JP7145849B2 - 新規の製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、特に、インスリン及びインスリン類似体の速効型水性液体製剤に関する。そのような組成物は、真性糖尿病、特に、I型真性糖尿病に罹患している対象の治療に好適である。
真性糖尿病(「糖尿病」)は、低血糖又は高血糖に至る血糖値の制御不全と関連する代謝障害である。未治療の糖尿病は、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、卒中、糖尿病性腎症、ニューロパチー、及び網膜症を含む、重篤な微小血管及び大血管合併症に至ることがある。糖尿病の2つの主要なタイプは、(i)インスリンを産生しない膵臓に起因し、それに対する通常の治療がインスリン補充療法である、1型糖尿病、及び(ii)患者が不十分なインスリンを産生するか又はインスリン抵抗性を有するかのいずれかであり、かつそれに対する治療がインスリン感受性増強剤(例えば、メトホルミン又はピオグリタゾン)、従来のインスリン分泌促進物質(例えば、スルホニルウレア)、腎臓におけるグルコース吸収を低下させ、それにより、グルコース***を促進するSGLT2阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、及びエンパグリフロジン)、膵臓β細胞からのインスリン放出を刺激するGLP-1アゴニスト(例えば、エキセナチド及びデュラグルチド)、並びにGLP-1の分解を阻害して、インスリン分泌の増加をもたらすDPPIV阻害剤(例えば、シタグリプチン又はビルダグリプチン)を含む、2型糖尿病である。2型糖尿病を有する患者は、最終的には、インスリン補充療法を必要とし得る。
本発明によれば、(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、水性液体医薬製剤(「本発明の製剤」)が提供される。いくつかの実施態様において、アルキルグリコシドはドデシルマルトシドである。さらなる実施態様において、亜鉛結合種はクエン酸塩である。
配列番号1:ヒトインスリンのA鎖
配列番号2:ヒトインスリンのB鎖
配列番号3:インスリンリスプロのB鎖
配列番号4:インスリンアスパルトのB鎖
配列番号5:インスリングルリジンのB鎖
本明細書で使用される場合、「インスリン化合物」は、インスリン及びインスリン類似体を指す。
・対象に投与したときに、典型的には、通常のヒトインスリンよりも速い、迅速な作用速度;
・特に、HMWSの量又は粒子の目視検査によって測定される、貯蔵時の良好な物理的安定性;
・特に関連産物、例えば、脱アミド化の産物の量によって測定される、貯蔵時の良好な化学的安定性。
(略語)
(一般的方法)
(a)サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)
インスリン調製物の超高速サイズ排除クロマトグラフィーは、Waters ACQUITY H-class Bio UPLC(登録商標)システムを、1.7μmエチレン架橋ハイブリッド125Å孔充填材料とともに、300mm×4.6mmのカラム中で用いて実施した。カラムは、0.65mg/ml L-アルギニン、20%v/vアセトニトリル、15%v/v氷酢酸移動相、及び0.01M HClで酸性化した10μlの試料中で平衡化し、276nmでのUV検出により、0.4mL/分で分析した。分析は全て、周囲温度で実施した。
超高速逆相クロマトグラフィーは、50mm×2.1mmのカラム中で3つの官能基を介してC18リガンドで固定化された1.7μmエチレン架橋ハイブリッド粒子の130Å孔樹脂を含むWaters ACQUITY H-class Bio UPLC(登録商標)システムを用いて実施した。インスリン試料を、82%w/v Na2SO4、18%v/vアセトニトリル、pH 2.3の移動相中で結合させ、50%w/v Na2SO4、50%v/vアセトニトリル勾配流中で溶出させた。2μlの試料を0.01M HClで酸性化し、214nmでのUV検出により、0.61mL/分で分析した。分析は全て、40℃で実施した。
10匹のオスの糖尿病ユカタンミニブタを使用した。ブタに、試験製剤の試料を皮下注射し、血液を、注射後約240分までの注射に対する様々な時点(分)で採取した(1又は2ml)。薬力学プロファイルのために、血清を(市販の血糖値測定器を用いて)グルコースについて分析した。薬物動態プロファイルのために、インスリン濃度を、イムノアッセイを用いて、血清中で決定した。
可視粒子を、好適には、2.9.20.欧州薬局方各条(European Pharmacopoeia Monograph)(微粒子汚染:可視粒子(Particulate Contamination: Visible Particles))を用いて検出した。必要とされる装置は、以下のものを含むビューイングステーションからなる:
・垂直位置に保持された適当なサイズの艶消し黒色パネル
・黒色パネルの隣に垂直位置に保持された適当なサイズの反射防止白色パネル
・好適な笠付白色光源及び好適な散光器が装着された調整可能なランプホルダー(各々長さ525mmの2本の13W蛍光管を含むビューイングイルミネーターが好適である)。ビューイングポイントにおける照明の強度は、2000ルクス~3750ルクスに維持される。
(視覚的評価スコアリング方法A)
視覚的スコア1:可視粒子を含まない透明な溶液
視覚的スコア2:わずかな粒子形成
視覚的スコア3:より顕著な沈殿
(視覚的評価スコアリング方法B)
視覚的スコア1:粒子をほとんど含まない透明な溶液
視覚的スコア2:~5個の非常に小さい粒子
視覚的スコア3:~10から20個の非常に小さい粒子
視覚的スコア4:巨大粒子を含む20~50個の粒子
視覚的スコア5:巨大粒子を含む>50個の粒子
以下の実例となる製剤を調製することができる:
インスリン粉末を水に添加し、該粉末が完全に溶解するまでHClを添加する(完全溶解を達成するために、pHは<3でなければならない)。ZnCl2を所要のレベルまで添加する。溶解したら、pHをおよそ7に調整し、インスリン濃度が所要の濃度の2倍となるように、容量を水で調整する。その後、組成物を(全て所要の濃度の2倍の)追加の賦形剤の混合物と1:1(v/v)で混合する。
インスリンアスパルトの安定性に対するクエン酸塩の効果を調べた。さらに、本実験において、様々な界面活性剤がインスリンアスパルトの安定性に対するクエン酸塩の効果にどのように影響するかということを調べた。これらの効果を、NaClの存在下と浸透圧調節剤としてのグリセロールの存在下の両方で調べた。インスリンアスパルトの安定性を、以下によって評価した:
・視覚的評価(視覚的評価スコアリング方法Aを用いる一般的方法に記載されている)
・SEC(一般的方法に記載されている、可溶性凝集体の形成)
表1: 30℃で4及び8週間貯蔵された後に視覚的評価スコアリング方法Aを用いて評価されたインスリンアスパルトの安定性。製剤は全て、インスリンアスパルト(100U/ml)、リン酸ナトリウム(2mM)、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、NaCl(150mM)、及び19.7μg/mlの亜鉛(製剤中のインスリン化合物の重量に基づくと、ZnCl2として0.55%(w/w))を含有し、pH 7.4に調整された。可視沈殿の度合いに、1~3の段階で点数を付ける; 1=可視粒子を含まない透明な溶液; 2=わずかな微粒子形成、3=より顕著な沈殿。
インスリンアスパルトの安定性に対するTETA及びEDTAの効果を調べた。この安定性を、WO2010/149772号に開示されている超速効型製剤(WO2010/149772号の実施例1の製剤K)の安定性と比較した。試験された製剤は全て、インスリンアスパルト(100U/ml)、フェノール(16mM)、m-クレゾール(16mM)、及び亜鉛(ZnCl2由来、亜鉛に関して19.7μg/ml=0.3mM)を含み、pH 7.4に調整された。各々の製剤の追加の成分は、表5に掲載されている。
表5:試験されたインスリンアスパルトの製剤中の追加の成分。
表6: 30℃で貯蔵した後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンアスパルト組成物の視覚的スコア。視覚的スコア1:粒子をほとんど含まない、透明な溶液;視覚的スコア2:~5個の極めて小さい粒子;視覚的スコア3:~10~20個の極めて小さい粒子;視覚的スコア4:より大きい粒子を含む、20~50個の粒子;視覚的スコア5:より大きい粒子を含む、>50個の粒子。
以下の組成物の薬力学プロファイルを糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(一般的方法(c)を参照)を用いて検討した:
(製剤1:)インスリンアスパルト(100U/ml)、NaCl(10mM)、TRIS(7mM)、グリセロール(83.6mM)、アルギニン(30mM)、ニコチンアミド(80mM)、フェノール(16mM)、m-クレゾール(16mM)、亜鉛(ZnCl2由来、亜鉛に関して19.7μg/ml)、pH 7.4
(製剤2:)インスリンアスパルト(100U/ml)、NaCl(150mM)、リン酸ナトリウム(2mM)、EDTA(0.5mM)、ドデシルマルトシド(0.05mg/ml)、フェノール(16mM)、m-クレゾール(16mM)、亜鉛(ZnCl2由来、亜鉛に関して19.7μg/ml)、pH 7.4
(製剤3:)インスリンアスパルト(100U/ml)、NaCl(150mM)、リン酸ナトリウム(2mM)、TETA(0.5mM)、ドデシルマルトシド(0.05mg/ml)、フェノール(16mM)、m-クレゾール(16mM)、亜鉛(ZnCl2由来、亜鉛に関して19.7μg/ml)、pH 7.4
37℃及び30℃で貯蔵した後、現在市販されているNovoRapid(登録商標)速効型製品(表7の製剤5A)の製剤中のインスリンアスパルト(100U/ml)の安定性を、ドデシルマルトシド及びクエン酸三ナトリウム又はクエン酸のいずれかを含むいくつかの組成物(表7の製剤5B~5I)中のインスリンアスパルトの安定性と比較した。
表7:試験されたインスリンアスパルトの製剤(5A~5I)の組成物。製剤は全て、インスリンアスパルト(100U/ml)、亜鉛(0.3mM)、フェノール(16mM)、及びm-クレゾール(16mM)を含有し、水酸化ナトリウム又は塩酸のいずれかにより、所要のpHに調整された。
表8: 37℃及び30℃で4週間貯蔵した後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンアスパルト製剤5A~5Iの視覚的スコア及び関連種の形成。視覚的スコア1:粒子をほとんど含まない、透明な溶液;視覚的スコア2:~5個の極めて小さい粒子;視覚的スコア3:~10から20個の極めて小さい粒子;視覚的スコア4:より大きい粒子を含む、20~50個の粒子;視覚的スコア5:より大きい粒子を含む、>50個の粒子。
インスリンアスパルト(100U/ml)の安定性を、クエン酸三ナトリウム(22mM)、L-ヒスチジン(10mM)、又はピロリン酸塩(5mM)を含む組成物中、アルキルグリコシド及び他の選択された非イオン性界面活性剤の存在下と非存在下の両方で調べた。試験された組成物は全て、塩化ナトリウム(150mM)、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、リン酸ナトリウム(2mM)、イオン性亜鉛(ZnCl2として19.7μg/ml、対アニオンを除く)をさらに含み、pH 7.4に調整された。
表9: 30℃で貯蔵した後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンアスパルト(100U/ml)製剤の視覚的スコア。
インスリンリスプロ(100U/ml)の安定性を、クエン酸(22mM)を含む製剤中、ドデシルマルトシド及び他の選択された非イオン性界面活性剤の存在下と非存在下の両方で調べた。製剤(Humalog(登録商標)対照を除く、下記参照)は全て:フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、リン酸ナトリウム(2mM)、イオン性亜鉛(ZnCl2として19.7μg/ml、対アニオンを除く)を含み、pH 7.8に調整された。製剤は、浸透圧調節剤として、グリセロール(174mM)又はNaCl(150mM)のいずれかを含有していた。
表10:表示された温度での貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンリスプロ(100U/ml)製剤の視覚的スコア。
インスリンアスパルト(1000U/ml)の安定性を、クエン酸三ナトリウム(44mM)、L-ヒスチジン(22mM)、又はピロリン酸塩(22mM)を含む製剤中、ドデシルマルトシド又はポリソルベート80の存在下と非存在下の両方で調べた。組成物(NovoRapid(登録商標)組成物に基づく対照を除く、下記参照)は全て、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、リン酸ナトリウム(2mM)、グリセロール(174mM)、塩化ナトリウム(10mM)、及びイオン性亜鉛(ZnCl2として197μg/ml、対アニオンを除く)をさらに含み、pH 7.4に調整された。
表11:表示された温度での貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンアスパルト(1000U/ml)製剤の視覚的スコア。
インスリンアスパルト(1000U/ml)の安定性に対するNaCl濃度の効果をクエン酸三ナトリウム(44mM)/ドデシルマルトシド(50μg/ml)組合せの存在下と非存在下の両方で調べた。製剤は全て、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、リン酸ナトリウム(2mM)、イオン性亜鉛(ZnCl2として197μg/ml、対アニオンを除く)をさらに含み、pH 7.4に調整された。
表12:表示された温度での貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンアスパルト(1000U/ml)製剤の視覚的スコア。
インスリンアスパルト(1000U/ml)の安定性に対する製剤のクエン酸塩アニオンの源及びpHの効果を調べた。クエン酸とクエン酸三ナトリウムをクエン酸塩アニオンの源として比較した。クエン酸を含む製剤をpH 7.8で試験し、クエン酸三ナトリウムを含む製剤をpH 7.4で試験した。両製剤は、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、リン酸ナトリウム(2mM)、グリセロール(174mM)、ドデシルマルトシド(50μg/ml)、及びイオン性亜鉛(ZnCl2として197μg/ml、対アニオンを除く)をさらに含んでいた。
表13.表示された温度での貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンアスパルト(1000U/ml)製剤の視覚的スコア。
インスリンアスパルト(1000U/ml)の安定性に対するクエン酸濃度の効果をドデシルマルトシド(0.05mg/ml)の存在下で調べた。試験された製剤は全て、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、リン酸ナトリウム(2mM)、グリセロール(174mM)、ドデシルマルトシド(0.05mg/ml)、及びイオン性亜鉛(ZnCl2として197μg/ml、対アニオンを除く)をさらに含み、これをpH 7.8に調整された。
表14:表示された温度での貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンアスパルト(1000U/ml)製剤の視覚的スコア。
インスリンアスパルト(1000U/ml)の安定性を様々な濃度のクエン酸及び様々な濃度のドデシルマルトシド又はポリソルベート80のいずれかの存在下で調べた。試験された製剤は全て、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、リン酸ナトリウム(2mM)、グリセロール(174mM)、及びイオン性亜鉛(ZnCl2として197μg/ml、対アニオンを除く)をさらに含み、pH 7.8に調整された。3つの濃度のクエン酸(44、66、及び88mM)並びに4つの濃度の各々の非イオン性界面活性剤、並びに対応する界面活性剤不含組成物を試験した。
表15.表示された温度での貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンアスパルト(1000U/ml)製剤の視覚的スコア。
インスリンアスパルトの薬力学プロファイルを、以下の製剤において、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(一般的方法(c)を参照)を用いて比較した:
・現在市販されているNovoRapid(登録商標)(100U/ml)速効型製品の製剤中のインスリンアスパルト(100U/ml)
・22mMクエン酸三ナトリウム及び0.05mg/mlドデシルマルトシドを含む製剤中のインスリンアスパルト(100U/ml)
表16:試験されたインスリンアスパルト(100U/ml)の製剤中の追加の成分。
インスリンアスパルトの薬力学プロファイルを、以下の製剤において、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(一般的方法(c)を参照)を用いて比較した:
・NovoRapid(登録商標)(100U/ml)速効型製品と比較して作用開始が有意により速いことが示されたWO2010/149772号の実施例1の製剤K中のインスリンアスパルト(100U/ml)。
・現在市販されているNovoRapid(登録商標)(100U/ml)速効型製品の製剤中のインスリンアスパルト(100U/ml)
・22mMクエン酸三ナトリウム及び0.05mg/mlドデシルマルトシドを含む製剤中のインスリンアスパルト(100U/ml)
・22mM L-ヒスチジン及び0.05mg/mlドデシルマルトシドを含む製剤中のインスリンアスパルト(100U/ml)。
表17:試験されたインスリンアスパルト(100U/ml)の製剤中の追加の成分。
**NovoRapid(登録商標)の製剤
インスリンアスパルトの薬力学及び薬物動態プロファイルを、以下の組成物において、糖尿病ブタ薬物動態/薬力学モデル(一般的方法(c)を参照)を用いて比較した:
・現在市販されているNovoRapid(登録商標)(100U/ml)速効型製品の製剤中のインスリンアスパルト(100U/ml)
・現在市販されているNovoRapid(登録商標)(100U/ml)速効型製品の製剤中のインスリンアスパルト(1000U/ml)
・22mMのクエン酸三ナトリウム及び0.1mg/mlのドデシルマルトシドを含む本発明の製剤中のインスリンアスパルト(1000U/ml)
・44mMのクエン酸三ナトリウム及び0.1mg/mlのドデシルマルトシドを含む本発明の製剤中のインスリンアスパルト(1000U/ml)
表18:試験されたインスリンアスパルトの製剤中の追加の成分。
表19:製剤15A、15B、及び15Dの薬物動態プロファイルに関するTMAX及びT1/2MAXの平均値及び標準偏差(SD)。
表20:製剤15A、15B、及び15Dの薬物動態プロファイルの生物学的等価性のt-検定分析。
WO2016/100042号のインスリンリスプロ(100U/ml)の以下の組成物は、50ページ(15~20行目)の記載に基づいて選択した:クエン酸塩(25mM-クエン酸ナトリウム由来)、ポロキサマー188(0.09%w/v)、グリセロール(16mg/ml)、m-クレゾール(3.15mg/ml)、亜鉛(0.3mM、塩化亜鉛由来)、塩化マグネシウム(5mM)、塩化ナトリウム(13mM)、pH 7.45。この組成物は、以下、「基本製剤」と呼ばれている。
・ポロキサマー188濃度の効果
・NaCl濃度の効果(すなわち、総塩化物濃度の効果)
・塩化マグネシウムの存在の効果
・ドデシルマルトシド(ポロキサマー188の代替物として)の効果
・30℃での貯蔵(撹拌なし)
・振盪ストレス(1分間当たり75ストローク、30℃)
・ドデシルマルトシドの存在下で達成されたインスリンリスプロの安定性は、ポロキサマー188を含む対応する組成物で達成されるものよりもかなり良好であった。この効果は、どちらのストレス条件下でも観察された。
・より低い濃度のドデシルマルトシドは、より高い濃度のものよりも良好なインスリンリスプロの安定性をもたらすように思われた。この効果は、どちらのストレス条件下でも観察された。
・(NaClの濃度を増加させることにより、総塩化物濃度を維持しながら)塩化マグネシウムを除去すると、どちらのストレス条件下でもインスリンリスプロの安定性の障害がもたらされた。これは、マグネシウムイオンの安定化効果を示している。塩化マグネシウムの存在がドデシルマルトシド含有製剤に対して適度な安定化効果を有することが留意された。
・(NaClの濃度を増加させることによる)総塩化物の濃度は、このインスリンリスプロ濃度でのインスリンリスプロの安定性に対して最小限の影響しかなかった。
表21: 30℃での非撹拌貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたインスリンリスプロ(100U/ml)製剤の視覚的スコア。
US7998927号の以下の組成物を、実施例1(カラム25)の記載に基づいて選択した:酢酸ナトリウム緩衝剤(5mM)、食塩水(0.9%w/v)、ドデシルマルトシド(0.18%w/v)、pH 6.0。インスリンアスパルト(100U/ml)及びインスリンリスプロ(100U/ml)を上記の製剤中に調製した。
組換えヒトインスリンは、Sigma Aldrich, St. Louis, MO(USA)から入手した。
表25: 30℃での貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたヒトインスリン製剤の視覚的スコア。
表26: 30℃での貯蔵の後の視覚的評価スコアリング方法Bを用いたヒトインスリン製剤の視覚的スコア。
(態様1)
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤。
(態様2)
前記インスリン化合物がインスリングラルギンではない、態様1記載の製剤。
(態様3)
前記インスリン化合物がインスリンリスプロである、態様1記載の製剤。
(態様4)
前記インスリン化合物がインスリンアスパルトである、態様1記載の製剤。
(態様5)
前記インスリン化合物がインスリングルリジンである、態様1記載の製剤。
(態様6)
前記インスリン化合物が組換えヒトインスリンである、態様1記載の製剤。
(態様7)
前記インスリン化合物が10~1000U/mlの濃度で存在する、態様1~6のいずれか一項記載の製剤。
(態様8)
前記インスリン化合物が50~1000U/mlの濃度で存在する、態様7記載の製剤。
(態様9)
前記インスリン化合物が10~250U/mlの濃度で存在する、態様7記載の製剤。
(態様10)
前記インスリン化合物が400~1000U/mlの濃度で存在する、態様7記載の製剤。
(態様11)
前記イオン性亜鉛が前記製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の重量で0.05%超の濃度で存在する、態様1~10のいずれか一項記載の製剤。
(態様12)
前記イオン性亜鉛が前記製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の重量で0.5%超の濃度で存在する、態様11記載の製剤。
(態様13)
前記イオン性亜鉛が前記製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の重量で0.5~1%の濃度で存在する、態様12記載の製剤。
(態様14)
亜鉛イオン結合に関するlogKが4.5~12.3の範囲である亜鉛結合種が、クエン酸塩、ピロリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、システイン、シスチン、グルタチオン、エチレンジアミン、ヒスチジン、DETA、及びTETAから選択される、態様1~13のいずれか一項記載の製剤。
(態様15)
前記亜鉛結合種がクエン酸塩である、態様14記載の製剤。
(態様16)
前記クエン酸塩の源がクエン酸である、態様15記載の製剤。
(態様17)
亜鉛イオン結合に関するlogKが4.5~12.3の範囲である亜鉛結合種が1~50mMの濃度で存在する、態様1~16のいずれか一項記載の製剤。
(態様18)
イオン性亜鉛と亜鉛結合種のモル比が1:3~1:175である、態様1~17のいずれか一項記載の製剤。
(態様19)
亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種が、亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種である、態様1~13のいずれか一項記載の製剤。
(態様20)
亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10~12.3である亜鉛結合種を実質的に含まない、態様1~13のいずれか一項記載の製剤。
(態様21)
前記アルキルグリコシドが、ドデシルマルトシド、ドデシルグルコシド、オクチルグルコシド、オクチルマルトシド、デシルグルコシド、デシルマルトシド、デシルグルコピラノシド、トリデシルグルコシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルグルコシド、テトラデシルマルトシド、ヘキサデシルグルコシド、ヘキサデシルマルトシド、モノオクタン酸スクロース、モノデカン酸スクロース、モノドデカン酸スクロース、モノトリデカン酸スクロース、モノテトラデカン酸スクロース、及びモノヘキサデカン酸スクロースからなる群から選択される、態様1~20のいずれか一項記載の製剤。
(態様22)
前記アルキルグリコシドがドデシルマルトシド又はデシルグルコピラノシドである、態様21記載の製剤。
(態様23)
前記アルキルグリコシドがドデシルマルトシドである、態様22記載の製剤。
(態様24)
前記非イオン性界面活性剤が、1~1000μg/ml、例えば、5~500μg/ml、10~200μg/ml、10~100μg/ml、又は約50μg/mlの濃度で存在する、態様1~23のいずれか一項記載の製剤。
(態様25)
前記非イオン性界面活性剤が、10~400μg/ml、例えば、20~400μg/ml、50~400μg/ml、10~300μg/ml、20~300μg/ml、50~300μg/ml、10~200μg/ml、20~200μg/ml、50~200μg/ml、10~100μg/ml、20~100μg/ml、又は50~100μg/mlの濃度で存在する、態様24記載の製剤。
(態様26)
浸透圧調節剤をさらに含む、態様1~25のいずれか一項記載の製剤。
(態様27)
前記浸透圧調節剤が非荷電性浸透圧調節剤である、態様26記載の製剤。
(態様28)
前記非荷電性浸透圧調節剤が、トレハロース、マンニトール、グリセロール、及び1,2-プロパンジオールからなる群から選択される、態様27記載の製剤。
(態様29)
前記非荷電性浸透圧調節剤がグリセロールである、態様28記載の製剤。
(態様30)
前記浸透圧調節剤が荷電性浸透圧調節剤である、態様26記載の製剤。
(態様31)
前記荷電性浸透圧調節剤が塩化ナトリウムである、態様30記載の製剤。
(態様32)
前記塩化物が、>60mM、例えば、>65mM、>75mM、>80mM、>90mM、>100mM、>120mM、又は>140mMの濃度で存在する、態様30又は態様31記載の製剤。
(態様33)
前記亜鉛結合種及び前記インスリン化合物を除く前記製剤のイオン強度が、<40mM、例えば、<30mM、<20mM、又は<10mMであり、ここで、イオン強度が、式Ia:
(数1)
(式中、c x は、イオンxのモル濃度(mol L -1 )であり、z x は、イオンxの電荷の絶対値であり、総和は、該製剤中に存在する全てのイオン(n)を含める)に従って計算される、態様10記載の製剤。
(態様34)
前記組成物が実質的に等張である、態様1~33のいずれか一項記載の製剤。
(態様35)
pHが5.5~9.0の範囲である、態様1~34のいずれか一項記載の製剤。
(態様36)
前記pHが7.0~7.5の範囲、例えば、7.4である、態様35記載の製剤。
(態様37)
前記pHが7.6~8.0の範囲、例えば、7.8である、態様35記載の製剤。
(態様38)
リン酸塩緩衝剤、例えば、リン酸ナトリウムを含む、態様36又は態様37記載の製剤。
(態様39)
防腐剤をさらに含む、態様1~38のいずれか一項記載の製剤。
(態様40)
前記防腐剤が、フェノール、m-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、プロピルパラベン、メチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムからなる群から選択される、態様39記載の製剤。
(態様41)
ニコチンアミドをさらに含む、態様1~40のいずれか一項記載の製剤。
(態様42)
ニコチン酸又はその塩をさらに含む、態様1~41のいずれか一項記載の製剤。
(態様43)
トレプロスチニル又はその塩をさらに含む、態様1~42のいずれか一項記載の製剤。
(態様44)
(i)50~500U/mlの濃度のインスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としてのクエン酸塩、及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を含む、態様1記載の水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤。
(態様45)
前記クエン酸塩が10~30mMの濃度で前記製剤中に存在する、態様44記載の製剤。
(態様46)
(i)400~1000U/ml、例えば、500~1000U/mlの濃度のインスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としてのクエン酸塩、及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を含む、態様1記載の水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤。
(態様47)
前記クエン酸塩が30~50mMの濃度で前記製剤中に存在する、態様46記載の製剤。
(態様48)
真性糖尿病に罹患している対象の治療において使用するための、態様1~47のいずれか一項記載の製剤。
(態様49)
それを必要としている対象に、有効量の態様1~47のいずれか一項記載の製剤を投与することを含む、真性糖尿病の治療方法。
(態様50)
1用量又は複数用量の態様1~47のいずれか一項記載の製剤を含有する容器。
(態様51)
1用量又は複数用量の態様1~47のいずれか一項記載の製剤を注射針とともに含有する容器を含む1回又は複数回使用のための注射器具。
(態様52)
複数用量の態様1~47のいずれか一項記載の製剤を含むリザーバー及び自動又は遠隔操作したときに1以上の用量の前記製剤が体内に投与されるように自動又は遠隔操作に適応しているポンプを含む医療器具。
(態様53)
再構成の後、(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を含む水性媒体による再構成に好適な乾燥固体医薬組成物であって;該組成物がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記乾燥固体医薬組成物。
(態様54)
態様1~47のいずれか一項記載の製剤を調製する方法であって、態様53記載の乾燥固体医薬組成物を水性媒体に溶解させることを含む、前記方法。
(態様55)
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、及び(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善する方法であって;アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を該製剤に添加することを含む、前記方法。
(態様56)
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、及び(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善するための、アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤の使用。
(態様57)
亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種が、亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種である、態様53~56のいずれか一項記載の組成物、方法、又は使用。
(態様58)
前記製剤が亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10~12.3である亜鉛結合種を実質的に含まない、態様53~57のいずれか一項記載の組成物、方法、又は使用。
(態様59)
(i)400~1000U/mlの濃度のインスリン化合物及び(ii)イオン性亜鉛を含む水性液体医薬製剤であって;
該製剤が100U/mlの濃度の該インスリン化合物を含む対応する製剤と生物学的に等価である、前記水性液体医薬製剤。
(態様60)
前記インスリン化合物が、>400~1000U/ml、例えば、500~1000U/ml、>500~1000U/ml、600~1000U/ml、>600~1000U/ml、700~1000U/ml、>700~1000U/ml、750~1000U/ml、>750~1000U/ml、800~1000U/ml、>800~1000U/ml、900~1000U/ml、>900~1000U/ml、例えば、1000U/mlの濃度で存在する、態様59記載の製剤。
(態様61)
(i)500~1000U/mlの濃度のインスリンリスプロ及び(ii)イオン性亜鉛を含む、態様59記載の製剤であって;
該製剤が、pH 7.3に調整された、インスリンリスプロ(100U/ml)、リン酸ナトリウム(13.2mM)、グリセロール(174mM)、m-クレゾール(29mM)、イオン性亜鉛(19.7μg/ml、対イオンを除く):からなる水性製剤と生物学的に等価である、前記製剤。
(態様62)
(i)500~1000U/mlの濃度のインスリンアスパルト及び(ii)イオン性亜鉛を含む、態様59記載の製剤であって;
該製剤が、pH 7.4に調整された、インスリンアスパルト(100U/ml)、リン酸ナトリウム(7mM)、グリセロール(174mM)、塩化ナトリウム(10mM)、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、及びイオン性亜鉛(19.7μg/ml、対アニオンを除く):からなる水性製剤と生物学的に等価である、前記製剤。
(態様63)
貯蔵中(例えば、30℃で、1、2、又は3カ月間)の関連種の総増加率が100U/mlの濃度の前記インスリン化合物を含む対応する製剤の該増加率と同じくらいの大きさである、態様59~62のいずれか一項記載の製剤。
(態様64)
亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種を含む、態様59~63のいずれか一項記載の製剤。
(態様65)
前記亜鉛結合種がクエン酸塩である、態様64記載の製剤。
(態様66)
亜鉛結合種の濃度が30mM~50mMである、態様64又は態様65記載の製剤。
(態様67)
非イオン性界面活性剤を含む、態様59~66のいずれか一項記載の製剤。
(態様68)
EDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、態様59~67のいずれか一項記載の製剤。
(態様69)
前記水性液体医薬製剤及び前記対応する製剤のT max に適用されるスチューデントのt-検定が≧0.05のp-値をもたらす、態様59~68のいずれか一項記載の製剤。
(態様70)
血管拡張薬を含有しない、例えば、トレプロスチニル、ニコチンアミド、ニコチン酸、又はこれらの塩を含有しない、態様1~47及び59~69のいずれか一項記載の製剤。
(態様71)
例えば、糖尿病の治療において有用な追加の治療活性剤をさらに含む、態様1~47及び59~70のいずれか一項記載の製剤。
(態様72)
前記追加の活性剤が、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセナチドからなる群から選択される、態様71記載の製剤。
(態様73)
長時間作用型インスリン、例えば、インスリングラルギン又はインスリンデグルデクと共投与される、態様1~47及び59~72のいずれか一項記載の製剤。
Claims (62)
- (i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤。
- 前記インスリン化合物がインスリングラルギンではない、請求項1記載の製剤。
- 前記インスリン化合物がインスリンリスプロである、請求項1記載の製剤。
- 前記インスリン化合物がインスリンアスパルトである、請求項1記載の製剤。
- 前記インスリン化合物がインスリングルリジンである、請求項1記載の製剤。
- 前記インスリン化合物が組換えヒトインスリンである、請求項1記載の製剤。
- 前記インスリン化合物が10~1000U/mlの濃度で存在する、請求項1~6のいずれか一項記載の製剤。
- 前記インスリン化合物が50~1000U/mlの濃度で存在する、請求項7記載の製剤。
- 前記インスリン化合物が10~250U/mlの濃度で存在する、請求項7記載の製剤。
- 前記インスリン化合物が400~1000U/mlの濃度で存在する、請求項7記載の製剤。
- 前記イオン性亜鉛が前記製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の重量で0.05%超の濃度で存在する、請求項1~10のいずれか一項記載の製剤。
- 前記イオン性亜鉛が前記製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の重量で0.5%超の濃度で存在する、請求項11記載の製剤。
- 前記イオン性亜鉛が前記製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の重量で0.5~1%の濃度で存在する、請求項12記載の製剤。
- 亜鉛イオン結合に関するlogKが4.5~12.3の範囲である亜鉛結合種が、クエン酸塩、ピロリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、システイン、シスチン、グルタチオン、エチレンジアミン、ヒスチジン、DETA、及びTETAから選択される、請求項1~13のいずれか一項記載の製剤。
- 前記亜鉛結合種がクエン酸塩である、請求項14記載の製剤。
- 前記クエン酸塩の源がクエン酸である、請求項15記載の製剤。
- 亜鉛イオン結合に関するlogKが4.5~12.3の範囲である亜鉛結合種が1~50mMの濃度で存在する、請求項1~16のいずれか一項記載の製剤。
- イオン性亜鉛と亜鉛結合種のモル比が1:3~1:175である、請求項1~17のいずれか一項記載の製剤。
- 亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種が、亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種である、請求項1~13のいずれか一項記載の製剤。
- 亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10~12.3である亜鉛結合種を実質的に含まない、請求項1~13のいずれか一項記載の製剤。
- 前記アルキルグリコシドが、ドデシルマルトシド、ドデシルグルコシド、オクチルグルコシド、オクチルマルトシド、デシルグルコシド、デシルマルトシド、デシルグルコピラノシド、トリデシルグルコシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルグルコシド、テトラデシルマルトシド、ヘキサデシルグルコシド、ヘキサデシルマルトシド、モノオクタン酸スクロース、モノデカン酸スクロース、モノドデカン酸スクロース、モノトリデカン酸スクロース、モノテトラデカン酸スクロース、及びモノヘキサデカン酸スクロースからなる群から選択される、請求項1~20のいずれか一項記載の製剤。
- 前記アルキルグリコシドがドデシルマルトシド又はデシルグルコピラノシドである、請求項21記載の製剤。
- 前記アルキルグリコシドがドデシルマルトシドである、請求項22記載の製剤。
- 前記非イオン性界面活性剤が、1~1000μg/mlの濃度で存在する、請求項1~23のいずれか一項記載の製剤。
- 前記非イオン性界面活性剤が、10~400μg/mlの濃度で存在する、請求項24記載の製剤。
- 浸透圧調節剤をさらに含む、請求項1~25のいずれか一項記載の製剤。
- 前記浸透圧調節剤が非荷電性浸透圧調節剤である、請求項26記載の製剤。
- 前記非荷電性浸透圧調節剤が、トレハロース、マンニトール、グリセロール、及び1,2-プロパンジオールからなる群から選択される、請求項27記載の製剤。
- 前記非荷電性浸透圧調節剤がグリセロールである、請求項28記載の製剤。
- 前記浸透圧調節剤が荷電性浸透圧調節剤である、請求項26記載の製剤。
- 前記荷電性浸透圧調節剤が塩化ナトリウムである、請求項30記載の製剤。
- 前記塩化ナトリウムが、>60mMの濃度で存在する、請求項31記載の製剤。
- 前記製剤が実質的に等張である、請求項1~33のいずれか一項記載の製剤。
- pHが5.5~9.0の範囲である、請求項1~34のいずれか一項記載の製剤。
- 前記pHが7.0~7.5の範囲である、請求項35記載の製剤。
- 前記pHが7.6~8.0の範囲である、請求項35記載の製剤。
- リン酸塩緩衝剤を含む、請求項36又は請求項37記載の製剤。
- 防腐剤をさらに含む、請求項1~38のいずれか一項記載の製剤。
- 前記防腐剤が、フェノール、m-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、プロピルパラベン、メチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムからなる群から選択される、請求項39記載の製剤。
- ニコチンアミドをさらに含む、請求項1~40のいずれか一項記載の製剤。
- ニコチン酸又はその塩をさらに含む、請求項1~41のいずれか一項記載の製剤。
- トレプロスチニル又はその塩をさらに含む、請求項1~42のいずれか一項記載の製剤。
- (i)50~500U/mlの濃度のインスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としてのクエン酸塩、及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を含む、請求項1記載の水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤。
- 前記クエン酸塩が10~30mMの濃度で前記製剤中に存在する、請求項44記載の製剤。
- (i)400~1000U/mlの濃度のインスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としてのクエン酸塩、及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を含む、請求項1記載の水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤。
- 前記クエン酸塩が30~50mMの濃度で前記製剤中に存在する、請求項46記載の製剤。
- 真性糖尿病に罹患している対象の治療において使用するための、請求項1~47のいずれか一項記載の製剤。
- 請求項1~47のいずれか一項記載の製剤を含む、真性糖尿病の治療のための医薬組成物。
- 1用量又は複数用量の請求項1~47のいずれか一項記載の製剤を含有する容器。
- 1用量又は複数用量の請求項1~47のいずれか一項記載の製剤を注射針とともに含有する容器を含む1回又は複数回使用のための注射器具。
- 複数用量の請求項1~47のいずれか一項記載の製剤を含むリザーバー及び自動又は遠隔操作したときに1以上の用量の前記製剤が体内に投与されるように自動又は遠隔操作に適応しているポンプを含む医療器具。
- (i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、及び(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善する方法であって;アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を該製剤に添加することを含む、前記方法。
- (i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、及び(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善するための、アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤の使用。
- 亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種が、亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種である、請求項53記載の方法。
- 亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種が、亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5~10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種である、請求項54記載の使用。
- 前記製剤が亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10~12.3である亜鉛結合種を実質的に含まない、請求項53又は55記載の方法。
- 前記製剤が亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10~12.3である亜鉛結合種を実質的に含まない、請求項54又は56記載の使用。
- 血管拡張薬を含有しない、請求項1~47のいずれか一項記載の製剤。
- 追加の治療活性剤をさらに含む、請求項1~47及び59のいずれか一項記載の製剤。
- 前記追加の活性剤が、アミリン類似体又はGLP-1アゴニストからなる群から選択される、請求項60記載の製剤。
- 長時間作用型インスリンと共投与される、請求項1~47及び59~61のいずれか一項記載の製剤。
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