JP7190165B2 - Method for determination of possibility of suffering from chronic kidney disease - Google Patents
Method for determination of possibility of suffering from chronic kidney disease Download PDFInfo
- Publication number
- JP7190165B2 JP7190165B2 JP2018232459A JP2018232459A JP7190165B2 JP 7190165 B2 JP7190165 B2 JP 7190165B2 JP 2018232459 A JP2018232459 A JP 2018232459A JP 2018232459 A JP2018232459 A JP 2018232459A JP 7190165 B2 JP7190165 B2 JP 7190165B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cadm1
- concentration
- urinary
- chronic kidney
- kidney disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
本発明は、慢性腎臓病にかかっている可能性を判定する方法および慢性腎臓病の原疾患の重症度（進行度）を判定する方法に係る発明である。 The present invention relates to a method for determining the possibility of chronic kidney disease and a method for determining the severity (progression) of the primary disease of chronic kidney disease.
慢性腎臓病（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ、ＣＫＤ）とは、腎臓の機能障害が慢性的に継続している状態をいう。ある特定の疾患が原因・基盤となって続発することが多いが、原因を特定できない場合も少なくない。例えば、日本国内では８人に１人が慢性腎臓病であると言われている。 Chronic Kidney Disease (CKD) refers to a condition in which renal dysfunction persists chronically. Although it often occurs secondary to a specific disease as the cause or base, there are many cases in which the cause cannot be identified. For example, it is said that one out of eight people in Japan has chronic kidney disease.
慢性腎臓病（ＣＫＤ）は、通常以下の（１）若しくは（２）の状態が３か月以上続くようであれば、慢性腎臓病を患っている可能性が非常に高いとされる。
（１）腎障害がある。ここで腎障害とはタンパク質尿や血尿をいう。また、ＣＴ（Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）等の画像診断によって障害が発見できる場合もある。
（２）腎機能が低下している。腎機能の低下とはＧＦＲ（Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｒａｔｅ：糸球体濾過量）が６０Ｌ／分／１．７３ｍ２未満であることをいう。なお、簡易的には、血液中の老廃物の一種であるクレアチニン（Ｃｒ）の値と、年齢、性別から求められる推定ＧＦＲ（ｅＧＦＲ）によって判断される。ｅＧＦＲの値は、腎機能が低下すると下がる。
Chronic kidney disease (CKD) is considered to be highly likely to be present if the following condition (1) or (2) continues for 3 months or more.
(1) renal disorder; Here, renal impairment refers to proteinuria and hematuria. In some cases, failures can be discovered by image diagnosis such as CT (Computerized Tomography).
(2) renal function is declining; Decreased renal function means that the GFR (Glomerular Filtration Rate) is less than 60 L/min/1.73 m 2 . In simple terms, it is determined by the value of creatinine (Cr), which is a type of waste product in the blood, and estimated GFR (eGFR) obtained from age and sex. The value of eGFR decreases with decreased renal function.
なお、ｅＧＦＲは、正常（Ｇ１：ｅＧＦＲ値が９０以上）から末期腎不全（Ｇ５：ｅＧＦＲ値が１５未満）と５段階若しくは６段階（Ｇ３を、Ｇ３ａとＧ３ｂの２段階にする。）に分かれている。 In addition, eGFR is divided into normal (G1: eGFR value is 90 or more) to end-stage renal failure (G5: eGFR value is less than 15) and 5 or 6 stages (G3 is divided into two stages, G3a and G3b). ing.
慢性腎臓病を治療するには、軽度の内に治療するのが最も効果的である。そのためには、腎臓病の兆候を早期に発見することが必要とされる。しかし、慢性腎臓病の重症度は、ＧＦＲ、原因となった疾患（原疾患）、タンパク尿の有無から総合的に判断される。つまり、原疾患毎に判断基準は少しずつ異なる。 Treatment of chronic kidney disease is most effective when it is mild. For this purpose, early detection of signs of kidney disease is required. However, the severity of chronic kidney disease is comprehensively judged from GFR, underlying disease, and the presence or absence of proteinuria. In other words, the judgment criteria differ slightly for each underlying disease.
従来慢性腎臓病罹患の可能性を判定するには、上記のＧＦＲを調べる方法が最もよく利用される。しかし、ＧＦＲを直接測定するのは、被験者にとって、時間的にかなりの負担を強いる。一方、推定ＧＦＲは５０％以下にならないと血清クレアチニン濃度の上昇が認められない。したがって、推定ＧＦＲで異常が発見された時にはすでに中程度の腎不全状態まで症状が進んでいる。すなわち、慢性腎臓病を簡単にしかも適格に判定できる方法はなかったといってよい。 Conventionally, the above method of examining GFR is most commonly used to determine the possibility of contracting chronic kidney disease. However, direct measurement of GFR imposes a considerable time burden on the subject. On the other hand, an increase in serum creatinine concentration is not observed unless the estimated GFR is 50% or less. Therefore, when an abnormality is detected in the estimated GFR, the symptoms have already progressed to a state of moderate renal failure. In other words, it can be said that there has been no method that can easily and adequately determine chronic kidney disease.
このような課題に対して特許文献１では、１６個のマーカーのうちの少なくとも１つを調べ、マーカー毎の基準量範囲と比較することで、現在どれくらいの重症度（進行度）にあるかを判断する方法を示している。ここで検体は血液由来若しくは尿由来の物が使えるとされている。
In response to such a problem,
特許文献２には、尿検査を行わず、血液検査のみで、慢性腎臓病の初期ステージの患者のスクリーニングを可能とする方法が開示されている。より具体的には、血液サンプル中に含まれる、グルタミン酸、グルタミン、オルニチン、アスパラギン酸、ヒドロキシプロリン、タウリン、ヒポタウリン、アデノシン、ヒポキサンチン、乳酸の少なくともいずれか一つを、慢性腎臓病の初期ステージを健常者と識別可能な慢性腎臓病判定用血清マーカーとして用いる。
慢性腎臓病の原疾患は多数ある。しかし、どの原疾患においても、尿細管間質が障害を受ける。したがって、腎疾患を調べるマーカーとして、尿細管間質障害を検知するということも行われている。 There are many underlying diseases of chronic kidney disease. However, in any underlying disease, the tubulointerstitium is damaged. Therefore, detection of renal tubulointerstitial disorders is also performed as a marker for investigating renal diseases.
特許文献３は、特に糖尿病性腎症の早期発見のためには、従来行われていたβ２－マイクログロブリン測定法では、感度が低いとして、尿中のクレアチニン濃度に対するシスタチンＣ濃度を測定し、これらの測定値から算出される比を基準として、尿細管間質障害の有無を判定する判定方法が開示されている。
特許文献１および特許文献２は、統計的な相関関係によって腎臓病の重症度（進行度）を判断しようとするものであり、その因果関係が明確でない。また、検査自体も大掛かりなものとなる。ＧＦＲの直接の測定が一番よいが、例えば、イヌインクリアランスの測定を行うためには、イヌインを投与してから少なくとも２時間は必要となるため、住民健診のレベルでの測定は困難である。
特許文献３は、採尿だけでよいので、検査自体は簡便である。しかし、クレアチニンの定量は誤差が多くなる場合がある。したがって、クレアチニン濃度とシスタチンＣ濃度の比は、誤差が多くなる場合もある。また、糖尿病性腎症に限定されており、広く慢性腎臓病の判断とは言えない。
In
本発明は上記の課題に鑑みて想到されたものであり、ＩｇＣＡＭ型の接着分子ＣＡＤＭ１は尿路系では尿細管上皮に特異的に発現しており、本分子の細胞外切断現象が尿細管の変性に関わっていることを見出すことで完成した。 The present invention has been conceived in view of the above problems. In the urinary tract system, the IgCAM-type adhesion molecule CADM1 is specifically expressed in the renal tubular epithelium, and the extracellular cleavage phenomenon of this molecule causes the renal tubules to sever. It was completed by discovering that it is involved in degeneration.
より具体的に本発明に係る慢性腎臓病罹患の可能性の判定のための方法は、
被験者の尿中ＣＡＤＭ１濃度が所定の基準値より高い場合は、前記被験者の慢性腎臓病罹患の可能性が高いと判定するための情報を提供する慢性腎臓病罹患の可能性の判定のための方法であって、
前記基準値は、
慢性腎臓病の複数の疾患の患者の尿中ＣＡＤＭ１濃度と、前記患者の尿細管間質のリンパ球浸潤スコアに基づいて決定された値であることを特徴とする。
More specifically, the method for determining the possibility of suffering from chronic kidney disease according to the present invention includes:
A method for determining the possibility of suffering from chronic kidney disease, which provides information for determining that the possibility of suffering from chronic kidney disease in the subject is high when the urinary CADM1 concentration of the subject is higher than a predetermined reference value. and
The reference value is
It is characterized by being a value determined based on the urinary CADM1 concentration of a patient with multiple diseases of chronic kidney disease and the lymphocyte infiltration score of the renal tubulointerstitium of the patient .
慢性腎臓病は原疾患を含め、尿細管の変性に少なくとも原因があると考えられる。尿細管の変性は、例えば尿細管間質のリンパ球浸潤スコアで評価することができる。そして尿細管の変性が生じると尿中のＣＡＤＭ１の量が通常よりも増加する。したがって、尿中のＣＡＤＭ１の量を調べることで、慢性腎臓病およびその原疾患の重症度（進行度）を推定し、罹患の可能性を判断することができる。 Chronic kidney disease, including the underlying disease, is thought to be at least caused by degeneration of renal tubules. Tubular degeneration can be assessed, for example, by the tubulointerstitial lymphocyte infiltration score. When renal tubular degeneration occurs, the amount of CADM1 in urine increases more than usual. Therefore, by examining the amount of CADM1 in urine, the severity (advancement) of chronic kidney disease and its primary disease can be estimated, and the possibility of contracting the disease can be determined.
また、尿中のＣＡＤＭ１は、抗ＣＡＤＭ１抗体を用いることで簡単に検量することができるので、住民健診の採尿時に検体を採取すれば、十分に多数例の検体検査をすることができる。 In addition, since CADM1 in urine can be easily calibrated using an anti-CADM1 antibody, a sufficiently large number of specimens can be tested by collecting specimens at the time of urinary examination for residents.
以下に本発明に係る慢性腎臓病罹患の可能性の判定のための方法について図面および実施例を示し説明を行う。なお、以下の説明は、本発明の一実施形態および一実施例を例示するものであり、本発明が以下の説明に限定されるものではない。以下の説明は本発明の趣旨を逸脱しない範囲で改変することができる。 The method for determining the possibility of suffering from chronic kidney disease according to the present invention will be described below with reference to drawings and examples. In addition, the following description illustrates one embodiment and one example of the present invention, and the present invention is not limited to the following description. The following description can be modified without departing from the spirit of the invention.
本発明では、被験者の尿を検体として用い、尿中のＣＡＤＭ１濃度を測定することで、慢性腎臓病の重症度を推定する。推定された重症度が一定値以上であれば、慢性腎臓病に罹患している可能性が極めて高いと考えられる。つまり、尿中の１種類だけの物質濃度測定によって、慢性腎臓病の罹患の可能性を判定することができる。これは、また慢性腎臓病罹患の可能性があると判定するためのデータの収集方法であると言ってもよい。 In the present invention, the severity of chronic kidney disease is estimated by measuring the concentration of CADM1 in urine using the urine of a subject as a specimen. If the estimated severity is above a certain value, it is highly likely that the patient is suffering from chronic kidney disease. In other words, the possibility of suffering from chronic kidney disease can be determined by measuring the concentration of only one type of substance in urine. It may also be said that this is a data collection method for determining the possibility of suffering from chronic kidney disease.
ＣＡＤＭ１は細胞接着分子として知られており、１回膜貫通型の免疫グロブリンスーパーファミリー細胞接着分子（ＩｇＣＡＭ）に属する。ＣＡＤＭ１は、細胞の内側にある細胞内ドメインと細胞膜を貫通している膜貫通ドメインと細胞膜の外側に免疫グロブリン様ループを３つ有する。 CADM1 is known as a cell adhesion molecule and belongs to the single transmembrane immunoglobulin superfamily cell adhesion molecules (IgCAM). CADM1 has an intracellular domain inside the cell, a transmembrane domain penetrating the cell membrane, and three immunoglobulin-like loops outside the cell membrane.
ＣＡＤＭ１は、呼吸・胆管上皮、骨芽細胞、神経細胞やマスト細胞で発現している。リンパ球、線維芽細胞、筋肉などには発現していない。そして神経を除く尿経路においては、尿細管上皮に特異的に発現している。尿細管の変性と、尿細管の上皮におけるＣＡＤＭ１の細胞外ドメイン切断は関連性が高い。特に、尿細管間質へのリンパ球浸潤の程度が多くなると、尿中のＣＡＤＭ１濃度が高くなることがわかった。尿細管間質へのリンパ球浸潤は、慢性腎臓病の何れの原疾患（腎疾患）においても、発生する症状である。したがって、尿中のＣＡＤＭ１濃度を測定することで、腎疾患の程度を推定することができる。これは、尿中ＣＡＤＭ１濃度が基準値より高ければ、慢性腎臓病罹患の可能性があると判定するためのデータの収集方法である。 CADM1 is expressed in respiratory/biliary epithelium, osteoblasts, nerve cells and mast cells. It is not expressed in lymphocytes, fibroblasts, muscle, etc. And in the urinary pathway, excluding nerves, it is expressed specifically in the renal tubular epithelium. Tubular degeneration and extracellular domain truncation of CADM1 in the tubular epithelium are highly correlated. In particular, it was found that the higher the degree of lymphocyte infiltration into the tubulointerstitium, the higher the concentration of CADM1 in urine. Lymphocyte infiltration into renal tubule interstitium is a symptom that occurs in any primary disease (renal disease) of chronic kidney disease. Therefore, the degree of renal disease can be estimated by measuring the CADM1 concentration in urine. This is a data collection method for determining that there is a possibility of suffering from chronic kidney disease if the urinary CADM1 concentration is higher than the reference value.
検体中のＣＡＤＭ１の濃度はＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ－Ｌｉｎｋｅｄ ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ Ａｓｓａｙ）を用いるのが好適である。ＥＬＩＳＡの方法としては、一次抗体だけで行ってもよいが、感度および精度の点から２種の抗体を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡ法が望ましい。したがって、抗ＣＡＤＭ１抗体は２種類用意するのが望ましい。 ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) is preferably used to determine the concentration of CADM1 in a sample. As the ELISA method, the primary antibody alone may be used, but the sandwich ELISA method using two kinds of antibodies is preferable from the viewpoint of sensitivity and accuracy. Therefore, it is desirable to prepare two types of anti-CADM1 antibodies.
抗ＣＡＤＭ１抗体としては、特に限定されないが、株式会社医学生物学研究所で販売されているものが利用できる。これらはチキンのＢ細胞から得られたモノクロナール抗体で、３Ｅ１若しくは９Ｄ２というクローンであり、ＣＡＤＭ１細胞外ドメインの異なる領域を認識する。これらの抗ＣＡＤＭ１抗体は、元々ＣＡＤＭ１の接着分子としての機能を実験的に解析するために開発されたものである。 The anti-CADM1 antibody is not particularly limited, but those sold by Medical and Biological Laboratories Co., Ltd. can be used. These are monoclonal antibodies derived from chicken B cells, clones 3E1 or 9D2, which recognize different regions of the CADM1 extracellular domain. These anti-CADM1 antibodies were originally developed for experimental analysis of the function of CADM1 as an adhesion molecule.
より具体的には、２種類の抗ＣＡＤＭ１抗体の内の一方を補足抗体として用い、他方の抗体にビオチン等の標識を付けて、検出抗体とする。ＥＬＩＳＡを行う基質中にＡｌｋａｌｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ（ＡＰ）を連結したアビジン－ビオチン複合体とＡＰ基質を連続して投入することで、ＥＬＩＳＡを行うことができる。なお、標識物質は特にこれらに限定されるものではない。 More specifically, one of the two types of anti-CADM1 antibodies is used as a capture antibody, and the other antibody is labeled with biotin or the like to be used as a detection antibody. ELISA can be performed by sequentially introducing an avidin-biotin complex linked to Alkaline Phosphatase (AP) and an AP substrate into the substrate for ELISA. Note that the labeling substance is not particularly limited to these.
本発明において、抗ＣＡＤＭ１抗体を含む慢性腎臓病の判定薬を提供することができる。これらは、色素を標識した一次抗体であってもよいし、一次抗体と色素を標識した二次抗体であってもよい。また、上記のように一次抗体と結合物質を標識した二次抗体であってもよい。また、判定薬に基質を加えた判定キットとすることもできる。 In the present invention, a drug for determining chronic kidney disease containing an anti-CADM1 antibody can be provided. These may be a primary antibody labeled with a dye, or a primary antibody and a secondary antibody labeled with a dye. Alternatively, the secondary antibody may be a labeled primary antibody and a binding substance as described above. Alternatively, a determination kit can be prepared by adding a substrate to the determination drug.
以下に本発明に係る慢性腎臓病罹患の可能性の判定方法の実施例を示す。まず、健常者と慢性腎臓病の原疾患となり得る各種腎疾患を患った患者の尿中のＣＡＤＭ１濃度を以下の手順で測定した。
（１）抗ＣＡＤＭ１抗体である、９Ｄ２（０．１μｇ）をマイクロプレートに塗る。
（２）検体（尿）を０．１ｍｌ入れ、２時間反応させる。
（３）洗浄後、ビオチンが連結した３Ｅ１（０．３μｇ／ｍｌ）をマイクロプレートに投入する。
（４）１時間反応させその後洗浄する。
（５）アルカリフォスファターゼが連結したアビジン－ビオチン複合体溶液をマイクロプレートに入れる。３０分間反応させる。
（６）洗浄後、アルカリフォスファターゼの基質である化学発光物質ＣＳＰＤをマイクロプレートに入れる。
（７）３０分後に発光測定装置（ルミノメーター）で発光量を測定する。
（８）ＣＡＤＭ１の細胞外ドメインとヒトＩｇＧのＦｃ部分との融合蛋白として別途精製したＣＡＤＭ１を用いて予め測定しておいた検量線（図１に実施例を示す）によって、尿中ＣＡＤＭ１の濃度を知る（非特許文献１参照）。
Examples of the method for determining the possibility of suffering from chronic kidney disease according to the present invention are shown below. First, the concentration of CADM1 in the urine of healthy subjects and patients suffering from various renal diseases that could be underlying diseases of chronic renal disease was measured by the following procedure.
(1) Spread 9D2 (0.1 μg), which is an anti-CADM1 antibody, on a microplate.
(2) 0.1 ml of specimen (urine) is added and reacted for 2 hours.
(3) After washing, biotin-linked 3E1 (0.3 μg/ml) is added to the microplate.
(4) Allow to react for 1 hour and then wash.
(5) Place the avidin-biotin complex solution linked to alkaline phosphatase in a microplate. Allow to react for 30 minutes.
(6) After washing, a chemiluminescent substance CSPD, which is a substrate for alkaline phosphatase, is placed in the microplate.
(7) After 30 minutes, measure the amount of luminescence with a luminometer.
(8) The concentration of urinary CADM1 is determined by a standard curve (an example is shown in FIG. 1) previously measured using CADM1 separately purified as a fusion protein of the extracellular domain of CADM1 and the Fc portion of human IgG. (see Non-Patent Document 1).
なお、図１を参照して、横軸は精製したＣＡＤＭ１（「ｓＣＡＤＭ１－Ｆｃ」と記した）の濃度（ｎｇ／ｍｌ）であり、縦軸は発光量（ＣＰＳ）である。濃度のわかった精製ＣＡＤＭ１を上記のサンドイッチＥＬＩＳＡで発光量を調べた結果得た検量線である。 With reference to FIG. 1, the horizontal axis is the concentration (ng/ml) of purified CADM1 (denoted as “sCADM1-Fc”), and the vertical axis is the luminescence level (CPS). It is a calibration curve obtained as a result of examining the amount of luminescence of purified CADM1 whose concentration was known by the above sandwich ELISA.
結果を図２のグラフに示す。横軸は慢性腎臓病の原疾患の種類（健常者を含む）であり、縦軸は尿中ＣＡＤＭ１濃度（ｎｇ／ｍｌ）である。原疾患（腎疾患）としては、腎硬化症、糖尿病性腎症、膜性腎症、メサンギウム増殖性腎炎、ＩｇＡ腎症、紫斑病性腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、微小変化群が挙げられ、これらの検体を調べた。なお、原疾患はこれ以外に含まれてもよい。 The results are shown in the graph of FIG. The horizontal axis is the type of underlying chronic kidney disease (including healthy subjects), and the vertical axis is the urinary CADM1 concentration (ng/ml). Primary diseases (renal diseases) include nephrosclerosis, diabetic nephropathy, membranous nephropathy, mesangial proliferative nephritis, IgA nephropathy, purpura nephritis, crescentic glomerulonephritis, and minimal changes. and examined these specimens. In addition, the primary disease may be included in addition to this.
図２を参照して、健常者（図２の横軸で符号「Ａ」）の尿中ＣＡＤＭ１濃度は平均値が０．１４ｎｇ／ｍｌで標準偏差が±０．１１ｎｇ／ｍｌであった。平均値＋２×標準偏差は０．３６ｎｇ／ｍｌであり、この値を正常値上限と見なすことが出来た。一方、各原疾患の患者の尿中ＣＡＤＭ１濃度は、多くの症例がこの正常値上限を上回る値を示した。特に、腎硬化症、糖尿病性腎症や膜性腎症等においては、尿中ＣＡＤＭ１濃度が顕著に上昇していた。 Referring to FIG. 2, the average CADM1 concentration in urine of healthy subjects (symbol "A" on the horizontal axis in FIG. 2) was 0.14 ng/ml with a standard deviation of ±0.11 ng/ml. The mean value + 2 x standard deviation was 0.36 ng/ml, which could be considered as the upper limit of normal. On the other hand, the urinary CADM1 concentration of patients with each primary disease showed values exceeding the upper limit of normal values in many cases. In particular, in nephrosclerosis, diabetic nephropathy, membranous nephropathy, etc., the urinary CADM1 concentration was remarkably elevated.
以上のように、慢性腎臓病の原疾患は図２のようにいくつもあるが、これらの腎症の患者の尿中ＣＡＤＭ１濃度はほぼ一様に上昇していることがわかった。したがって、尿中ＣＡＤＭ１濃度が正常値上限以上を示せば、原疾患が明らかな慢性腎臓病だけでなく、原疾患が明らかでない場合であっても何らかの慢性腎臓病の状態を有していると判定できる。 As described above, there are many primary diseases of chronic kidney disease as shown in FIG. 2, but it was found that the urinary CADM1 concentration in these patients with nephropathy increased almost uniformly. Therefore, if the urinary CADM1 concentration is above the upper limit of the normal value, it is determined that the patient has not only chronic kidney disease with a clear underlying disease, but also some form of chronic kidney disease even if the underlying disease is not clear. can.
図３には、各種腎疾患の尿細管間質のヘマトキシリン・エオジン（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ Ｅｏｓｉｎ：以下「ＨＥ」という。）染色の写真を示す。図３（ａ）は膜性腎症の患者の組織で、尿中ＣＡＤＭ１濃度が０．４６ｎｇ／ｍｌの場合を示す。図３（ｂ）は、糖尿病性腎症の患者の組織で、尿中ＣＡＤＭ１濃度が０．８５ｎｇ／ｍｌの場合を示す。図３（ｃ）は、糖尿病性腎症の患者の組織で、尿中ＣＡＤＭ１濃度が１．４２ｎｇ／ｍｌの場合を示す。また、図３（ｄ）は、腎硬化症の患者の組織で、尿中ＣＡＤＭ１濃度が５．３８ｎｇ／ｍｌの場合を示す。図３の全ての写真において右下のスケールバーは０．１ｍｍを示す。 FIG. 3 shows photographs of hematoxylin-eosin (hematoxylin-eosin: hereinafter referred to as “HE”) staining of tubular interstitium in various renal diseases. FIG. 3(a) shows the tissue of a patient with membranous nephropathy when the urinary CADM1 concentration is 0.46 ng/ml. FIG. 3(b) shows the tissue of a patient with diabetic nephropathy when the urinary CADM1 concentration is 0.85 ng/ml. FIG. 3(c) shows the tissue of a patient with diabetic nephropathy when the urinary CADM1 concentration is 1.42 ng/ml. FIG. 3(d) shows the tissue of a nephrosclerosis patient with a urinary CADM1 concentration of 5.38 ng/ml. The scale bar on the lower right in all pictures in FIG. 3 indicates 0.1 mm.
図３を参照して、濃い点の部分はリンパ球の核が染色された部分である。原疾患の種類によらず、尿中ＣＡＤＭ１濃度が上昇すると、濃い点の部分の数が増えているのがわかる。すなわち、尿中ＣＡＤＭ１濃度が高値を示す症例では、尿細管間質領域に有意な炎症所見（リンパ球浸潤）が見出された。 Referring to FIG. 3, dark dotted portions are portions where lymphocyte nuclei are stained. It can be seen that the number of dark spots increases as the urinary CADM1 concentration increases, regardless of the type of primary disease. That is, significant inflammatory findings (lymphocyte infiltration) were found in the renal tubulointerstitial region in cases showing high urinary CADM1 concentration.
図４は、リンパ球浸潤スコアの代表的な組織像の顕微鏡写真である。図４の全ての写真において右下のスケールバーは０．１ｍｍを示す。図４（ａ）から図４（ｅ）まで、スコア０からスコア４までの５段階に分類されている。それぞれのスコアの写真においても、濃い点の部分がリンパ球の核を表す。スコアがゼロから４に進むにつれて、リンパ球の数が増えており、リンパ球浸潤が進んでいる（炎症が進んでいる）。なお、病理学的な見地からは、スコア０およびスコア１は、健常者（正常）であっても、場合によっては、あり得る状態である。一方、スコア２以上になると、正常とは判定しにくい。
FIG. 4 is a photomicrograph of a representative histological image of the lymphocyte infiltration score. The scale bar on the bottom right in all pictures in FIG. 4 indicates 0.1 mm. From FIG. 4(a) to FIG. 4(e), it is classified into five stages from
図５は、図４のスコアと図３のＨＥ染色による組織像を対応付け、尿中ＣＡＤＭ１濃度とリンパ球浸潤スコアの関係に直したものである。すなわち、それぞれの患者のＨＥ組織染色像をリンパ球浸潤スコアに分類し、その患者の尿中ＣＡＤＭ１濃度をプロットしたものである。 FIG. 5 shows the correspondence between the scores in FIG. 4 and the HE-stained histological images in FIG. That is, HE tissue staining images of each patient were classified into lymphocyte infiltration scores, and the urinary CADM1 concentrations of the patients were plotted.
横軸はリンパ球浸潤スコアであり、縦軸は尿中ＣＡＤＭ１濃度（ｎｇ／ｍｌ）である。これらの関係より、尿中ＣＡＤＭ１濃度（ｎｇ／ｍｌ）とリンパ球浸潤スコアの間に関係性が見出された。これらの関係を最小二乗法によって求めると、（１）式の推定式が得られる。 The horizontal axis is the lymphocyte infiltration score, and the vertical axis is the urinary CADM1 concentration (ng/ml). From these relationships, a relationship was found between the urinary CADM1 concentration (ng/ml) and the lymphocyte infiltration score. When these relationships are obtained by the method of least squares, the estimation formula of formula (1) is obtained.
ここでｘはリンパ球浸潤スコアであり、ｙは尿中ＣＡＤＭ１濃度（ｎｇ／ｍｌ）である。つまり、尿中ＣＡＤＭ１濃度に基づいてリンパ球浸潤スコアを推定することができる。これは慢性腎臓病の重症度の推定と言ってもよい。なお、（１）式では、正常値上限であるとした尿中ＣＡＤＭ１濃度０．３６ｎｇ／ｍｌは、全疾患推定式からはリンパ球浸潤スコアが１．１８と求められる。これは、リンパ球浸潤スコア１は、健常者でもあり得る程度という病理学的な所見とも一致する。 Here, x is the lymphocyte infiltration score and y is the urinary CADM1 concentration (ng/ml). That is, the lymphocyte infiltration score can be estimated based on the urinary CADM1 concentration. This can be said to be an estimation of the severity of chronic kidney disease. In addition, in the formula (1), the urinary CADM1 concentration of 0.36 ng/ml, which is the upper limit of the normal value, is obtained from the total disease estimation formula with a lymphocyte infiltration score of 1.18. This agrees with the pathological finding that a lymphocyte infiltration score of 1 can also be found in healthy subjects.
上記の関係式は、慢性腎臓病の複数の原疾患の尿中ＣＡＤＭ１濃度から得られた関係式なので、「全疾患推定式」と呼ぶ。全疾患推定式は、上記に列挙した原疾患以外の原疾患を含めてもよい。また、ｎ数を増やしてもよい。したがって、（１）式の係数は変化する場合もある。 The above relational expression is a relational expression obtained from urinary CADM1 concentrations of a plurality of primary diseases of chronic kidney disease, and is therefore referred to as an "all-disease estimation formula." The total disease estimation formula may include primary diseases other than those listed above. Also, the number n may be increased. Therefore, the coefficients of equation (1) may change.
例えば、リンパ球浸潤スコア２で、慢性腎臓病の何らかの原疾患の疑いがあるとすると、その時の尿中ＣＡＤＭ１濃度は、全疾患推定式（（１）式）より０．５４３ｎｇ／ｍｌと求まる。また、正常値上限とした尿中ＣＡＤＭ１濃度０．３６ｎｇ／ｍｌよりも大きく、健常者を慢性腎臓病の疑いがあると誤認するおそれは非常に小さいと考えられる。したがって、尿中ＣＡＤＭ１濃度がこの値以上であれば、まずはリンパ球浸潤スコア２以上の慢性腎臓病の状態となっている可能性があると判定することができる。 For example, if a patient has a lymphocyte infiltration score of 2 and is suspected to have some primary disease of chronic kidney disease, the urinary CADM1 concentration at that time is determined to be 0.543 ng/ml from the total disease estimation formula (formula (1)). Moreover, it is higher than the urinary CADM1 concentration of 0.36 ng/ml, which is the upper limit of the normal value. Therefore, if the urinary CADM1 concentration is equal to or higher than this value, it can first be determined that there is a possibility of chronic kidney disease with a lymphocyte infiltration score of 2 or higher.
全疾患推定式を用いて、慢性腎臓病の疑いがあると判定する基準を「判定基準値」と呼ぶ。判定基準値は、少なくとも正常値上限以上であればよく、全疾患推定式において、リンパ球浸潤スコアが２以上と推定できる尿中ＣＡＤＭ１濃度以上であれば、病理学的な所見との相関性も高く、より好ましい。このように、全疾患推定式は、尿中ＣＡＤＭ１濃度によって、慢性腎臓病の疑いがあると判定するための判定基準値を決めるために利用することができる。 A criterion for determining suspicion of chronic kidney disease using the all-disease estimation formula is called a “determination reference value”. The criterion value should be at least the upper limit of the normal value, and in the all-disease estimation formula, if the urinary CADM1 concentration can be estimated as a lymphocyte infiltration score of 2 or more, there is a correlation with pathological findings. Higher and more desirable. Thus, the total disease estimation formula can be used to determine a criterion value for determining suspicion of chronic kidney disease from the urinary CADM1 concentration.
図２を再度参照する。慢性腎臓病の原疾患としては、いくつもの疾患がある。図５の推定直線（全疾患推定式）は、これら全てのデータに基づくものである。しかし、各疾患は原因と症状・病態が異なることはよく知られている。したがって、各疾患毎にもリンパ球浸潤スコアと尿中ＣＡＤＭ１濃度との相関を求めることに意味がある。 Refer to FIG. 2 again. There are many underlying diseases of chronic kidney disease. The estimated straight line (total disease estimation formula) in FIG. 5 is based on all these data. However, it is well known that each disease has a different cause, symptom, and pathology. Therefore, it is meaningful to determine the correlation between the lymphocyte infiltration score and the urinary CADM1 concentration for each disease.
図６は、糖尿病性腎症の場合のリンパ球浸潤スコアと尿中ＣＡＤＭ１濃度との関係を示したものである。ここでは、ｎ＝９で、（２）式の関係を得た。 FIG. 6 shows the relationship between the lymphocyte infiltration score and urinary CADM1 concentration in diabetic nephropathy. Here, n=9 and the relationship of the formula (2) is obtained.
（２）式において、ｘはリンパ球浸潤スコアであり、ｙは尿中ＣＡＤＭ１濃度（ｎｇ／ｍｌ）である。このように特定の疾患について尿中ＣＡＤＭ１濃度とリンパ球浸潤スコアの関係を求めたものを「個別疾患推定式」と呼ぶ。個別疾患推定式は各原疾患毎に求めることができる。 In the formula (2), x is the lymphocyte infiltration score and y is the urinary CADM1 concentration (ng/ml). The relationship between the urinary CADM1 concentration and the lymphocyte infiltration score for a specific disease is thus obtained and is called an “individual disease estimation formula”. An individual disease estimation formula can be obtained for each primary disease.
図６から、糖尿病性腎症の場合は、病理学的に疾患が進行していると判断できるリンパ球浸潤スコア２と推定するには、尿中ＣＡＤＭ１濃度が０．５７０ｎｇ／ｍｌとなる。これは、全疾患推定式の場合にリンパ球浸潤スコア２と推定できた０．５４３ｎｇ／ｍｌより大きい。すなわち、糖尿病性腎症の場合は、尿中ＣＡＤＭ１濃度は、リンパ球浸潤スコアに対して、（１）式よりも少なめに推定される。 From FIG. 6, in the case of diabetic nephropathy, the urinary CADM1 concentration is 0.570 ng/ml in order to estimate a lymphocyte infiltration score of 2, which can be used to determine that the disease is progressing pathologically. This is greater than the 0.543 ng/ml that could be estimated with a lymphocyte infiltration score of 2 for the total disease estimator. That is, in the case of diabetic nephropathy, the urinary CADM1 concentration is estimated to be less than the expression (1) with respect to the lymphocyte infiltration score.
しかし、すでに糖尿病性腎症であることが分かっている場合は、尿中ＣＡＤＭ１濃度がリンパ球浸潤スコアの程度を全疾患推定式より正確に推定することができる。これは、慢性腎臓病の原疾患の重症度の推定に利用することができる。なお、この推定方法は、慢性腎臓病の原疾患の重症度を判定する判定方法と言ってもよい。 However, when diabetic nephropathy is already known, the urinary CADM1 concentration can more accurately estimate the degree of lymphocyte infiltration score than the total disease estimation formula. This can be used to estimate the severity of underlying chronic kidney disease. This estimation method may be said to be a judgment method for judging the severity of the primary disease of chronic kidney disease.
次に、図２に加えてさらに患者数を増やしたデータを示す。但し、半月体形成性糸球体腎炎群は削除し、その代わりに膜性増殖性糸球体腎炎群を追加した。図７に原疾患と尿中ＣＡＤＭ１濃度の関係を示す。横軸は原疾患の種類であり、縦軸は尿中ＣＡＤＭ１濃度（ｎｇ／ｍｌ）である。グラフ中の点は患者一人につき点の一つが対応する。 Next, data obtained by increasing the number of patients in addition to FIG. 2 are shown. However, the crescentic glomerulonephritis group was eliminated, and the membranous proliferative glomerulonephritis group was added instead. FIG. 7 shows the relationship between primary disease and urinary CADM1 concentration. The horizontal axis is the type of primary disease, and the vertical axis is the urinary CADM1 concentration (ng/ml). The points in the graph correspond to one point per patient.
さらに、尿細間質傷害は、図４で示したリンパ球浸潤という観点だけでは、表しきれない場合もある。そこで、尿細間質傷害の全体像をうまく反映した指標として、（１）皮質間質の炎症（リンパ球浸潤）、（２）間質の繊維化、（３）尿細管上皮変性という３つの観点で０～３点（０．５点刻み）のスコアを付け、この合計点で尿細間質傷害のスコアを表した。これを「全尿細管間質傷害スコア」と呼ぶ。全尿細管間質傷害スコアの基準は以下の通りとした。 Furthermore, renal interstitial injury may not be fully expressed only from the viewpoint of lymphocyte infiltration shown in FIG. Therefore, as indicators that well reflect the overall picture of renal interstitial injury, there are three indices: (1) cortico-interstitial inflammation (lymphocyte infiltration), (2) interstitial fibrosis, and (3) tubular epithelial degeneration. The viewpoint was scored from 0 to 3 points (in steps of 0.5 points), and the total score represented the renal interstitial injury score. This is called the "total tubulointerstitial injury score". The criteria for the total renal tubulointerstitial injury score were as follows.
０点：リンパ球浸潤巣が皮質間質に認められない。
１点：リンパ球浸潤巣が皮質間質の約２５％を占める。
２点：リンパ球浸潤巣が皮質間質の約５０％を占める。
３点：リンパ球浸潤巣が皮質間質の約７５％以上を占める。
なお、０．５点、１．５点、２．５点は、それぞれ０点と１点、１点と２点、２点と３点の間に当たるとした。
0 points: No lymphocyte infiltration foci are observed in the cortical stroma.
1 point: Lymphocyte infiltration foci occupy about 25% of the cortical stroma.
2 points: Lymphocyte infiltration foci occupy about 50% of the cortical stroma.
3 points: Lymphocyte-infiltrated foci occupy about 75% or more of the cortical stroma.
Note that 0.5 points, 1.5 points, and 2.5 points correspond to points between 0 and 1, 1 and 2, and 2 and 3, respectively.
全尿細管間質傷害スコアは（１）皮質間質の炎症（リンパ球浸潤）、（２）間質の繊維化、（３）尿細管上皮変性という３つの観点での評価点を合計した点数である。 The total renal tubulointerstitial injury score is the sum of scores from three viewpoints: (1) inflammation of the corticointerstitium (lymphocyte infiltration), (2) fibrosis of the interstitium, and (3) degeneration of the renal tubular epithelium. is.
図８には、その具体例を示す写真を示す。図８において図８（ａ）は正常な皮質尿細管間質領域組織像を表す。図８（ｂ）において、矢印で囲んだ部分に点状に見えるのがリンパ球であり、それらが集まって、皮質間質の炎症（リンパ球浸潤）が生じている部分である。図８（ｃ）において、矢印で囲んだ部分はリンパ球や尿細管がなくなっており、間質の線維化が生じている部分である。また図８（ｄ）は、尿細管上皮変性が生じている部分である。矢頭は典型的な変性細胞を示しており、核が消失したり、細胞が基底膜から離脱したりしている。 FIG. 8 shows a photograph showing a specific example thereof. In FIG. 8, FIG. 8(a) represents a histological image of a normal cortical tubule interstitial region. In FIG. 8(b), lymphocytes appear dotted in the area surrounded by arrows, and they are the areas where corticointerstitial inflammation (lymphocyte infiltration) occurs due to their aggregation. In FIG. 8(c), the portion surrounded by an arrow is a portion where lymphocytes and renal tubules are absent and interstitial fibrosis is occurring. FIG. 8(d) shows a portion where renal tubular epithelial degeneration occurs. Arrowheads indicate typical degenerative cells, in which nuclei have disappeared or cells have detached from the basement membrane.
図９には、図７の患者に対して全尿細管間質傷害スコアとＧＦＲ（糸球体濾過量）の関係をプロットした結果を示す。図９を参照して、横軸はＧＦＲ（Ｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）値であり、縦軸は全尿細管間質傷害スコア（点）である。図８からは、決定係数（Ｒ２）が０．２９２１であり、全尿細管間質傷害スコアは糸球体濾過量（ＧＦＲ）と弱い負の相関を示した。 FIG. 9 shows the results of plotting the relationship between the total renal tubulointerstitial injury score and GFR (glomerular filtration rate) for the patients in FIG. Referring to FIG. 9, the horizontal axis is the GFR (L/min/1.73 m 2 ) value, and the vertical axis is the total tubulointerstitial injury score (point). From FIG. 8, the coefficient of determination (R 2 ) was 0.2921, and the total tubulointerstitial injury score showed a weak negative correlation with the glomerular filtration rate (GFR).
図１０は図９の各点にその症例の尿中ＣＡＤＭ１濃度に応じたドットサイズを付与したものである。横軸はＧＦＲ（Ｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）値であり、縦軸は全尿細管間質傷害スコア（点）である。図１０の散布図において、径の大きなドットが近似直線と平行に並んでいるのがわかる。 FIG. 10 is obtained by assigning a dot size corresponding to the urinary CADM1 concentration of the case to each point in FIG. The horizontal axis is the GFR (L/min/1.73 m 2 ) value, and the vertical axis is the total tubulointerstitial injury score (point). In the scatter diagram of FIG. 10, it can be seen that large-diameter dots are aligned parallel to the approximate straight line.
そこで、この図９の散布図から、尿中ＣＡＤＭ１濃度の高い症例だけを選び出してみる。図１１は、選出基準を尿中ＣＡＤＭ１濃度０．４ｎｇ／ｍｌ（図１１（ａ））、０．７ｎｇ／ｍｌ（図１１（ｂ））、１．０ｎｇ／ｍｌ（図１１（ｃ））、１．５ｎｇ／ｍｌ（図１１（ｄ））とした場合の結果である。それぞれの図は、横軸はＧＦＲで、縦軸は全尿細管間質傷害スコアである。尿中ＣＡＤＭ１濃度が高くなるに従い、全尿細管間質傷害スコアとＧＦＲとの相関性が次第に強くなるのがわかる。そして、図１１（ｄ）の尿中ＣＡＤＭ１濃度が１．５ｎｇ／ｍｌにおいては、決定係数Ｒ２値が０．８４にまで達した。 Therefore, only cases with high urinary CADM1 concentration are selected from the scatter diagram of FIG. In FIG. 11, the selection criteria are urinary CADM1 concentration of 0.4 ng / ml (Fig. 11 (a)), 0.7 ng / ml (Fig. 11 (b)), 1.0 ng / ml (Fig. 11 (c)), This is the result in the case of 1.5 ng/ml (FIG. 11(d)). In each figure, the horizontal axis is GFR and the vertical axis is total tubulointerstitial injury score. It can be seen that the higher the urinary CADM1 concentration, the stronger the correlation between the total tubulointerstitial injury score and GFR. At a urinary CADM1 concentration of 1.5 ng/ml in FIG. 11(d), the coefficient of determination R2 value reached 0.84.
特に尿中ＣＡＤＭ１濃度が０．７ｎｇ／ｍｌ以上であれば、半分以上の決定係数で、ＧＦＲ値から全尿細管間質傷害スコアを予測できる。そこで、ＣＡＤＭ１の濃度が０．７ｎｇ／ｍｌを、「ＧＲＦ有意基準」と呼ぶ。言い換えると、尿中ＣＡＤＭ１濃度が「ＧＲＦ有意基準（０．７ｎｇ／ｍｌ）以上であれば、ＧＲＦ値から全尿細管間質傷害スコアを高い確度で判断できる。 In particular, when the urinary CADM1 concentration is 0.7 ng/ml or more, the total tubulointerstitial injury score can be predicted from the GFR value with a coefficient of determination of more than half. Therefore, the CADM1 concentration of 0.7 ng/ml is referred to as the “GRF significance criterion”. In other words, if the urinary CADM1 concentration is equal to or greater than the "GRF significance standard (0.7 ng/ml), the total tubulointerstitial injury score can be determined with high accuracy from the GRF value.
また、ＧＲＦ値は６０Ｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２（これを「ＧＲＦ標準値」と呼ぶ。）未満であれば、腎機能低下があるとされているので、図１１（ｂ）より、全尿細管間質傷害スコア４以上が、腎機能低下を発生しているおそれが非常に高いと判断できる。 In addition, if the GRF value is less than 60 L/min/1.73 m 2 (this is referred to as the “GRF standard value”), it is said that there is a decrease in renal function, so from FIG. If the tubulointerstitial injury score is 4 or higher, it can be determined that there is a very high possibility that renal function deterioration has occurred.
まとめると、尿中ＣＡＤＭ１濃度がＧＲＦ有意基準以上であった場合、ＧＲＦ標準値よりもＧＲＦ値が低ければ、腎尿細管間質傷害が発生している可能性が高いと判断できる。さらにその腎尿細管間質傷害の程度は、全尿細管間質傷害スコアが４以上である可能性が高いと判断できる。 In summary, when the urinary CADM1 concentration is equal to or higher than the GRF significance criteria, if the GRF value is lower than the GRF standard value, it can be determined that renal tubulointerstitial injury is highly likely to occur. Furthermore, it can be determined that the degree of renal tubulointerstitial injury is highly likely to be a total tubulointerstitial injury score of 4 or more.
この相関性の実臨床上での意義は大きい。即ち、この散布図の近似直線に従って、ＧＦＲ値から全尿細管間質傷害スコアを予測することができることを意味する。つまり、尿中ＣＡＤＭ１濃度が高い症例では、腎生検による尿細管間質病変の評価を行わなくても、ＧＦＲ値から尿細管間質傷害の程度を高い確度で推測できることを意味する。 This correlation is of great clinical significance. That is, it means that the total tubulointerstitial injury score can be predicted from the GFR value according to the approximate straight line of this scatter diagram. In other words, in cases where the urinary CADM1 concentration is high, the degree of tubulointerstitial injury can be estimated with high accuracy from the GFR value without evaluating tubulointerstitial lesions by renal biopsy.
以上のように、本発明における慢性腎臓病罹患の可能性の判定方法は、健常者よりも慢性腎臓病罹患者の尿中ＣＡＤＭ１濃度が高くなるということから、健常者の尿中ＣＡＤＭ１の正常値上限以上に設定された判定基準値よりも、尿中ＣＡＤＭ１濃度が高い場合は、慢性腎臓病罹患のおそれがあると判定する。この判定方法は、慢性腎臓病の原疾患に罹患している人の尿中ＣＡＤＭ１濃度と、リンパ球浸潤スコアの関係を求めることで得た全疾患推定式に当てはめると、リンパ球浸潤スコアの病理学的な所見とも対応する。 As described above, in the method for determining the possibility of suffering from chronic kidney disease in the present invention, since the urinary CADM1 concentration in chronic kidney disease sufferers is higher than that in healthy subjects, the normal value of urinary CADM1 in healthy subjects When the urinary CADM1 concentration is higher than the determination reference value set to be equal to or higher than the upper limit, it is determined that there is a risk of suffering from chronic kidney disease. When this determination method is applied to the total disease estimation formula obtained by determining the relationship between the urinary CADM1 concentration and the lymphocyte infiltration score of a person suffering from the primary disease of chronic kidney disease, the lymphocyte infiltration score Corresponds with physical findings.
また、本発明は、尿中ＣＡＤＭ１濃度が、正常値上限以上に設定された判定基準値よりも高い場合は、慢性腎臓病罹患のおそれがあると判定するための、データ収集方法であるといってもよい。上記の判定方法若しくはデータ収集方法は、原疾患が不明の場合に好適に利用することができる。 In addition, the present invention is said to be a data collection method for determining that there is a risk of suffering from chronic kidney disease when the urinary CADM1 concentration is higher than the criterion value set above the upper limit of the normal value. may The determination method or data collection method described above can be suitably used when the primary disease is unknown.
また、原疾患罹患が明らかになっている場合は、個別疾患推定式を用いて、その原疾患の進行程度をリンパ球浸潤スコアに換算して表示することもできる。例えば、すでに糖尿病性腎症であることが分かっている患者に対しては、（２）式を用いて尿中ＣＡＤＭ１濃度からリンパ球浸潤スコアを求めることができる。そのリンパ球浸潤スコアをもって、糖尿病性腎症の進行度（病期）を表すこともできる。 In addition, when the underlying disease is known, the degree of progression of the underlying disease can be converted into a lymphocyte infiltration score and displayed using an individual disease estimation formula. For example, for a patient already known to have diabetic nephropathy, the lymphocyte infiltration score can be obtained from the urinary CADM1 concentration using equation (2). The degree of progression (disease stage) of diabetic nephropathy can also be expressed with the lymphocyte infiltration score.
これは、尿中ＣＡＤＭ１濃度からリンパ球浸潤スコアを求める、そのリンパ球浸潤スコアをもって、糖尿病性腎症の進行度（病期）を表すためのデータの収集方法といってもよい。 This can be said to be a data collection method for obtaining a lymphocyte infiltration score from the urinary CADM1 concentration and expressing the degree of progression (disease stage) of diabetic nephropathy with the lymphocyte infiltration score.
また、尿中ＣＡＤＭ１濃度がＧＲＦ有意基準以上であった場合、ＧＲＦ標準値よりもＧＲＦ値が低ければ、腎尿細管間質傷害が発生している可能性が高いと判断できる。さらにその腎尿細管間質傷害の程度は、全尿細管間質傷害スコアが４以上である可能性が高いと判断できる。 In addition, when the urinary CADM1 concentration is equal to or higher than the GRF significance criterion, if the GRF value is lower than the GRF standard value, it can be determined that there is a high possibility that renal tubulointerstitial injury has occurred. Furthermore, it can be determined that the degree of renal tubulointerstitial injury is highly likely to be a total tubulointerstitial injury score of 4 or more.
以上のように、本発明に係る慢性腎臓病罹患の可能性の判定は、尿中のＣＡＤＭ１濃度の測定という検体の採取および試験ともに簡便な方法で測定することができる。そのため、住民健診のレベルでも導入が可能であり、特に高齢者の慢性腎臓病の早期発見に寄与する。 As described above, the determination of the possibility of suffering from chronic kidney disease according to the present invention can be performed by a simple method of collecting and testing specimens by measuring CADM1 concentration in urine. Therefore, it can be introduced at the level of health checkups for residents, and contributes to the early detection of chronic kidney disease, especially in the elderly.
本発明は、何らかの慢性腎臓病を患っている可能性を判定する際に好適に利用することができる。また、原疾患が既知の場合は、その病期を判定する場合に好適に利用することができる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can be suitably used when determining the possibility of suffering from some kind of chronic kidney disease. Moreover, when the primary disease is known, it can be suitably used when determining the stage of the disease.
Claims (6)
前記基準値は、
慢性腎臓病の複数の疾患の患者の尿中ＣＡＤＭ１濃度と、前記患者の尿細管間質のリンパ球浸潤スコアに基づいて決定された値であることを特徴とする慢性腎臓病罹患の可能性の判定のための方法。 A method for determining the possibility of suffering from chronic kidney disease , which provides information for determining that the possibility of suffering from chronic kidney disease in the subject is high when the urinary CADM1 concentration of the subject is higher than a predetermined reference value. and
The reference value is
A value determined based on the urinary CADM1 concentration of a patient with multiple diseases of chronic kidney disease and the lymphocyte infiltration score of the renal tubulointerstitium of the patient. method for judgment .
さらに前記被験者の糸球体濾過量が所定の基準値より低い場合に、腎尿細管間質傷害を受けている可能性が高いと判定するための情報を提供することを特徴とする腎尿細管間質傷害の可能性の判定のための方法。 When the subject's urinary CADM1 concentration is higher than a predetermined reference value,
Further, when the glomerular filtration rate of the subject is lower than a predetermined reference value , information for determining that there is a high possibility of suffering from renal tubular interstitial injury is provided. Methods for determination of potential for qualitative injury.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2018077535 | 2018-04-13 | ||
| JP2018077535 | 2018-04-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2019184570A JP2019184570A (en) | 2019-10-24 |
| JP7190165B2 true JP7190165B2 (en) | 2022-12-15 |
Family
ID=68340853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018232459A Active JP7190165B2 (en) | 2018-04-13 | 2018-12-12 | Method for determination of possibility of suffering from chronic kidney disease |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP7190165B2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7270944B1 (en) * | 2022-09-13 | 2023-05-11 | 学校法人近畿大学 | Anti-CADM1 antibody or antigen-binding fragment thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006317220A (en) | 2005-05-11 | 2006-11-24 | Miyazaki Tlo:Kk | Diagnostic equipment for adult t-cell leukemia |
| US20070072224A1 (en) | 2000-08-15 | 2007-03-29 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Diagnosis and treatment of tumor-suppressor associated disorders |
-
2018
- 2018-12-12 JP JP2018232459A patent/JP7190165B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070072224A1 (en) | 2000-08-15 | 2007-03-29 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Diagnosis and treatment of tumor-suppressor associated disorders |
| JP2006317220A (en) | 2005-05-11 | 2006-11-24 | Miyazaki Tlo:Kk | Diagnostic equipment for adult t-cell leukemia |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| KATO, T. et al.，Cell adhesion molecule-1 shedding induces apoptosis of renal epithelial cells and exacerbates human nephropathies，Am J Physiol Renal Physiol，2017年10月25日，Vol.314，p.388-398 |
| 岩谷博次, 外，腎発生におけるNECL2/TSLC1の関与について，日本腎臓学会誌，2003年，Vol.45, No.3，p.309 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2019184570A (en) | 2019-10-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Shahbazian et al. | A comparison of spot urine protein-creatinine ratio with 24-hour urine protein excretion in women with preeclampsia | |
| WO2010143423A1 (en) | Method for test on diabetic nephropathy | |
| CN104198712A (en) | Galectin-3 immunoassay | |
| JP5677294B2 (en) | Test method for kidney disease | |
| MA Aziz | Correlation of urine biomarkers: microalbuminuria and spot urine protein among diabetic patients. application of spot urine protein in diabetic kidney disease, nephropathy, proteinuria estimation, diagnosing and monitoring | |
| JP6207002B2 (en) | Method for estimating glomerular filtration rate from urinary megalin measurements | |
| JP7190165B2 (en) | Method for determination of possibility of suffering from chronic kidney disease | |
| van de Lest et al. | Nephrin loss can be used to predict remission and long-term renal outcome in patients with minimal change disease | |
| TWI735470B (en) | Method for determining diabetic nephropathy and the use of biomarkers in this method | |
| Harding et al. | Serum free light chain immunoassay as an adjunct to serum protein electrophoresis and immunofixation electrophoresis in the detection of multiple myeloma and other B-cell malignancies | |
| EP2541253A1 (en) | Method for examining acute renal disorder | |
| CN109891241A (en) | It is able to carry out the inspection method of the specific diagnosis of the early stage state of an illness of nephrosis | |
| Jayasekara et al. | Comparison of serum cystatin C and creatinine levels among individuals with persisting proteinuria in farming communities of rural Sri Lanka | |
| WO2010085878A1 (en) | Biomarkers associated with nephropathy | |
| JP6083937B2 (en) | Test method for acute kidney injury | |
| Barbosa de Deus et al. | Relative contribution of morphometric and functional indicators of tubulointerstitial lesion to glomerular diseases prognosis | |
| JP7510649B2 (en) | Heart failure markers | |
| Mpofana et al. | Evidence for the use of the Alere Afinion™ AS100 for measuring the levels of C-reactive protein in an elderly South African population | |
| Mangai et al. | Estimated protein output a novel reliable index in early prediction of renal failure | |
| US20170146553A1 (en) | Test method on renal diseases | |
| William | Predictive performance of renal function equations among Ghanaians presenting with chronic kidney disease | |
| Bukhari et al. | DIABETIC NEPHROPATHY: PROTEIN TO CREATININE RATIO AS A COST EFFECTIVE DIAGNOSTIC TOOL FOR DETECTION | |
| JP2018128268A (en) | Cut-off value estimation method in gastrin measurement, gastrin measurement kit using the same, and analytical method for health evaluation of stomach | |
| Chithra et al. | Study on diagnostic value of spot protein creatinine ratio with 24 hours urine protein ratio in antenatal women with pre-eclampsia | |
| Muppalla | A STUDY ON RENAL FUNCTION TESTS IN CHRONIC LIVER DISEASE AT TERTIARY CARE CENTRE |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211101 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220804 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220823 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221017 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20221101 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221128 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7190165 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |