JP7179161B2 - 乾癬および全身性エリテマトーデスの処置に有用なピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Description
スキーム1、ステップA:EtOH(6.00L)中のエチル5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボキシレート(400g、2.58モル)およびDEM(584mL、3.87モル)の溶液に、カリウムt-ブトキシド(578g、5.16mol)を、25℃、窒素下で加える。溶液を80℃で12時間撹拌し、次に反応物を22℃まで冷却する。反応混合物を0.1N HCl(2L)で希釈し、5N HClでpHを3に調整する。混合物を濾過し、フィルターケーキを水(800mL)で洗浄する。固体を真空下で恒重量まで乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得る(460g、81%)。ES/MS m/z 224(M+H)。
スキーム1、ステップB:アセトニトリル(2L)中のエチル7-ヒドロキシ-5-オキソ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキシレート(400g、1.79mol)の懸濁液へ、POCl3(416mL、4.48mol)およびピリジン(217ml、2.69mol)を窒素下50℃で滴下する。反応物を80℃で12時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残留物を水(2L)に注ぐ。反応混合物を濾過し、固体を水(800mL)で洗浄する。固体を真空下で恒重量まで乾燥させて、表題化合物をオレンジ色の固体として得る(360g、66%)。ES/MS m/z(35Cl/37Cl)260/262[M+H]+。
5-(2-メトキシアニリノ)-7-(メチルアミノ)-N-[(3R)-1-メチル-2-オキソ-ピロリジン-3-イル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド
(Sエナンチオマー保持時間:3.78分)。
(Sエナンチオマー保持時間:4.28分)。
N末端His6タグを持つヒトJAK(細胞質チロシンキナーゼのJanusファミリー)ファミリーチロシンキナーゼ2 (TYK2)のシュードキナーゼドメイン(JH2)を、バキュロウイルスで発現させ、Ni-NTAアフィニティーおよびサイズ排除クロマトグラフィによって精製する。イットリウム(YSi)Hisタグシンチレーション近接アッセイ(SPA)ビーズ(カタログ番号PRNQ0096)を、PerkinElmer Life Sciencesから購入する。3H-N-[(1R)-1-[3-[8-メチル-5-(メチルアミノ)-8H-イミダゾ[4,5-d]チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル]フェニル]エチル]-2-(メチルスルホニル)ベンズアミドを、Quotient Bioによって合成し、63Ci/mmolの比活性および濃度6.78μMを有し、エタノールに保存される(カタログ番号TRQ41678)(例えば、J.S.Tokarski,et al.,J.Biol.Chem.,vol.290(17),pages 11061-11074(2015)およびR.Moslin,et al.,Med.Chem.Commun.,vol.8,pages 700-712(2017)をまた参照されたい)。
TF1細胞(ATCC、CL-2003)を、10% 透析FBS、0.1mg/ml アンピシリン、および2ng/mL 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子を添加したRPMI1640(GIBCO)で培養する。TF1細胞(ウェルあたり100K)を、無血清DMEM中、96ウェルのポリ-D-リジン被覆プレートに播種し、37℃で5% CO2下一晩インキュベートする。実施例1を、DMSOで段階希釈し、細胞に加え、37℃で1時間インキュベートする。次に、細胞を10ng/ml IFNα2で37℃、20分間刺激する。培地を除去した後、細胞を、Haltプロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤カクテル(Thermo Scientific#78441)を含むバッファー中、室温で30分間溶解する。p-Stat1(Tyr701)の量を、AlphaLISA SureFire Ultra p-Stat1(Tyr701)アッセイキット(Perkin Elmer#ALSU-PST1-A50K)を使用して、ベンダーの推奨プロトコルに従って615nmでの発光として定量化する。各阻害剤濃度のパーセント阻害を計算し、実施例1の化合物について0.008μM(±0.001μM、N=5)および実施例2の化合物について0.010μM(±0.001μM、n=4)のIC50を与えるGenedata Screener(登録商標)を使用して4パラメータ非線形ロジスティック方程式に適合させ、平均の標準誤差(SEM)を有するGeoMetric平均として表す。この結果は、実施例1および実施例2の化合物が、TF1細胞におけるpSTAT1を介したIFNαシグナル伝達の阻害剤であることを実証する。
内因性IL23受容体を発現するIL2依存性Kit225細胞に、ホタルルシフェラーゼに連結されたLenti STAT3 Reporter(SABiosciences CLS-6028L)を、安定的に形質導入させる。これらの細胞を使用して、AlphaLISAテクノロジー(TGR Biosciences ALSU-TST3-A50K)を使用するIL2の存在下のIL23による誘導に続くSTAT3リン酸化によって引き起こされる遺伝子発現を定量化することによって、TYK2活性を監視する。細胞を、10% FBS(Invitrogen 10082)、1XPen/Strep(Gibco 15140-122)、200ng/ml ピューロマイシン(Sigma P9620)、および新鮮な10ng/ml 組換えヒトIL2(R&D Systems 202-IL-50)を添加したRPMI1640(Gibco 22400)で培養する。
Claims (13)
- Rがメチルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- Rがエチルである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、患者における乾癬を処置するための薬学的組成物。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、患者における全身性エリテマトーデスを処置するための薬学的組成物。
- 乾癬の治療剤の製造における、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 全身性エリテマトーデスの治療剤の製造における、請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と、を含む薬学的組成物。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、請求項12に記載の薬学的組成物を調製するためのプロセス。
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