JP7160488B2 - 1型糖尿病の処置 - Google Patents
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Description
膵臓関連交感神経
膵臓は、体内の血糖制御に寄与する、交感神経系を含む自律神経系によって支配される[3]。傍脊椎交感神経幹から生じる、交感性内臓神経は、膵臓に対する主要な交感神経の影響である。
本発明によれば、膵臓関連交感神経へのシグナル(例えば、電気的シグナル)の印加は、調節される神経の少なくとも一部における神経活動をもたらす。本明細書で使用される場合、神経活動の調節とは、神経のシグナル伝達活性が、ベースライン神経活動、すなわち、任意の介入前の対象における神経のシグナル伝達活性から変化することを意味すると取られる。そのような調節は、ベースライン活動と比較して、神経活動を刺激するか、またはそうでなければ変化させてもよい。本明細書で使用される場合、神経の「神経活動」とは、神経のシグナル伝達活性、例えば、神経における活動電位の振幅、周波数および/またはパターンを意味する。神経における活動電位の文脈で本明細書において使用される用語「パターン」は、局所電場電位、化合物活動電位、凝集体活動電位、ならびにまた、神経またはその中のニューロンのサブグループ(例えば、線維束)における活動電位の大きさ、周波数、曲線下面積および他のパターンのうちの1つ以上を含むことが意図される。
本発明は、1型糖尿病(T1D)のための療法を提供する。本発明は、T1Dの処置、例えば、T1Dと関連する症状の抑制、改善または逆転にとって有用である。本発明はまた、T1Dを防止する、例えば、T1Dと関連する症状の開始を遅延させる、またはそのリスクを軽減するのに有用であってもよい。
本発明による神経活動を調節するための埋込み可能システムは、埋込み可能デバイス(例えば、図8の埋込み可能デバイス106)を含む。埋込み可能デバイスは、膵臓関連交感神経の上または周囲への配置にとって好適な、変換器、好ましくは、電極(例えば、電極108)などの少なくとも1つの神経インターフェースエレメントを含む。埋込み可能システムは、好ましくは、少なくとも1つの神経インターフェースエレメントに連結されたプロセッサー(例えば、マイクロプロセッサー113)も含む。
本発明は、膵臓関連交感神経とシグナル伝達接触するように置かれた1つ以上の神経インターフェースエレメント(例えば、電極108)を介して印加されるシグナルを使用する。
上記の例の全てにおいて、シグナル生成器117は、膵臓関連交感神経を調節する(例えば、刺激する)ための電気的シグナルを送達するように構成することができる。本発明においては、シグナル生成器117は、膵臓関連交感神経における神経活動を調節する(例えば、刺激する)ためのある特定のシグナルパラメーターを有する電気的シグナルを印加するように構成される。本明細書に記載される、膵臓関連交換神経を調節する(例えば、刺激する)ためのシグナルパラメーターは、波形、振幅、および周波数を含んでもよい。
上記のように、埋込み可能システムは、少なくとも1つの神経インターフェースエレメントを含み、神経インターフェースエレメントは、好ましくは、電極108である。神経インターフェースは、膵臓関連交感神経を少なくとも部分的に、好ましくは完全に迂回するように構成される。神経インターフェースの配置は、膵臓関連交感神経の生体構造によって一部定義される。特に、位置(幾何)は、電極の取り付けに適している膵臓関連交感神経の長さ、および/または約0.5~10μm(好ましくは、約1μm)であってよい、膵臓関連交感神経の直径によって制限され得る。
シグナルは、熱エネルギーを使用してもよく、神経の温度を改変して、神経活動の伝播を刺激することができる。神経の加熱を用いて、神経活動を調節することができる。ある特定のそのような実施形態においては、神経インターフェースは、可視光、赤外線、またはマイクロ波照射を用いる、例えば、レーザーダイオードまたは発光ダイオードを用いる放射電磁気加熱のための小さい埋込み可能または着用可能な変換器またはデバイスである。ある特定のそのような実施形態においては、放射シグナルは、500mW/cm2未満のエネルギー密度を有する。さらに、ある特定の実施形態においては、放射シグナルは、5Hz未満、必要に応じて、1Hzの調節周波数を用いて調節される。ある特定の代替的な実施形態においては、神経インターフェースは、素早く、可逆性の、また空間的に非常に限局的な加熱効果を提供するために使用することができる、電気抵抗エレメントなどの伝導加熱のための小さい埋込み可能または着用可能な変換器またはデバイスである(例えば、参考文献[11]を参照されたい)。ある特定の実施形態においては、シグナルは、神経の温度を最大で5℃上昇させる。
埋込み可能システム116、特に、埋込み可能デバイス106は、プロセッサー、例えば、マイクロプロセッサー113を含んでもよい。マイクロプロセッサー113は、少なくとも1つの神経インターフェースエレメントによる神経(例えば、膵臓関連交感神経)に送達されるシグナルの開始および/または終了を誘発するのを担ってもよい。必要に応じて、マイクロプロセッサー113はまた、シグナルのパラメーターの生成および/または制御を担ってもよい。
上記の電極108およびマイクロプロセッサー113に加えて、埋込み可能システム116は、1つ以上の下記構成要素:埋込み可能送受信機110;生理学的センサー111;電源112;メモリー114;および生理学的データプロセッシングモジュール115を含んでもよい。さらに、またはあるいは、生理学的センサー111;メモリー114;および生理学的データプロセッシングモジュール115は、埋込み可能システムに対して外部のサブシステムの一部であってもよい。必要に応じて、外部サブシステムは、例えば、埋込み可能送受信機110を介して無線で埋込み可能システムと通信することができる。
図8を参照すると、本発明の埋込み可能デバイス106は、いくつかのサブシステム、例えば、埋込み可能システム116と外部システム118とを含む、システム110の一部であってもよい。外部システム118を、ヒトの皮膚および下層組織を通って埋込み可能システム116および/または埋込み可能デバイス106に電力を供給し、それを再プログラミングするために使用することができる。
用語「含む(comprising)」は、「含む(including)」ならびに「からなる(consisting)」を包含し、例えば、Xを「含む(comprising)」組成物は、Xだけからなってもよいし、追加の何か、例えば、X+Yを含んでもよい。
交感神経系(SNS)を含むいくつかの神経経路は、炎症を阻害する[12]。主なSNS神経伝達物質は、α-とβ-の両方のアドレナリン受容体(AR)に結合するノルエピネフリン(NE)およびエピネフリン(E)であり、特に、β2-ARは多くの免疫細胞によって発現される[13]。SNSによる炎症の制御は、炎症疾患を処置するためのこれらの神経の電気的シグナル伝達パターンの調節に基づく生体電子医薬として知られる新しいクラスの処置の展望をもたらす[14]。
マウスを、Jackson Laboratory (RIP-OVA high)またはCharles River (NOD、C57/BL6、OT-I)を介して取得した。全てのマウスが、6~12週齢で使用したメスであった。RIP-OVA highトランスジェニックマウス9は、膵島中でOVAを発現し、OT-Iトランスジェニックマウスは、OVAのH2Kb限定(SIINFEKL)エピトープに特異的なTCRを発現する[15]。全ての動物の飼育および実験を、Inserm and European Union Guidelinesに従う条件下で実施した。全ての動物実験プロトコールは、地方および国家の委員会の認可を受けた。
C57BL/6マウスの膵臓領域の肉眼的解剖により、膵頭部および十二指腸の一部に血液を供給し、50μm直径の神経様構造と結合した、腹部動脈から分岐する単一の動脈(直径500μm)が示された(図1Aを参照されたい)。この構造が神経であったことを確認するため、および神経支配された組織を同定するために、フック電極をその上に置き、記録電極を内臓組織の上に置いた。電気刺激を印加し、化合物活動電位(CAP)を、膵臓リンパ節(LN)および膵頭部において記録したが、肝臓においては記録しなかった(図1B)。この神経がカテコールアミン性であったかどうかを精査するために、チロシンヒドロキシラーゼ(TH)遺伝子プロモーターの下流にtdTomato蛍光タンパク質遺伝子を担持する蛍光リポーターtdTomatoTH-Creトランスジェニックマウスを用いた。膵臓神経様構造は、tdTomatoTH-Creにおいて赤色の蛍光を示したが、それらはカテコールアミン性神経線維を含有することを示していた(図1C)。SNSが血管収縮を誘導する能力と一致して、高い周波数および振幅の電気刺激(20Hz、1mA)は、膵臓神経に印加した場合、膵臓の血流を減少させた(図1Dを参照されたい)。赤色蛍光軸索も、膵臓LN髄質帯においても証明されたが、これらの神経が膵臓自体に投射していただけでなく、この組織に流入するLNにも投射していたことをさらに確認する(図2Aを参照されたい)。膵臓LNに投射するカテコールアミン性神経線維を電気生理学的に特徴付けるために、膵臓神経を、吸引電極中に入れ、このLN内の赤色蛍光線維の場活動電位(FAP)を、微小電極を用いて記録した(図2Bを参照されたい)。PNES強度が400μAを超えており(図2Bを参照されたい)、テトロドトキシン(TTX)処理によって阻害された場合(図5を参照されたい)、FAPは容易に検出された。周波数が10Hzより上であった場合(図2C)、軸索興奮性の消耗が検出されたが、この神経が脱髄節後線維を含有していたことを示唆している[16]。
まとめると、本発明者らは、膵臓リンパ系(例えば、LN)に投射するカテコールアミン性神経を同定し、この神経の電気刺激が、オフターゲット効果を最小限にしながら、NODマウスにおけるT1D進行を阻害することを証明した。血糖に対するPNESの有益な影響は、膵臓LNにおける炎症性サイトカインレベルおよびリンパ球の蓄積の減少、抗原交差提示および膵島炎の低減によって示唆されるように、免疫媒介性である可能性があった。膵臓関連交感神経の電気刺激を用いてT1Dの進行を阻害することができるという概念実証を提供することの他に、本研究は、免疫媒介性炎症疾患を処置するための末梢神経の電気的シグナル伝達パターンの調節に基づく生体電子医薬として公知の新しいクラスの処置を支持する。
次に、3~6ヶ月齢の、自己免疫性糖尿病を自発的に発症するNODマウスにおけるT1Dの進行に対するPNESの影響を精査した。糖尿病と診断されたら、NODマウスの膵臓神経上にマイクロカフ電極を埋め込み、1日後に、6週間にわたって1日3回、PNESを印加した(図9a)。
マウス
C57BL/6、NOD、NOD-SCIDおよびOT-112マウスを、Charles Riverから購入した。RIP-mOVA13、tdTomatoTH-Cre 14、15およびADRB2koマウスを、The Jackson Laboratoryから購入し、少なくとも10世代にわたってC57BL/6バックグラウンド上で戻し交配した。別途指摘しない限り、全ての実験を、メスの8~12週齢のマウスを用いて実施した。マウスを、自由裁量で食餌を与えて12時間、明/暗サイクル(7am/7pmで光をオン/オフ)で飼育した。全ての動物の飼育および実験を、Inserm and European Union Guidelinesに従う条件下で実施した。全ての動物実験プロトコールは、地方および国家の委員会の認可を受けた。
麻酔した動物における研究のために、マウスを、ケタミン(75mg/kg)およびキシラジン(60mg/kg)の混合物の腹腔内注射によって麻酔し、フック電極を膵臓神経の下に置いた。意識のある動物における研究のために、マウスをイソフルランで麻酔し、腎臓の隣の右腹部動脈の周囲の領域を露出させた。1mmの長さの100μmスリングマイクロカフ電極(CorTec)を、膵臓神経上に埋め込んだ。
マウスを個々のケージに入れ、PlexStim V2.3(Plexon)またはMAPS(Axonic)刺激装置に接続した。特定されない限り、電気刺激の設定は、450μAのパルス振幅、2msのパルス幅(正および負)、10Hzの周波数で2分間の長方形の荷電平衡二相パルスであった。
明白な糖尿病NODマウスに由来する脾細胞を調製し、6週齢のNOD-SCIDマウスに静脈内注入した(5x106個の細胞/マウス)。
尾部から収獲された血液ドロップ(<10μl)上で、Free Style Papillon Vision (Abbott)を用いて、血糖をモニタリングした。連続2日にわたって血糖が250mg/dlを超えた場合、NODおよびNOD-SCIDマウスを糖尿病と考えた。
単一細胞懸濁液を、抗CD45(クローン30F11)、抗CD3(17A2)、抗CD4(RM4-5)、抗CD8α(53-6.7)、抗CD19(1D3)で染色した。全ての抗体を、BD Biosciencesから購入した。死細胞を、7-AAD染色を用いて排除した。データを、SP6800(Sony)フローサイトメーター上で獲得し、Kaluzaソフトウェアを用いて分析した。
糖尿病の進行を、Kaplan-Meierの曲線を用いてプロットし、群間の差異を、ログランク検定を用いて見積もった。サンプル分布の正規性を、Kolmogorov-Smirnov検定を用いて評価した。2群間の比較のために、統計的有意性を、必要に応じて、対応のある、または対応のないStudentのt検定またはMann-WhitneyのU検定を用いて評価した。より多くの群間の比較のために、統計的有意性を、一元配置分散分析、次いで、Tukeyのポストホック検定を用いて評価した。全ての統計分析を、GraphPad Prism v.6を用いて実施した。
マウスは、外科手術後に正常血糖に戻ったが、これは麻酔剤の抗炎症効果に起因する可能性が高い現象である[19~20]。しかしながら、血糖は、本格的な糖尿病をもたらす疑似刺激されたマウスにおいて再び増加したが、PNES動物においては、それは150mg/mlより下に留まった(図9b)。PNESは、最大1時間にわたって糖尿病NODマウスにおける血糖に影響しなかったが、それがインスリン分泌に直接影響しなかったことを示唆している(図10)。
これらの結果は、非迷走神経への電気刺激の印加が、T1Dなどの免疫媒介性炎症障害の処置または防止のための治療効果を有し得ることを示している。
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本開示は以下の実施形態を包含する。
[1] 対象の膵臓関連交感神経の上または周囲への配置にとって好適な、少なくとも1つの神経インターフェースエレメント、好ましくは、電極と、該少なくとも1つの神経インターフェースエレメントを介して膵臓関連交感神経に印加されるシグナルを生成させるためのシグナル生成器とを含む埋込み可能デバイスまたはシステムであって、シグナルが、膵臓関連交感神経の神経活動を可逆的に調節して、対象における生理学的パラメーターの変化をもたらし、生理学的パラメーターの変化が、血中インスリンレベルの増加、(空腹時)血糖値の低下、糖化ヘモグロビン(HbAlc)レベルの低下、全身的な炎症(例えば、循環サイトカイン、および/もしくはC反応性タンパク質のレベルによって示される)または膵島炎などの、膵臓における局所的な炎症(例えば、C-ペプチド、自己反応性T細胞、および/もしくは自己抗体のレベルによって示される)の低減、膵臓におけるカテコールアミンレベルの増加、膵臓におけるGABAレベルの増加、ならびに膵臓における膵臓β細胞の数の増加からなる群の1つ以上である、埋込み可能デバイスまたはシステム。
[2] 生理学的パラメーターの変化が、血中インスリンレベルの増加、(空腹時)血糖値の低下、糖化ヘモグロビン(HbAlc)レベルの低下、全身的な炎症(例えば、循環サイトカイン、および/もしくはC反応性タンパク質のレベルによって示される)または膵島炎などの、膵臓における局所的な炎症(例えば、C-ペプチド、自己反応性T細胞、および/もしくは自己抗体のレベルによって示される)の低減、ならびに膵臓におけるカテコールアミンレベルの増加からなる群の1つ以上である、実施形態1に記載のデバイスまたはシステム。
[3] 膵臓関連交感神経が、膵臓のリンパ系に分布する膵臓関連交感神経である、実施形態1または2に記載のデバイスまたはシステム。
[4] シグナルが、膵臓関連交感神経の神経活動を刺激する、実施形態1~3のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。
[5] 少なくとも1つの神経インターフェースエレメントが、膵臓関連交感神経に取り付けられる、実施形態1~4のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。
[6] 少なくとも1つの神経インターフェースエレメントが、少なくとも1つの電極であり、シグナル生成器が、該少なくとも1つの電極を介して膵臓関連交感神経に印加される電気的シグナルを生成するように構成される電圧または電流源である、実施形態1~5のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。
[7] 少なくとも1つの電極がカフ電極である、実施形態6に記載のデバイスまたはシステム。
[8] 少なくとも1つの電極が、電極アレイの形態である、実施形態7に記載のデバイスまたはシステム。
[9] シグナルが、膵臓のリンパ系に分布する神経線維の神経活動を選択的に刺激する、実施形態1~8のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。
[10] 電気的シグナルが、0.1Hz~100Hz、好ましくは、1Hz~20Hz、より好ましくは1Hz~10Hzの周波数を有する、実施形態6~9のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。
[11] 電気的シグナルが、0.01mA~10mA、好ましくは、0.01mA~5mAの電流を有する、実施形態6~10のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。
[12] 電気的シグナルが、陰極パルスおよび陽極パルスを含む荷電平衡DCシグナルである、実施形態6~11のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。
[13] 1つ以上の生理学的パラメーターを示す1つ以上のシグナルを検出するため;1つ以上のシグナルから、1つ以上の生理学的パラメーターを決定するため;生理学的パラメーターの悪化を示す1つ以上の生理学的パラメーターを決定するため;および少なくとも1つの電極を介して膵臓関連交感神経にシグナルを印加させるための検出器(例えば、生理学的センサーサブシステム)を含む、実施形態1~12のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。
[14] 健康な対象における生理学的パラメーターに関するデータを保存するためのメモリーをさらに含み、生理学的パラメーターの悪化を示す1つ以上の生理学的パラメーターの決定が、1つ以上の生理学的パラメーターと、データとを比較することを含む、実施形態13に記載のデバイスまたはシステム。
[15] コントローラーからの制御シグナルを受信し、前記1つ以上の制御シグナルの検出時に、少なくとも1つの電極を介して膵臓関連交感神経に電気的シグナルを印加させるための通信サブシステムを含む、実施形態1~14のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。
[16] シグナル生成器が、有限の期間にわたって電気的シグナルを印加するように構成される、実施形態1~15のいずれかに記載のデバイスまたはシステム。
[17] 膵臓関連交感神経における神経活動を可逆的に調節する方法であって、(i)本発明のデバイスまたはシステムを対象に埋め込むこと;(ii)神経インターフェースエレメントを、対象中の膵臓関連交感神経とシグナル伝達接触するように配置すること;および必要に応じて、(iii)デバイスまたはシステムを活性化することを含む、方法。
[18] 1型糖尿病(T1D)を処置するためのものである、実施形態17に記載の方法。
[19] 1型糖尿病(T1D)を防止するためのものである、実施形態17に記載の方法。
[20] GABA、GABA類似体、またはGABA増強剤を対象に投与することを含む、実施形態17~19のいずれかに記載の方法。
[21] 対象において膵臓関連交換神経における神経活動を可逆的に調節することによって、対象におけるT1Dを処置または防止するためのデバイスまたはシステムの使用。
[22] GABA、GABA類似体、またはGABA増強剤を対象に投与することを含む、実施形態21に記載の使用。
[23] GABA増強剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、ロラゼパム、またはクロラジアゼポジドなどのベンゾジアゼピン系;フェノバルビタール、ペントバルビタール、ブトバルビタール、アモバルビタール、セコバルビタールまたはチオペンタールなどのバルビツール酸系;バクロフェン;アカンプロセート;プレガバリン;ガバペンチン;チアガビン;ラモトリギン;トピラメート;アロプレグナロンまたはガナキソロンなどの神経活性ステロイド;サティベックスなどのナビキシモルス;およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態20に記載の方法または実施形態22に記載の使用。
[24] 活動電位が改変された神経においてde novoで生成されるように、荷電粒子が膵臓関連交換神経の神経膜の可逆的脱分極を引き起こす、T1Dを処置または防止する方法における使用のための荷電粒子。
[25] 荷電粒子が、0.1Hz~100Hz、好ましくは、1Hz~20Hz、より好ましくは、1Hz~10Hzの周波数;および0.01mA~10mA、好ましくは、0.01mA~5mAの電流を有する電気的シグナルによって定義される用量レジメンに従って膵臓関連交換神経に投与される、T1Dを処置または防止する方法における使用のための荷電粒子。
[26] 1個以上の電子である、実施形態24または25に記載の使用のための荷電粒子。
[27] 実施形態1~25のいずれかに記載のシステムまたはデバイスの1つ以上の神経インターフェースエレメントが取り付けられた改変された膵臓関連交感神経であって、1つ以上の神経インターフェースエレメントが、神経とシグナル伝達するように接触し、したがって、その神経を、その天然状態にある神経と区別することができ、神経が、T1Dに罹患するか、またはT1Dを発症するリスクがある対象中に位置する、改変された膵臓関連交感神経。
[28] 神経膜が電場によって可逆的に脱分極され、それにより改変された膵臓関連交感神経において活動電位がde novoで生成される、改変された膵臓関連交感神経。
[29] 神経膜によって結合した改変された膵臓関連交感神経であって、正常な状態の神経に沿って活動電位を伝播するために神経の電気的膜電位を変化させる神経膜を渡って移動可能なカリウムおよびナトリウムイオンの分布を含み;膵臓関連交感神経の少なくとも一部が、神経内のカリウムおよびナトリウムイオンの濃度を改変する一時的な外部電場の印加を受け、神経膜の脱分極を引き起こすことによって、破壊された状態で、その部分を渡る活動電位をde novoで一時的に生成し;外部電場が除去されたら、神経がその正常な状態に戻る、改変された膵臓関連交感神経。
[30] 実施形態1~29のいずれかに記載の方法に従って膵臓関連交感神経の神経活動を調節することによって得られる、改変された膵臓関連交感神経。
[31] 膵臓関連交感神経とシグナル伝達するように接触する本発明のデバイスまたはシステムを制御する方法であって、デバイスまたはシステムに制御指示を送信するステップを含み、それに応答してデバイスまたはシステムが膵臓関連交感神経にシグナルを印加する、方法。
[32] 膵臓関連交感神経における神経活動を可逆的に調節する方法を受けている、受けていた、または受けようとしている対象におけるT1Dを処置または防止する方法における使用のためのGABA、GABA類似体、またはGABA増強剤。
[33] GABA増強剤が、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、ロラゼパム、またはクロラジアゼポジドなどのベンゾジアゼピン系;フェノバルビタール、ペントバルビタール、ブトバルビタール、アモバルビタール、セコバルビタールまたはチオペンタールなどのバルビツール酸系;バクロフェン;アカンプロセート;プレガバリン;ガバペンチン;チアガビン;ラモトリギン;トピラメート;アロプレグナロンまたはガナキソロンなどの神経活性ステロイド;サティベックスなどのナビキシモルス;およびそれらの組合せからなる群から選択される、実施形態32に記載の使用のためのGABA、GABA類似体、またはGABA増強剤。
[34] 膵臓関連交感神経における神経活動を可逆的に調節する前記方法が、実施形態1~26または31のいずれかに記載のデバイス、システム、方法、使用または荷電粒子を含む、実施形態32または33に記載の使用のためのGABA、GABA類似体、またはGABA増強剤。
[35] 実施形態24、25または26に記載の荷電粒子との同時的使用、別々の使用または逐次的使用のための、実施形態32、33または34のいずれかに記載の使用のためのGABA、GABA類似体、またはGABA増強剤。
Claims (15)
- 対象の膵臓関連交感神経の上または周囲に配置するための、少なくとも1つの神経インターフェースエレメント、又は、電極と、該少なくとも1つの神経インターフェースエレメント、又は、電極を介して膵臓関連交感神経に印加されるシグナルを生成させるためのシグナル生成器とを含むデバイスまたはシステムであって、シグナルが、膵臓関連交感神経の神経活動を可逆的に調節して、対象における生理学的パラメーターの変化をもたらし、生理学的パラメーターの変化が、血中インスリンレベルの増加、(空腹時)血糖値の低下、糖化ヘモグロビン(HbAlc)レベルの低下、全身的な炎症又は循環サイトカイン、および/もしくはC反応性タンパク質のレベルによって示される全身的な炎症または膵島炎などの、膵臓における局所的な炎症又はC-ペプチド、自己反応性T細胞、および/もしくは自己抗体のレベルによって示される膵島炎などの、膵臓における局所的な炎症の低減、膵臓におけるカテコールアミンレベルの増加、膵臓におけるGABAレベルの増加、ならびに膵臓における膵臓β細胞の数の増加からなる群の1つ以上であり、膵臓関連交感神経が、膵臓のリンパ系に分布する膵臓関連交感神経である、埋込み可能デバイスまたはシステム。
- 生理学的パラメーターの変化が、血中インスリンレベルの増加、(空腹時)血糖値の低下、糖化ヘモグロビン(HbAlc)レベルの低下、全身的な炎症又は循環サイトカイン、および/もしくはC反応性タンパク質のレベルによって示される全身的な炎症または膵島炎などの、膵臓における局所的な炎症又はC-ペプチド、自己反応性T細胞、および/もしくは自己抗体のレベルによって示される膵島炎などの、膵臓における局所的な炎症の低減、ならびに膵臓におけるカテコールアミンレベルの増加からなる群の1つ以上である、請求項1に記載のデバイスまたはシステム。
- シグナルが、膵臓関連交感神経の神経活動を刺激する、請求項1又は2に記載のデバイスまたはシステム。
- 少なくとも1つの神経インターフェースエレメントが、膵臓関連交感神経に取り付けられる、請求項1~3のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
- 少なくとも1つの神経インターフェースエレメントが、少なくとも1つの電極であり、シグナル生成器が、該少なくとも1つの電極を介して膵臓関連交感神経に印加される電気的シグナルを生成するように構成される電圧または電流源である、請求項1~4のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
- 少なくとも1つの電極がカフ電極である、請求項5に記載のデバイスまたはシステム。
- 少なくとも1つの電極が、電極アレイの形態である、請求項6に記載のデバイスまたはシステム。
- シグナルが、膵臓のリンパ系に分布する神経線維の神経活動を選択的に刺激する、請求項1~7のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
- 電気的シグナルが、0.1Hz~100Hz、又は1Hz~20Hz、又は1Hz~10Hzの周波数を有する、請求項5~8のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
- 電気的シグナルが、0.01mA~10mA、又は0.01mA~5mAの電流を有する、請求項5~9のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
- 電気的シグナルが、陰極パルスおよび陽極パルスを含む荷電平衡DCシグナルである、請求項5~10のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
- 1つ以上の生理学的パラメーターを示す1つ以上のシグナルを検出するため;1つ以上のシグナルから、1つ以上の生理学的パラメーターを決定するため;生理学的パラメーターの悪化を示す1つ以上の生理学的パラメーターを決定するため;および少なくとも1つの電極を介して膵臓関連交感神経にシグナルを印加させるための検出器又は生理学的センサーサブシステムを含む、請求項1~11のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
- 健康な対象における生理学的パラメーターに関するデータを保存するためのメモリーをさらに含み、生理学的パラメーターの悪化を示す1つ以上の生理学的パラメーターの決定が、1つ以上の生理学的パラメーターと、データとを比較することを含む、請求項12に記載のデバイスまたはシステム。
- コントローラーからの制御シグナルを受信し、前記1つ以上の制御シグナルの検出時に、少なくとも1つの電極を介して膵臓関連交感神経に電気的シグナルを印加させるための通信サブシステムを含む、請求項1~13のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
- シグナル生成器が、有限の期間にわたって電気的シグナルを印加するように構成される、請求項1~14のいずれか一項に記載のデバイスまたはシステム。
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