JP7176104B2 - Method for producing benzazepine compound - Google Patents
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Description
本発明は、ベンゾアゼピン化合物の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing benzazepine compounds.
トルバプタンは、バソプレシンＶ２受容体拮抗作用を有し、利尿薬等として活用されている。 Tolvaptan has a vasopressin V2 receptor antagonistic action and is used as a diuretic and the like.
しかしながら、トルバプタンは水難溶性であることから、剤形及び投与ルートといった面での制限が多い。そこで、特許文献１では、優れた水溶性を有するトルバプタンのプロドラッグが提案されている。 However, since tolvaptan is sparingly soluble in water, there are many restrictions in terms of dosage forms and administration routes. Therefore, Patent Document 1 proposes a prodrug of tolvaptan having excellent water solubility.
かかるプロドラッグを活用することにより、多くの剤形で、トルバプタンの有する薬理作用の恩恵を受けることが可能となると考えられる。 By utilizing such prodrugs, it is believed that many dosage forms will be able to benefit from the pharmacological effects of tolvaptan.
一方で、かかるプロドラッグを、より少ない反応工程数で得ることができれば、コスト面及び生産効率面でのメリットは大きい。 On the other hand, if such prodrugs can be obtained with a smaller number of reaction steps, there are great advantages in terms of cost and production efficiency.
ところで、トルバプタンのプロドラッグは水溶性が高く、また、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物による加水分解反応時に生成する大量の無機塩類との分離が困難である。そのため、従来のトルバプタンのプロドラッグの製造方法においては、下記一般式（２）で表される化合物、オキシハロゲン化リン、並びにアルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物から選ばれる一種以上を反応させて、下記一般式（１）で表される化合物をアモルファスとして単離する工程と、下記一般式（１）に表されるリン酸エステル化合物のアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩化を行う工程との、二つの工程で製造する必要がある。 By the way, prodrugs of tolvaptan are highly water-soluble, and are difficult to separate from a large amount of inorganic salts produced during the hydrolysis reaction with alkali metal hydroxides and alkaline earth metal hydroxides. Therefore, in the conventional method for producing a prodrug of tolvaptan, a compound represented by the following general formula (2), a phosphorus oxyhalide, and one or more selected from alkali metal hydroxides and alkaline earth metal hydroxides and isolating the compound represented by the following general formula (1) as an amorphous form; It is necessary to manufacture in two steps, the step of performing
また、このアモルファスの単離には中和操作と２回の抽出操作を実施する必要がある上に、アモルファスの物性が悪く単離は大量合成には不向きであり、コスト面及び生産効率面で不利である。 In addition, the isolation of this amorphous requires a neutralization operation and two extraction operations, and the physical properties of the amorphous material are poor, making isolation unsuitable for mass synthesis. disadvantageous.
上記のような事情に鑑み、本発明の目的とするところは、従来よりも少ない工程数で、水溶性に優れたトルバプタンのプロドラッグの製造方法を提供することにある。 In view of the circumstances as described above, it is an object of the present invention to provide a method for producing a tolvaptan prodrug with excellent water solubility in fewer steps than conventional methods.
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、オキシハロゲン化リンと、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物から選ばれる一種とを使用するテレスコーピングな連続反応させることにより、前記一般式（１）に表されるリン酸エステル化合物を単離することなく、少ない工程数及び作業で、水溶性に優れたトルバプタンのプロドラッグを得ることができることを見出した。本発明者らは、かかる知見に基づきさらに研究を重ね、本発明を完成するに至った。 The inventors of the present invention have made intensive studies to achieve the above object, and as a result, a telescoping continuous reaction using phosphorus oxyhalide and one selected from alkali metal hydroxides and alkaline earth metal hydroxides The present inventors have found that a tolvaptan prodrug with excellent water solubility can be obtained with a small number of steps and operations without isolating the phosphate ester compound represented by the general formula (1). The inventors of the present invention conducted further studies based on such knowledge, and completed the present invention.
即ち、本発明は、以下のベンゾアゼピン化合物の製造方法を提供する。
項１．
一般式（１）
一般式（２）
製造方法。
項２．
前記一般式（２）で表される化合物１モルに対し、前記オキシハロゲン化リンを１～２０モル使用する、項１に記載の製造方法。
項２Ａ．
前記一般式（２）で表される化合物１モルに対し、前記オキシハロゲン化リンを１～２０モル使用する、好ましくは１～１０モル使用する、より好ましくは１～５モル使用する、項１に記載の製造方法。
項３．
－１００～５０℃の温度条件で反応させる、項１又は２に記載の製造方法。
項３Ａ．
－１００～５０℃、好ましくは－５０℃～室温、より好ましくは－３０℃～室温の温度条件で反応させる、項１又は２に記載の製造方法。
That is, the present invention provides the following method for producing a benzazepine compound.
Section 1.
General formula (1)
general formula (2)
Production method.
Section 2.
Item 2. The production method according to Item 1, wherein 1 to 20 mol of the phosphorus oxyhalide is used per 1 mol of the compound represented by the general formula (2).
Section 2A.
Item 1, wherein 1 to 20 mol, preferably 1 to 10 mol, more preferably 1 to 5 mol of the phosphorus oxyhalide is used per 1 mol of the compound represented by the general formula (2). The manufacturing method described in .
Item 3.
Item 3. The production method according to Item 1 or 2, wherein the reaction is carried out at a temperature of -100 to 50°C.
Section 3A.
Item 3. The production method according to item 1 or 2, wherein the reaction is carried out at a temperature of -100 to 50°C, preferably -50°C to room temperature, more preferably -30°C to room temperature.
本発明の製造方法によれば、水溶性に優れたトルバプタンのプロドラッグをトルバプタンから中間体を単離することなく得ることができ、簡易で作業性に優れると共に、工業的に有利である。 INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the production method of the present invention, a prodrug of tolvaptan having excellent water solubility can be obtained without isolating intermediates from tolvaptan, which is simple, excellent in workability, and industrially advantageous.
本発明のベンゾアゼピン化合物（下記式（１）で表されるリン酸エステル化合物のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩）は、下記式（２）で表される化合物（一般名：トルバプタン）に、オキシハロゲン化リンと、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物から選ばれる一種以上の水酸化物とをテレスコーピングな連続反応させることにより、得られる。また、下記式（１）で表されるリン酸エステル化合物を単離することなく製造さすることができる。 The benzazepine compound of the present invention (alkali metal salt or alkaline earth metal salt of a phosphate ester compound represented by the following formula (1)) is a compound represented by the following formula (2) (common name: tolvaptan) , a phosphorus oxyhalide, and one or more hydroxides selected from alkali metal hydroxides and alkaline earth metal hydroxides are continuously subjected to a telescoping reaction. Moreover, it can be manufactured without isolating the phosphate ester compound represented by the following formula (1).
本発明の製造方法においては、反応系内に、式（２）で表される化合物、オキシハロゲ
ン化リン、及び前記水酸化物を存在させる。具体的には、式（２）で表される化合物を含む反応溶媒にオキシハロゲン化リンと塩基性化合物とを添加し、水酸基のジハロゲンリン酸化を行った後、前記水酸化物とを添加することが好ましい。添加順序に関しては、例えば、オキシハロゲン化リンと塩基性化合物とを添加した後に水酸化物を添加することが好ましい。
In the production method of the present invention, the compound represented by formula (2), the phosphorus oxyhalide, and the hydroxide are present in the reaction system. Specifically, a phosphorus oxyhalide and a basic compound are added to a reaction solvent containing the compound represented by the formula (2) to perform dihalogen phosphorylation of the hydroxyl group, and then the hydroxide is added. is preferred. As for the order of addition, for example, it is preferable to add the hydroxide after adding the phosphorus oxyhalide and the basic compound.
オキシハロゲン化リンとしては、公知のものを広く使用することが可能であり、特に限定はない。具体的には、オキシ塩化リン、オキシフッ化リン、オキシ臭化リン、及びオキシヨウ化リン等からなる群より選択される一種以上を使用することが可能である。これらは単独で使用してもよいし、二種以上を併用してもよい。中でも、安価で入手が容易であるという理由から、オキシ塩化リンを使用することが好ましい。 A wide range of known phosphorus oxyhalides can be used, and there is no particular limitation. Specifically, it is possible to use one or more selected from the group consisting of phosphorus oxychloride, phosphorus oxyfluoride, phosphorus oxybromide, phosphorus oxyiodide, and the like. These may be used alone or in combination of two or more. Among them, it is preferable to use phosphorus oxychloride because it is inexpensive and readily available.
アルカリ金属水酸化物としても、公知のものを広く使用することが可能であり、特に限定はない。具体的には、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群より選択される一種以上を使用することが可能である。これらは単独で使用してもよいし、二種以上を併用してもよい。中でも、安価であるという理由から、水酸化ナトリウムを使用することが好ましい。 As the alkali metal hydroxide, it is possible to use a wide range of known ones, and there is no particular limitation. Specifically, it is possible to use one or more selected from the group consisting of lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide. These may be used alone or in combination of two or more. Among them, it is preferable to use sodium hydroxide because it is inexpensive.
アルカリ土類金属水酸化物としても、公知のものを広く使用することが可能であり、特に限定はない。具体的には、水酸化ベリリウム、水酸化マグネシウム、及び水酸化カルシウムからなる群より選択される一種以上を使用することが可能である。これらは単独で使用してもよいし、二種以上を併用してもよい。中でも、安価であるという理由から、水酸化カルシウムを使用することが好ましい。 As the alkaline earth metal hydroxide, a wide range of known ones can be used, and there is no particular limitation. Specifically, one or more selected from the group consisting of beryllium hydroxide, magnesium hydroxide, and calcium hydroxide can be used. These may be used alone or in combination of two or more. Among them, it is preferable to use calcium hydroxide because it is inexpensive.
当該反応は、適宜の溶媒中で実施されることが好ましい。かかる溶媒としては、公知の有機溶媒を広く使用することが可能であり、特に限定はない。具体的には、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素溶媒、酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等を例示することができる。これらは一種を単独で使用してもよいし、二種以上を併用してもよい。 The reaction is preferably carried out in an appropriate solvent. A wide range of known organic solvents can be used as such a solvent, and there is no particular limitation. Specifically, halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride, chloroform, 1,2-dichloroethane and carbon tetrachloride, esters such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and acetonitrile. can be exemplified. These may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
また、本発明の製造方法における式（２）で表される化合物に、オキシハロゲン化リンと、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物から選ばれる一種とをテレスコーピング連続反応させる反応工程は、塩基性化合物存在下にて実施されることが好ましい。 Further, in the production method of the present invention, the compound represented by the formula (2) is subjected to a continuous telescoping reaction with a phosphorus oxyhalide and one selected from alkali metal hydroxides and alkaline earth metal hydroxides. The step is preferably carried out in the presence of a basic compound.
当該塩基性化合物としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩；ピリジン、イミダゾール、Ｎ－エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ－メチルモルホリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン－５（ＤＢＮ），１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基又はこれらの混合物を挙げることができる。 Examples of the basic compound include carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and cesium carbonate; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides; phosphates such as potassium phosphate and sodium phosphate; pyridine, imidazole, N-ethyldiisopropylamine, dimethylaminopyridine, triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, N-methylmorpholine, 1,5 - diazabicyclo[4.3.0]nonene-5 (DBN), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undecene-7 (DBU), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO ) or mixtures thereof.
使用する各化合物の使用量としては、反応を迅速に進行させるために、一般式（２）で表される化合物１モルに対して、オキシハロゲン化リンを１～大過剰モルとすることが好ましく、１～２０モルとすることがより好ましく、１～１０モルとすることが更に好ましく、１～５モルとすることが特に好ましく、２～５モルとすることが最も好ましい。 As for the amount of each compound used, it is preferable to use 1 to a large excess mole of phosphorus oxyhalide with respect to 1 mole of the compound represented by the general formula (2) in order to allow the reaction to proceed rapidly. , more preferably 1 to 20 mol, more preferably 1 to 10 mol, particularly preferably 1 to 5 mol, and most preferably 2 to 5 mol.
また、加水分解及び塩形成を迅速に進行させるために、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物からなる群より選択される一種以上の使用量は、式（２）で表される化合物１モルに対して、５～４０モルとすることが好ましく、１０～２０モルとすることがより好ましい。 Further, in order to rapidly progress hydrolysis and salt formation, the amount of one or more selected from the group consisting of alkali metal hydroxides and alkaline earth metal hydroxides is represented by formula (2) It is preferably 5 to 40 mol, more preferably 10 to 20 mol, per 1 mol of the compound.
反応温度は、不純物の生成を抑制するために、－１００～５０℃に設定することが好ましく、－５０℃～室温に設定することがより好ましく、－３０℃～室温に設定することが更に好ましい。 The reaction temperature is preferably set to −100 to 50° C., more preferably −50° C. to room temperature, and even more preferably −30° C. to room temperature in order to suppress the generation of impurities. .
また、本発明の製造方法における式（２）で表される化合物に、オキシハロゲン化リンと、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物から選ばれる一種とをテレスコーピング連続反応させる反応工程は、さらにトリエチルアミン、トリメチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン－７（ＤＢＵ）及び１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）からなる群より選択される一種以上の存在下で実施することも好ましい。 Further, in the production method of the present invention, the compound represented by the formula (2) is subjected to a continuous telescoping reaction with a phosphorus oxyhalide and one selected from alkali metal hydroxides and alkaline earth metal hydroxides. The process is further selected from the group consisting of triethylamine, trimethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undecene-7 (DBU) and 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO) It is also preferred to carry out in the presence of one or more.
反応後の抽出水層から塩析操作そして脱塩操作を行うことにより、前記一般式（１）に表されるリン酸エステル化合物を単離することなく、少ない工程数で、水溶性に優れたトルバプタンのプロドラッグを得ることができる。 By performing a salting-out operation and a desalting operation from the extracted water layer after the reaction, the phosphoric acid ester compound represented by the general formula (1) is not isolated, and the number of steps is small, and excellent water solubility can be obtained. Prodrugs of tolvaptan can be obtained.
上記反応により合成された式（１）で表されるリン酸エステル化合物のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、公知の単離手段及び精製手段により反応生成物から単離し、精製することができる。具体的には反応後、反応液を冷却し、濾過、濃縮、抽出等の単離操作によって粗反応生成物を分離し、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の通常の精製操作によって、反応混合物から単離精製することができる。 The alkali metal salt or alkaline earth metal salt of the phosphoric acid ester compound represented by formula (1) synthesized by the above reaction can be isolated from the reaction product and purified by known isolation means and purification means. can. Specifically, after the reaction, the reaction solution is cooled, the crude reaction product is separated by isolation operations such as filtration, concentration, and extraction, and the reaction mixture is isolated by ordinary purification operations such as column chromatography and recrystallization. It can be isolated and purified.
以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明はこうした例に何ら限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲において種々なる形態で実施し得ることは勿論である。 Although the embodiments of the present invention have been described above, the present invention is by no means limited to such examples, and can of course be embodied in various forms without departing from the gist of the present invention.
以下、実施例に基づき、本発明の実施形態をより具体的に説明するが、本発明がこれらに限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, embodiments of the present invention will be described more specifically based on Examples, but the present invention is not limited to these.
（実施例１）
トルバプタン10ｋｇ（22モル）に1,2-ジメトキシエタン（DME）80L及びトリエチルアミン20ｋｇ（201モル9当量）を加え、窒素気流下-18℃に冷却した。得られた混合物にオキ
シ塩化リン（POCl3）10ｋｇ(66モル 3当量)を内温-8℃以下で滴下して加え、その後-13℃で2時間撹拌した。水200Lに25%水酸化ナトリウム水溶液64ｋｇ(水酸化ナトリウム 397モ
ル 18当量)を加え、-3℃に冷却し、これに前記の反応液を撹拌しながら加えた。得られた混合物を30℃で30分間撹拌し、トルエン100Lを加え、50℃に加熱し、水層とトルエン層に分液した。水層にトルエン100Lを加え、50℃に加熱し、水層とトルエン層に分液した。得られた水層を1夜静置し、10℃に冷却した後に4時間撹拌して懸濁液を調製した。得られた懸濁液を濾過し、湿り塩析晶48ｋｇを取得した。湿り塩析晶48ｋｇにアセトン120Lを加え、還流状態まで加熱し、還流状態下30分間撹拌した。混合液を40℃まで冷却し、濾過を行って不溶物を除去し、濾液を取得した。濾液に水10L加え、50℃まで加熱撹拌、40℃まで
冷却し、濾過を行って不溶物を除去し、濾液を取得した。濾液を49℃まで加熱して、不溶物がないことを確認した後に、10℃まで冷却し、再結晶を実施した。得られた懸濁液を濾過し、アセトンで湿った結晶性粉末を得た。この湿った結晶性粉末を室温で18時間、続いて50℃で9時間30分の乾燥を行ってナトリウム塩11ｋｇを得た。（収率86%）
(Example 1)
80 L of 1,2-dimethoxyethane (DME) and 20 kg of triethylamine (201 mol, 9 equivalents) were added to 10 kg (22 mol) of tolvaptan, and the mixture was cooled to -18°C under a stream of nitrogen. To the resulting mixture, 10 kg (66 mol, 3 equivalents) of phosphorus oxychloride (POCl 3 ) was added dropwise at an internal temperature of -8°C or lower, followed by stirring at -13°C for 2 hours. To 200 L of water was added 64 kg of a 25% sodium hydroxide aqueous solution (397 mol of sodium hydroxide, 18 equivalents), cooled to -3°C, and the above reaction mixture was added thereto while stirring. The obtained mixture was stirred at 30° C. for 30 minutes, 100 L of toluene was added, heated to 50° C., and separated into a water layer and a toluene layer. 100 L of toluene was added to the aqueous layer, heated to 50° C., and separated into an aqueous layer and a toluene layer. The resulting aqueous layer was allowed to stand overnight, cooled to 10°C, and stirred for 4 hours to prepare a suspension. The resulting suspension was filtered to obtain 48 kg of wet salted-out crystals. 120 L of acetone was added to 48 kg of wet salted-out crystals, heated to reflux, and stirred for 30 minutes under reflux. The mixed liquid was cooled to 40° C. and filtered to remove insoluble matter to obtain a filtrate. 10 L of water was added to the filtrate, the mixture was heated to 50° C. with stirring, cooled to 40° C., and filtered to remove insoluble matter to obtain a filtrate. After heating the filtrate to 49° C. and confirming the absence of insoluble matter, it was cooled to 10° C. and recrystallized. The resulting suspension was filtered to give an acetone wet crystalline powder. The moist crystalline powder was dried at room temperature for 18 hours, followed by drying at 50° C. for 9 hours and 30 minutes to yield 11 kg of sodium salt. (86% yield)
Claims (1)
一般式（２）
general formula (2)
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