JP7159308B2 - ラテラルフローデバイスおよびこれを用いる試料中の検体を検出する方法 - Google Patents
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Description
ある特定の態様では、ラテラルフロー診断デバイスのアッセイ展開領域における使用に好適な不織繊維膜が、本明細書で提供される。一部の実施形態では、膜は、不織繊維マットを含む。ある特定の実施形態では、不織繊維膜は、200nm~1000nmの平均繊維直径を有するナノ繊維を含み、膜は、約1.5ミクロン超のMFP、及び、少なくとも80%~90%の気孔率を有する。ある特定の実施形態では、不織繊維膜は、ポリマー又はポリマーのブレンド、例えば、ポリメタクリレート(PMMA)、ポリ(フッ化ビニリデン)(PVDF)又はそれらのブレンドを電界紡糸することにより生成されるナノ繊維を含む。一部の実施形態では、不織繊維膜は、電気ブローにより生成されたナノ繊維を含む。
ラテラルフロー診断デバイスは、互いにキャピラリーフロー連通できるように配置されている一連のキャピラリーベッド上で作動する。ラテラルフローデバイスにおけるアッセイ展開領域に使用される材料は、アッセイの最適な性能のためにある性質を必要とする。これらの性質は、一貫したキャピラリーフロー、適切な検出ビーズの移動性、適切な検出ライン形態、高度なタンパク質結合及び耐久性を含む。
便宜のため、本明細書、実施例及び添付の特許請求の範囲に用いられるある特定の用語を、ここに集める。
気孔率%=[1-(目付/(マットの厚さ×ポリマー密度))]、式中、目付の単位は、g/m2であり、ポリマー密度の単位は、g/m3であり、マットの厚さの単位は、mである。
ある特定の態様では、ラテラルフロー診断デバイスに有用な不織繊維膜が、本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される不織繊維膜は、電界紡糸プロセスにより製作される。一部の実施形態では、電界紡糸プロセスは、ニードルレス電界紡糸プロセスである。一部の実施形態では、電界紡糸プロセスは、ニードル電界紡糸プロセスである。一部の実施形態では、不織繊維マットは、電気ブロープロセスにより生成される。
ある特定の態様では、本明細書で提供される不織繊維膜を含むデバイスが、本明細書で提供される。一部の実施形態では、そのようなデバイスは、試料中の検体を検出するように設計されている。一部の実施形態では、デバイスは、本明細書に記載されている不織繊維膜を含むアッセイ展開領域を含む。
ある特定の態様では、本明細書に記載されている不織繊維膜を生成する方法が、本明細書で提供される。具体的には、方法は、非多孔フィルム又は多孔基材上へのポリマー調製物の電界紡糸(例えば、ニードルレス電界紡糸又はニードル電界紡糸)又は電気ブローを含み、続いて場合によっては、任意の接着方法を使用してフィルム基材に移して、本明細書で提供される不織繊維膜を生成する。
ポリマーPMMA及びPVDFを使用して、電界紡糸繊維膜を生成した。PVDFは、Arkemaから供給され、表2で詳述されているいくつかのグレード、溶融粘度又は分子量を有する。Kynar(登録商標)Flex2850は、PVDF/ポリヘキサフルオロプロピレンコポリマーP(VDF/HPA)である。PMMAは、ALTUGLAS INTERNATIONALから供給され、表3で詳述されているいくつかのグレード、溶融粘度又は分子量を有する。溶媒DMAC及びDMFをスクリーニングに使用したが、その理由は、いずれもPMMA及びPVDFに対する溶媒であるため、また、より低い蒸気圧を有し、これにより、迅速な溶媒の蒸発が問題になり得るELMARCO回転ワイヤー電極オープンパンシステムにおける使用に適するためである。PMMA及びPVDFグレード及び溶媒のスクリーニングは、DMF及びDMAC中の15%w/v溶液を作ること、並びに、表2及び3で詳述されているそれらの電界紡糸の品質について溶液をチェックすることにより実施した。電界紡糸は、表1のELMARCO NSLAB200Aユニットで行った。
表2及び3に記載されているPMMA及びPVDFグレードは、粘度対DMAC及びDMF中の%w/vポリマーについてさらに調査した。図10は、PVDFグレード(表2)では、PVDF6(Kynar(登録商標)761)が、DMAC及びDMF中の最低の%w/v溶液で最高粘度を生じたことを示す。図10及び11は、Kynar(登録商標)761では、DMFがDMACより低い粘度のため、より良好な溶媒であること、及び、Kynar(登録商標)711との溶液粘度の大幅な差が観察されることを示す。しかし、電界紡糸の評価に基づくと、Kynar(登録商標)761の電界紡糸では、DMACはより良好な溶媒であり、良質の繊維を生成する一方で、DMFはビーズを有する繊維を生成した(図7及び8)。PVDF2(Kynar(登録商標)711)は、DMAC又はDMF中25%w/vで電界紡糸された場合、ビーズを有する繊維(図8)を生成した。図12は、PMMAグレード(表3)では、PMMA5(BS572)が、DMAC及びDMF中のより低いw/v%で、DMAC中の低分子量のPMMA1(V920)より高い溶液粘度を生じたことを示す。粘度データは、BS572に関して、DMACが、DMFと同一の%w/vでより低い粘度を生じるため、DMFより良好な溶媒であることを示す。PMMA5(BS572)も、DMACから電界紡糸された、より高い品質の繊維であり、より高いw/v%でさえもPMMA1(V920)より良好である。電界紡糸に関して、PMMA及びPVDFに対して最も良好な溶媒はDMACであったので、高及び低MW/PMMA及びPVDFの粘度について、様々な比のPMMA及びPVDFでの混合粘度を評価した。図13は、15%w/v溶液の混合粘度対より高いMWのPMMA5(BS572)及びPVDF6(Kynar(登録商標)761)と、より低いMWのPMMA1(V920)及びPVDF2(Kynar(登録商標)711)の混合比を示す。これにより、PMMA5(BS572)及びPVDF6(Kynar(登録商標)761)は、最低%w/vで最高粘度を生成して、最大直径の繊維を電界紡糸するために選択されるグレードであったことが確認された。図14は、15%w/v溶液の混合粘度vs DMAC中のPMMA5(BS572)及びPVDF6(Kynar(登録商標)761)の混合比を示し、第2y軸上に溶液導電率(μS/cm)を示す。これは、PVDF6(Kynar(登録商標)761)により溶液導電率がより高くなることを例証する。図15は、DMAC中に、PVDF6(Kynar(登録商標)761)と、粘度調整剤としてのPMMA[PMMA1(V920)、PMMA5(BS572)及びPMMA4(PRD521)]を75:25(PVDF6:PMMA)の比で含む、w/v%を増加させた溶液の粘度を示して、PMMA5(BS572)が、より低いw/v%で粘度に最大の影響を及ぼしたことを検証する。図16は、DMAC中に、PVDF2(Kynar(登録商標)711)と、粘度調整剤としてのPMMA[PMMA1(V920)、PMMA5(BS572)及びPMMA4(PRD521)]を75:25(PVDF2:PMMA)の比で含む、w/v%を増加させた溶液の粘度を示して、PVDF6が、高い粘度のための選択であったこと、及び、PMMA5(BS572)が、より低いw/v%で粘度に最大の影響を及ぼしたことを検証する。前述の溶液粘度により、PMMA5(BS572)及びPVDF6(Kynar(登録商標)761)は、最低%w/vで最高粘度を生じて、最大直径及び最も良好な品質を有する繊維を電界紡糸することが確認された。
PMMA5(BS572)及びPVDF6(Kynar(登録商標)761)が、ラテラルフロー診断用途に使用するために得られるMFPを有する繊維直径を生じさせる、利用可能なポリマーグレードであると証明された時点で、粘度及び電界紡糸繊維のさらなる精査を行った。電界紡糸は、表1のELMARCO NS1WS500Uユニットで行い、50μm Melinex PET上で、又は、40cm幅の100μm LDPE移動ウェブ上で動かして、繊維を収集した。典型的な電界紡糸パラメーターは、60~100kVのΔV、電極距離240mm、分注オリフィス0.6mm、100mm/secのキャリッジ速度、1~3mm/secのワイヤー速度、80m3/hrでのエアイン、120m3/hrでのエアアウト、並びに、30~40℃の紡糸チャンバー条件及び除湿器の使用によりコントロールされる10~30%の相対湿度であった。分注ヘッドを有する固定ワイヤー機の使用により、より高いw/v%溶液、及び、粘度の上限を約4,000センチポアズ(cP)としてより高い粘度の電界紡糸が可能となる。DMAC中、PMMA5(BS572):PVDF6(Kynar(登録商標)761)が、100:0、75:25、50:50、25:75及び0:100の混合比でw/v%を増加させた15~18%溶液を作り、前述の条件下で電界紡糸して、図17でプロットされているように、得られた平均繊維直径を決定した。データは、より高い平均繊維直径が、より高い%w/v濃度、及び、PMMA5(BS572)対PVDF6(Kynar(登録商標)761)のより高い比に正比例することを例証する。したがって、繊維直径及び得られた細孔サイズレーティングは、ポリマーの濃度及びPMMA:PVDF比に応じて調節できる。図18は、PMMA5(BS572)対PVDF6(Kynar(登録商標)761)比の増加、及び15~20%w/vの濃度の増加により、より高い粘度が生じたことを示す。図19は、図18における粘度増加の傾向は、電界紡糸により生成されることで得られる平均繊維直径も増加させることを示す。
典型的なエアキャストニトロセルロース膜は、脆性であり、したがって、非多孔フィルム、例えば、Melinex(登録商標)PET(DuPont Teijin Films Luxembourg S.A)上にキャストして、団結性をもたらし、ラテラルフロー診断デバイスの組み立て中の使用を容易にする。電界紡糸された繊維は、典型的には、紡糸電極及び収集電極の間に電圧を通過させ、揮発させた溶媒を通過させるための細孔を設けた不織又は多孔基材上で収集した。非多孔基材又はフィルム上での電界紡糸は、十分な繊維マットの厚さを生じる場合、均一なコーティングを形成する場合、及び不完全な溶媒蒸発を引き起こす場合、又は繊維マットを乾燥させる場合に課題を提起する。固定Melinex(登録商標)PET上で粘度が約1500cPである、DMAC中のPMMA5(BS572):PVDF6(Kynar(登録商標)761)17%w/vの溶液を電界紡糸しようとする場合、フィルムは、高度に荷電し、電界紡糸不織繊維マットは、不均一になる(図20)。また、繊維マットの最大厚さ及び繊維充填の品質は、限定される(図21)。図20は、繊維でさほど覆われていない電極と直列であるMelinex(登録商標)PET上の中心エリアを示す。図20は、フィルムの周囲に行き渡ろうとする電界のパターンを有するフィルムを、繊維がどのようにコーティングするかも示す。図21は、Melinex(登録商標)PETフィルム上での充填が不足した繊維マットの電界紡糸繊維のSEM断面画像を示し、これは、フィルムが荷電した結果と考えられる。電界紡糸は、表1のELMARCO NS1WS500Uユニットで行い、繊維は、50μm Melinex PET上で収集した。典型的な電界紡糸パラメーターは、100kVのΔV、電極距離240mm、分注オリフィス0.6mm、キャリッジ速度100mm/sec、1~3mm/secのワイヤー速度、30~40℃の紡糸チャンバー条件、及び除湿器の使用によりコントロールされる10~30%の相対湿度であった。
電界紡糸により生成された繊維の直径は、電界紡糸チャンバーにおける相対湿度又は露点に影響を受けやすい。同一の電界紡糸パラメーター下で電界紡糸された場合、相対湿度又は露点が高くなるほど、w/v%及びPMMA:PVDF比の観点から同一のポリマー溶液で、平均繊維直径が大きくなる。この影響を実証するために、移動ウェブを用いた実験を実施して、平均繊維直径に対する相対湿度又は露点の影響を示した。移動ウェブ実験は、前述の電界紡糸パラメーター下で、LDPEで、5cm/minのライン速度にて、22℃の開始温度及び約50%の相対湿度にて実施した。紡糸チャンバー内部の相対湿度の影響を判定するために、除湿器を紡糸チャンバーの注入口に配管し、これをオンにし、ライン速度及び位置に対して露点を追跡した。DMAC中の、比75:25、60:40及び50:50のPMMA5(BS572):PVDF6(Kynar(登録商標)761)の17%w/vの溶液を、電界紡糸し、湿度を低下させて移動ウェブ上で収集して、平均繊維直径に対する露点の影響を判定した。平均繊維直径は、SEMを使用して計算された様々な露点で測定して、露点が高いほど、より大きい平均繊維直径が生じることが示された。図27は、左から右への湿度の低下に応じた、比60:40のPMMA:PVDFから生成された繊維マットの画像を示す。図28.1、28.2及び28.3は、11.8℃、3.2℃及び2.6℃の近似露点にて生成された繊維の品質及び直径のSEM画像を示す。11.8℃での図28.1は、高すぎる露点で乾燥させた場合、十分に形成された繊維を生成できないことを示す一方、図28.2及び28.3は、露点で直径が減少した、十分に形成された繊維を示す。図29は、低下した露点に対する、DMAC中の、比75:25、60:40及び50:50のPMMA5(BS572):PVDF6(Kynar(登録商標)761)が17%w/v溶液を電界紡糸し、湿度を低下させて移動ウェブ上で収集することにより得られる平均繊維直径の、プロットである。図30は、同一の電界紡糸パラメーターにより生じた2つの異なる相対湿度における、様々な、w/v%溶液及びPMMA5(BS572):PVDF6(Kynar(登録商標)761)比の電界紡糸平均繊維直径のプロットである。
非多孔基材上で収集した、電界紡糸不織繊維マット膜は、ラテラルフロー診断アッセイにおいて膜として機能させるために、マットの厚さ対ライン速度、及び厚さの均一性の観点から生産性を有する必要もある。図6で示されているように、マット膜の生産性及び均一性に寄与する要因は、ポリマー溶液(%、比)、電界紡糸パラメーター、露点及びフィルム基材である。
表7は、共溶媒としてアセトンを添加した、DMAC中の、比75:25のPMMA5(BS572):PVDF6(Kynar(登録商標)761)低w/v%の配合物について詳述しており、得られたより低い粘度を使用して、30kVのより低い電圧で、より大きい直径の繊維を電界紡糸できる。より高い蒸気圧の共溶媒を使用することにより、溶液粘度が低くなるため、電界紡糸中において溶媒蒸発が速まり、より大きい直径の繊維の生成が可能となり、さらに、より低い蒸気圧のDMAC溶媒の揮発を補助することで、より高い相対湿度にて良質な繊維を電界紡糸する能力が生じる。図37は、温度35℃及び45%相対湿度での、90:10 DMAC:アセトン中の、比75:25のPMMA5(BS572):PVDF6(Kynar(登録商標)761)14%w/vから、30kVにて電界紡糸された733±263nm繊維試料のSEM画像である。
本明細書で提供される電界紡糸不織繊維マット膜は、エアキャスト膜と比較して、構造的に様々な3次元モルフォロジーを有する(図24、図3.2と比較して)。本明細書で提供される電界紡糸繊維マット膜では、気孔率は、細孔サイズの直径レーティングを比例的に生じる、サブミクロンからミクロンの大きさの平均繊維直径を有するポリマー繊維の不織布の重なりに由来する。従来のラテラルフロー診断膜は、典型的には、ニトロセルロースで構成され、脆性である。また、従来のラテラルフロー診断膜は、非多孔基材上にエアキャストされるので、従来の膜技術、例えば、ポロメトリーでは、これらを特徴付けることは課題となる。典型的には、電界紡糸は、平均繊維直径が500nm未満であるナノ繊維を生成する。平均繊維直径が約500~1000nmの電界紡糸不織繊維マット膜が、本明細書で提供され、これにより、得られたMFPは、2ミクロンを超え、気孔率は85%を超える。これらのパラメーターにより、不織繊維マット膜を、ラテラルフロー診断アッセイに望ましい有用な性質を有する厚さにできる。同様の繊維直径及びマットを生成する他の技術、例えば、溶媒ブロー又は電気ブローは、同様のラテラルフロー診断膜を形成するために使用できる。
キャピラリーフローポロメトリーは、ポロメトリーとしても公知であり、上昇する圧力でガスを適用することによる、試料細孔からの湿潤液体の排出に基づく技術である。これは、バッキングされていない膜の膜表面に垂直に、通常のフロー方向で測定できる。市販のキャピラリーフローポロメーター(モデルCFP-1200AEX、Porous Materials,Inc.Ithaca、NY)、膜の25mmディスク及び表面張力が15.9ダイン/cmの流体Galwickを使用して、平均及び最大フロー孔径を得るために流量対圧力曲線を測定した。図38.1及び38.2は、エアキャストニトロセルロース及び電界紡糸不織繊維マットでの、平均直径に対する細孔サイズ分布のプロットを示す。エアキャストニトロセルロース及び電界紡糸不織繊維マットのいずれも、135~180秒のCFT、並びに、それぞれ約3及び3.6ミクロンの平均フロー及び最大フロー孔径を有する。図39は、最大フロー孔径に伸びる正のエラーバー付きの、ポロメトリーにより測定したMFPに対するCFTのプロットを示す。したがって、同様のCFTを有する2つの異なる構造の膜は、同様のキャピラリーフローポロメトリープロファイルを有する。
エアキャストニトロセルロース膜は、本質的に脆性であり、キャストされたフィルム基材から層間剥離するおそれがある。したがって、膜は、品質コントロール放出の前に層間剥離及び脆性について試験される。層間剥離は、25×2.5cmの試験ストリップ膜を使用して、膜が基材から剥がれるか観察するために、25cm方向にわたり指の間で折り畳み及び丸めることにより試験される。脆性は、長軸に沿って45度に折って、ひびが観察されるかチェックすることにより試験される。図42は、層間剥離及び脆性について試験された4つの試験ストリップの画像である。試料は左から右へ、エアキャストニトロセルロース膜(Hi-Flow(商標)Plus135)、及び、LDPEフィルム(層間剥離、脆性及びアズスパン)のコロナ処理面上で収集した電界紡糸不織繊維マット膜のいずれも、層間剥離及び脆性の試験に合格することを示す。図43.1及び43.2は、IPA/水湿潤、界面活性剤処理及び空気乾燥後に、LDPEフィルム上における、平均繊維直径が約700nmである電界紡糸繊維マットの層間剥離及び収縮試験の画像を示す。図43.1は、IPA/水湿潤、界面活性剤処理及び空気乾燥後に、層間剥離又は検出可能に収縮しない、LDPEのコロナ処理面上で紡糸された、約700nmの平均繊維直径を有するデュプリケートの電界紡糸膜を示す。図43.2は、LDPEフィルムの非コロナ処理面上におけるトリプリケートの電界紡糸膜の長方形カット試料を示して、IPA/水湿潤、界面活性剤処理及び空気乾燥後に層間剥離のみが生じ、収縮は最小限にしか示さなかった。これらの実験は、エアキャストニトロセルロース膜とは異なり、約700nmの平均繊維直径を有する本明細書で提供される電界紡糸繊維は、コロナ処理したLDPEに十分に接着し、湿潤-乾燥収縮は最小限であり、脆性がないことを示す。
接着性に関連したリスクがあるため、電界紡糸不織繊維マットの非多孔基材への接着性について、代替方法を評価した。接着剤層を有するフィルムへの直接の電界紡糸は、平滑な非多孔フィルム上への良好な接着性を得る有望なワンステップの選択肢として調査した。この選択肢の実行可能性を実証するために、電界紡糸繊維を、感圧性アクリル接着剤面、及び、接着剤を伴わない面における、25ミクロンの導電性ポリイミドフィルム(DuPont USAのKapton(登録商標)XC)上に直接紡糸した。図44.1は、Kapton(登録商標)フィルム上のアクリル接着剤層に十分に結合している電界紡糸繊維を示す、SEM断面画像である。図45.1及び45.2は、IPA/水湿潤、界面活性剤処理及び空気乾燥後に、繊維マットが非接着剤面から層間剥離しても、繊維マットが、どれほどアクリル接着剤面に十分に結合したままであるかの画像を示す。これにより、結合用接着剤を用いた、非多孔フィルム基材上への電界紡糸の新規な実証が得られる。この技術は、代替接着剤化学、カスタムフィルム接着剤の組合せ、及びFDAに承認され、ラテラルフロー診断産業に広く使用され、十分に受け入れられているLohmann Corporation(Orange、VA)から市販されているアクリル接着剤GL-187(登録商標)の使用と共に使用できる。図44.2及び44.3は、Permastat LDPE PE700ASフィルム(表5の#7b)上にコーティングした、Lohmann Corporation(Orange、VA)のGL-187(登録商標)接着剤上に直接紡糸された、電界紡糸不織繊維マットの画像及びSEM断面画像である。カスタマイズした接着剤の厚みも、フィルム及び繊維マットの厚みと共に使用して、ラテラルフロー診断アッセイで最も一般的に対象とされる185及び235ミクロンの対象の厚さに合わせることができる。フィルム上に繊維マットを接着する代替方法は、コロナ又はプラズマ処理、表面エッチング又はラフニング、及び、溶媒を電界紡糸する際に、可溶性であるポリマーの薄層上に紡糸を行って、繊維の基材への蒸気溶媒結合を可能とすることができる二元層フィルムの組合せさえも含む。別法として、電界紡糸繊維は、フィルム上に接着せずに紡糸でき、繊維は、接着剤と共にフィルムに積層することができる、又は、上の空気面を逆転させ、フィルム面を上にして移すことができる。図44.4及び44.5は、Permastat LDPE PE700ASフィルム(表5の#7b)の非接着剤の非コロナ処理面上に紡糸され、そこから、Permastat LDPE PE700ASフィルム(表5の#7b)上にコーティングしたLohmann Corporation(Orange、VA)からのGL-187(登録商標)接着剤上に移された電界紡糸不織繊維マットの画像及びSEM断面画像である。
電界紡糸繊維を撮像し、平均繊維直径をSEMにより測定した。試料は、Cressington208HR高分解能スパッタコーターを使用して、金又はイリジウムでコーティングすることにより調製した。断面は、液体窒素中に漬け、スパッタコーティングの前に破壊することで、凍結破壊して調製した。典型的な倍率は、FEI Quanta200F電界放出走査型電子顕微鏡を3/5kVで使用して、500~10000×であった。より低い倍率の試料は、JEOL JCM-6000PLUS Benchtop SEMを使用して撮像した。平均繊維直径及び標準偏差は、10回のランダム繊維測定で計算した。
新規な配合物及び電界紡糸プロセスにより、平均繊維直径が500nm超、2ミクロン超のMFPレーティング、及び85%超の高い気孔率の電界紡糸繊維マット膜が生成される。電界紡糸膜は、ラテラルフロー診断アッセイに現在使用されている市販のエアキャストニトロセルロース膜に匹敵する性質、及びそれを上回るいくつかの利点を有する。電界紡糸不織繊維マット膜は、CFT、検出ビーズ移動性、及びタンパク質ストリッピング品質に関して、同等、又はさらに改善された安定性を有する。本明細書で提供される電界紡糸繊維マット膜の利点には、狭いMFPによる再現性の高い繊維直径、高い気孔率、高い表面積、より高度で調節可能なタンパク質結合、少ないバックグラウンド自家蛍光、検体の検出限界を下げる可能性、及びより正確なアッセイ定量が含まれる。本明細書で提供される電界紡糸繊維マット膜の他の有益な改善は、製造再現性の向上、エンドユーザーの利用における安定性、より長い保存可能期間、無害の性質(ニトロセルロースと比較して)、及び、エアキャスト設備より小さい平方フィート要件による製造設備における資本投資のさらなる削減を示す、安定した合成ポリマーの使用である。
エアキャストニトロセルロースは、元来疎水性のため、湿潤及び水性キャピラリーフローを可能にするように界面活性剤で処理されることを必要とする。界面活性剤は、ラテラルフロー診断用途で、ニトロセルロース膜を前処理するために一般に使用される。典型的な処理は、キャストプロセスの終わりに水性界面活性剤の希釈溶液を適用すること、続いて乾燥させて膜上に界面活性剤のコーティングを残して、使用中における自然発生的な水性再湿潤に備えることを伴う。PMMA:PVDF繊維マットの処理は、70:30 IPA:水で2min濡らし、界面活性剤溶液中に10分かき混ぜながら浸し、周囲温度及び相対湿度にて終夜空気乾燥させることにより行うことができる。
CFTは、業界で標準化された試験であり、1×4cmの試験ストリップが、150μLの水のウェルにセットされ、CFTは、均一な液体前面が全長4cmを上昇するのにかかる時間として測定される。試験の水は、21±1℃にすべきであり、部屋の相対湿度は、50±5%にすべきである(MilliporeSigmaの試験法000764TM)。典型的には、ラテラルフロー診断アッセイに有用なCFTは、75~180秒である。一般的に、CFTを速くすると、シグナル強度はより低くなる一方、CFTを遅くすると、シグナルはより強くなり、他の条件はいずれも変わらない。
機能的ラテラルフロー診断アッセイは、着色した検出粒子を使用して、シグナルラインを生成する。使用される粒子の1つのクラスは、400nm直径のラテックスビーズである。したがって、ラテラルフローアッセイに使用される膜は、これらのビーズが、液体前面からビーズ前面が一切分離することなく、細孔構造を通して自由に通過できなければならない。Hi-Flow(商標)Plusエアキャストニトロセルロース膜は、PBS緩衝液中1mg/mL BSA中の0.05%のカルボキシレートで修飾した400nmラテックスビーズ(Duke Scientific、DB1040C)、0.1%Tween界面活性剤の試験溶液を使用して、そのような試験に合格している。試験は、25μLの溶液を使用して、1×4cm試験膜で行われる。液体は、上面を流れさせ、透明な液体フロー前面、及び、検出ビーズの着色したラインの目視できる分離がない場合しか合格できない。約40nmの金ナノ粒子も使用できるが、この試験は、膜が400nmラテックスビーズを通過させることができる場合は、膜が40nm金粒子を通過させることになるため、品質コントロール試験にはならない。図46は、CFT及びラテックス検出ビーズ移動性を測定するために使用される、カスタム試験スタンドの画像である。図47.1及び47.2は、ラテックス検出ビーズ移動性試験の終わりにおける、膜の画像を示す。図47.1は、平均繊維直径が632±212nm、及びCFTが約200秒のデュプリケートの電界紡糸不織繊維マット膜を示し、これは、ビーズ移動性試験に合格し、またHi-Flow(商標)Plus135ニトロセルロース対照膜も合格する。図47.2は、平均繊維直径が432±95nm、CFTが約300秒のデュプリケートの電界紡糸膜の画像であり、これは、ビーズ移動性試験に不合格であり、全長4cnを移動するビーズの目に見えて明らかな欠陥がみられた。図48.1及び48.2は、電界紡糸繊維マット、及びHi-Flow(商標)Plus135を通過するビーズのSEM断面画像であり、これらは、断面に存在する400nmビーズを示す。これにより、最小平均繊維直径及び対応するMFP、並びに400nmラテックスビーズが通過するのに必要とされる気孔率が存在することが実証される。
図49は、平均繊維直径に対する、マットの同様の正味厚さ、及びその対応するCFTでの、いくつかの電界紡糸不織繊維マットのプロットである。データから、平均繊維直径が大きいほど、MFPは大きくなり、これにより、より速いCFT又はキャピラリーフローが生じることが実証される。同一の膜を、ラテックスビーズ移動性(図47.1及び47.2)について試験し、400nmラテックス検出ビーズを自由に通過させるのに必要な最小平均繊維直径及びその対応するMFP又は、得られた気孔率を観察した。図50は、CFTが平均繊維直径の関数であることを示す。この例では、DMAC中の、比75:25のPMMA5(BS572):PVDF6(Kynar(登録商標)761)17%w/vの溶液が、LDPEの移動ウェブ上で電界紡糸され、ばらつきがある平均繊維直径は、コントロールされない露点(露点が高いほど、繊維直径がより高くなる)に由来していた。
CFTは、相対湿度に依存するため、コントロールされた恒湿庫の、平衡を保ち、慎重にコントロールした相対湿度下で、約700nmの同一の平均繊維直径を有する様々な繊維マットの厚さのCFTを測定した。試料は、30℃及び10、50、75及び90%の相対湿度にて終夜平衡を保った。図52.1は、Hi-Flow(商標)Plus135の正味厚さ135μmを含む、正味平均厚さが異なる膜での、相対湿度に対するCFTのプロットを示す。マットが薄いほど、低い相対湿度にて、キャピラリーフローと蒸発が競合するため、CFTがより遅くなる。データは、135μm厚Hi-Flow(商標)Plus135膜での、CFTの湿度に対する感受性を示す。CFTの放出規格及び許容誤差は、21±1℃及び50±5%の相対湿度での試験に基づく。図52.2は、異なる相対湿度での、膜マットの厚さに対するCFTのプロットを示し、これは、CFTの、マットの厚さ及び湿度に対する感受性を示す。厚さは、Hi-Flow(商標)Plus135の正味厚さ135μmにより近づいてより大きくなるほど、CFTが測定された相対湿度に対する感受性は低くなる(図52.1)。
ラテラルフロー診断に対する膜の用途に寄与するさらなる性質は、気孔率、表面積及び表面積比を含む。気孔率%は、以下の等式
気孔率%=[1-(目付/(マットの厚さ×ポリマー密度))]
により計算され、式中、目付、ポリマー密度及びマットの厚さの単位は、それぞれ(g/m2)、(g/m3)及びmである。
表面積比=BET表面積(m2/g)×目付(g/m2)
のように計算される。
電界紡糸繊維マットの親水処理における界面活性剤濃度のCFTに対する影響は、2つのタイプの界面活性剤、界面活性剤1及び界面活性剤2を使用して調査した。様々な厚さ、及び、約700nmの平均繊維直径の電界紡糸繊維マット(PMMA5(BS572):PVDF6(Kynar(登録商標)761)、比75:25で構成される)を、水中に0.02~0.1%w/wの範囲の界面活性剤1又は界面活性剤2で処理した。CFTは、室温及び一定相対湿度にて、すべての試料について測定した。図54.1は、様々な厚さを有する繊維マットでの界面活性剤1の処理濃度に対するCFTのプロットである。図54.2から、界面活性剤2の界面活性剤で処理した後におけるCFTの同様のプロットを示す。いずれの実験も、CFTは、膜を親水化するために使用される界面活性剤の関数であること、及び、CFTは、使用される界面活性剤濃度によってわずかに異なることがある(%が高いほどCFTがより短くなる)ことが実証される。図54.1及び54.2は、より薄いマットに対する蒸発の影響により、CFTがより長くなるため、厚いマットほどCFTがより短くなることも示す。図55は、0.1%界面活性剤1及び界面活性剤2で処理した繊維マットでの、厚さに対するCFTのプロットである。したがって、界面活性剤2により、CFTはより短くなり、より薄いマット上でのCFTは、蒸発とキャピラリーフローの競合のため、やはりより長くなる。
タンパク質結合は、ラテラルフロー診断アッセイに使用される膜の重要な特徴である。膜のタンパク質結合の定量を測定し、μg/cm2単位で報告する。参照に関して、Hi-Flow(商標)Plus135ニトロセルロースは、典型的には、約150μg/cm2の値を有する。膜のタンパク質結合は、0.1μCi/mLの濃度の125I-(ヤギIgG)でスパイクしたヤギIgGを、1mg/mLの濃度で使用して決定される。膜ディスクを全面的に濡らし、PBS緩衝液中の放射性標識したヤギIgGで2時間インキュベーションし、すすぎ、結合放射能についてアッセイし、膜のIgG/cm2をマイクログラムに変換した。図56.1及び56.2は、μg/cm2単位のIgGタンパク質結合は、マットの厚さ及び界面活性剤処理によって左右されることを示す。いずれの界面活性剤でも、より高いwt%の界面活性剤処理でタンパク質結合が低下する。図57は、Hi-Flow(商標)Plus135対照と共に図56.1及び56.2で示されている様々なwt%の界面活性剤1及び2で処理した、PMMA:PVDF(75:25)繊維約700nmの繊維マットの正味平均厚さに対するIgG結合をプロットする。このプロットは、約700nmの繊維直径及びPMMA:PVDF比75:25にて、同様のマットの厚さで、電界紡糸マットは、Hi-Flow(商標)Plus135対照と同様のタンパク質結合を有することを示唆する。界面活性剤2で処理した繊維は、平均よりわずかに高いタンパク質結合を有する(図57)。また、PVDFは、PMMAより高いタンパク質結合能力を有すると考えられる。
タンパク質ストリッピングラインの品質は、ラテラルフロー診断アッセイに使用される膜に必要とされる別の重要な特質であり、その理由は、ライン品質が、機能アッセイにおける試験ラインの溶解を反映するためである。膜試料は、PBS緩衝液中の2mg/mLマウスIgGを用い、Matrix(商標)1600試薬分注モジュール(Kinematic Automation、CA、USA)を、μL/cmの様々な分注速度で使用して、ストリッピングした。マットを乾燥させた後で、これらをポンソーSで染色し、1%酢酸ですすいだ。次いで、タンパク質ラインは、ライン幅、安定性、品質、及び、ラテラルフロー診断アッセイの機能に悪影響を及ぼし得る何らかのアーチファクトについて、Hi-Flow(商標)Plus135対照に対して定性的に評価した。タンパク質ラインのストリッピング及びアッセイ上における検出ラインは、タンパク質濃度及び分注速度を変えることにより最適化できる。表9.1及び図58.1は、Hi-Flow(商標)Plus135対照に対する、電界紡糸不織繊維マット試料のタンパク質ストリッピング品質の比較を要約する。ライン速度を変える以外にさしたる最適化はなく、電界紡糸繊維マットは、商用のHi-Flow(商標)Plus135対照と同様のライン品質を呈した(図58.1)。タンパク質ストリッピングは、分注速度、ライン速度、タンパク質濃度、並びに、多孔材料の厚さ、目付、表面積及びタンパク質結合能の詳細な評価で最適化できる。表9.2及び図58.2は、pH及び導電率について、表9.2で詳述されているタンパク質(IgG)溶解条件に応じたタンパク質ストリッピング品質を要約する。図58.2は左から右へ、0.07及び0.09%の界面活性剤2(実施例20)で処理した、Hi-Flow(商標)Plus135対照及びPMMA:PVDF(70:30)電界紡糸不織繊維マット膜の複製試料を示す。観察したタンパク質ストリッピングライン品質は、最も良好な溶液から最も不良な溶液まで3>4>2>1であった。表9.3及び図58.3は、pH及び導電率について、表9.3で詳述されているタンパク質(IgG)溶解条件に応じたタンパク質ストリッピング品質を要約する。図58.3は左から右へ、0.07及び0.09%の界面活性剤2で処理した、デュプリケートのHi-Flow(商標)Plus135対照及びPMMA:PVDF(70:30)電界紡糸不織繊維マット膜の複製試料を示す(実施例20)。観察したタンパク質ストリッピングライン品質は、最も良好なpHから最も不良なpHまでpH5=6>7.2>8>9であった。表9.2及び9.3、並びに図58.2及び58.3から、最も良好なタンパク質ストリッピング品質は、カチオン交換結合機構に有利に働く溶解条件を通じて達成されることを示す。
一部のラテラルフロー診断アッセイは、蛍光標識された検出ビーズの検出及び/又は定量を必要とするため、膜のバックグラウンド蛍光は、十分である必要がある。固体蛍光分光法を、PMMA:PVDF比が75:25及び50:50の電界紡糸繊維膜、及び、バックグラウンド蛍光を有することが公知のHi-Flow(商標)Plus135ニトロセルロース対照で行った。この蛍光分光法は、ChronosFD蛍光寿命測定装置(ISS)、Vinci2を使用して、光子計数強度により、またMathematicaソフトウェアでのスペクトル処理により行った。300~610nmの励起波長及び320~630nmの発光波長は、PMTにて10nm刻みでスキャンした。図59は、発光領域における約350~500nmの蛍光を示すHi-Flow(商標)Plus135ニトロセルロース対照膜での、励起及び発光波長に対する蛍光スペクトルの強度である。大きい斜辺は、レイリー散乱に由来する。図60.1及び60.2は、PMMA:PVDF比が75:25及び50:50での、Hi-Flow(商標)Plus135ニトロセルロース対照膜スペクトルを差し引いた、励起及び発光波長に対する蛍光スペクトル強度を示す。これは、PMMA:PVDFの電界紡糸不織繊維は、ニトロセルロース膜よりも少ない自家蛍光を有することを実証する。
蛍光ミクロスフィア及び蛍光顕微鏡検査法を使用して、2つの異なる構造の表面気孔率を通した蛍光ビーズの可視性及びシグナル強度の観点から、Hi-Flow(商標)Plus135ニトロセルロース対照膜及び電界紡糸PMMA:PVDF(75:25)膜における差、並びに、自家蛍光における差を可視化した。実験は、前述のラテックスビーズ移動性試験(実施例16)の変法を使用して行った。蛍光ビーズ試験溶液は、PBS緩衝液中1mg/mL BSA中の、0.05%蛍光カルボキシレート化ポリマーのミクロスフィア、直径0.4ミクロン、P(S/V-COOH)、Ex max 480nm、Em.Max 520nm(FC02F Bangs Laboratories、Fishers、IN)、0.1%Tween界面活性剤であった。溶液を、1×4cm膜ストリップの上方に向かって流して、蛍光顕微鏡下で可視化する前に空気乾燥させた。Nikon Eclipse TE2000-U顕微鏡とNIS Elements Imagingソフトウェア、並びに、明視野及びFITCモードでのTi-LAPP Modular Illumination Systemを分析に使用した(Nikon Instruments Inc.USA)。図61は、FITCモード及び一定のレーザー励起強度での、Hi-Flow(商標)Plus135ニトロセルロース対照膜及び電界紡糸PMMA:PVDF(75:25)膜を倍率200×で蛍光ビーズの有無で比較した試料画像を集めたものである。この図は、Hi-Flow(商標)Plus135ニトロセルロース対照膜のバックグラウンド蛍光を示す一方、電界紡糸PMMA:PVDF(75:25)膜は、目に見える蛍光を有さない。ビーズを有する試料は、エアキャストHi-Flow(商標)Plus135ニトロセルロース対照膜と比較した場合、電界紡糸PMMA:PVDF(75:25)膜の不織繊維構造を通して、より高い目に見える発光蛍光強度を示す。電界紡糸された不織繊維マットの表面気孔率が高いほど、機能アッセイ中の蛍光検出の観点から、検出限界をさらに下げることが潜在的に可能になる。また、ベースの電界紡糸PMMA:PVDF(75:25)膜の自家蛍光がないことにより、検出及び定量が、エアキャストHi-Flow(商標)Plus135ニトロセルロース膜の検出及び定量と比較して容易になる。
図6は、4つのパラメーター(PMMA:PVDF比、固体%、露点及び溶媒組成)は、繊維直径及びモルフォロジーをコントロールすることを示す。また、4つのパラメーター(PMMA:PVDF比、電界紡糸パラメーター、露点及びフィルム基材)は、不織繊維マット生産性及び均一性に寄与する。さらに、4つのパラメーター(繊維直径/有効な細孔サイズ、PMMA:PVDF比、界面活性剤処理、並びにマットの厚さ及び均一性)は、ラテラルフロー診断用途に使用するための関連性がある性質、すなわち、CFT、検出ビーズ移動性、タンパク質結合、タンパク質ストリッピング及び機能アッセイの性能に寄与する。ナノ繊維の電界紡糸中にコントロールできる電界紡糸パラメーターは、電圧、気流、電極距離、基材ライン速度、キャリッジ速度、分注オリフィス及び紡糸電極のワイヤー速度を含む。表10は、Hi-Flow(商標)Plus135エアキャストニトロセルロース膜及び典型的な電界紡糸PMMA:PVDF膜の性質を要約する。
DMF中14%のPMMAは、43gのDMF中に7gのPMMAを溶解し、室温にて30h撹拌することにより調製した。最終溶液は、電界紡糸のために取り付けられ、使用される18G(ゲージ)ニードルを有する10mLプラスチックシリンジ(NANON-01A電界紡糸機、Japan)に収集した。ポリマー溶液の供給速度は、1~5mL/hで変動させ、印加される電圧は、10~30kVで変動させ、先端から収集器(膜の支持体)の距離は、10cm~15cmで変動させた。PMMA電界紡糸膜を、5mL/hの供給速度、18kVの電圧及び、ニードルから収集器までの距離15cmで得た。20~120μmの範囲の厚さを有する膜は、Melinexポリエステルのバッキング上で紡糸し、室温にて乾燥させて溶媒を除去し、150℃にて加熱処理して、均一な膜を得た。同様に、電界紡糸膜は、PVDF、PVB、PA及びPESで調製した。表11は、様々な膜の組成、電界紡糸条件及びCFTを示す。
タンパク質結合は、ラテラルフロー用途における膜の機能に不可欠である。膜は、試験結果を目に見える形で読み取れるように、必要とされる量のタンパク質を吸着すべきである。タンパク質ストリッピングを電界紡糸膜を用いて実施した。膜試料をカットし(5cm×15cm)、エタノール中で1min予め濡らし、直ちに0.1wt%界面活性剤1で30min処理し、乾燥させた。タンパク質溶液は、0.5μl/cmの速度で分注した。図64は、電界紡糸膜のタンパク質ストリッピングの結果を示し、これにより、タンパク質は、本明細書に記載されている方法により生成された電界紡糸膜に適用でき、結合できることが示される。
電界紡糸膜は、様々なポリマーブレンドを用いて調製した。表12は、ブレンドした電界紡糸膜のリストを、用いられる条件及び生成された膜の特徴と共に示す。
ニードルレス電界紡糸を使用した前述の例(実施例25で要約した)により生成された電界紡糸不織繊維マット膜を、完全に一体化されたラテラルフローアッセイに使用し、エアキャストニトロセルロースに対してベンチマークした。例は、MilliporeSigma試験法の文書00081440TM及び00081293TMに記載されている、完全B型肝炎表面抗原(HBsAg)のラテラルフロー試験、及び、妊娠を検出するhCG(ヒト絨毛性ゴナドトロピンホルモン)機能試験を含む。
PMMA:PVDF間の、約100:0~0:100、具体的には、約:10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、75:25、80:20、85:15又は90:10のポリマー比を含み、500~1000ナノメートルの平均繊維直径、1~5ミクロンの平均フロー細孔レーティング及び100ミクロンのマット厚を有する繊維マットが作られる。一部の実施形態では、繊維マットは、電気ブロー又は電気ブロー紡糸を使用して多孔基材上で作られる。繊維は、溶媒、例えば、N,N-ジメチルアセトアミド又はN,N-ジメチルホルムアミド中のPMMA:PVDFの10~20w/w%溶液から紡糸される。得られたポリマー溶液は、ガスのフロー圧力領域と並行する小ノズルを通してポリマー溶液を押し出すことにより、繊維へと電気ブローされ、そこで、出口ノズル、及び繊維を収集する移動多孔不織部の上の収集領域からの高電界又は高電圧が維持される。ポリマー溶液から直径500~1000nmの電気ブロー繊維のための条件は、ノズルから、1bar超のガス圧力及び1~100kV DCの電界中への溶液フロー1~10mL/minを含む。マットの厚さ及び均一性は、温度、相対湿度、露点、不織基材及びチャンバー気流を調整することによりコントロールできる。電気ブロー不織繊維マットに、追加の熱乾燥、カレンダー処理及び界面活性剤処理、並びに後処理としての乾燥を施す。電気ブロー不織繊維マットは、実施例11における方法を使用して、非多孔基材に接着させる。得られた電気ブロー繊維の不織マットは、実施例25で要約されている電界紡糸により作られた以前の実施例と同様の性質を有する。同様の性質は、繊維直径、平均フロー細孔サイズ、マットの厚さ、キャピラリーフロータイム、ビーズ移動性、タンパク質結合及びタンパク質ストリッピングを含む。
本明細書で言及されるすべての公報、特許及び特許出願は、個々の公報、特許又は特許出願が、具体的に、また個々に示され、参照により組み込まれているように、その全体が、参照により本明細書によって組み込まれる。不一致の場合は、本明細書のあらゆる定義を含めて本出願が支配する。
当業者は、慣例の実験のみを使用して、本明細書に記載されている具体的な実施形態に対する多くの均等形態を把握する、又はそれを確かめることができると考えられる。そのような均等形態は、以下の特許請求の範囲によって包含されるように意図されている。
Claims (17)
- 200nm~1000nmの平均繊維直径を有し、およびPMMA、PVDF、又はPMMA及びPVDFのブレンドを含むナノ繊維を含む不織繊維膜であって、1ミクロン~5ミクロンの平均フロー孔径、及び少なくとも80%の気孔率を有する、不織繊維膜を含むアッセイ展開領域を含む、試料中の検体を検出するためのラテラルフローデバイス。
- 前記不織布繊維膜が、
a)電界紡糸;または
b)電気ブロー
により製作される、請求項1に記載のラテラルフローデバイス。 - 前記平均フロー孔径が、
a)2ミクロン超;または
b)1.5ミクロン、1.75ミクロン、2.0ミクロン、2.25ミクロン、2.5ミクロン、2.75ミクロン、3.0ミクロン、3.5ミクロン又は4.0ミクロン超
である、請求項1または2に記載のラテラルフローデバイス。 - 前記膜が、
a)少なくとも85%の気孔率を有するか;
b)500nm、550nm、600nm、650nm、700nm、750nm、800nm、850nm、900nm、950nm又は1000nmの平均繊維直径を有するナノ繊維を含むか;または
c)少なくとも40~60ミクロンの厚さに関して、少なくとも70~120μg/cm2のタンパク質結合能を有する、請求項1~3のいずれか一項に記載のラテラルフローデバイス。 - PMMA及びPVDFの前記ブレンドが、1:99~99:1の、PMMAとPVDFとの間の重量比を有する、請求項1~4のいずれか一項に記載のラテラルフローデバイス。
- PMMA及びPVDFの前記ブレンドのPMMA対PVDFの比が、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、75:25、80:20、85:15又は90:10である、請求項1~4のいずれか一項に記載のラテラルフローデバイス。
- a)少なくとも90%の細孔が、2.75ミクロン~3.25ミクロンの直径を有するか;
b)少なくとも95%の細孔が、2.75ミクロン~3.25ミクロンの直径を有するか;あるいは
c)少なくとも99%の細孔が、2.75ミクロン~3.25ミクロンの直径を有する、請求項1~6のいずれか一項に記載のラテラルフローデバイス。 - 前記不織繊維膜が、
a)25~250ミクロンの厚さ;
b)100~175ミクロンの厚さ;または
c)150ミクロンの厚さ
を有する、請求項1~7のいずれか一項に記載のラテラルフローデバイス。 - 前記膜が界面活性剤で処理されている、請求項1~8のいずれか一項に記載のラテラルフローデバイス。
- 前記膜が、
a)75~300秒;
b)125~250秒;または
c)175~200秒
のキャピラリーフロータイムを有する、請求項1~9のいずれか一項に記載のラテラルフローデバイス。 - 前記不織繊維膜が、
a)40~600nm;
b)200~440nm;または
c)400nm
の大きさを有するビーズについての検出ビーズ移動性試験に合格する、請求項1~10のいずれか一項に記載のラテラルフローデバイス。 - 前記試料を受けるように設計された試料ポート、コンジュゲートパッド、前記不織繊維膜を含む前記アッセイ展開領域、及び吸収パッドを含み、前記コンジュゲートパッド、前記不織繊維膜及び前記吸収パッドが、互いにキャピラリーフロー連通できるように接続されている、請求項1~11のいずれか一項に記載のラテラルフローデバイス。
- 前記コンジュゲートパッドが、前記検体に特異的に結合する第1の検体結合剤にコンジュゲートした粒子を含有する、請求項12に記載のラテラルフローデバイス。
- 前記アッセイ展開領域が、
a)前記検体に特異的に結合する第2の検体結合剤を固定的に内包する試験領域を含むか;あるいは
b)前記粒子に特異的に結合する粒子結合剤を固定的に内包する対照領域を含む、請求項1~13のいずれか一項に記載のラテラルフローデバイス。 - 試料中の検体を検出する方法であって、前記検体を、請求項1~14のいずれか一項に記載のラテラルフローデバイスの前記アッセイ展開領域に接触させるステップを含む、方法。
- 前記検体が、
a)代謝産物、ホルモン、治療薬、乱用薬物、ペプチド、抗体又は抗原であるか;および/または
b)黄体形成ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、コレステロール又はグルコースである、請求項1~14のいずれか一項に記載のラテラルフローデバイス。 - 前記検体が、
a)代謝産物、ホルモン、治療薬、乱用薬物、ペプチド、抗体又は抗原であるか;および/または
b)黄体形成ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、コレステロール又はグルコースである、請求項15に記載の方法。
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