JP7164798B2 - T細胞前駆体を産生させるための方法 - Google Patents
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Description
(ii)Delta様リガンド4(DLL4遺伝子の名称に対応)
(iii)Delta様4またはDeltaリガンド4(略語DL-4)
として表記することができる。
(iv)当該分野で知られており国際特許公開公報第2016/055396号に開示されている適切なサイトカインを伴う、ある時間(好ましくは4時間超、より好ましくは6時間超、または8時間もしくは10時間超、かつ、36時間未満、より好ましくは30時間未満、または24時間未満)の間の、Notchリガンド、フィブロネクチンフラグメント、およびTNF-αへの細胞の曝露、ならびに、適切な期間(好ましくは4時間超、より好ましくは6時間超、8時間超、または10時間超、かつ好ましくは30時間未満、より好ましくは24時間未満、より好ましくはおよそ16時間)の間の、ウイルスの上清の添加。
(v)国際特許公開公報第2016/055396号に教示されるように、必要に応じた第2の形質導入
(vi)トランスジーンが患者に存在していないかまたは欠損しているタンパク質を追加して治療上の利点をもたらすための、遺伝子療法のプロトコルにおける自家造血性幹細胞グラフトに関するこのプロトコルの使用。
(vii)利用可能なトランスジーン:免疫不全(特に重症複合型免疫不全SCID、または左記ではないCID)、HIV、X連鎖副腎白質ジストロフィー、異常ヘモグロビン症、特にβサラセミア(thalassemy)または鎌状赤血球症を訂正する遺伝子。また、トランスジーンとして、キメラ抗原受容体(CAR)、すなわち、操作したCAR-T細胞を介して癌細胞に対する免疫応答を誘発するために癌細胞が特異的に発現する細胞表面タンパク質を認識する細胞表面タンパク質をコードする遺伝子を、使用することができる。
(viii)特に当該分野で知られており記載されているレンチウイルスを使用した、細胞のゲノムの中へのトランスジーンの挿入を可能にするためのウイルスの上清の好ましい使用。
(ix)4時間~36時間の間、好ましくは6時間~24時間の間の、CD34+細胞のプレ活性化の後の細胞培養培地におけるウイルスベクターの導入。
(x)4時間~30時間の間、好ましくは12時間~24時間、より好ましくはおよそ16時間の、ウイルスベクターへの細胞の曝露、ならびにウイルスベクターの除去(細胞の回収および洗浄、ならびにNotchリガンド、フィブロネクチンフラグメント、およびTNF-αの存在下でのこれら細胞の再懸濁)。
(CD34およびCD1a、または
CD34およびCD5、または
CD34およびCD1aおよびCD5
を発現しない)
ことを意味する。この表現型は、一般に、7日間の培養後に得られる。
a.上記に開示される方法を行うステップと、
b.これにより入手される、産生させたT細胞前駆体を精製するステップと
を含む、方法に関する。
a.TNF-αを含む適切な培地において、固定したNotchリガンドの存在下で、CD34+細胞を培養するステップと、
b.CD34+細胞のトランスフェクションまたは形質導入を目的とするベクターに、上記細胞を曝露するステップと
を含む、方法に関する。
a.TNF-αを含む培地において、固定したNotchリガンドの存在下で、CD34+細胞を培養するステップと、
b.少なくとも細胞培養の間の一部の期間の間、遺伝子編集に適切なエレメントを含むベクターまたは核酸配列に、上記細胞を曝露するステップと
を含む、方法に関する。
(i)芳香族炭化水素/ダイオキシン受容体の拮抗剤、特にStemRegenin 1(SR1)を含む培地において、固定したNotchリガンドの存在下で、CD34+細胞を培養するステップを含む、T細胞前駆体を産生させるためのin vitroにおける方法。
(ii)培養培地がTNF-αをさらに含む上記のin vitroにおける方法。
(iii)芳香族炭化水素/ダイオキシン受容体の拮抗剤、特にSR1が、培養の0日目から培養培地に存在する、上記のin vitroにおける方法。
(iv)CD34+細胞が、成体のドナーまたは臍帯血から単離されている、上記のいずれかのin vitroにおける方法。
(v)細胞を、最大10日間、芳香族炭化水素/ダイオキシン受容体の拮抗剤、特にSR1の存在下で培養する、上記のいずれかのin vitroにおける方法。
(vi)細胞を、3~7日間、芳香族炭化水素/ダイオキシン受容体の拮抗剤、特にSR1の存在下で培養する、上記のいずれかのin vitroにおける方法。
(vii)芳香族炭化水素/ダイオキシン受容体の拮抗剤、特にSR1を、1ng/ml~300ng/ml、好ましくは1ng/ml以上、または3ng/ml以上、または10ng/ml以上、かつ好ましくは200ng/ml未満、または150ng/ml未満、一般には3ng/ml~100ng/mlの濃度で、培養培地に添加する、上記のいずれかのin vitroにおける方法。
(viii)Notchリガンドが、IgGタンパク質、好ましくはIgG2タンパク質のFc領域に融合した、デルタ様4リガンドの可溶性ドメインである、上記のいずれかのin vitroにおける方法。
(ix)細胞を、同様にフィブロネクチンフラグメントに曝露し、上記フラグメントが、RGDSパターンおよびCS-1パターン、ならびにヘパリン結合ドメインを含み、好ましくは培養容器の内面に固定されている、上記のいずれかのin vitroにおける方法。
(x)上記フィブロネクチンフラグメントが、上記に開示されるRetronectin(登録商標)である、上記のいずれかのin vitroにおける方法。
(xi)培養培地も、CD34+細胞のNotchリガンドへの曝露の少なくともある時点で、CD34+細胞のトランスフェクションまたは形質導入を目的とするベクターを含む、上記のいずれかのin vitroにおける方法。
(xii)培養培地が、インターロイキン7(IL-7)、SCF(幹細胞因子)、トロンボポエチン(TPO)、およびFlt3リガンド(FLT3L)からなる群から選択される、少なくとも3つ、好ましくは4つ全てのサイトカインまたは増殖因子を含む、上記のいずれかのin vitroにおける方法。
(xiii)T細胞前駆体を入手するための(in vitroにおける)方法であって、
a.上記のいずれかに記載の方法を行うステップと、
b.産生させたT細胞前駆体を精製するステップと、
c.任意選択で、患者に注射するためのパウチでT細胞前駆体を条件付けするステップと
を含む、方法。
(xiv)形質転換したT細胞前駆体を入手するためのin vitroにおける方法であって、
a.芳香族炭化水素/ダイオキシン受容体の拮抗剤、特にSR1を含む培地において、固定したNotchリガンドの存在下で、CD34+細胞を培養するステップと、
b.CD34+細胞のトランスフェクションまたは形質導入を目的とするベクターに、上記細胞を曝露するステップと
を含む、in vitroにおける方法。
(xv)改変したT細胞前駆体を入手するためのin vitroにおける方法であって、
a.芳香族炭化水素/ダイオキシン受容体の拮抗剤、特にSR1を含む培地において、固定したNotchリガンドの存在下で、CD34+細胞を培養するステップと、
b.遺伝子編集に適切なエレメントを含むベクターまたは核酸配列に、上記細胞を曝露するステップと
を含む、方法。
(i)Notchのリガンド(特に、IgGタンパク質、特にIgG2タンパク質のFc領域に融合したDelta様リガンドの可溶性ドメイン)、および任意選択でフィブロネクチンフラグメントを含む、コーティング培地、
(ii)α-MEM培地、DMEM培地、RPMI 1640培地、IMDM培地、BME培地、マッコイ5A培地、StemSpan(商標)SFII培地(StemCell Technologies)培地、X-VIVO(商標)培地、またはFischeの培地などの、CD34+細胞およびT細胞を培養(および/または増殖)するために適合させた培地
(iii)TNF-α、ならびにSCF、TPO、Flt3L、およびIL-7から特に選択される、好ましくは3つのサイトカインを含む、前駆体増殖培地。前駆体増殖培地は、TNF-α、ならびに4つ全てのサイトカインのSCF、TPO、Flt3L、およびIL-7を含む場合が好ましい。
実施例1-材料および方法
ヒトの細胞
血液バンク(banking)の対象ではない臍帯血のサンプルは、小児の母親によるインフォームドコンセントの提供により、研究目的のために使用した。動員した末梢血(mPB)のサンプルは、G-CSFの動員後に健常なドナーから回収した。サンプルは、CD34+細胞に関して直接的に濃度を高めた。インフォームドコンセントは、各ドナーから提供された(Biotherapy Department, Necker Hospital, Paris)。
ヒトのCBのサンプルまたは動員した末梢血のサンプルに由来するCD34+細胞を、組み換え型のヒトフィブロネクチン(RetroNectin(登録商標)、Clontech/Takara)およびDL-4(5μg/ml、PX’Therapeutics, Grenoble, France)でコーティングした24ウェルプレートまたは6ウェルプレートで、培養した。コーティングは、37℃で2時間行い、DL-4をコーティングしたウェルはその後、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)中2%のウシ血清アルブミン(BSA)で、37℃で30分間ブロッキングし、PBSで洗浄した。NaHCO3(7,5%)(Gibco, life Technology)、および20%の規定された(defined)ウシ胎仔血清(Hyclone, Thermo Fisher Scientific, Illkirch, France)、ならびに組み換え型ヒトサイトカインのインターロイキン-7(IL-7)、Flt3リガンド(Flt-3)、幹細胞因子(SCF)、およびトロンボポエチン(TPO)(全て100ng/mlであり、全てPeproTech Inc, Rocky Hill, NJから購入)を補充したα-MEM培地において、TNF-α(R&D Systems, US)を伴うかまたは伴わずに、2×104細胞/ウェルまたは1×105細胞/ウェル(それぞれ24ウェルプレートおよび6ウェルプレート)の濃度で、培養を開始した。3日間の培養後、細胞の半分を、新鮮な培地に置き換えた。培養した細胞を、それぞれ、DL-4上での培養から3日後および7日後に、蛍光活性化セルソーティング(FACS)により解析して、その後の解析からCD34-/CD7-骨髄細胞を除外した。
天然のCD34+CB細胞およびDL-4への曝露により産生されたTNF-α誘導性T細胞前駆体の、Tリンパ系の潜在性を、以前に記載される通り(Six et al, Blood Cells Mol Dis. 2011 Jun 15;47(1):72-8 and Six J Exp Med. 2007 Dec 24;204(13):3085-93)、OP9/DL-1共培養において評価した。
7日間の培養後、CD7+細胞を、AriaIIで選別した。3日目由来および7日目由来の選別した細胞のフラクションの総RNAを、Rneasy Micro Kit(Qiagen, Courtaboeuf, France)を用いて単離した。RT2 Profiler PCR arrayを、RT2 Profiler PCR Array Handbook(SA Biosciences, Frederick MD)に詳述されるプロトコルにしたがい、行った。
ヒトのCD34(AC136)、CD3(BW264/56)、CD45(5B1)に対するモノクローナル抗体は、Miltenyi Biotech(Bergisch Gladbach, Germany)から購入し、CD4(SK4)、CD7(M-T701)、CD25(M-A251)、7-アミノアクチノマイシンD(7AAD)は、BD Biosciences(San Jose, CA)製であった。抗ヒトCD8(RPAT8)は、Sony Biotechnology(San Jose, USA)製であった。抗ヒトCtip2(Bcl11b)抗体は、Abcam(Cambridge, UK)製であった。
細胞増殖アッセイのため、CB由来およびmPB由来のCD34+細胞を、CellTrace(商標)CFSEキット(Life Technologies, Carlsbad, CA)を使用して標識した後、DL-4およびTNF-α(Life Technologies)と共に培養した。細胞の染色の強度を、3日目から7日目まで、毎日、培養前に測定した。CFSE陽性細胞を、Gallios cytometer(Beckman Coulter)で解析した。
細胞周期解析のため、細胞を、室温で15分間PerFix-ncキット(Beckman Coulter)のFixative試薬(reagent)で固定し、浸透試薬(permeablizing reagent)を添加した後に、Hoechst33342(Life technology)およびKi67-PC5(BD Bioscience)で染色した。このデータを、7AAD陰性の生細胞に調節した後(gating on)、FlowJoソフトウェア(バージョン10.2, Treestar, Ashland, OR)を使用して解析した。
動物を用いた全ての実験および手法は、仏国政府当局の動物実験に関する規則(French Ministry of Agriculture’s regulations on animal experiments)に従い行った。in vitroにおいて産生させたヒトのT細胞前駆体のNSGマウスへの注射は、高等教育・研究省(Ministry of Higher Education and Research)により承認された(APAFIS 2101-2015090411495178v4)。
TCR遺伝子の再編成の解析を、二連で、2つの無関係に精製したサブセットで行った(平均を示す)。
Dδ2、5’-CAAGGAAAGGGAAAAAGGAAGAA-3’(配列番号9);
Dδ3、5’-TTGCCCCTGCAGTTTTTGTAC-3’(配列番号10);および
D’3プローブ、5’-ATACGCACAGTGCTACAAAACCTACAGAGACCT-3’(配列番号11)
Dδ2、5’-AGCGGGTGGTGATGGCAAAGT-3’(配列番号12);
Jδ1、5’-TTAGATGGAGGATGCCTTAACCTTA-3’(配列番号13);および
Jδ1プローブ、5’-CCCGTGTGACTGTGGAACCAAGTAAGTAACTC-3’(配列番号14)
Dδ3、5’-GACTTGGAGAAAACATCTGGTTCTG-3’(配列番号15);
Jδ1プライマーおよびJδ1プローブ
細胞を、冷却したPBSにより洗浄し、1mlあたり100万個の細胞の濃度で、結合バッファーに再懸濁した。5μlのAnnexin V-PE(BD Bioscience)および2ulの7AADを添加した後に、細胞を、暗室において室温で15分間インキュベートした。その後、細胞を、500μlの結合バッファーで洗浄し、100μlの結合バッファーに再懸濁し、1時間以内に解析した。
CD34+細胞をDL-4と共に培養した場合に、図1は、細胞培養培地へのTNF-αの添加が、臍帯血(図1A)またはPB(図1B)のいずれかからもたらされるCD34+細胞から開始した場合に、TNF-αを伴わない培養と比較して、7日目に回収された細胞の総数を10倍増加できることを示している。
CD1aの発現は見いだされなかった(データ不図示)。
DL-4T細胞前駆体は、7日間の培養後に、TNF-αまたはSR1を伴うかまたは伴わない場合であっても、TCRの再編成の兆候を全く呈さなかった(データ不図示)。
TCRδの再編成の結果
CB-NCおよびCB-SR1におけるDδ2-Dδ3再編成の検出。他のTCRδの再編成は検出されなかった。結果は、RQ-PCR定量化によるものであった。
TCRγの再編成は、検出されなかった。
TCRβの再編成の結果は検出されなかった
Bcl11bは、T細胞の関与から固有に活性となる重要な転写因子であり、T細胞の分化に絶対に必要である。
他の系列に特異的な他の細胞表面マーカー(CD14およびCD33)の存在を評価した。
様々な用量のTNFαを使用した。
の解析を行った。
TNF-αは、TNF-αを用いない培養条件と比較して、DL-4培養の3日目から、CD34+CD7+T細胞前駆体の増殖を増大させることが見いだされた(データ不図示)。
図4は、DL4を用いない場合に、CBおよびmPBが両方とも、CD7+T細胞前駆体へ分化しなかったことを示している。さらにはTNF-αを用いた培地の補充は、これを回復することができなかった。
TNF-αの存在下での7日間の培養の後、CD34+CD7-、CD34+CD7+、およびCD34-CD7+のサブセットを選別し、CFSE(カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル)で染色し、その後、8日目~10日目に、CFSE(細胞増殖のサロゲートマーカー)の希釈を行った。
細胞周期の解析を行った。TNF-αの存在下で、CBに由来するCD7+前駆体およびmPB由来のCD7+前駆体の両方で、G0期からより多くの細胞が放出されたことが観察された(図8)。
SR1は、7日目のCD5+CD7+細胞の存在により示されるように、T細胞の分化を加速させる。CD5+CD7+細胞数は、TNF-αおよびSR1の両方の存在により、増大する(図9)。
TNF-αの存在下で誘導されるT細胞前駆体は、in vivoにおいてT系列の再構成を著しく速めることが可能である。
Claims (22)
- CD34-CD7+の表現型を有する T細胞前駆体を産生させるためのin vitroにおける方法であって、TNF-αおよび任意選択で芳香族炭化水素/ダイオキシン受容体の拮抗剤を含む培地において、固定したNotchリガンドの存在下でCD34+細胞を培養するステップを含む、方法。
- 前記芳香族炭化水素/ダイオキシン受容体の拮抗剤が、StemRegenin 1(SR1)である、請求項1に記載のin vitroにおける方法。
- TNF-αおよび任意選択で芳香族炭化水素/ダイオキシン受容体の拮抗剤が、前記培養の0日から最大10日まで、前記培養培地に存在している、請求項1または2に記載のin vitroにおける方法。
- 前記CD34+細胞が、成体のドナーから単離されている、請求項1~3のいずれか1項に記載のin vitroにおける方法。
- Notchリガンドが、IgGタンパク質のFc領域に融合した、デルタ様4リガンドの可溶性ドメインである、請求項1~4のいずれか1項に記載のin vitroにおける方法。
- 前記細胞をフィブロネクチンフラグメントにも曝露し、前記フラグメントが、RGDSパターンおよびCS-1パターン、ならびにヘパリン結合ドメインを含む、請求項1~5のいずれか1項に記載のin vitroにおける方法。
- 前記フィブロネクチンフラグメントが、Retronectin(登録商標)である、請求項6に記載のin vitroにおける方法。
- 前記培養培地が、NotchリガンドにCD34+細胞を曝露する少なくともある時点で、CD34+細胞のトランスフェクションまたは形質導入を目的とするベクターをも含む、請求項1~7のいずれか1項に記載のin vitroにおける方法。
- CD34+細胞のトランスフェクションまたは形質導入を目的とする前記ベクターが、キメラ抗原受容体(CAR)をコードするトランスジーンである、請求項8に記載のin vitroにおける方法。
- T細胞前駆体を入手するための方法であって、
a.請求項1~9のいずれか1項に記載の方法を行うステップと、
b.前記産生させたT細胞前駆体を精製するステップと、
c.任意選択で、患者への注射用のパウチにおいて、前記T細胞前駆体を配置するステップと
を含む、方法。 - 形質転換したまたは改変したT細胞前駆体を入手するためのin vitroにおける方法であって、
a.TNF-αを含む培地において、固定したNotchリガンドの存在下でCD34+細胞を培養するステップと、
b.前記細胞を、CD34+細胞のトランスフェクションまたは形質導入を目的とするベクターに、または遺伝子編集に適切なエレメントを含むベクターまたは核酸配列に、曝露するステップと
を含む、方法。 - CD7+CD34-である細胞を含む、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法により得られたT細胞前駆体の集団。
- CD7+CD34-CD5-である細胞を含む、請求項12に記載のT細胞前駆体の集団。
- CD34-およびCD1a-であるか、CD34-およびCD5-であるか、またはCD34-およびCD1a-およびCD5-である前記CD7+細胞の集団が、80%超である、請求項12または13に記載のT細胞前駆体の集団。
- CARを発現する、請求項12~14のいずれか1項に記載のT細胞前駆体の集団。
- 請求項12~15のいずれか1項に記載のT細胞前駆体の集団を含む、静脈内注射用のパウチ。
- 請求項1~11のいずれか1項に記載の方法を行うためのキットであって、
(i)Notchのリガンド、および任意選択でフィブロネクチンフラグメントを含むコーティング培地と、
(ii)CD34+細胞およびT細胞を培養するように適合させた培地と、
(iii)TNF-αおよび任意選択で芳香族炭化水素/ダイオキシン受容体の拮抗剤を含む前駆体増殖培地と
を含む、キット。 - その必要がある対象においてT細胞の数を増加させるための、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法により得られたT細胞前駆体または請求項12~15のいずれか1項に記載のT細胞前駆体を含む、医薬組成物。
- リンパ球減少症を治療するための、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記対象は、遺伝性の免疫不全、白血病のための化学療法、移植片対宿主病の防止のための移植後の治療、年齢、または感染症により免疫抑制されているか、または前記対象は、自身の免疫細胞の減少により免疫抑制されている、請求項18または19に記載の医薬組成物。
- HIV感染、部分的な胸腺切除、自己免疫疾患、および/または臓器移植から引き起こされるまたはもたらされるリンパ球減少症を治療するための、請求項18~20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記対象は、造血性幹細胞の移植前の治療による自身の免疫細胞の減少により、免疫抑制されている、請求項20に記載の医薬組成物。
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