言う）を120分間でドナーおよびレシーバ
ーチャンバーから採取した。各測定は二重に行った。実験後、すべてのアッセイ緩衝剤を
インサート（挿入物）から除去した。細胞単層を、ブランク500μMルシファーイエローを
A対B側に、およびブランクHBSSをB対A側に共に投与し、および37℃でインキュベートした
。サンプルを60分でB対A側から採取した。フラックス期間中に細胞単層に損傷が与えられ
ないことを確実にするために、各単層についてルシファーイエローのフラックスを測定し
た。すべてのサンプルは、エレクトロスプレーイオン化を用いてLC-MS/MSにより分析した
。見かけの透過性（Papp）および回収率（percent recovery）は以下のように算出した：
Papp=（dCr/dt）×Vr/（A×CA） （1）
回収率=100×（（Vr×Cr 最終）+（Vd×Cd 最終））/（Vd×CN） （2）
式中、dCr/dtは、レシーバーコンパートメントにおける累積濃度対μMs-1における時間
の勾配であり；
Vrはレシーバーコンパートメントのcm3における容量であり；
Vdはドナーコンパートメントのcm3における容量であり；
Aはインサートの面積であり（12ウェルのトランスウェルについては1.13cm2）；
CAは、μMにおける公称投薬濃度および測定された120分間ドナー濃度の平均であり；
CNは、μMにおける投薬溶液の名目上の濃度であり；
Cr 最終は、インキュベーション期間の最後でのμMにおける累積レシーバ濃度であり；
Cd 最終は、インキュベーション期間の最後でのμMにおけるドナーの濃度である。
流出比率（Efflux ratio、ER）はPapp（B対A）/Papp（A対B）として規定される。
吸着電位分類（Absorption Potential Classification）：
Papp（A対B）<1.0×10-6cm/s：低
Papp（A対B）≧1.0×10-6cm/s：高
有意な流出は次のように規定される：ER≧2.0およびPapp（B対A）≧1.0×10-6cm/
Figure 0007195356000211
化合物のインビボでの血圧降下活性
選定化合物は、意識がある、遠隔測定された雄性のSprague-Dawley rats（スプラーグ
ドーリーラット）において、血圧低下を含め、血行力学的変化（血行動態変化とも言う）
に対する経口投与のそれらの影響について評価された。アペリンペプチドは、血圧を低下
させることが知られ、例えば、Tatemoto（タテモト）, K.ら、Regul. Pept.（レギュレー
トリー・ペプチヅ）2001、99、87-92である。
動物は、おおよそ7-9週齢であり、および手術の直前に247gないし263gの間で秤量され
た。投与される用量レベルは7.5、15または30mg/kgであり、ドーズ容量は10mL/kgであり
、および投与のドーズ経路は経口的強制飼養（oral gavage）であった。以下に示すよう
に、動物を交差実験的処置スケジュールに割り当てた。
Figure 0007195356000212
収集データは、収縮期、拡張期、および平均動脈血圧（MAP）を含んだ。データ収集の
時点は、おおよそ48時間（処置1の前）またはおおよそ24時間（処置2-4の前）の投与前の
ベースラインについて2分毎の10秒間であった。投与後のデータ収集は、処置ごとにおお
よそ24時間を通して収集した（データを2分ごとに10秒間収集した）。得られるデータを
、ベースラインからmmHgにおける2-5時間の平均変化として以下に示す。
Figure 0007195356000213
雄性Sprague-Dawleyラットへの経口的強制飼養による化合物423の処置は、血圧におい
て軽度の持続的な低下をもたらし、および化合物551の処置は、血圧での用量依存性の軽
度の持続的な低下をもたらした。
本開示は、その詳細な説明と関連して、それについて記載するが、前述の説明は、例示
することを意図しており、および本開示の範囲を制限するものではないことを理解すべき
である。本開示の他の態様、利益、および修飾は、以下に記載されるクレームの範囲内で
ある。この明細において引用されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも
各個々の刊行物または特許出願が具体的に、および個別に参照により組み込まれることが
表示されるかのように、参照によりここに組み込まれる。

Claims (28)

  1. 式I：
    Figure 0007195356000214
     I
    で表され、
    式中、
    R1は、式：
    Figure 0007195356000215
     で表され、そこでは、
    Figure 0007195356000216
     は、フェニル、ピリジル、又はピリミジニルであり；
    各Aは、無関係にフルオロ置換C 1-3 アルキル、-CF3、-CN、F、又は-SF5であり；
    nは、1又は2であり；
    第１の置換基Aは、記載されているピラゾール環からの結合点に対してオルトに位置しており、
    R2は、C3-8アルキル、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C3-8シクロアルキル、または5から7員のヘテロアリールであり；
    R4は、随意に置換されるC1-8アルキル、随意に置換されるC2-8アルケニル、随意に置換されるC3-8シクロアルキル、C1-8アルキル-C3-8シクロアルキル、又は(CH2)xNR7R8であり；
    R5は、アダマンタニル、随意に置換されるC1-8アルキル、C1-8アルキルアルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C1-8アルキル-C3-8シクロアルキル、C1-8アルキル-C3-8シクロアルキル-CO2R7、C1-8アルキル-グアニジニル、C1-8アルキル-テトラゾール-5-オン、C2-4アルキル-ヘテロシクロアルキル、C1-8アルキル-チオエーテル、C1-8アルキル-チオール、随意に置換されるC2-8アルケニル、随意に置換されるC3-8アルキニル、随意に置換されるC3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-CO2R7、(CH2)xNR7R8、(CH2)xOR7、(CH2)xNR9COR7、(CH2)xNR9SO2R7、(CH2)xNR9CO2R7、(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHSO2R7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xxCO2R7、(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、CONR7R8、CONR7(CH2)xCO2R8、CONR7CHR8CO2R9、NHCO2R7、又は(CH2)xSO2NR7R8であり；
    R6は、Hであり；或いは、
    R4およびR5は、一緒に4-8員環を形成するか；または
    R4およびR5は、一緒に一またはそれよりも多くのカルボニル基を有する5-8員の含窒素環を形成し；
    各R7およびR8は、無関係にH、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C1-8アルキルアルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C1-8アルキルテトラゾール-5-オン、C1-8アルキルグアニジニル、C1-8アルキルチオエーテル、C1-8アルキルチオール、C2-8アルケニル、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、(CH2)xCONHR9、(CH2)xCOR9、(CH2)xCO2R9、又は5から7員のヘテロアリールであるか；または
    R7およびR8は、一緒に3-9員環を形成し、それは、一またはそれよりも多くのヘテロ原子を含んでよいか；または
    R7およびR8は、一緒に一またはそれよりも多くのカルボニル基を有する5-8員の含窒素環を形成し；
    R9は、H、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、5から7員のヘテロアリール、またはヒドロキシルであり；
    各xは、無関係に0、1、2、3、4、5、6、7、又は8であり；
    各xxは、無関係に1、2、3、4、5、6、7、又は8であり；および
    各yは、無関係に1、2、3、4、5、6、7、又は8である、
    化合物、または薬学的に許容可能な塩。
  2. nが2であり、且つ、各AがそれぞれFであるか；
    nが2であり、且つ、各AがそれぞれCF3及びFであるか；或いは
    nが1であり、且つ、AがCF3である、
    請求項１の化合物。
  3. R2が、随意に置換されるC3-8アルキルである、請求項１又は２の化合物。
  4. R2が、随意に置換されるC1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)である、請求項１又は２の化合物。
  5. R2が、随意に置換されるC3-8シクロアルキルである、請求項１又は２の化合物。
  6. R2が、随意に置換されるシクロペンチルである、請求項１又は２の化合物。
  7. R2が、随意に置換される5から7員のヘテロアリールである、請求項１又は２の化合物。
  8. R4が、随意に置換されるC1-8アルキル、随意に置換されるC2-8アルケニル、随意に置換されるC3-8シクロアルキル、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、又は(CH2)xNR7R8であり；
    R5が、アダマンタニル、随意に置換されるC1-8アルキル、C1-8アルキルアルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)-CO2R7、C1-8アルキル(グアニジニル)、C1-8アルキル(テトラゾール-5-オン)、C2-4アルキル(ヘテロシクロアルキル)、C1-8アルキル(チオエーテル)、C1-8アルキル(チオール)、随意に置換されるC2-8アルケニル、随意に置換されるC3-8アルキニル、随意に置換されるC3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルキル-CO2R7、(CH2)xNR7R8、(CH2)xOR7、(CH2)xNR9COR7、(CH2)xNR9SO2R7、(CH2)xNR9CO2R7、(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHSO2R7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、CONR7R8、CONR7(CH2)xCO2R8、CONR7CHR8CO2R9、NHCO2R7、又は(CH2)xSO2NR7R8であり；且つ
    R6が、Hである、
    請求項２の化合物。
  9. R5が、随意に置換されるC1-8アルキル、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、随意に置換されるC3-8シクロアルキル、(CH2)xNR7R8、(CH2)xNHCOR7、(CH2)xNHCO2R7、(CH2)xCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、(CH2)xCONR7(CH2)yR9、(CH2)xCOR7、(CH2)xCO2R7、CHR7COR9、CHR7CONHCHR8COR9、又はCONR7R8である、請求項８の化合物。
  10. 各R7およびR8が、無関係にH、C1-8アルコキシ、C1-8アルキル、C1-8アルキルアルコール、C1-8アルキルアミノ、C1-8アルキルアミド、C1-8アルキル(C3-8シクロアルキル)、C1-8アルキルテトラゾール-5-オン、C1-8アルキルグアニジニル、C1-8アルキルチオエーテル、C1-8アルキルチオール、C2-8アルケニル、C3-8アルキニル、C3-8シクロアルキル、(CH2)xCONHR9、(CH2)xCOR9、(CH2)xCO2R9、又は5から7員のヘテロアリールである、請求項９の化合物。
  11. Aが、CF3である、請求項１に記載の化合物。
  12. R2が、5から7員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  13. R4が(CH2)xNR7R8であり、ここで、R7およびR8が窒素原子と結合して5から8員環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  14. R4が、一またはそれよりも多くのフッ素原子で更に置換されている、請求項１に記載の化合物。
  15. R5が、(CH2)xC(O)OHである、請求項１に記載の化合物。
  16. 少なくとも一の薬学的に許容可能な賦形剤および治療上有効な量の請求項１－１５のいずれかの化合物を含む、アペリンレセプター（APJ）関連障害の治療用の製薬組成物。
  17. アペリンレセプター（APJ）関連障害の治療用の請求項１の化合物。
  18. アペリンレセプター（APJ）関連障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝異常、神経変性疾患、肥満、子癇前症、または腎機能障害である、請求項１６の用途用の製薬組成物。
  19. アペリンレセプター（APJ）関連障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝異常、神経変性疾患、肥満、子癇前症、または腎機能障害であり、且つ、前記組成物が、α-ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素（ACE）抑制剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ARB）、β-ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、またはアペリンレセプター（APJ）関連障害の処置のための利尿薬をさらに含む、請求項１６の用途用の製薬組成物。
  20. アペリンレセプター（APJ）関連障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝異常、神経変性疾患、肥満、子癇前症、または腎機能障害である、請求項１７の用途用の化合物。
  21. アペリンレセプター（APJ）関連障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝異常、神経変性疾患、肥満、子癇前症、または腎機能障害であり、且つ、前記化合物が、α-ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素（ACE）抑制剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ARB）、β-ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、またはアペリンレセプター（APJ）関連障害の処置のための利尿薬をさらに含む、請求項１７の用途用の化合物。
  22. Figure 0007195356000217
     で表される、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  23. 少なくとも一の薬学的に許容可能な賦形剤および治療上有効な量の請求項１７の化合物を含む、アペリンレセプター（APJ）関連障害の治療用の製薬組成物。
  24. アペリンレセプター（APJ）関連障害の治療用の請求項２２の化合物。
  25. アペリンレセプター（APJ）関連障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝異常、神経変性疾患、肥満、子癇前症、または腎機能障害である、請求項２３の用途用の製薬組成物。
  26. アペリンレセプター（APJ）関連障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝異常、神経変性疾患、肥満、子癇前症、または腎機能障害であり、且つ、前記組成物が、α-ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素（ACE）抑制剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ARB）、β-ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、またはアペリンレセプター（APJ）関連障害の処置のための利尿薬をさらに含む、請求項２３の用途用の製薬組成物。
  27. アペリンレセプター（APJ）関連障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝異常、神経変性疾患、肥満、子癇前症、または腎機能障害である、請求項２４の用途用の化合物。
  28. アペリンレセプター（APJ）関連障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝異常、神経変性疾患、肥満、子癇前症、または腎機能障害であり、且つ、前記化合物が、α-ブロッカー、アンジオテンシン変換酵素（ACE）抑制剤、アンジオテンシン受容体ブロッカー（ARB）、β-ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、またはアペリンレセプター（APJ）関連障害の処置のための利尿薬をさらに含む、請求項２４の用途用の化合物。
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