JP7146926B2 - Cd4ヘルパーt細胞エピトープの融合ペプチドおよびそのワクチン - Google Patents
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Description
(1)1つまたは複数のCD4ヘルパーT細胞エピトープを選択するステップであって、該エピトープをMHC分子と組み合わせることによって形成される複合体をCD4ヘルパーT細胞受容体が認識することができ、また、ワクチン接種前にワクチン対象において該エピトープの少なくとも1つに対するT細胞免疫応答が生じている、該エピトープを選択するステップと、
(2)エピトープを融合してエピトープ融合ペプチドを調製し、エピトープ融合ペプチドを標的免疫原と融合して融合タンパク質を調製し、融合タンパク質を発現させ、それでワクチンを調製するステップであって、発現ベクターが、DNAワクチンベクター、タンパク質ワクチンベクターまたはウイルスワクチンベクターの形態であり得る、ワクチンを調製するステップと、
(3)ワクチン対象に上記のワクチンおよびワクチン接種のために選択することができる不完全フロイントアジュバント、完全フロイントアジュバント、または水酸化アルミニウムアジュバントなどの適切なアジュバントをワクチン接種するステップと
を含む。
LAGE-1、MAGE-A3およびNY-ESO-1のアミノ酸配列をそれぞれ配列番号24~26に示す。オンラインコドン最適化ソフトウェア(http://www.jcat.de/)を利用し、それぞれ配列番号27~29に示されている哺乳動物コドン使用優先のヌクレオチド配列を上記の抗原アミノ酸配列に基づく最適化によって得た。ヌクレオチド配列を、Shanghai Generay Biotech Co.,Ltd.で合成し、次いで、DNAワクチンベクターpVKD1.0(Vacdiagn Biotechnology Co.,Ltd.、Suzhou Industrial Parkにより供給を受けた)上の多重クローニング部位Sal IとBamH Iの間に当技術分野で周知の方法によってクローニングして、融合タンパク質を抗原として発現させることができるDNAワクチンベクターpVKD1.0-hLMN(プラスミドマップが図1に示されている)を構築し、これを、同定のために配列決定した後、保管した。ベクターpVKD1.0-hLMNを制限エンドヌクレアーゼSal IおよびBamH I(酵素消化系が表1に示されている)によって同定した。検証のための酵素消化マップが図2に示されている。
コレラ毒素サブユニットB(Cholera toxin subunit B、CTB)のアミノ酸配列(配列番号30)の哺乳動物コドン最適化配列(配列番号31)およびその真核生物発現ベクターpVKD1.0-CTBについて、Vacdiagn Biotechnology Co.,Ltd.、Suzhou Industrial Parkから供給を受けた。pVKD1.0-CTBを鋳型として使用することによってプライマーを設計した(表2参照)。CTB遺伝子断片をPCRによって増幅し、次いで、対応する断片をゲルから回収した。CTB断片を直線化されたベクターpVKD1.0-hLMN上の対応する位置に相同組換え法によって挿入して、DNAワクチンベクターpVKD1.0-hLMN-CTB(プラスミドマップが図3に示されている)を構築し、これを、同定のために配列決定した後、保管した。ベクターpVKD1.0-hLMN-CTBを制限エンドヌクレアーゼSal IおよびBamH Iによって同定した(酵素消化系が表3に示されている)。検証のための酵素消化マップが図4に示されている。
サイトメガロウイルス(Cytomegalovirus、CMV)およびインフルエンザ(Influvirus、Flu)ウイルスに由来する強力なThエピトープ(表4参照)を免疫エピトープデータベース(IEDB、http://www.iedb.org)から得た。CMVの強力なThエピトープには、pp65-11、pp65-71、pp65-92、pp65-123、pp65-128、pp65-57、pp65-62、pp65-30、pp65-112およびpp65-104が含まれ、Fluウイルスの強力なThエピトープには、HA203、NP438、NS1-84、M1-181、HA375、NP24、NP95、NP221、HA434、HA440、NP324、M1-127およびM1-210が含まれている。表4の選択されたエピトープは、ヒトおよびマウスの双方におけるMHCクラスII分子の大多数のサブタイプを包含する。次いで、選択されたエピトープpp65-11、pp65-71、pp65-92、pp65-123、pp65-128、HA203、NP438、NS1-84、M1-181、HA375、NP24、NP95、NP221を縦列に連結して、配列番号34に示されているアミノ酸配列を有するCMVウイルスエピトープおよびFluウイルスエピトープの融合ペプチドを形成した。エピトープ融合ペプチドを哺乳動物コドン最適化に供して配列番号35に示されている核酸配列を得、それを合成のためにSuzhou Synbio Technologies Co.,Ltdに送付し、次いで、DNAワクチンベクターpVKD1.0(Vacdiagn Biotechnology Co.,Ltd.、Suzhou Industrial Park)に当技術分野で周知の分子生物学的方法によって挿入して、ベクターpVKD1.0-CI(プラスミドマップが図5に示されている)を形成し、同定のために配列決定した後、保管した。ベクターpVKD1.0-CIを制限エンドヌクレアーゼPst IおよびBgl IIによって同定した(酵素消化系が表5に示されている)。検証のための酵素消化マップが図6に示されている。
LAGE-1、MAGE-A3およびNY-ESO-1のアミノ酸配列をそれぞれ配列番号24~26に示す。オンラインコドン最適化ソフトウェア(http://www.jcat.de/)を利用し、それぞれ配列番号38~40に示されているE.coliコドン使用優先のヌクレオチド配列を抗原アミノ酸配列に基づく最適化によって得た。ヌクレオチド配列をSuzhou Synbio Technologies Co.,Ltd.で合成し、次いで、原核生物発現ベクターpET-30a(+)(Novagen、Cat番号69909)上の多重クローニング部位Nco IとXho Iの間に当技術分野で周知の分子生物学的方法によって挿入して原核生物発現構築物pET-30a(+)-LMNを構築し(プラスミドマップが図9に示されている)、これを、同定のために配列決定した後、保管した。ベクターpET-30a(+)-LMNを制限エンドヌクレアーゼNco IおよびXho Iによって同定した(酵素消化系が表8に示されている)。検証のための酵素消化マップが図10に示されている。
コレラ毒素サブユニットB(CTB)のアミノ酸配列(配列番号30)およびその原核生物コドン最適化核酸配列(配列番号41)についてVacdiagn Biotechnology Co.,Ltd.、Suzhou Industrial Parkから供給を受けた。プライマーを設計し(表9参照)、CTBコード配列を含有する核酸断片を、pET-30a(+)-CTB(Vacdiagn Biotechnology Co.,Ltd.、Suzhou Industrial Park)を鋳型として使用してPCR法によって増幅し、具体的な方法についてはEx Taq Enzyme Reagent(タカラバイオ株式会社、Cat番号RR001B)の指示を参照した。次いで、核酸断片をpET-30a(+)-LMNベクターに相同組換えによって挿入してpET-30a(+)-LMN-CTBベクターを構築し(プラスミドマップが図11に示されている)、これを、同定のために配列決定した後、保管した。ベクターpET-30a(+)-LMN-CTBを制限エンドヌクレアーゼNco IおよびXho Iによって同定した(酵素消化系が表10に示されている)。検証のための酵素消化マップが図12に示されている。
10種のCMV由来Thエピトープ、pp65-11、pp65-71、pp65-92、pp65-123、pp65-128、pp65-57、pp65-62、pp65-30、pp65-112およびpp65-104を表4から選択し、縦列に連結して配列番号44に示されているアミノ酸配列を形成した。配列番号44内の配列セグメント「EFELRRQ」は、融合および構築のために一般的な技法に属する酵素制限部位の導入に起因して形成される。オンラインコドン最適化ソフトウェア(http://www.jcat.de/)を利用し、E.coliコドン使用優先のヌクレオチド配列(配列番号45)をThエピトープのアミノ酸配列に基づいた最適化によって得た。ヌクレオチド配列をShanghai Generay Biotech Co.,Ltd.で合成し、次いで、原核生物発現ベクターpET-30a(+)(Novagen、Cat番号69909)上の多重クローニング部位Nco IとXho Iの間に当技術分野で周知の分子生物学的方法によって挿入して、融合タンパク質を抗原として発現させることができる原核生物発現構築物pET-30a(+)-CMV Thを構築し(プラスミドマップが図13に示されている)、これを、同定のために配列決定した後、保管した。ベクターpET-30a(+)-CMV Thを制限エンドヌクレアーゼMlu IおよびXho Iによって同定した(酵素消化系が表11に示されている)。検証のための酵素消化マップが図14に示されている。
Fluウイルスに由来するThエピトープ13種、HA203、NP438、NS1-84、M1-181、HA375、NP24、NP95、NP221、HA434、HA440、NP324、M1-127およびM1-210を表4から選択し、縦列に連結して配列番号48に示されているアミノ酸配列を形成した。オンラインコドン最適化ソフトウェア(http://www.jcat.de/)を利用し、E.coliコドン使用優先のヌクレオチド配列(配列番号49)を、FluウイルスThエピトープを含有するアミノ酸配列に基づく最適化によって得た。ヌクレオチド配列をShanghai Generay Biotech Co.,Ltd.で合成し、次いで、原核生物発現ベクターpET-30a(+)(Novagen、Cat番号69909)上の多重クローニング部位Nco IとXho Iの間に当技術分野で周知の分子生物学的方法によって挿入して、融合タンパク質を抗原として発現させることができる原核生物発現構築物pET-30a(+)-インフルThを構築し(プラスミドマップが図17に示されている)、これを、同定のために配列決定した後、保管した。ベクターpET-30a(+)-インフルThを制限エンドヌクレアーゼNco IおよびXho Iによって同定した(酵素消化系が表14に示されている)。検証のための酵素消化マップが図18に示されている。
実施例4において構築された原核生物発現ベクターpET-30a(+)-LMN、実施例5において構築された原核生物発現ベクターpET-30a(+)-LMN-CTB、実施例6において構築された原核生物発現ベクターpET-30a(+)-CMV5-LMNBおよびpET-30a(+)-CMV10-LMNB、実施例7において構築された原核生物発現ベクターpET-30a(+)-インフル8-LMNBおよびpET-30a(+)-インフル13-LMNBをそれぞれpET System Manual(TB055 第8版 02/99、Novagen)に従ってBL21(DE3)コンピテント細胞に導入してそれを形質転換して(Tiangen Biotech(Beijing)Co.,Ltd.、Cat番号CB105;形質転換方法についてはコンピテント細胞の指示を参照した)、それぞれ組換えタンパク質LMN(アミノ酸配列が配列番号59に示されている)、LMNB(アミノ酸配列が配列番号54に示されている)、LMNB-C10(アミノ酸配列が配列番号58に示されている)、LMNB-18(アミノ酸配列が配列番号55に示されている)、およびLMNB-13(アミノ酸配列が配列番号56に示されている)を調製し、これらを、サブパッケージング後に-80℃で保管した。
実施例2、3および8において調製されたワクチンに関する情報が表19に示されている。DNAワクチンベクターpVKD1.0についてVacdiagn Biotechnology Co.,Ltd.、Suzhou Industrial Parkから供給を受け、DNAワクチンpVKD1.0-NP(発現はウイルス株A/Shanghai/02/2013(H7N9)に由来する)のFlu抗原NP(NCBI参照配列:YP_009118476.1)についてVacdiagn Biotechnology Co.,Ltd..Suzhou Industrial Parkから供給を受け、タンパク質ワクチンVP1(エンテロウイルス71のVP1タンパク質、中国特許出願第201310088364.5号を参照されたい)についてVacdiagn Biotechnology Co.,Ltd..Suzhou Industrial Parkからの供給を受けた。
プライマーを設計し(表21参照)、LMN-CTBコード配列を含有する核酸断片を実施例5のpET-30a(+)-LMN-CTBを鋳型として使用してPCR法によって増幅し、具体的な方法についてはEx Taq Enzyme Reagent(タカラバイオ株式会社、Cat番号RR001B)の指示を参照した。次いで、核酸断片を実施例6のpET-30a(+)-CMV Thベクター上のNot IとSal Iの間に当技術分野で周知の分子生物学的方法によって挿入して、pET-30a(+)-CMV5-LMNBベクターを構築し(プラスミドマップが図24に示されている)、これを、同定のために配列決定した後、保管した。ベクターpET-30a(+)-CMV5-LMNBを制限エンドヌクレアーゼBamH IおよびXho Iによって同定した(酵素消化系が表22に示されている)。検証のための酵素消化マップが図25に示されている。図24に示されている通り、pET-30a(+)-CMV5-LMNBは、CMV Th1断片、すなわち、表4の最初の5種のCMV Thエピトープを含有する。これらのエピトープは、pp65-11、pp65-71、pp65-92、pp65-123およびpp65-128である。
実施例8に記載の通り、実施例10において構築した原核生物発現ベクターpET-30a(+)-CMV5-LMNBを、pET System Manual(TB055 第8版 02/99、Novagen)に従ってBL21(DE3)コンピテント細胞に導入してそれを形質転換して(Tiangen Biotech(Beijing)Co.,Ltd.、Cat番号CB105;形質転換方法についてはコンピテント細胞の指示を参照した)、組換えタンパク質LMNB-C5(アミノ酸配列が配列番号57に示されている)を調製し、それをサブパッケージング後に-80℃で保管した。
ワクチン情報が表19に示されている。DNAワクチンpVKD1.0-CI(実施例3)についてVacdiagn Biotechnology Co.,Ltd.、Suzhou Industrial Parkから供給を受けた。
実施例2、3および8において調製されたワクチンに関する情報が表19に示されている。DNAワクチンベクターpVKD1.0についてVacdiagn Biotechnology Co.,Ltd.、Suzhou Industrial Parkから供給を受け、DNAワクチンpVKD1.0-NP(発現がウイルス株A/Shanghai/02/2013(H7N9)に由来する)のFlu抗原NP(NCBI参照配列:YP_009118476.1)についてVacdiagn Biotechnology Co.,Ltd.、Suzhou Industrial Parkから供給を受け、タンパク質ワクチンVP1(エンテロウイルス71のVP1タンパク質、中国特許出願第201310088364.5号を参照されたい)についてVacdiagn Biotechnology Co.,Ltd.、Suzhou Industrial Parkから供給を受けた。
使用したワクチンは実施例9に示されている。6~8週齢雌BAL B/cマウス30匹をLaboratory Animal Center of Suzhou Universityから購入し、Laboratory Animal Center of Suzhou UniversityのSPF動物舎で飼育した。実験動物の群分けおよびワクチン接種スキームが表25に示されている。全てのDNAワクチンを動物当たり100μgで幼獣の前脛骨筋に注射した。全てのタンパク質ワクチンを完全フロイントアジュバント(CFA)または不完全フロイントアジュバント(IFA)を用いて完全に乳化し、動物当たり10μgで背中に皮下注射した。最後の免疫の2週間後、マウスに、腫瘍細胞4T1-hNY-ESO-1(Vacdiagn Biotechnology Co.,Ltd.、Suzhou Industrial Parkにより供給を受けた)を安定にトランスフェクトした細胞株をマウス当たり細胞1×105個の用量で皮下接種し、対応するマウスにタンパク質ワクチンをそれぞれ腫瘍細胞接種後1日目、8日目および15日目に皮下接種した。接種後に腫瘍成長を連続して観察し、測定した。腫瘍体積を以下の方程式に従って算出した:腫瘍体積(mm3)=長さ×幅2/2。腫瘍体積が2000mm3を超えたらマウスを屠殺した。
使用したワクチンは実施例9に示されている。30匹の6~8週齢雌BAL B/cマウスをLaboratory Animal Center of Suzhou Universityから購入し、Laboratory Animal Center of Suzhou UniversityのSPF動物舎で飼育した。実験動物の群分けおよびワクチン接種スキームが表26に示されている。全てのDNAワクチンを動物当たり100μgで幼獣の前脛骨筋に注射した。全てのタンパク質ワクチンを完全フロイントアジュバント(CFA)または不完全フロイントアジュバント(IFA)を用いて完全に乳化し、動物当たり10μgで背中に皮下注射した。最後の免疫の2週間後、マウスに、腫瘍細胞CT26-hLAGE-1(Vacdiagn Biotechnology Co.,Ltd.、Suzhou Industrial Parkにより供給を受けた)を安定にトランスフェクトした細胞株をマウス当たり細胞1×105個の接種用量で皮下接種し、対応するマウスにタンパク質ワクチンをそれぞれ腫瘍細胞接種後1日目、8日目および15日目に皮下接種した。接種後に腫瘍成長を連続して観察し、測定した。腫瘍体積を以下の方程式に従って算出した:腫瘍体積(mm3)=長さ×幅2/2。腫瘍体積が2000mm3を超えたらマウスを屠殺した。
Claims (15)
- CD4ヘルパーT細胞エピトープの融合ペプチドであって、
前記エピトープの融合ペプチドが、配列番号34、44もしくは48に示されているエピトープの融合ペプチド、または、配列番号1~5もしくは配列番号11~18のエピトープを縦列に連結することによって形成されたエピトープの融合ペプチドである、CD4ヘルパーT細胞エピトープの融合ペプチド。 - 請求項1に記載のエピトープの融合ペプチドと標的免疫原とを含む融合タンパク質。
- 前記標的免疫原が、ペプチド、抗原、ハプテン、炭水化物、タンパク質、核酸、アレルゲン、ウイルスもしくはウイルスの一部、細菌、寄生生物および他の丸ごとの微生物からなる群から選択される、請求項2に記載の融合タンパク質。
- 前記抗原が、腫瘍抗原または感染関連抗原である請求項3に記載の融合タンパク質。
- 前記腫瘍抗原が、肺がん抗原、精巣がん抗原、黒色腫抗原、肝がん抗原、乳がん抗原および前立腺がん抗原からなる群から選択される1つまたは複数の腫瘍抗原である、請求項4に記載の融合タンパク質。
- 前記腫瘍抗原が、LAGE抗原、MAGE抗原およびNY-ESO-1抗原からなる群から選択される1つまたは複数の腫瘍抗原である、請求項5に記載の融合タンパク質。
- 前記LAGE抗原が、LAGE-1であり、
前記MAGE抗原が、MAGE-A3である、請求項6に記載の融合タンパク質。 - 前記LAGE-1のアミノ酸配列が、配列番号24に示されているものであり、
前記MAGE-A3のアミノ酸配列が、配列番号25に示されているものであり、
前記NY-ESO-1のアミノ酸配列が、配列番号26に示されているものである、請求項7に記載の融合タンパク質。 - 前記感染関連抗原が、HIV抗原、インフルエンザウイルス抗原およびHBV抗原からなる群から選択される1つまたは複数の感染関連抗原である、請求項4に記載の融合タンパク質。
- 前記融合タンパク質が、配列番号55~58のうちの1つで示される、請求項2から9のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 請求項1に記載のエピトープの融合ペプチドまたは請求項2から10のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド。
- 予防有効量または治療有効量の請求項1に記載のエピトープの融合ペプチド、請求項2から10のいずれか一項に記載の融合タンパク質、および/または請求項11に記載のポリヌクレオチド、ならびに薬学的に許容される担体を含む免疫原性組成物。
- 標的免疫原の免疫原性を増大させるための医薬の調製における、請求項1に記載のエピトープの融合ペプチド、請求項2から10のいずれか一項に記載の融合タンパク質、請求項11に記載のポリヌクレオチドおよび/または請求項12に記載の免疫原性組成物の使用。
- 請求項1に記載のエピトープの融合ペプチドを使用する標的免疫原の免疫原性を増大させるための医薬またはワクチンであって、
ワクチン対象または集団においてより強力な免疫応答を有するCD4ヘルパーT細胞エピトープを標的免疫原と融合することによって形成された融合タンパク質を含む、医薬またはワクチン。 - それを必要とする対象における状態を治療または予防するための医薬またはワクチンであって、請求項1に記載のエピトープの融合ペプチド、請求項2から10のいずれか一項に記載の融合タンパク質、請求項11に記載のポリヌクレオチドおよび/または請求項12に記載の免疫原性組成物を含む医薬またはワクチン。
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