JP7143334B2 - Surgical stapler for controlled healing - Google Patents
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ステープル留めされた組織の治癒カスケードを制御することができる手術用ステープル留め器具及び方法が提供される。 Surgical stapling instruments and methods are provided that can control the healing cascade of stapled tissue.
手術用ステープラは、外科的処置において、組織、血管、導管、シャント、若しくは特定の処置に関連する他の対象物又は身体部位の開口の閉鎖に使用される。開口は、血管内又は胃のような内臓内の通路として自然に発生するものもあり、あるいは組織又は血管穿刺でバイパス又は吻合を形成することによって、又はステープリング処置中の組織切開によって、などの外科的処置中に外科医によって形成されることがある。 Surgical staplers are used in surgical procedures to close openings in tissue, vessels, ducts, shunts, or other objects or body parts associated with a particular procedure. Some openings occur naturally as passages within blood vessels or internal organs such as the stomach, or by forming bypasses or anastomoses with tissue or vascular punctures, or by tissue incisions during stapling procedures, and the like. It may be formed by a surgeon during a surgical procedure.
ほとんどのステープラは、細長いシャフトを備えるハンドルを有し、シャフトはその端部に、その間でステープルを保持して成形するために形成された一対の移動可能な対向する顎部を有する。ステープルは典型的にはステープルカートリッジに収められ、そのステープルカートリッジは、ステープルの複数の列を収納することができ、２つの顎部のうちの１つ内に、手術部位へのステープルの放出のために配置されることが多い。使用中、顎部は、ステープルされるべき対象物が顎部の間に配置されるように位置決めされ、顎部が閉じて装置が作動されると、ステープルが放出されて成形される。ステープラによっては、ステープルカートリッジ内のステープルの列の間を移動し、ステープル留めされた列の間で、ステープル留めされた組織を長手方向に切開及び／又は開口するように構成されたナイフを含むものがある。 Most staplers have a handle with an elongated shaft having at its ends a pair of movable opposing jaws formed therebetween for holding and shaping the staple. Staples are typically housed in a staple cartridge, which can house multiple rows of staples, and which have, within one of two jaws, a sprocket for ejection of the staples to the surgical site. are often placed in In use, the jaws are positioned so that an object to be stapled is placed between the jaws and when the jaws are closed and the device is actuated, the staples are released and formed. Some staplers include a knife configured to travel between rows of staples in a staple cartridge and longitudinally incise and/or open the stapled tissue between the rows of staples. There is
手術用ステープラは何年にもわたって改良されてきたが、それ自体にはいまだに多くの問題が存在する。よく見られる問題の１つは、ステープルは、ステープルが配置される組織又は他の対象物を貫通するときに孔を形成するため、漏出が起こり得ることである。血液、空気、消化管液、及び他の液体が、ステープルが完全に成形された後でも、ステープルによって形成された開口を通してしみ出ることがある。 Although surgical staplers have improved over the years, they still present many problems. One common problem is that staples form holes as they penetrate the tissue or other object on which they are placed, thus allowing leakage. Blood, air, gastrointestinal fluids, and other fluids can seep through the openings formed by the staples even after the staples are fully formed.
したがって、ステープル挿入部位での漏出を最小にするように、組織、血管、導管、シャント、又は他の対象物若しくは身体部位をステープル留めするための、改良された装置と方法に対する要求が依然として存在している。 Accordingly, there remains a need for improved devices and methods for stapling tissue, vessels, ducts, shunts, or other objects or body parts so as to minimize leakage at the staple insertion site. ing.
概して、ステープル留めされた組織の治癒カスケードを制御することができる手術用ステープラ及びその構成要素が提供される。具体的には、手術用ステープル及びその構成要素は、ステープル部位を取り囲む組織に送達するための少なくとも１種の放出可能なマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤を有する。 Generally, surgical staplers and components thereof are provided that can control the healing cascade of stapled tissue. Specifically, surgical staples and components thereof have at least one releasable matrix metalloproteinase (MMP) inhibitor for delivery to tissue surrounding the staple site.
一態様では、カートリッジ本体を含む手術用ステープラと共に使用するためのステープルカートリッジアセンブリが提供される。カートリッジ本体は、複数のステープル空洞を有する。各ステープル空洞は、内部に配置された手術用ステープルを有し得る。カートリッジ本体は、カートリッジ本体に解放可能に保持され、カートリッジ本体内のステープルの配備によって組織に送達されるように構成された生体適合性補助材も含み得る。ステープルカートリッジアセンブリは、ステープル留めされた組織内の治癒カスケードを制御し、組織内の創傷治癒中のＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を所定の様式で防止するのに有効である、有効量の少なくとも１種のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤を更に含み得る。 SUMMARY In one aspect, a staple cartridge assembly is provided for use with a surgical stapler that includes a cartridge body. The cartridge body has a plurality of staple cavities. Each staple cavity may have a surgical staple disposed therein. The cartridge body may also include a biocompatible adjuvant releasably retained in the cartridge body and configured to be delivered to tissue by deployment of staples within the cartridge body. The staple cartridge assembly controls the healing cascade within the stapled tissue and is effective to prevent MMP-mediated extracellular matrix denaturation during wound healing within the tissue in a predetermined manner. It may further comprise at least one matrix metalloproteinase (MMP) inhibitor.
一実施形態では、少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤は、複数のステープルの少なくとも一部、例えば、複数のステープルの第１の脚部、第２の脚部（第１脚部及び第２脚部の遠位先端を含む）、及び冠部のうちの少なくとも１つに配置され得る。他の態様では、有効量の少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤が、補助材内に配置され、補助材から放出可能である。ＭＭＰ阻害剤は、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７、ＭＭＰ１９、ＭＭＰ２３Ａ、ＭＭＰ２３Ｂ、ＭＭＰ２５、ＭＭＰ２５、ＭＭＰ２６、ＭＭＰ２７、及びＭＭＰ２８のうちの１つ以上を阻害するように構成することができる。ＭＭＰ阻害剤は、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロメリシン、又は膜型ＭＭＰを阻害するように構成することができる。ＭＭＰ阻害剤は、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ、例えばＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３又はＴＩＭＰ４のいずれか）であり得る。ＭＭＰ阻害剤は、ヒドロキシメート、カルボキシレート、カルバモイルホスホネート、ヒドロキシ尿素、ヒドラジン、β－ラクタム、スクアリン酸、窒素配位子、チオール、及びホスフィニルのうちの１つ以上であり得る。いくつかの実施形態では、ＭＭＰ阻害剤は、ステープルの配備後に炎症誘発細胞が組織に誘引されることを防止することができる。 In one embodiment, the at least one MMP inhibitor is in at least a portion of the plurality of staples, e.g. distal tip), and at least one of the crown. In other aspects, an effective amount of at least one MMP inhibitor is disposed within and releasable from the adjuvant. MMP inhibitors include MMP1, MMP2, MMP3, MMP7, MMP8, MMP9, MMP10, MMP11, MMP12, MMP13, MMP14, MMP15, MMP16, MMP17, MMP19, MMP23A, MMP23B, MMP25, MMP25, MMP26, MMP27, and MMP28. It can be configured to inhibit one or more of them. MMP inhibitors can be configured to inhibit collagenase, gelatinase, stromelysin, or membrane-type MMPs. The MMP inhibitor can be a tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMPs, such as any of TIMP1, TIMP2, TIMP3 or TIMP4). MMP inhibitors can be one or more of hydroxymates, carboxylates, carbamoylphosphonates, hydroxyureas, hydrazines, beta-lactams, squaric acids, nitrogen ligands, thiols, and phosphinyls. In some embodiments, the MMP inhibitor can prevent pro-inflammatory cells from being attracted to the tissue after staple deployment.
別の態様では、手術用器具のためのエンドエフェクタが提供され、一実施では、エンドエフェクタは、内部にステープルを着座させるように構成された複数のステープル空洞を有するカートリッジ本体を有する第１の顎部と、組織対向面に形成された複数のステープル形成空洞を備えたアンビルを有する第２の顎部と、を含む。第１の顎部及び第２の顎部のうちの少なくとも一方は、他方に対して移動可能である。いくつかの実施において、エンドエフェクタは、カートリッジ本体に解放可能に保持され、カートリッジ本体内のステープルの配備によって組織に送達されるように構成された生体適合性補助材も含み得る。エンドエフェクタは、組織内の創傷治癒中のＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を所定の様式で防止するのに有効である、有効量の少なくとも１種のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤を含み得る。 In another aspect, an end effector for a surgical instrument is provided, the end effector having, in one implementation, a first jaw having a cartridge body having a plurality of staple cavities configured to seat staples therein. and a second jaw having an anvil with a plurality of staple forming cavities formed in the tissue facing surface. At least one of the first jaw and the second jaw is movable relative to the other. In some implementations, the end effector can also include a biocompatible adjuvant releasably retained in the cartridge body and configured to be delivered to tissue by deployment of staples within the cartridge body. The end effector comprises an effective amount of at least one matrix metalloproteinase (MMP) inhibitor effective to prevent MMP-mediated extracellular matrix degeneration during wound healing in a tissue in a predetermined manner. obtain.
別の態様では、手術用ステープラによる組織の外科的ステープリング直後に手術部位における創傷治癒を一時的に阻害する方法が提供される。一実施形態において、本方法は、カートリッジアセンブリとエンドエフェクタのアンビルとの間に組織を係合させることと、エンドエフェクタを作動させて、カートリッジアセンブリから組織内へステープルを排出することと、を含み得る。本方法は、補助材を手術用ステープラのエンドエフェクタに付着させることと、補助材を通ってステープルを延在させて、補助材を手術部位に維持することと、を含み得る。複数のステープルの一部と、手術用ステープラのエンドエフェクタに付着させ得る任意の補助材とのうちの少なくとも１つは、有効量の少なくとも１種のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤を含むことができる。ステープル挿入部位を取り囲む組織へのＭＭＰ阻害剤の放出は、組織内の創傷治癒中のＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を所定の様式で防止することができる。 In another aspect, a method of temporarily inhibiting wound healing at a surgical site immediately following surgical stapling of tissue with a surgical stapler is provided. In one embodiment, the method includes engaging tissue between the cartridge assembly and an anvil of the end effector and actuating the end effector to eject staples from the cartridge assembly into the tissue. obtain. The method may include attaching a secondary material to an end effector of a surgical stapler and extending staples through the secondary material to maintain the secondary material at the surgical site. At least one of a portion of the plurality of staples and any adjuncts that may be attached to the end effector of the surgical stapler may comprise an effective amount of at least one matrix metalloproteinase (MMP) inhibitor. can. Release of an MMP inhibitor into the tissue surrounding the staple insertion site can prevent MMP-mediated extracellular matrix degeneration during wound healing in the tissue in a predetermined manner.
一実施形態では、少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤は、複数のステープルの少なくとも一部、例えば、複数のステープルの第１の脚部、第２の脚部（第１脚部及び第２脚部の遠位先端を含む）、及び冠部のうちの少なくとも１つに配置され得る。有効量の少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤は、補助材内に配置され、補助材から放出可能である。ＭＭＰ阻害剤は、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７、ＭＭＰ１９、ＭＭＰ２３Ａ、ＭＭＰ２３Ｂ、ＭＭＰ２５、ＭＭＰ２５、ＭＭＰ２６、ＭＭＰ２７、及びＭＭＰ２８のうちの１つ以上を阻害するように構成することができる。ＭＭＰ阻害剤は、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロメリシン、又は膜型ＭＭＰを阻害するように構成することができる。ＭＭＰ阻害剤は、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ、例えばＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３又はＴＩＭＰ４のいずれか）であり得る。ＭＭＰ阻害剤は、ヒドロキシメート、カルボキシレート、カルバモイルホスホネート、ヒドロキシ尿素、ヒドラジン、β－ラクタム、スクアリン酸、窒素配位子、チオール、及びホスフィニルのうちの１つ以上であり得る。いくつかの実施形態では、ＭＭＰ阻害剤は、炎症誘発細胞（例えば、好中球、ヘルパーＴ細胞、及びマクロファージのうちの少なくとも１つ）が、ステープルの配備後に組織に誘引されることを防止することができる。いくつかの態様では、組織は、腸組織、例えば、外科的切除直後の腸組織であり得る。 In one embodiment, the at least one MMP inhibitor is added to at least a portion of the plurality of staples, e.g. distal tip), and at least one of the crown. An effective amount of at least one MMP inhibitor is disposed within and releasable from the adjuvant. MMP inhibitors include MMP1, MMP2, MMP3, MMP7, MMP8, MMP9, MMP10, MMP11, MMP12, MMP13, MMP14, MMP15, MMP16, MMP17, MMP19, MMP23A, MMP23B, MMP25, MMP25, MMP26, MMP27, and MMP28. It can be configured to inhibit one or more of them. MMP inhibitors can be configured to inhibit collagenase, gelatinase, stromelysin, or membrane-type MMPs. The MMP inhibitor can be a tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMPs, such as any of TIMP1, TIMP2, TIMP3 or TIMP4). MMP inhibitors can be one or more of hydroxymates, carboxylates, carbamoylphosphonates, hydroxyureas, hydrazines, beta-lactams, squaric acids, nitrogen ligands, thiols, and phosphinyls. In some embodiments, the MMP inhibitor prevents proinflammatory cells (e.g., at least one of neutrophils, helper T cells, and macrophages) from being attracted to the tissue after staple deployment. be able to. In some aspects, the tissue can be intestinal tissue, eg, intestinal tissue immediately after surgical resection.
本発明は、以下の詳細な説明を添付図面と併せて読むことで、より完全に理解されるであろう。
以下に、本明細書で開示する装置及び方法の構造、機能、製造、及び使用の原理の全体的な理解が得られるように、特定の例示的な実施形態を説明する。これらの実施形態のうちの１つ又は２つ以上の実施例が、添付の図面に例示されている。当業者であれば、本明細書で具体的に説明され、かつ添付の図面に例示される装置及び方法が、非限定的な典型的な実施形態であること、並びに本発明の範囲が、特許請求の範囲によってのみ定義されることを理解するであろう。１つの典型的な実施形態に関連して例示又は説明される特徴は、他の実施形態の特徴と組み合わせることができる。このような改変及び変形は、本発明の範囲内に含まれるものとする。 Certain illustrative embodiments are described below to provide a general understanding of the principles of construction, function, manufacture, and use of the apparatus and methods disclosed herein. One or more examples of these embodiments are illustrated in the accompanying drawings. It will be appreciated by those skilled in the art that the apparatus and methods specifically described herein and illustrated in the accompanying drawings are non-limiting exemplary embodiments, and that the scope of the invention is It will be understood to be defined only by the claims. Features illustrated or described in connection with one exemplary embodiment may be combined with features of other embodiments. Such modifications and variations are intended to be included within the scope of the present invention.
更に、本開示においては、実施形態の同様の参照符合を付した構成要素は概して同様の特徴を有するものであり、したがって、特定の実施形態において、同様の参照符合を付した各構成要素の各特徴については必ずしも完全に詳しく述べることはしない。加えて、開示されるシステム、装置、及び方法の説明で直線寸法又は円寸法が使用される範囲において、かかる寸法は、かかるシステム、装置、及び方法と組み合わせて使用することができる形状の種類を限定しようとするものではない。当業者には、任意の幾何学的形状についてかかる直線寸法及び円寸法に相当する寸法を容易に決定することができる点が認識されるであろう。システム及び装置、並びにその構成要素のサイズ及び形状は、少なくとも、システム及び装置が内部で用いられる対象の解剖学的構造、システム及び装置が一緒に用いられる構成要素のサイズ及び形状、並びにシステム及び装置が用いられる方法及び手順に依存し得る。 Further, in the present disclosure, like-numbered components of the embodiments generally have similar features, and thus, in certain embodiments, each of the like-numbered components Features are not necessarily described in full detail. Additionally, to the extent that linear or circular dimensions are used in describing disclosed systems, devices, and methods, such dimensions indicate the types of shapes that can be used in conjunction with such systems, devices, and methods. It is not intended to be limiting. Those skilled in the art will recognize that dimensions that correspond to such linear and circular dimensions can be readily determined for any geometric shape. The size and shape of the system and device and its components are at least the anatomical structure in which the system and device are used, the size and shape of the components with which the system and device are used, and the size and shape of the components with which the system and device are used. may depend on the methods and procedures used.
「近位」及び「遠位」という用語は、本明細書では、器具のハンドルを握っている臨床医などのユーザーを基準として使用されることが認識されるであろう。「前方」及び「後方」といった他の空間的用語は、同様に、遠位及び近位にそれぞれ対応する。便宜上、また説明を明確にするため、本明細書では「垂直」及び「水平」といった空間的用語が、図面に対して使用されている点も更に理解されるであろう。しかしながら、手術用器具は、多くの向き及び位置で使用されるものであり、これらの空間的用語は、限定的かつ絶対的なものであることを意図するものではない。 It will be appreciated that the terms "proximal" and "distal" are used herein with reference to the user, such as the clinician, holding the handle of the instrument. Other spatial terms such as "anterior" and "posterior" similarly correspond to distal and proximal respectively. It will also be appreciated that for convenience and clarity of description, spatial terms such as "vertical" and "horizontal" are used herein with respect to the drawings. However, surgical instruments are used in many orientations and positions, and these spatial terms are not intended to be limiting or absolute.
外科的処置を行うための、様々な例示的な装置及び方法が提供される。いくつかの実施形態において、切開外科的処置のための装置及び方法が提供され、他の実施形態において、腹腔鏡下、内視鏡的、及び他の低侵襲的外科的処置のための装置及び方法が提供される。これらの装置は、人間のユーザーによって直接発射されるか、又はロボット若しくは類似の操作ツールの直接制御下でリモート発射されてよい。しかしながら、当業者は、本明細書に開示される様々な方法及び装置が、多数の外科的処置及び用途で用いられ得ることを理解するであろう。本明細書で開示される様々な器具が、例えば、自然開口部を通して、組織に形成された切開又は穿刺孔を通して、又はトロカールカニューレなどのアクセス装置を使用してなどの、何らかの方法で体内へ挿入され得ることを当業者は更に認識するであろう。例えば、これらの器具の作動部分、即ちエンドエフェクタ部分は、患者の体内に直接に挿入できる、又は手術用器具のエンドエフェクタ及び細長いシャフトを通過させることが可能な作業用チャネルを有するアクセス装置を介して挿入され得る。 Various exemplary devices and methods are provided for performing surgical procedures. In some embodiments, devices and methods are provided for open surgical procedures, and in other embodiments, devices and methods for laparoscopic, endoscopic, and other minimally invasive surgical procedures. A method is provided. These devices may be fired directly by a human user or remotely under the direct control of a robot or similar manipulative tool. Those skilled in the art will appreciate, however, that the various methods and devices disclosed herein can be used in numerous surgical procedures and applications. The various instruments disclosed herein are inserted into the body in some manner, for example, through a natural orifice, through an incision or puncture formed in tissue, or using an access device such as a trocar cannula. Those skilled in the art will further recognize that For example, the working portion, or end effector portion, of these instruments can be inserted directly into the patient's body or via an access device having a working channel through which the end effector and elongated shaft of a surgical instrument can pass. can be inserted
外科的処置の実行中に、患者の組織は、様々な様式のいずれかにおいて、傷つく場合がある（例えば、切除、引裂き、穿刺など）。創傷は、例えば、吻合術において、及び／又は組織が切断され、手術用装置、例えば、手術用ステープラを使用してファスナ留めされる場合、外科的処置の意図した態様である場合がある。傷ついた組織は、典型的には、全ての患者について一般的に同じ様式で経時的に治癒する。 During the performance of a surgical procedure, patient tissue may be injured (eg, resected, ripped, punctured, etc.) in any of a variety of ways. A wound may be an intended aspect of a surgical procedure, for example, in an anastomosis and/or where tissue is cut and fastened using a surgical device, such as a surgical stapler. Injured tissue typically heals over time in generally the same manner for all patients.
創傷治癒は、伝統的には、４つの段階：止血、炎症、増殖、及び再形成を含むと考えられている。止血段階は、一般的には、血液凝固、例えば、出血の停止を含む。一般的に、傷ついた血管は、収縮して血流を遅くし、血小板は凝集して、創傷部位を封止するのに役立ち、血小板は、フィブリンを活性化させて、創傷のシーリングを更に促進し、血餅が、創傷部位に形成される。炎症段階は、一般的には、創傷部位のクリーニングを含む。一般的に、免疫系が、創傷部位における可能性のある感染の恐れに対する応答を、防御型免疫細胞、例えば、好中球及びマクロファージに対するシグナル伝達を介して提供する。増殖段階は、一般的には、組織成長及び血管新生（血管成長）により、組織を再構築することを含む。一般的に、線維芽細胞が、創傷部位に到着し、コラーゲンを定着させ、上皮細胞を誘引する成長因子を放出し、上皮細胞が内皮細胞を誘引する。再形成段階（成熟段階とも呼ばれる）は、一般的には、創傷部位における瘢痕組織を増強することを含む。一般的に、コラーゲン繊維が整列し、架橋し、瘢痕が成熟して、最終的に消えていく。 Wound healing is traditionally thought to involve four stages: hemostasis, inflammation, proliferation, and remodeling. Hemostasis generally involves blood clotting, eg, cessation of bleeding. In general, injured blood vessels constrict to slow blood flow, platelets aggregate to help seal the wound site, and platelets activate fibrin to further promote wound sealing. and a clot forms at the wound site. The inflammatory stage generally involves cleaning the wound site. Generally, the immune system provides a response to possible infection threats at the wound site through signaling to protective immune cells such as neutrophils and macrophages. The proliferation stage generally involves tissue remodeling through tissue growth and angiogenesis (blood vessel growth). Generally, fibroblasts arrive at the wound site, colonize collagen, and release growth factors that attract epithelial cells, which in turn attract endothelial cells. The remodeling stage (also called maturation stage) generally involves building up scar tissue at the wound site. Generally, collagen fibers align and crosslink, and the scar matures and eventually disappears.
創傷治癒の４つの段階はそれぞれ、治癒プロセスの異なる態様を含むが、段階は、典型的には、互いに重なる。即ち、最後の３つの段階はそれぞれ、典型的には、それに先立つ段階と重なる。例えば、炎症は止血と重なり、増殖は炎症と重なり、再形成は増殖と重なる。段階間の遷移が生じる速度は、一般的には、創傷治癒全体の速度に影響を及ぼすため、一般的には、患者の回復時間、合併症を生じる恐れ、及び／又は患者の快適性に影響を及ぼす。同様に、４つの個々の段階それぞれの長さは、一般的には、創傷治癒全体の速度及び患者の全身回復に影響を及ぼす。 Although each of the four stages of wound healing involves different aspects of the healing process, the stages typically overlap each other. That is, each of the last three stages typically overlaps the stage that precedes it. For example, inflammation overlaps hemostasis, proliferation overlaps inflammation, and remodeling overlaps proliferation. The rate at which the transition between stages occurs generally affects the overall rate of wound healing and thus generally affects patient recovery time, risk of complications, and/or patient comfort. effect. Similarly, the length of each of the four individual stages generally affects the overall rate of wound healing and the patient's general recovery.
マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、創傷治癒中に含まれる様々な生理学的及び病理学的条件下で、組織の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の成分を分解するプロテアーゼ群である。これらの酵素は、死亡及び失活組織を除去し、ＥＣＭの下にある結合組織を再形成するのに役立ち、創傷部位への炎症細胞の移染を促進し、血管新生を支援する。 Matrix metalloproteinases (MMPs) are a group of proteases that degrade components of tissue extracellular matrix (ECM) under various physiological and pathological conditions involved during wound healing. These enzymes help remove dead and devitalized tissue, remodel the connective tissue underlying the ECM, promote migration of inflammatory cells to the wound site, and support angiogenesis.
創傷治癒の炎症段階の間、ＭＭＰは創傷の縁部に位置する損傷ＥＣＭを破壊する。これにより、新たなＥＣＭ分子（例えば、コラーゲン、エラスチン、及びフィブロネクチンなど）が、創傷治癒の後期段階中に創傷部位に位置するか又は創傷部位に誘引される細胞によって合成され、最終的には、完全なＥＣＭに融合し、完全なＥＣＭの一部となることによって創傷閉鎖及び治癒をもたらし得る。更に、創傷の直後の特定のＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ１、ＭＭＰ９、及びＭＭＰ８）の発現は、創傷形成部位への炎症誘発性免疫細胞（例えば、好中球、ヘルパーＴ細胞、及びマクロファージなどであるが、これらに限定されない）の動員並びに炎症誘発性物質及びタンパク質の発現に関連している。 During the inflammatory phase of wound healing, MMPs destroy damaged ECM located at the wound edges. This allows new ECM molecules (such as collagen, elastin, and fibronectin) to be synthesized by cells located at or attracted to the wound site during the later stages of wound healing, ultimately resulting in It can fuse to and become part of an intact ECM, resulting in wound closure and healing. Furthermore, expression of specific MMPs (e.g., MMP1, MMP9, and MMP8) immediately following wounding stimulates the recruitment of pro-inflammatory immune cells (e.g., neutrophils, helper T cells, and macrophages) to the site of wound formation. , but not limited to) and the expression of pro-inflammatory substances and proteins.
実施例の項でより詳細に論じられるように、組織ステープリング直後、創傷治癒の初期段階を促進するために、ステープル挿入放出型ＭＭＰの部位に存在する細胞（特に、ＥＣＭのコラーゲン成分）は、ステープル挿入によって引き起こされる創傷及びその近傍でＥＣＭ（特にＥＣＭのコラーゲン成分）を分解するプロセスを開始する。しかしながら、理論に束縛されるものではないが、実施例で例示されるように、この自然なプロセスは、少なくとも最初に（即ち、ステープル挿入後約３日まで）、（例えば、ＥＣＭにおけるコラーゲン変性により）ステープル部位を取り囲む組織の弱化をもたらし、破断及び他の合併症（例えば、ステープルによって形成された開口部を通じた血液、空気、及び他の流体の漏出、並びに腸切除後の吻合漏れなど）にかかりやすくなる。したがって、理論に束縛されるものではないが、ＭＭＰをステープル挿入直後の組織（例えば、腸組織）内の創傷部位に阻害することができる物質を送達することで、創傷治癒の初期段階と関連付けられるＥＣＭの変性を防止又は最小化することによって、ステープル挿入部位を強化し、漏れ又は断裂の可能性を低下させることができる。 As discussed in more detail in the Examples section, immediately after tissue stapling, cells present at the site of staple-insertion-releasing MMPs (particularly the collagen component of the ECM) to promote the early stages of wound healing are: It initiates the process of degrading the ECM (particularly the collagen component of the ECM) at and near the wound caused by staple insertion. However, without being bound by theory, as illustrated in the Examples, this natural process occurs at least initially (i.e., up to about 3 days after staple insertion) (e.g., by collagen denaturation in the ECM). ) leading to weakening of the tissue surrounding the staple site, leading to rupture and other complications (e.g., leakage of blood, air, and other fluids through the openings created by the staples, and anastomotic leaks after bowel resection) It becomes easy to take. Therefore, without wishing to be bound by theory, the delivery of substances capable of inhibiting MMPs to the wound site in tissue immediately following staple insertion (e.g., intestinal tissue) has been associated with early stages of wound healing. By preventing or minimizing denaturation of the ECM, the staple insertion site can be strengthened and the likelihood of leakage or tearing can be reduced.
したがって、外科手術の改善を助けるために、手術用ステープラなどの手術用器具と共に１つ以上のＭＭＰ阻害剤を使用することが望ましい場合がある。ＭＭＰ阻害剤は、創傷部位におけるＥＣＭ成分上のＭＭＰのタンパク質分解活性を阻害又は減少させることができる分子である。加えて、創傷形成直後のＭＭＰ阻害は、追加の炎症促進免疫細胞が創傷部位に誘引されて、ＥＣＭの更なる構造的弱化をもたらすことを防止し得る。理論に束縛されるものではないが、ステープル挿入直後に生じる天然ＭＭＰ媒介性のＥＣＭ分解を防止することによって、ＭＭＰ阻害剤は、創傷部位を取り囲む組織を強化することによって、組織ステープリングに関連する組織漏出合併症を防止することができる場合がある。場合によっては、本明細書で提供される方法に従って本明細書の装置によって組織ステープリング部位に送達されるＭＭＰ阻害剤は、瘢痕組織形成の発生率を増加させ、ステープリング後に生じる組織変形から生じ得るステープル穿刺部位内及びその周囲の組織の運動（例えば、肺膨張、消化管拡張など）を最小化することができる。当業者は、ステープル穿刺部位は応力集中部となることがあり、ステープルによって形成された孔の寸法は、その付近の組織が張力下に置かれると増大することを認識するであろう。したがって、ＥＣＭのＭＭＰ媒介性の分解（例えば、コラーゲンのＭＭＰ媒介性のタンパク質分解）を防止することによって、これらの穿刺部位の周囲組織の移動を制限することで、瘢痕組織形成を促進することができ、それにより、孔が張力下に成長し得る寸法及び漏出の可能性を最小限に抑えることができる。 Accordingly, it may be desirable to use one or more MMP inhibitors with surgical instruments such as surgical staplers to help improve surgical procedures. MMP inhibitors are molecules capable of inhibiting or reducing the proteolytic activity of MMPs on ECM components at the wound site. In addition, MMP inhibition immediately after wounding may prevent additional pro-inflammatory immune cells from being attracted to the wound site, resulting in further structural weakening of the ECM. Without wishing to be bound by theory, by preventing native MMP-mediated ECM degradation that occurs immediately after staple insertion, MMP inhibitors are associated with tissue stapling by strengthening the tissue surrounding the wound site. Tissue leakage complications may be prevented. In some cases, MMP inhibitors delivered to the site of tissue stapling by the devices herein according to the methods provided herein increase the incidence of scar tissue formation resulting from tissue deformation that occurs after stapling. Tissue movement in and around the resulting staple puncture site (eg, lung inflation, gastrointestinal dilation, etc.) can be minimized. Those skilled in the art will recognize that staple puncture sites can be stress concentrators and that the size of holes formed by staples increases when tissue in the vicinity is placed under tension. Therefore, by preventing MMP-mediated degradation of the ECM (e.g., MMP-mediated proteolysis of collagen), restricting tissue movement around these puncture sites can promote scar tissue formation. , thereby minimizing the size that pores can grow under tension and the potential for leakage.
創傷治癒におけるＭＭＰ及びＭＭＰ阻害剤の使用に関する更なる臨床研究は、Ａｒｇｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｓｕｒｇｅｒｙ、２００６、１４０（１）：７２～８２；Ｋｒａｒｕｐ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｔ Ｊ Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｄｉｓ、２０１３、２８：１１５１～１１５９；Ｂｏｓｍａｎｓ ｅｔ ａｌ．、ＢＭＣ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ（２０１５）１５：１８０；Ｈｏｌｔｅ ｅｔ ａｌ．、Ｂｒｉｔ Ｊ．Ｓｕｒｇ．，２００９、９６：６５０～５４；Ｓｉｅｍｏｎｓｍａ ｅｔ ａｌ．、Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００２、１３３（３）：２６８～２７６；Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、２０１１、４６：２６～３１；Ｍｏｒａｎ ｅｔ ａｌ．、Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００７、２：１３；Ｋａｅｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、２０１０、Ｉ６３、ｅ６７～ｅ７２；Ｍａｒｔｅｎｓ ｅｔ ａｌ．、Ｇｕｔ、１９９１、３２、１４８２～８７；Ｆａｔｏｕｒｏｓ ｅｔ ａｌ．、１９９９、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，１６５（１０）：９８６～９２；Ｓａｖａｇｅ ｅｔ ａｌ，１９９７、４０（８）：９６２～７０ Ｏｉｎｅｓ ｅｔ ａｌ．、Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、２０１４ ２０（３５）：１２６３７～４８；Ｋｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．、Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ ａｎｄ Ｒｅｇｅｎ、１０（５）：３０８～１３；Ｒａｐｔｉｓ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ Ｄｉｓ．、２０１１；ｄｅ Ｈｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ．Ｄｉｓ．、２００２、１７：３４８～５４；及びＨａｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．、２０１１、Ｊ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｒｅｓ．、１６８：３１５～３２４，に見出すことができ、それぞれの開示は参照により全文を本明細書に組み込む。 Further clinical studies on the use of MMPs and MMP inhibitors in wound healing are provided by Argen et al. , Surgery, 2006, 140(1):72-82; Krarup et al. , Int J Colorectal Dis, 2013, 28:1151-1159; Bosmans et al. , BMC Gastroenterology (2015) 15:180; Holte et al. , BritJ. Surg. , 2009, 96:650-54; Siemonsma et al. , Surgery, 2002, 133(3):268-276; Klein et al. , Eur. Surg. Res. 2011, 46:26-31; Moran et al. , WorldJ. Emergency Surgery, 2007, 2:13; Kaemmer et al. , J. Surg. Res. , 2010, I63, e67-e72; Martens et al. , Gut, 1991, 32, 1482-87; Fatouros et al. , 1999, Eur. J. Surg. , 165(10):986-92; Savage et al, 1997, 40(8):962-70 Oines et al. , WorldJ. Gastroenterol, 2014 20(35):12637-48; Kiyama et al. , Wound Repair and Regen, 10(5):308-13; Raptis et al. , Int. J. Colorectal Dis. , 2011; de Hingh et al. , Int. J. Colorectal. Dis. 2002, 17:348-54; and Hayden et al. , 2011, J.P. Surgical Res. 168:315-324, the disclosures of each of which are incorporated herein by reference in their entireties.
手術用ステープル留め器具
様々な手術用器具が、本明細書で開示された薬剤と共に使用され得る。手術用器具は、手術用ステープラを含み得る。様々な手術用ステープラ、例えば、線状手術用ステープラ及び輪状ステープラが使用され得る。概して、線状ステープラは長手方向ステープルラインを形成するように構成することができ、長手方向ステープル列を収容するカートリッジが結合される細長い顎部を含むことができる。細長い顎部は、顎部内に保持された組織に沿って、ステープル列間の切断を形成することができるナイフ又は他の切断部材を含むことができる。概して、輪状ステープラは、環状ステープルラインを形成するように構成され得、環状ステープル列を収容するカートリッジを有する輪状顎部を含むことができる。輪状顎部は、顎部内に保持された組織を貫通する開口部を画定するために、ステープルの列の内側に切断を形成することができるナイフ又は他の切断部材を含むことができる。ステープラは、様々な異なる外科的処置において、例えば、胸部手術又は胃部手術において、様々な組織に対する様々な異なる外科的処置に使用され得る。
Surgical Stapling Instruments Various surgical instruments may be used with the agents disclosed herein. A surgical instrument may include a surgical stapler. Various surgical staplers may be used, such as linear surgical staplers and circular staplers. Generally, a linear stapler can be configured to form a longitudinal staple line and can include elongated jaws to which cartridges containing longitudinal rows of staples are coupled. The elongated jaws can include a knife or other cutting member capable of forming cuts between staple rows along the tissue held within the jaws. Generally, a circular stapler may be configured to form a circular staple line and may include a circular jaw having a cartridge containing a circular row of staples. The annular jaws can include a knife or other cutting member that can form cuts inside the rows of staples to define openings through the tissue held within the jaws. Stapler may be used in a variety of different surgical procedures on various tissues, such as in thoracic or gastric surgery.
図１は、１つ以上の補助材及び／又は薬剤と共に使用するに適した線状手術用ステープラ１０の一実施例を示す。ステープラ１０は、一般に、ハンドルアセンブリ１２と、ハンドルアセンブリ１２の遠位端１２ｄから遠位に延在するシャフト１４と、シャフト１４の遠位端１４ｄにあるエンドエフェクタ３０と、を含む。エンドエフェクタ３０は、対向する下部顎部３２及び上部顎部３４を有するが、他の種類のエンドエフェクタを、シャフト１４、ハンドルアセンブリ１２、及びそれらに付随する構成要素と共に使用してもよい。下部顎部３２は、ステープルカートリッジ４０を支持するように構成されているステープルチャネル５６を有し、上部顎部３４は、下部顎部３２に面し、ステープルカートリッジ４０のステープル（ステープルは、図１及び図２において隠れている）を配備するのを支援するように、アンビルとして動作するように構成された、アンビル面３３を有する。対向する下部顎部３２及び上部顎部３４の少なくとも一方は、それらの間に配置された組織及び／又は他の物体をクランプするために、他方の下部顎部３２及び上部顎部３４に対して移動可能である。いくつかの実施では、対向する下部顎部３２及び上部顎部３４の一方は、固定されるか、又は別の方法で移動不能であってよい。いくつかの実施では、対向する下部顎部３２及び上部顎部３４の両方が移動可能であってよい。発射システムの構成要素は、ステープルをクランプされた組織内に放出するために、エンドエフェクタ３０の少なくとも一部を通過するように構成され得る。様々な実施において、ナイフブレード３６又は他の切断部材は、発射システムに接続され、ステープリング処置中に組織を切開し得る。
FIG. 1 illustrates one embodiment of a linear surgical stapler 10 suitable for use with one or more adjuncts and/or agents. Stapler 10 generally includes a handle assembly 12 , a shaft 14 extending distally from a distal end 12 d of handle assembly 12 , and an end effector 30 at distal end 14 d of shaft 14 . End effector 30 has opposed lower jaw 32 and upper jaw 34, although other types of end effectors may be used with shaft 14, handle assembly 12, and their associated components. The lower jaw 32 has a
エンドエフェクタ３０の作動は、ハンドルアセンブリ１２での、例えば、臨床医、外科医などのユーザーからの入力によって開始され得る。ハンドルアセンブリ１２は、それに連結されるエンドエフェクタ３０を扱って操作するように設計された多くの異なる構成を有してもよい。図示した実施例では、ハンドルアセンブリ１２は、器具１０の多様な特徴部を操作するための様々な機械的構成要素及び／又は電気的構成要素が内部に配設されている、ピストルグリップ型のハウジング１８を有している。例えば、ハンドルアセンブリ１２は、ハンドルアセンブリ１２に対する、シャフト１４の長手方向軸線Ｌの周りでのシャフト１４及び／又はエンドエフェクタ３０の回転を促進し得る、その遠位端１２ｄに隣接して取り付けられた回転ノブ２６を含み得る。ハンドルアセンブリ１２は、クランプトリガ２２によって作動されるクランプシステムの一部としてクランプ構成要素と、発射トリガ２４によって作動される発射システムの一部として発射構成要素と、を更に含み得る。クランプトリガ２２及び発射トリガ２４は、例えば、トーションばねによって、静止ハンドル２０に対して開放位置に付勢され得る。静止ハンドル２０に向けたクランプトリガ２２の移動は、以下に記載のクランプシステムを作動させることができ、これにより、顎部３２、３４を互いに向けて倒し、それによって、それらの間に組織をクランプすることができる。発射トリガ２４の移動は、以下に記載の発射システムを作動させることができ、これにより、その中に配置されたステープルカートリッジ４０からステープルを放出させることができ、及び／又はナイフブレード３６を前進させて、顎部３２、３４の間に捕捉された組織を切断することができる。当業者であれば、機械、油圧、空気圧、電気機械、ロボット、又はその他の発射システムの構成要素の様々な構成が、ステープルの放出及び／又は組織の切開に使用され得ることを認識するであろう。
Actuation of end effector 30 may be initiated by input from a user, such as a clinician, surgeon, etc., at handle assembly 12 . Handle assembly 12 may have many different configurations designed to handle and manipulate end effector 30 coupled thereto. In the illustrated embodiment, handle assembly 12 is a pistol-grip type housing within which are disposed various mechanical and/or electrical components for manipulating various features of instrument 10. 18. For example, handle assembly 12 is mounted adjacent its distal end 12d, which may facilitate rotation of shaft 14 and/or end effector 30 about longitudinal axis L of shaft 14 relative to handle assembly 12. A rotation knob 26 may be included. Handle assembly 12 may further include a clamping component as part of a clamping system actuated by
図２に示すように、図示した実施のエンドエフェクタ３０は、カートリッジアセンブリ又はキャリアとして機能する下部顎部３２と、アンビルとして機能する、対向する上部顎部３４と、を有する。内部に複数のステープルを有するステープルカートリッジ４０は、ステープルトレイ３７内に支持され、次に、ステープルトレイ３７は、下部顎部３２のカートリッジチャネル内に支持される。上部顎部３４は、複数のステープル形成ポケット（図示せず）を有し、ステープル形成ポケットの各々は、ステープルカートリッジ４０内に収容される複数のステープルからの対応するステープルの上に位置付けられる。上部顎部３４は、様々な方法で下部顎部３２に接続され得るが、図示した実施では、上部顎部３４は、シャフト１４との係合部のすぐ遠位の、ステープルチャネル５６の近位端５６ｐ内に枢動可能に受容される近位枢動端３４ｐを有している。上部顎部３４が下向きに枢動すると、上部顎部３４は、アンビル面３３を移動させ、その上に形成されているステープル形成ポケットが、対向するステープルカートリッジ４０に向かって移動する。
As shown in FIG. 2, the illustrated implementation of the end effector 30 has a lower jaw 32 that functions as a cartridge assembly or carrier and an opposing upper jaw 34 that functions as an anvil. A
様々なクランプ構成要素を使用して顎部３２、３４の開放及び閉鎖をもたらして、それらの間に組織を選択的にクランプすることができる。図示するように、上部顎部３４の枢動端３４ｐは、ステープルチャネル５６とのその枢動的な取り付け部より遠位に閉鎖機構３４ｃを含む。したがって、その遠位端部に、閉鎖機構３４ｃと係合する馬蹄形開口部４６ａを含む閉鎖管４６は、クランプトリガ２２に応じて、閉鎖管４６の近位長手方向運動中に上部顎部３４に対して開放運動を、及び閉鎖管４６の遠位長手方向運動中に上部顎部３４に対して閉鎖運動を、選択的に与える。上記のように、様々な実施において、エンドエフェクタ３０の開閉は、上部顎部３４に対する下部顎部３２の相対運動、下部顎部３２に対する上部顎部３４の相対運動、又は互いに対する両方の顎部３２、３４の運動によってもたらされてよい。
Various clamping components can be used to effect the opening and closing of the jaws 32, 34 to selectively clamp tissue therebetween. As shown, pivot end 34 p of upper jaw 34 includes closure mechanism 34 c distal to its pivotal attachment with
図示した実施の発射構成要素は、図３に示すように、その遠位端にＥビーム３８を有する発射バー３５を含む。発射バー３５は、シャフト１４内、例えば、シャフト１４の長手方向発射バースロット１４ｓ内に包含され、ハンドル１２からの発射運動によって誘導される。発射トリガ２４の作動は、エンドエフェクタ３０の少なくとも一部を通るＥビーム３８の遠位運動に影響を与え、それによって、ステープルカートリッジ４０内に収容されたステープルを発射させ得る。図示されるように、Ｅビーム３８の遠位端から突出しているガイド３９は、図２に示したウェッジスレッド４７と係合し得る。次に、ウェッジスレッドは、ステープルカートリッジ４０内に形成されたステープル空洞４１を通ってステープルドライバ４８を押し上げ得る。ステープルドライバ４８の上向きの移動は、カートリッジ４０内の複数のステープルの各々に上向きの力を加え、それによって上部顎部３４のアンビル面３３に対してステープルを上向きに押し、成形されたステープルを作り出す。
The firing components of the illustrated implementation include a firing bar 35 having an E-beam 38 at its distal end, as shown in FIG. Firing bar 35 is contained within shaft 14 , eg, within longitudinal firing bar slot 14 s of shaft 14 , and guided by firing motion from handle 12 . Actuation of firing
ステープルを発射させることに加えて、Ｅビーム３８は、顎部３２、３４の閉鎖、ステープルカートリッジ４０からの上部顎部３４の引き離し、及び／又は顎部３２、３４間に捕捉された組織の切断を促進するように構成され得る。具体的には、一対の頂部ピン及び一対の底部ピンは、上部顎部３２及び下部顎部３４の一方又は両方と係合して、発射バー３５がエンドエフェクタ３０を通って前進するときに、顎部３２、３４を互いに向けて圧迫し得る。同時に、頂部ピンと底部ピンとの間に延在するナイフ３６は、顎部３２、３４の間に捕捉された組織を切断するように構成され得る。
In addition to firing staples, the E-beam 38 can also close the jaws 32, 34, pull the upper jaw 34 away from the
使用中、手術用ステープラ１０は、カニューレ又はポート内に配置され、手術部位に配置され得る。切開されてステープル留めされる組織は、手術用ステープラ１０の顎部３２、３４の間に定置されてもよい。ステープラ１０の機構が、ユーザーによって望みどおりに操作され、顎部３２、３４に関する手術部位と組織において、顎部３２、３４の所望の位置を実現し得る。適切な位置決めを達成した後に、クランプトリガ２２を静止ハンドル２０に向けて引いて、クランプシステムを作動させ得る。トリガ２２は、閉鎖管４６が、シャフト１４の少なくとも一部を通過して遠位方向に進んで、顎部３２、３４の少なくとも一方を他方に向かって倒し、これらの間に配置された組織をクランプするように、クランプシステムの構成要素を作動させ得る。その後、発射バー３５及び／又はＥビーム３８が、エンドエフェクタ３０の少なくとも一部を通って遠位方向に進んで、ステープルの発射をもたらし、任意追加的に、顎部３２、３４の間で捕捉された組織を切断するように、トリガ２４を、静止ハンドル２０に向けて引いて、発射システムの構成要素を作動させ得る。
In use, surgical stapler 10 may be placed within a cannula or port and positioned at a surgical site. The tissue to be incised and stapled may be placed between jaws 32 , 34 of surgical stapler 10 . The mechanism of stapler 10 can be manipulated as desired by the user to achieve desired positions of jaws 32, 34 at the surgical site and tissue relative to jaws 32, 34. FIG. After achieving proper positioning, the
線状手術用ステープラ５０の形態の手術用器具の別の実施例を、図４に図示する。ステープラ５０は、概して、図１のステープラ１０と同様に構成され、使用され得る。図１の手術用器具１０と同様に、手術用器具５０は、シャフト５４を備えるハンドルアセンブリ５２を備え、シャフトは手術用器具から遠位に延在し、組織を処置するためのエンドエフェクタ６０を遠位端に有する。エンドエフェクタ６０の上部顎部６４及び下部顎部６２は、それらの間に組織を捕捉し、下部顎部６２内に配置されたカートリッジ６６からステープルを発射することによって組織をステープル留めする、及び／又は組織に切開部を形成するように構成され得る。この実施において、シャフト５４の近位端にある取り付け部６７は、シャフト５４及びエンドエフェクタ６０をハンドルアセンブリ５２に取り外し可能に取り付けられるように構成することができる。具体的には、取り付け部６７の嵌合機構６８は、ハンドルアセンブリ５２の補助嵌合機構７１と嵌合できる。嵌合機構６８、７１は、例えば、スナップフィット結合、バヨネット式結合などによって互いに連結するように構成され得るが、シャフト５４をハンドルアセンブリ５２に着脱可能に連結するために、任意の数の補助嵌合機構及び任意の種類の結合を使用することができる。図示した実施のシャフト５４の全体は、ハンドルアセンブリ５２から分離可能に構成されているが、いくつかの実施において、取り付け部６７は、シャフト５４の遠位部のみを取り外すことができるように構成され得る。シャフト５４及び／又はエンドエフェクタ６０の分離可能な連結は、特定の処置のための所望のエンドエフェクタ６０の選択的な取り付け、及び／又は多数の異なる処置のためのハンドルアセンブリ５２の再利用を可能にできる。 Another example of a surgical instrument in the form of a linear surgical stapler 50 is illustrated in FIG. Stapler 50 may be generally constructed and used similarly to stapler 10 of FIG. Similar to surgical instrument 10 of FIG. 1, surgical instrument 50 includes a handle assembly 52 having a shaft 54 that extends distally from the surgical instrument and has an end effector 60 for manipulating tissue. at the distal end. The upper jaw 64 and lower jaw 62 of the end effector 60 capture tissue therebetween and staple tissue by firing staples from a cartridge 66 disposed within the lower jaw 62; and/or Or it can be configured to form an incision in tissue. In this implementation, attachment 67 at the proximal end of shaft 54 can be configured to removably attach shaft 54 and end effector 60 to handle assembly 52 . Specifically, mating features 68 of mounting portion 67 can mate with auxiliary mating features 71 of handle assembly 52 . The mating mechanisms 68 , 71 may be configured to couple together by, for example, snap-fit couplings, bayonet-style couplings, etc., but any number of secondary matings may be used to removably couple the shaft 54 to the handle assembly 52 . Coupling mechanisms and any type of coupling can be used. Although the entirety of shaft 54 in the illustrated implementation is configured to be separable from handle assembly 52, in some implementations attachment portion 67 is configured to allow only the distal portion of shaft 54 to be removed. obtain. Separable coupling of shaft 54 and/or end effector 60 allows selective attachment of desired end effector 60 for a particular procedure and/or reuse of handle assembly 52 for many different procedures. can be done.
ハンドルアセンブリ５２は、エンドエフェクタ６０を操作して作動させるための１つ又は２つ以上の機構をその上に有していてもよい。非限定例として、ハンドルアセンブリ５２の遠位端に取り付けられた回転ノブ７２は、ハンドルアセンブリ５２に対するシャフト５４及び／又はエンドエフェクタ６０の回転を促進し得る。ハンドルアセンブリ５２は、移動可能なトリガ７４によって作動されるクランプシステムの一部としてのクランプ構成要素と、これもトリガ７４によって作動され得る発射システムの一部としての発射構成要素と、を含み得る。したがって、いくつかの実施において、第１運動範囲を通る、静止ハンドル７０に向けたトリガ７４の移動は、クランプ構成要素を作動させて、対向する顎部６２、６４を互いに向けて閉鎖位置に近づけさせ得る。いくつかの実施において、対向する顎部６２、２４の一方のみが、顎部６２、６４に向けて閉鎖位置に移動し得る。静止ハンドル７０に向けた、第２運動範囲を通るトリガ７４の更なる移動は、発射構成要素を作動させて、ステープルカートリッジ６６からステープルを放出させることができ、及び／又はナイフ若しくは他の切断部材（図示せず）を前進させて、顎部６２、６４の間に捕捉された組織を切断することができる。
Handle assembly 52 may have one or more mechanisms thereon for manipulating and actuating end effector 60 . By way of non-limiting example, a rotation knob 72 attached to the distal end of handle assembly 52 may facilitate rotation of shaft 54 and/or end effector 60 relative to handle assembly 52 . Handle assembly 52 may include a clamping component as part of a clamping system actuated by moveable trigger 74 and a firing component as part of a firing system that may also be actuated by trigger 74 . Thus, in some implementations, movement of the trigger 74 toward the stationary handle 70 through the first range of motion actuates the clamping components to move the opposing jaws 62, 64 toward each other toward the closed position. can let In some implementations, only one of the opposing
環状手術用ステープラ８０の形態の手術用器具の一実施例を、図５に図示する。ステープラ８０は、概して、図１及び図４の線状ステープラ１０、５０と同様に構成されて使用され得るが、一部の特徴は、その機能を輪状ステープラとして適応させている。手術用器具１０、５０と同様に、手術用器具８０は、シャフト８４を備えるハンドルアセンブリ８２を備え、シャフト８４は、手術用器具８０から遠位に延在し、組織を処置するためのエンドエフェクタ９０をその遠位端に有している。エンドエフェクタ９０は、略円形の形状を有する、組織に接触する表面をそれぞれが有するカートリッジアセンブリ９２及びアンビル９４を含み得る。カートリッジアセンブリ９２とアンビル９４とは、ステープラ８０のアンビル９４からハンドルアセンブリ８２まで延在するシャフト９８を介して結合させることができ、ハンドルアセンブリ８２上のアクチュエータ８５を操作すると、シャフト９８を後退及び前進させて、カートリッジアセンブリ９２に対してアンビル９４を移動させることができる。アンビル９４及びカートリッジアセンブリ９２は、様々な機能を行うことができ、それらの間に組織を捕捉する、カートリッジアセンブリ９２のカートリッジ９６からステープルを発射することにより組織をステープル留めする、かつ／又は、組織に切開を形成するように構成することができる。一般的に、カートリッジアセンブリ９２は、ステープルを収容しているカートリッジを収納することができ、ステープルをアンビル９４に対して配備することにより、円形のステープルパターンを形成し、例えば、管状体内臓器の外周の周りをステープル留めすることができる。 One example of a surgical instrument in the form of a circular surgical stapler 80 is illustrated in FIG. Stapler 80 may be generally constructed and used similarly to linear staplers 10, 50 of FIGS. 1 and 4, although certain features adapt its function as a circular stapler. Similar to surgical instruments 10, 50, surgical instrument 80 includes a handle assembly 82 having a shaft 84 that extends distally from surgical instrument 80 and serves as an end effector for treating tissue. 90 at its distal end. The end effector 90 may include a cartridge assembly 92 and an anvil 94 each having a tissue contacting surface having a generally circular shape. The cartridge assembly 92 and anvil 94 may be coupled via a shaft 98 extending from the anvil 94 of the stapler 80 to the handle assembly 82 such that actuation of an actuator 85 on the handle assembly 82 retracts and advances the shaft 98 . to move the anvil 94 relative to the cartridge assembly 92 . Anvil 94 and cartridge assembly 92 may perform various functions such as capturing tissue therebetween, stapling tissue by firing staples from cartridge 96 of cartridge assembly 92, and/or can be configured to form an incision in the In general, cartridge assembly 92 can house a cartridge containing staples that are deployed against anvil 94 to form a circular staple pattern, e.g. can be stapled around.
１つの実施において、シャフト９８は、アンビル９４をカートリッジアセンブリ９２から分離することができるように解放可能に互いに連結されるように構成された第１の部分及び第２の部分（図示せず）で形成することができ、これにより、アンビル９４及びカートリッジアセンブリ９２を、患者の体内に配置するのに、より高い柔軟性を与えることができる。例えば、シャフトの第１の部分は、カートリッジアセンブリ９２の内部に配置され、遠位方向にカートリッジアセンブリ９２の外部へと延在して、遠位嵌合機構において終端することができる。シャフト８４の第２の部分は、アンビル９４内に配置され、近位方向にカートリッジアセンブリ９２の外へと延在して、近位嵌合機構において終端することができる。使用に際しては、近位嵌合機構と遠位嵌合機構とを互いに連結することにより、アンビル９４とカートリッジアセンブリ９２とを互いに対して動かすことができる。 In one implementation, the shaft 98 has first and second portions (not shown) configured to be releasably coupled together such that the anvil 94 can be separated from the cartridge assembly 92 . can be formed to provide greater flexibility in positioning the anvil 94 and cartridge assembly 92 within the patient. For example, a first portion of the shaft can be disposed within cartridge assembly 92 and extend distally out of cartridge assembly 92, terminating at a distal mating feature. A second portion of shaft 84 may be disposed within anvil 94 and extend proximally out of cartridge assembly 92 terminating in a proximal mating feature. In use, the anvil 94 and cartridge assembly 92 can be moved relative to each other by coupling the proximal and distal engagement mechanisms together.
ステープラ８０のハンドルアセンブリ８２には、ステープラの動作を制御することができる様々なアクチュエータを配置することができる。例えば、ハンドルアセンブリ８２には、回転によってエンドエフェクタ９０の配置を容易にする回転ノブ８６、及び／又はエンドエフェクタ９０を作動させるためのトリガ８５を配置することができる。第１の運動範囲によるトリガ８５の静止ハンドル８７に向かう運動によって、クランプシステムの構成要素を顎部に近づける（即ち、カートリッジアセンブリ９２に向かってアンビル９４を動かす）ように作動させることができる。第２の運動範囲によるトリガ８５の静止ハンドル８７に向かう運動によって、発射システムの構成要素を作動させて、ステープルをステープルカートリッジアセンブリ９２から配備させ、かつ／又はカートリッジアセンブリ９２とアンビル９４との間に捕捉された組織を切断するためにナイフを前進させることができる。 A handle assembly 82 of stapler 80 can be provided with various actuators that can control the operation of the stapler. For example, the handle assembly 82 may be provided with a rotation knob 86 that facilitates placement of the end effector 90 by rotation, and/or a trigger 85 for actuating the end effector 90 . Movement of the trigger 85 toward the stationary handle 87 through the first range of motion can actuate the clamping system components closer to the jaws (ie, move the anvil 94 toward the cartridge assembly 92). Movement of trigger 85 toward stationary handle 87 through the second range of motion actuates components of the firing system to deploy staples from staple cartridge assembly 92 and/or between cartridge assembly 92 and anvil 94 . A knife can be advanced to cut the captured tissue.
手術用ステープル留め器具１０、５０、及び８０の図示した例は、多くの異なる構成及び関連する使用方法のうちのごく一部の例を提供するものであり、これらは本明細書で提供される開示と共に使用され得る。図示した実施例は、全て低侵襲処置で使用するように構成されているが、切開外科的処置で使用するように構成されている器具、例えば、米国特許第８，３１７，０７０号（発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｓｔａｐｌｉｎｇ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｔｈａｔ Ｐｒｏｄｕｃｅ Ｆｏｒｍｅｄ Ｓｔａｐｌｅｓ Ｈａｖｉｎｇ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｌｅｎｇｔｈｓ」、２００７年２月２８日付けで出願）に記載されているように切開線状ステープラを、本明細書で提供される開示と共に使用できることが理解されるであろう。図示した実施例の更なる詳細、並びに手術用ステープラ、その構成要素、及びその関連する使用方法の更なる実施例は、米国特許出願公開第２０１３／０２５６３７７号（発明の名称「Ｌａｙｅｒ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ｄｅｐｌｏｙａｂｌｅ Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ Ｍｅｍｂｅｒｓ」、２０１３年２月８日付けで出願）、米国特許第８，３９３，５１４号（発明の名称「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｏｒｉｅｎｔａｂｌｅ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｆａｓｔｅｎｅｒ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ」、２０１０年９月３０日付けで出願）、米国特許第８，３１７，０７０号（発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｓｔａｐｌｉｎｇ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｔｈａｔ Ｐｒｏｄｕｃｅ Ｆｏｒｍｅｄ Ｓｔａｐｌｅｓ Ｈａｖｉｎｇ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｌｅｎｇｔｈｓ」、２００７年２月２８日付けで出願）、米国特許第７，１４３，９２５号（発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ ＥＡＰ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｌｏｃｋｏｕｔ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」、２００５年６月２１日付けで出願）、米国特許出願公開第２０１５／０１３４０７７号（発明の名称「Ｓｅａｌｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｆｏｒ Ｕｓｅ Ｉｎ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｓｔａｐｌｉｎｇ」、２０１３年１１月８日付けで出願）、米国特許出願公開第２０１５／０１３４０７６号（発明の名称「Ｈｙｂｒｉｄ Ａｄｊｕｎｃｔ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｓｔａｐｌｉｎｇ」、２０１３年１１月８日付けで出願）、米国特許出願公開第２０１５／０１３３９９６号（発明の名称「Ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ Ｃｈａｒｇｅｄ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｆｏｒｍｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｍｅ」、２０１３年１１月８日付けで出願）、米国特許出願公開第２０１５／０１２９６３４号（発明の名称「Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｇｒｏｗｔｈ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｍｅ」、２０１３年１１月８日付けで出願）、米国特許出願公開第２０１５／０１３３９９５号（発明の名称「Ｈｙｂｒｉｄ Ａｄｊｕｎｃｔ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｓｔａｐｌｉｎｇ」、２０１３年１１月８日付けで出願）、米国特許出願第１４／２２６，１４２号（発明の名称「Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ ａ Ｓｅｎｓｏｒ Ｓｙｓｔｅｍ」、２０１４年３月２６日付けで出願）、及び同第１４／３００，９５４号（発明の名称「Ａｄｊｕｎｃｔ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｉｎｇ Ｓａｍｅ ｉｎ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｔｉｓｓｕｅ Ｓｅａｌｉｎｇ」、２０１４年６月１０日付けで出願）に提供される。これらの文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。 The illustrated examples of surgical stapling instruments 10, 50, and 80 provide examples of just a few of the many different configurations and associated methods of use provided herein. can be used with the disclosure. Although the illustrated embodiments are all configured for use in minimally invasive procedures, instruments configured for use in open surgical procedures, such as U.S. Pat. It is understood that cutting linear staplers such as those described in the title "Surgical Stapling Devices That Produce Formed Staples Having Different Lengths," filed on Feb. 28, 2007) can be used with the disclosure provided herein. will be done. Further details of the illustrated embodiment, as well as additional examples of surgical staplers, their components, and their associated methods of use, are provided in U.S. Patent Application Publication No. 2013/0256377, entitled "Layer Comprising Deployable Attachment Members." , filed February 8, 2013), U.S. Patent No. 8,393,514 (titled "Selectively Oriental Implantable Fastener Cartridge", filed September 30, 2010), 317,070, entitled "Surgical Stapling Devices That Produce Formed Staples Having Different Lengths," filed Feb. 28, 2007; Blocking Lockout Mechanism", filed June 21, 2005), U.S. Patent Application Publication No. 2015/0134077 (titled "Sealing Materials For Use In Surgical Stapling", filed November 8, 2013); U.S. Patent Application Publication No. 2015/0134076 (titled "Hybrid Adjunct Materials for Use in Surgical Stapling", filed November 8, 2013); Charged Implantable Materials and Method of Forming the Same", filed November 8, 2013, U.S. Patent Application Publication No. 2015/0129634, entitled "Tissue Ingrowth Materials and Method of Forming the Same", 2013, 2013. filed May 8), U.S. Patent Application Publication No. 2015/0133995 (titled "Hybrid Adjunct Materials for Use in Surgical Stapling", filed November 8, 2013), U.S. patent application Ser. and Serial No. 14/300,954, entitled "Adjunct Materials and Methods of Using Same in Surgical Methods for Tissue Sealing," filed June 10, 2014. These documents are incorporated herein by reference in their entirety.
ＭＭＰ阻害剤
ＭＭＰは、２０超のメンバーのファミリーを含み、それらの活性部位にＺｎ２＋を使用して、コラーゲンなどのＥＣＭ成分の加水分解に触媒作用を及ぼす。基質特異性に基づいて、それらは３つのサブファミリー、コラゲナーゼ、ストロメリシン、及びゼラチナーゼに大別することができる。ＭＭＰファミリーのタンパク質は、胚発生、生殖、血管新生、骨発育、創傷治癒、細胞遊走、学習、及び記憶などの正常な生理学的プロセスにおける細胞外マトリックスの破壊、並びに関節炎、脳内出血、及び転移などの病理学的プロセスに関与する。ほとんどのＭＭＰは非活性プロタンパク質として分泌され、これは細胞外プロテイナーゼによって切断されたときに活性化される。この遺伝子によりコードされる酵素は、ＩＶ型及びＶ型コラーゲン及び他の細胞外マトリックスタンパク質を分解する。
MMP Inhibitors MMPs comprise a family of over 20 members and use Zn 2+ in their active sites to catalyze the hydrolysis of ECM components such as collagen. Based on substrate specificity, they can be broadly divided into three subfamilies, collagenases, stromelysins, and gelatinases. The MMP family of proteins is involved in normal physiological processes such as embryonic development, reproduction, angiogenesis, bone development, wound healing, cell migration, learning, and memory, as well as disruption of the extracellular matrix, as well as arthritis, intracerebral hemorrhage, and metastasis. involved in the pathological process of Most MMPs are secreted as inactive proproteins, which are activated when cleaved by extracellular proteinases. The enzyme encoded by this gene degrades collagen types IV and V and other extracellular matrix proteins.
正常な生理学的条件下では、ＭＭＰは創傷治癒及び組織再形成において機能する。しかしながら、これらの酵素が活性化され過ぎると、ＥＣＭを過剰分解し、疾患状態をもたらす可能性がある。例えば、ＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９（両方がゼラチナーゼである）は、多くの器官における炎症性、感染性、及び腫瘍性疾患の病因に関与すると考えられる。コラゲナーゼ－２又は好中球コラゲナーゼとしても知られるＭＭＰ－８の過剰活性は、肺気腫及び変形性関節炎などの疾患に関連する。Ｂａｌｂｉｎ ｅｔ ａｌ．、「Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ ２（ＭＭＰ－８）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｔｉｓｓｕｅ－ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｉｔｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ｉｎ ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ ｉｎｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｕｔｅｒｕｓ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７３（３７）：２３９５９～２３９６８（１９９８）を参照されたい。マクロファージエラスターゼ又はメタロエラスターゼとしても知られるＭＭＰ－１２の過剰活性は、腫瘍浸潤、関節炎、アテローム性動脈硬化症、アルポート症候群、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において重要な役割を果たす。ＭＭＰ－１及びＭＭＰ－１３は、コラーゲンのタンパク質分解に関与する。コラーゲンの過剰分解は、変形性関節炎を含む様々な疾患の発症に関連する。例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、「Ｃｌｏｎｉｎｇ、ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、ａｎｄ ｔｙｐｅ ＩＩ ｃｏｌｌａｇｅｎｏｌｙｔｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－１３ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｃ ｃａｒｔｉｌａｇｅ」、Ｊ Ｃｌｉｎ ｉｎｖｅｓｔ．１９９６年２月１日；９７（３）：７６１～７６８を参照されたい。 Under normal physiological conditions, MMPs function in wound healing and tissue remodeling. However, when these enzymes are overactivated, they can over-degrade the ECM and lead to disease states. For example, MMP-2 and MMP-9 (both gelatinases) are thought to be involved in the pathogenesis of inflammatory, infectious and neoplastic diseases in many organs. Overactivity of MMP-8, also known as collagenase-2 or neutrophil collagenase, is associated with diseases such as emphysema and osteoarthritis. Balbin et al. , "Collagenase 2 (MMP-8) expression in murine tissue-remodeling processes, analysis of its potential role in postpartum innovation of the uterus", J. Am. Biol. Chem. , 273(37):23959-23968 (1998). Overactivity of MMP-12, also known as macrophage elastase or metalloelastase, plays an important role in tumor invasion, arthritis, atherosclerosis, Alport's syndrome, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). MMP-1 and MMP-13 are involved in collagen proteolysis. Excessive degradation of collagen is associated with the development of various diseases, including osteoarthritis. For example, P.I. G. Mitchell et al. , "Cloning, expression, and type II collagenolytic activity of matrix metalloproteinase-13 from human osteoarthritic cartilage", J Clin invest. 1996 Feb. 1;97(3):761-768.
本明細書で使用される場合、「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」又は「ＭＭＰ阻害剤」は、哺乳動物において天然に存在する少なくとも１種のマトリックスメタロプロテイナーゼ酵素（例えば、創傷治癒中に自然に発現するＭＭＰなど）のタンパク質分解活性の少なくとも５％（例えば、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％のいずれか）を阻害する任意の化学物質である。多くのＭＭＰ阻害剤が、当該技術分野において既知である。例えば、既存のＭＭＰ阻害剤は、ヒドロキサム酸誘導体、スフィロニルアミノ酸、及びスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体に基づくことができる。これらの阻害剤中のヒドロキサム酸部分は、ＭＭＰ活性部位Ｚｎ２＋に結合して、酵素活性を阻害する。更に、多数のペプチドは、既知のマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤である。 As used herein, a "matrix metalloproteinase inhibitor" or "MMP inhibitor" refers to at least one matrix metalloproteinase enzyme naturally occurring in a mammal (e.g., naturally expressed during wound healing). at least 5% (e.g., 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100%). Many MMP inhibitors are known in the art. For example, existing MMP inhibitors can be based on hydroxamic acid derivatives, sphyronyl amino acids, and sulfonylaminohydroxamic acid derivatives. The hydroxamic acid moiety in these inhibitors binds to the MMP active site Zn 2+ and inhibits enzymatic activity. Additionally, a number of peptides are known matrix metalloproteinase inhibitors.
ＭＭＰのタンパク質分解活性を阻害又は減少させるマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の非限定的な具体例は、外因性ＭＭＰ阻害剤、バチマスタット（ＢＢ－９４）、イロマスタット（ＧＭ６００１）、マリマスタット（ＢＢ２５１６）、チオール、ドキシサイクリン、スクアリン酸、ＢＢ－１１０１、ＣＧＳ－２７０２３－Ａ（ＭＭＩ２７０Ｂ）、ＣＯＬ－３（メタスタット；ＣＭＴ－３）、ＡＺＤ３３４２、ヒドロキシ尿素、ヒドラジン、内因性、カルバモイルホスフェート、ベータラクタン、テトラサイクリン、テトラサイクリンの類似物及び同族体、ミノサイクリン、３－（４－フェノキシフェニルスルホニル）プロピルチラン、ピリミジン－２，４－ジオン、ＢＡＹ１２－９５６６、プリノマスタット（ＡＧ－３３４０）、Ｎ－｛１Ｓ－［４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－スルホニルメチル］－２－メチルプロピル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、ＲＯ３１－９７９０、３－（４－フェノキシフェニルスルホニルプロピルチラン、１，６－ビス［Ｎ’－（ｐ－クロロフェニル）－Ｎ５－ビグアニド］ヘキサン、トロケード、１－（１２－ヒドロキシ）オクタデカニル硫酸ナトリウム、ミノサイクリン（７－ジメチルアミノ－６－ジメチル－６－デオキシテトラサイクリン）、テトラペプチジルヒドロキサム酸、Ｎ－［（２Ｒ）－２－（カルボキシメチル）－４－メチルペンタノイル］－Ｌ－トリプトファン－（Ｓ）－メチル－ベンジルアミド、Ｎ－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシアミドカルボニルメチル）－４－メチルペンタノイル］－Ｌ－トリプトファンメチルアミド、Ｎ－ヒドロキシ－１，３－ジ－（４－メトキシベンゼンスルホニル）－５，５－ジメチル－［１，３］－ピペラジン－２－カルボキサミド、Ｎ－｛１Ｓ－［４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－スルホニルメチル］－２－メチルプロピル｝－Ｎ－ヒドロキシホルムアミド、トリアリール－オキシ－アリールオキシ－ピリミジン－２，４，６－トリオン、４－ビアリールブチリン酸、５－ビアリールペンタン酸、フェンブフェン、ペプチドＭＭＰＩ、ヒドロキサム酸、三環式酪酸、ビフェニル酪酸、複素環式置換フェニル酪酸、スルホンアミド、スクシアミド、ＦＮ－４３９（ｐ－アミノベンゾイル－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｄ－Ｌｅｕ－Ｄ－Ａｌａ－ＮＨＯＨ，ＭＭＰ－Ｉｎｈ－１）、スルホン化アミノ酸、ＭＭＰ９阻害剤Ｉ（ＣＴＫ８Ｇ１１５０）、ＯＮＯ－４８１７、Ｒｏ２８－２６５３、ＳＢ－３ＣＴ、中和抗ＭＭＰ抗体、及びタクロリムス（ＦＫ５０６）を含むが、これらに限定されない。 Non-limiting examples of matrix metalloproteinase inhibitors that inhibit or reduce the proteolytic activity of MMPs include exogenous MMP inhibitors, batimastat (BB-94), ilomastat (GM6001), marimastat (BB2516), thiols, Doxycycline, squaric acid, BB-1101, CGS-27023-A (MMI270B), COL-3 (metastat; CMT-3), AZD3342, hydroxyurea, hydrazine, endogenous, carbamoyl phosphate, beta-lactan, tetracycline, analogue of tetracycline and congeners, minocycline, 3-(4-phenoxyphenylsulfonyl)propylthyrane, pyrimidine-2,4-dione, BAY 12-9566, prinomastat (AG-3340), N-{1S-[4-(4- Chlorophenyl)piperazine-1-sulfonylmethyl]-2-methylpropyl}-N-hydroxyformamide, RO31-9790, 3-(4-phenoxyphenylsulfonylpropylthione, 1,6-bis[N'-(p-chlorophenyl) -N5-biguanido]hexane, Trocade, sodium 1-(12-hydroxy)octadecanyl sulfate, minocycline (7-dimethylamino-6-dimethyl-6-deoxytetracycline), tetrapeptidyl hydroxamic acid, N-[(2R)-2 -(carboxymethyl)-4-methylpentanoyl]-L-tryptophan-(S)-methyl-benzylamide, N-[(2R)-2-(hydroxyamidocarbonylmethyl)-4-methylpentanoyl]-L -tryptophan methylamide, N-hydroxy-1,3-di-(4-methoxybenzenesulfonyl)-5,5-dimethyl-[1,3]-piperazine-2-carboxamide, N-{1S-[4-( 4-chlorophenyl)piperazine-1-sulfonylmethyl]-2-methylpropyl}-N-hydroxyformamide, triaryl-oxy-aryloxy-pyrimidine-2,4,6-trione, 4-biarylbutyric acid, 5- biarylpentanoic acid, fenbufen, peptide MMPI, hydroxamic acid, tricyclic butyric acid, biphenylbutyric acid, heterocyclic substituted phenylbutyric acid, sulfonamides, succiamides, FN-439 (p-aminobenzoyl-Gly-Pro-D-Leu-D -Ala-NHOH, MMP-Inh-1), sulfonated amino acid, MMP9 Including but not limited to inhibitor I (CTK8G1150), ONO-4817, Ro28-2653, SB-3CT, neutralizing anti-MMP antibody, and tacrolimus (FK506).
ＭＭＰ阻害剤はまた、ＭＭＰ（ＴＩＭＰ）の組織阻害剤のファミリーも含む。本明細書で使用される場合、用語「ＴＩＭＰ」は、活性マトリックスメタロプロテアーゼの阻害、ｐｒｏ－ＭＭＰ活性化の調節、細胞増殖、及び血管新生の調節を含む生理学的／生物学的機能に関与することが知られている、メタロプロテイナーゼの内因性組織阻害剤を意味する。ヒト「ＴＩＭＰファミリー」は、４つのメンバー、ＴＩＭＰ－１、ＴＩＭＰ－２、ＴＩＭＰ－３、及びＴＩＭＰ－４を含む。ＴＩＭＰ－１タンパク質は、ＴＩＭＰファミリーの最も広く発現され、研究されているメンバーである。ＴＩＭＰファミリーの他のメンバーには、ＴＩＭＰ－２、ＴＩＭＰ－３、及びＴＩＭＰ－４が挙げられる。ＴＩＭＰタンパク質は、天然タンパク質構造に必須のジスルフィド結合を形成する一連の保存されたシステイン残基を含め、共通の構造的特徴を共有するだけでなく（Ｂｒｅｗ ｅｔ ａｌ．、２０００）、広範に重複する生物学的活性も有する。ＴＩＭＰタンパク質の保存されたＮ末端領域が機能的阻害活性に必要である一方、分岐Ｃ末端領域は、ＭＭＰに対する阻害剤の阻害及び結合効率の選択性を調節すると考えられる。しかしながら、ＭＭＰ阻害剤として作用する能力とは別に、様々なＴＩＭＰファミリーメンバーは、血管新生及び炎症反応の調節に加えて、増殖及びアポトーシスの調節を含む追加の生物学的活性を発揮し得る。 MMP inhibitors also include the family of tissue inhibitors of MMPs (TIMPs). As used herein, the term "TIMP" is involved in physiological/biological functions including inhibition of active matrix metalloproteases, regulation of pro-MMP activation, regulation of cell proliferation, and angiogenesis. known to be endogenous tissue inhibitors of metalloproteinases. The human "TIMP family" includes four members, TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 and TIMP-4. The TIMP-1 protein is the most widely expressed and studied member of the TIMP family. Other members of the TIMP family include TIMP-2, TIMP-3, and TIMP-4. TIMP proteins not only share common structural features, including a series of conserved cysteine residues that form essential disulfide bonds in native protein structure (Brew et al., 2000), but also overlap extensively. It also has biological activity. The conserved N-terminal region of the TIMP protein is required for functional inhibitory activity, while the divergent C-terminal region is thought to modulate the selectivity of inhibition and binding efficiency of inhibitors to MMPs. However, apart from their ability to act as MMP inhibitors, various TIMP family members may exert additional biological activities, including regulation of proliferation and apoptosis, in addition to regulation of angiogenesis and inflammatory responses.
ＴＩＭＰ－１は、（ＭＭＰ－２及び－１４を除く）ＭＭＰの大部分を阻害し、ＭＭＰ－８を優先的に阻害することが分かっている。ＴＩＭＰ－１は、様々な細胞型によって可溶性形態で生成及び分泌され、身体全体に広く分配される。これは、２８．５ｋＤａの分子量を有する広範なグリコシル化されたタンパク質である。ＴＩＭＰ－１は、ＭＭＰの活性形態を阻害し、ＭＭＰ９のプロフォームとの複合体を形成する。ＭＭＰ９と同様に、ＴＩＭＰ－１発現は多くの因子に敏感である。ＴＩＭＰ－１の合成の増強は、ＴＧＦＢ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＦＧＦｂ、ＰＭＡ、全トランスレチノイン酸（ＲＡ）、ＩＬ１及びＩＬ１１を含む多種多様な試薬によって引き起こされる。 TIMP-1 has been found to inhibit most of the MMPs (except MMP-2 and -14) and preferentially inhibit MMP-8. TIMP-1 is produced and secreted in soluble form by various cell types and is widely distributed throughout the body. It is an extensively glycosylated protein with a molecular weight of 28.5 kDa. TIMP-1 inhibits the active form of MMP and forms a complex with the proform of MMP9. Like MMP9, TIMP-1 expression is sensitive to many factors. Enhanced synthesis of TIMP-1 is caused by a wide variety of reagents including TGFB, EGF, PDGF, FGFb, PMA, all-trans retinoic acid (RA), IL1 and IL11.
ＴＩＭＰ－２は、様々な細胞型によって発現される２１ｋＤａ糖タンパク質である。ＴＩＭＰ－２は、潜在性ＭＭＰ及び活性ＭＭＰの両方を有する非共有結合性の化学量論的複合体を形成する。ＴＩＭＰ－２は、ＭＭＰ－２の阻害を優先する。 TIMP-2 is a 21 kDa glycoprotein expressed by a variety of cell types. TIMP-2 forms a non-covalent stoichiometric complex with both latent and active MMPs. TIMP-2 favors inhibition of MMP-2.
ＴＩＭＰ－３は、典型的にはＥＣＭに結合し、ＭＭＰ－１、－２、－３、－９、及び１３の活性を阻害する。ＴＩＭＰ－３は、ＴＩＭＰ－１との３０％のアミノ酸相同性及びＴＩＭＰ－２との３８％のアミノ酸相同性を示す。ＴＩＭＰ－３は、ＥＣＭからの形質転換細胞の分離を促進し、細胞形質転換に関連する形態変化を加速することが立証されている。 TIMP-3 typically binds to the ECM and inhibits the activity of MMP-1, -2, -3, -9 and 13. TIMP-3 exhibits 30% amino acid homology with TIMP-1 and 38% amino acid homology with TIMP-2. TIMP-3 has been demonstrated to promote the separation of transformed cells from the ECM and accelerate the morphological changes associated with cell transformation.
ＥＣＭへの高親和性結合により、ＴＩＭＰ－３はＴＩＭＰの中でも独特である。ＴＩＭＰ－３は、ＥＣＭからの形質転換細胞の分離を促進し、細胞形質転換に関連する形態変化を加速することが立証されている。ＴＩＭＰ－３は、細胞表面との結合を担うと考えられている６つのアミノ酸（Ｌｙｓ３０、Ｌｙｓ２６、Ｌｙｓ２２、Ｌｙｓ４２、Ａｒｇ２０、Ｌｙｓ４５）を含むグルコサミノグリカン（ＧＡＧ）結合ドメインを含有する。ＴＩＭＰ－３は、ＴＡＣＥ（ＴＮＦ－α－変換酵素）を通常阻害する唯一のＴＩＭＰであり、可溶性ＴＮＦを放出し、ＩＬ－６受容体の処理に関与することにより、創傷治癒プロセスにおいて中心的な役割を果たす唯一のＴＩＭＰである。 TIMP-3 is unique among the TIMPs due to its high affinity binding to ECM. TIMP-3 has been demonstrated to promote the separation of transformed cells from the ECM and accelerate the morphological changes associated with cell transformation. TIMP-3 contains a glucosaminoglycan (GAG) binding domain containing six amino acids (Lys30, Lys26, Lys22, Lys42, Arg20, Lys45) thought to be responsible for binding to the cell surface. TIMP-3 is the only TIMP that normally inhibits TACE (TNF-α-converting enzyme) and is central in the wound healing process by releasing soluble TNF and participating in IL-6 receptor processing. It's the only TIMP that does the job.
ＴＩＭＰ－４は、全ての既知のＭＭＰを阻害し、ＭＭＰ－２及び－７を優先的に阻害する。ＴＩＭＰ４は、ＴＩＭＰ１との３７％のアミノ酸相同性、並びにＴＩＭＰ２及びＴＩＭＰ３との５１％のアミノ酸相同性を示す。ＴＩＭＰ４は、主に心臓及び脳組織において細胞外に分泌され、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）ホメオスタシスに関して組織特異的に機能すると思われる。 TIMP-4 inhibits all known MMPs, preferentially inhibiting MMP-2 and -7. TIMP4 exhibits 37% amino acid homology with TIMP1 and 51% amino acid homology with TIMP2 and TIMP3. TIMP4 is extracellularly secreted primarily in heart and brain tissue and appears to function in a tissue-specific manner with respect to extracellular matrix (ECM) homeostasis.
いくつかの実施では、ＭＭＰ阻害剤は、手術用ステープラ又はその構成要素の外側表面（例えば、ステープル（ステープル脚部若しくはステープル冠部など）の外側表面）又は補助材の外側表面へのＭＭＰ阻害剤の接着を可能にする又は向上させる物質を含み得る。物質は、任意に水溶性であり得る及び／又はイオン帯電され得る吸収性物質（吸収性ポリマー又は吸収性潤滑剤など）であり得る。 In some implementations, the MMP inhibitor is applied to the outer surface of a surgical stapler or component thereof (e.g., the outer surface of a staple (such as a staple leg or staple crown)) or to the outer surface of an adjunct. may contain substances that allow or improve the adhesion of The material may optionally be water-soluble and/or an absorbent material (such as an absorbent polymer or an absorbent lubricant) that may be ionically charged.
ＭＭＰ阻害剤の外側表面への接着を可能にすること又は向上させることができる好適な吸収性ポリマーは、合成及び／又は非合成材料を含んでもよい。非合成材料の例としては、凍結乾燥多糖類、糖タンパク質、ウシの心膜、コラーゲン、ゼラチン、フィブリン、フィブリノーゲン、エラスチン、プロテオグリカン、ケラチン、アルブミン、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース、酸化セルロース、酸化再生セルロース（ＯＲＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、キチン、キトサン、カゼイン、アルギン酸、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。合成吸収性材料の例としては、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ－乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（トリメチレンカーボネート）（ＴＭＣ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、グリコリドとε－カプロラクトン（ＰＧＣＬ）とのコポリマー、グリコリドとトリメチレンカーボネートとのコポリマー、ポリ（セバシン酸グリセロール）（ＰＧＳ）、ポリ（ジオキサノン）（ＰＤＳ）、ポリエステル、ポリ（オルソエステル）、ポリオキサエステル、ポリエーテルエステル、ポリカーボネート、ポリアミドエステル、ポリ酸無水物、ポリサッカライド、ポリ（エステル－アミド）、チロシン系ポリアリーレート、ポリアミン、チロシン系ポリイミノポリカーボネート、チロシン系ポリカーボネート、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－ウレタン）、ポリ（ヒドロキシ酪酸塩）、ポリ（Ｂ－ヒドロキシ酪酸塩）、ポリ（Ｅカプロラクトン）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ［ビス（カルボキシラートフェノキシ）ホスファゼン］ポリ（アミノ酸）、擬似ポリ（アミノ酸）、吸収性ポリウレタン、ポリ（ホスファジン）、ポリホスファゼン、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリルアミド、ポリヒドロキシエチルメチルアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ（カプロラクトン）、ポリアクリル酸、ポリアセテート、ポリプロピレン、脂肪族ポリエステル、グリセロール、コポリ（エーテル－エステル）、ポリアルキレンオキザラート、ポリアミド、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキザラート、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。様々な実施形態において、ポリエステルは、ポリラクチド、ポリグリコリド、トリメチレンカーボネート、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリブテステル、及びこれらの組み合わせからなる群から選択され得る。 Suitable absorbable polymers that can enable or enhance adhesion of the MMP inhibitor to the outer surface may include synthetic and/or non-synthetic materials. Examples of non-synthetic materials include lyophilized polysaccharides, glycoproteins, bovine pericardium, collagen, gelatin, fibrin, fibrinogen, elastin, proteoglycans, keratin, albumin, hydroxyethylcellulose, cellulose, oxidized cellulose, oxidized regenerated cellulose (ORC). ), hydroxypropyl cellulose, carboxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, chitin, chitosan, casein, alginic acid, and combinations thereof. Examples of synthetic absorbable materials include poly(lactic acid) (PLA), poly(L-lactic acid) (PLLA), polycaprolactone (PCL), polyglycolic acid (PGA), poly(trimethylene carbonate) (TMC), Polyethylene terephthalate (PET), polyhydroxyalkanoate (PHA), copolymer of glycolide and ε-caprolactone (PGCL), copolymer of glycolide and trimethylene carbonate, poly(glycerol sebacate) (PGS), poly(dioxanone) ( PDS), polyester, poly(orthoester), polyoxaester, polyetherester, polycarbonate, polyamideester, polyanhydride, polysaccharide, poly(ester-amide), tyrosine-based polyarylate, polyamine, tyrosine-based poly iminopolycarbonate, tyrosine-based polycarbonate, poly(D,L-lactide-urethane), poly(hydroxybutyrate), poly(B-hydroxybutyrate), poly(E caprolactone), polyethylene glycol (PEG), poly[bis( Carboxylatophenoxy)phosphazene] poly(amino acid), pseudopoly(amino acid), absorbable polyurethane, poly(phosphazine), polyphosphazene, polyalkylene oxide, polyacrylamide, polyhydroxyethylmethyl acrylate, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, poly( caprolactone), polyacrylic acid, polyacetate, polypropylene, aliphatic polyester, glycerol, copoly(ether-ester), polyalkylene oxalate, polyamide, poly(iminocarbonate), polyalkylene oxalate, and combinations thereof. include, but are not limited to. In various embodiments, the polyester may be selected from the group consisting of polylactide, polyglycolide, trimethylene carbonate, polydioxanone, polycaprolactone, polybutester, and combinations thereof.
いくつかの実施形態では、ＭＭＰ阻害剤は、合成又は非合成吸収性ポリマーに吸収され得る、又は封入され得る。更に、ポリマーは、ＭＭＰ阻害剤でコーティングされたステープルの領域へのＭＭＰ阻害剤の接着を促進するために、阻害剤に関連する１つ以上の誘因的態様を有することができる。例えば、吸収性ポリマーは多孔質であり、ＭＭＰ阻害剤を含有する液体を、液体が乾燥したときに保持される孔内に貯留及び回収することができる。加えて、ＭＭＰ阻害剤又は吸収性ポリマーの一方又は両方は、イオン電荷と共に配合されることによって静電吸引させることができる。吸収性ポリマー（例えば、ポリウレタン）はまた、ＭＭＰ阻害剤を共有結合させるように、ポリマー鎖自体へのペンダント要素として配合することもできる。最後に、ポリマー自体の水溶性を操作して、ポリマーとＭＭＰ阻害剤を混合させた後に水を構造体から除去し、薬物とポリマーとを混合させたままにすることができる。 In some embodiments, MMP inhibitors can be absorbed or encapsulated in synthetic or non-synthetic absorbable polymers. Further, the polymer can have one or more attractant aspects associated with the inhibitor to promote adhesion of the MMP inhibitor to regions of staples coated with the MMP inhibitor. For example, the absorbent polymer is porous and can retain and collect liquids containing MMP inhibitors in pores that are retained when the liquid dries. Additionally, one or both of the MMP inhibitor or the absorbable polymer can be electrostatically attracted by being formulated with an ionic charge. Absorbable polymers (eg, polyurethanes) can also be formulated as pendant elements to the polymer chain itself to covalently attach the MMP inhibitor. Finally, the water solubility of the polymer itself can be manipulated to remove water from the structure after mixing the polymer and MMP inhibitor, leaving the drug and polymer mixed.
少なくともいくつかの実施において、吸収性潤滑剤を使用して、手術用ステープラ又はその構成要素の外側表面（例えば、ステープル（ステープル脚部又はステープル冠部など）の外側表面又は補助材の外側表面）へのＭＭＰ阻害剤の接着を可能にすること又は強化することができる。好適な吸収性潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、粉末ステアリン酸、タルク、パラフィン、カカオバター、グラファイト、リコポジウム、又はこれらの組み合わせなどの任意の一般的な錠水不溶性潤滑剤を含むが、これらに限定されない。吸収性潤滑剤は、例えば、ステアリン酸塩、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、及びステアリン酸などの脂肪酸由来であり得る。 In at least some implementations, an absorbable lubricant is used to lubricate the outer surface of a surgical stapler or component thereof (e.g., the outer surface of a staple (such as a staple leg or staple crown) or the outer surface of a support material). can allow or enhance adhesion of the MMP inhibitor to the Suitable absorptive lubricants include, for example, any common tablet water-insoluble lubricant such as magnesium stearate, sodium stearate, calcium stearate, powdered stearic acid, talc, paraffin, cocoa butter, graphite, lycopodium, or combinations thereof. Including but not limited to lubricants. Absorbable lubricants can be derived from fatty acids such as, for example, stearates, magnesium stearate, sodium stearate, calcium stearate, and stearic acid.
植え込み可能な補助材
様々な植え込み可能な補助材が、手術用ステープル留め器具と共に使用するために提供される。「補助材」は、本明細書において、「補助材料」とも呼ばれる。補助材は、様々な構成を有することができ、様々な材料から形成され得る。概して、補助材は、１つ又は２つ以上のフィルム、発泡体、射出成形熱可塑性材料、真空熱成形材料、繊維性構造体、及びこれらのハイブリッドから形成され得る。また、補助材は、１つ又は２つ以上の生物由来材料及び１つ又は２つ以上の薬物も含み得る。これらの材料はそれぞれ、以下により詳細に検討される。
Implantable Aides Various implantable aids are provided for use with surgical stapling instruments. "Auxiliary material" is also referred to herein as "auxiliary material." The support material can have various configurations and can be formed from various materials. In general, the backing material can be formed from one or more of films, foams, injection molded thermoplastics, vacuum thermoformed materials, fibrous structures, and hybrids thereof. Adjuncts may also include one or more biological materials and one or more drugs. Each of these materials is discussed in more detail below.
補助材は、発泡体、例えば、独立気泡発泡体、連続気泡発泡体、又はスポンジから形成され得る。このような補助材を製造することができる方法の例は、動物由来コラーゲン、例えば、ブタの腱からのものであり、次いで、これが処理され、凍結乾燥されて、発泡構造を得ることができる。様々な発泡補助材の例は、先で言及された米国特許第８，３９３，５１４号（発明の名称「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｏｒｉｅｎｔａｂｌｅ Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ Ｆａｓｔｅｎｅｒ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ」、２０１０年９月３０日付けで出願）に更に記載されている。 The supplement may be formed from foam, such as closed-cell foam, open-cell foam, or sponge. An example of how such an adjunct can be produced is animal-derived collagen, such as from porcine tendon, which can then be processed and freeze-dried to obtain a foamed structure. Examples of various foam aids are further described in the above-referenced U.S. Pat. there is
また、補助材は、以下で検討された任意の適切な材料又はその組み合わせから形成されたフィルムからも形成され得る。フィルムは、１つ又は２つ以上の層を含むことができ、これらの層はそれぞれ、異なる分解速度を有することができる。更に、フィルムは、内部に形成された様々な領域、例えば、多くの異なる形態の１種以上の薬剤（例えば、少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤）を放出可能に内部に保持し得るリザーバを有することができる。内部に配置された少なくとも１種の薬剤を有するリザーバは、吸収性又は非吸収性ポリマーを含み得る、１つ又は２つ以上の異なるコーティング層を使用して封止され得る。フィルムは、様々な方法で形成され得る。例えば、フィルムは、押出しフィルム又は圧縮成形フィルムであり得る。 The backing material may also be formed from films formed from any suitable material or combination thereof discussed below. A film can include one or more layers, each of which can have a different degradation rate. Further, the film may have various regions formed therein, such as reservoirs capable of releasably holding therein one or more agents (e.g., at least one MMP inhibitor) in many different forms. can be done. A reservoir with at least one drug disposed therein may be sealed using one or more different coating layers, which may include absorbable or non-absorbable polymers. Films can be formed in a variety of ways. For example, the film can be an extruded film or a compression molded film.
また、補助材は、射出成形熱可塑性材料又は真空熱成形材料からも形成され得る。様々な成形補助材の例は、米国特許出願公開第２０１３／０２２１０６５号（発明の名称「Ｆａｓｔｅｎｅｒ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ Ａ Ｒｅｌｅａｓａｂｌｙ Ａｔｔａｃｈｅｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒ」、２０１３年２月８日付けで出願）に更に記載されている。同文献は、その全体が参照により組み込まれる。また、補助材は、ファイバベース格子であることもできる。同格子は、織布、編地、又は、メルトブロー、ニードルパンチ、若しくは熱構成ルーズ織布などの不織布であることができる。補助材は、多くの異なる方法で共に補助材を形成し得る、同じ種類の格子又は異なる種類の格子から形成され得る、複数の領域を有し得る。例えば、ファイバは、規則的又は不規則な構造を形成するために、織られ、編まれ、編み組まれ、又は他の方法で相互に結び付けられ得る。得られた補助材が比較的緩くなるように、ファイバは、相互に結び付けられ得る。あるいは、補助材は、密に相互に結び付けられたファイバを含み得る。補助材は、シート、チューブ、螺旋、又は柔らかい部分及び／若しくはより硬い補強部分を含み得る任意の他の構造の形態であり得る。補助材は、特定の領域がより密なファイバを有することができ、一方で、他の領域がより密でないファイバを有するように構成され得る。ファイバ密度は、補助材の１つ又は２つ以上の次元に沿って、補助材の意図した用途に基づいて、異なる方向で変わり得る。 The backing material can also be formed from an injection molded thermoplastic material or a vacuum thermoformed material. Examples of various molding aids are further described in U.S. Patent Application Publication No. 2013/0221065, entitled "Fastener Cartridge Comprising A Releasably Attached Tissue Thickness Compensator," filed February 8, 2013. . , which is incorporated by reference in its entirety. The auxiliary material can also be a fiber-based grating. The grid can be woven, knitted, or nonwoven such as meltblown, needlepunched, or thermoformed loose woven fabrics. The support material can have multiple regions, which can be formed from the same type of grid or different types of grid, which together can form the support material in many different ways. For example, the fibers may be woven, knitted, braided, or otherwise bound together to form regular or irregular structures. The fibers can be tied together so that the resulting auxiliary material is relatively loose. Alternatively, the supplemental material may comprise tightly interconnected fibers. Auxiliary materials may be in the form of sheets, tubes, spirals, or any other structure that may include soft portions and/or stiffer reinforcing portions. The supplement may be configured such that certain areas may have denser fibers, while other areas may have less dense fibers. Fiber density can vary in different directions along one or more dimensions of the supplemental material, depending on the intended use of the supplemental material.
また、補助材は、積層複合材又はメルトロック相互結合ファイバなどのハイブリッド構造であることもできる。様々なハイブリッド構造補助材の例は、米国特許出願公開第２０１３／０１４６６４３号（発明の名称「Ａｄｈｅｓｉｖｅ Ｆｉｌｍ Ｌａｍｉｎａｔｅ」、２０１３年２月８日付けで出願）及び米国特許第７，６０１，１１８号（発明の名称「Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍｐｌａｎｔ Ａｎｄ Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅ Ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ Ｆｏｒ Ｕｓｉｎｇ Ｔｈｅ Ｓａｍｅ」、２００７年９月１２日付けで出願）に更に記載されている。これらの文献は、その全体が参照により組み込まれる。 The support material can also be a hybrid construction such as laminated composites or meltlock interconnected fibers. Examples of various hybrid structural aids include U.S. Patent Application Publication No. 2013/0146643, entitled "Adhesive Film Laminate," filed February 8, 2013, and U.S. Patent No. 7,601,118 ( and in the title of the invention "Minimally Invasive Medical Implant And Insertion Device And Method For Using The Same", filed September 12, 2007). These documents are incorporated by reference in their entireties.
補助材は、様々な物質から形成することができる。材料は、異なる目的のための様々な実施形態に使用され得る。材料は、組織内方成長を促進するために、組織に提供されるべき所望の治療に従って選択され得る。以下に記載された材料は、任意の所望の組み合わせで、補助材を形成するのに使用され得る。 Auxiliary materials can be formed from a variety of materials. Materials may be used in various embodiments for different purposes. Materials may be selected according to the desired treatment to be provided to the tissue to promote tissue ingrowth. The materials described below may be used in any desired combination to form the adjunct.
材料は、ホモポリマー及びコポリマーを含めた、生体吸収性及び生体適合性ポリマーを含み得る。ホモポリマー及びコポリマーの非限定例は、ｐ－ジオキサノン（ＰＤＯ又はＰＤＳ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸－コ－グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、トリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）、及びポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸－コ－乳酸）（ＰＬＡ／ＰＧＡ）（例えば、バイクリル、バイクリルラピッド、ポリゾーブ、及びバイオフィックスに使用されるＰＬＡ／ＰＧＡ材料）、ポリウレタン（例えば、エラスタン、バイオスパン、テコフレックス、バイオネート、及びペレセン繊維）、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物（例えば、グリアデル及びバイオデルポリマー）、ポリオキサエステル、ポリエステルアミド、及びチロシン系ポリエステルアミドを含む。また、コポリマーは、ポリ（乳酸－コ－ポリカプロラクトン）（ＰＬＡ／ＰＣＬ）、ポリ（Ｌ－乳酸－コ－ポリカプロラクトン）（ＰＬＬＡ／ＰＣＬ）、ポリ（グリコール酸－コ－トリメチレンカーボネート）（ＰＧＡ／ＴＭＣ）（（例えば、マクソン）、ポリ（グリコール酸－コ－カプロラクトン）（ＰＣＬ／ＰＧＡ）（例えば、モノクリル及びカプグリル）、ＰＤＳ／ＰＧＡ／ＴＭＣ（例えば、バイオシン）、ＰＤＳ／ＰＬＡ、ＰＧＡ／ＰＣＬ／ＴＭＣ／ＰＬＡ（例えば、カプロシン）、及びＬＰＬＡ／ＤＬＰＬＡ（例えば、オポティマ）も含み得る。 Materials can include bioabsorbable and biocompatible polymers, including homopolymers and copolymers. Non-limiting examples of homopolymers and copolymers are p-dioxanone (PDO or PDS), polyglycolic acid (PGA), poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA), polycaprolactone (PCL), trimethylene carbonate (TMC ), and polylactic acid (PLA), poly(glycolic-co-lactic) (PLA/PGA) (e.g. PLA/PGA materials used in vicryl, vicrylrapid, polyzorb, and biofix), polyurethanes (e.g. elastane, Biospun, Tecoflex, Bionate, and Perethene fibers), polyorthoesters, polyanhydrides (eg, Gliadel and Biodel polymers), polyoxaesters, polyesteramides, and tyrosine-based polyesteramides. Copolymers also include poly(lactic acid-co-polycaprolactone) (PLA/PCL), poly(L-lactic acid-co-polycaprolactone) (PLLA/PCL), poly(glycolic acid-co-trimethylene carbonate) (PGA /TMC) ((e.g. Maxon), Poly(glycolic acid-co-caprolactone) (PCL/PGA) (e.g. Monocryl and Capgril), PDS/PGA/TMC (e.g. Biocine), PDS/PLA, PGA/PCL /TMC/PLA (eg, Caprosin), and LPLA/DLPLA (eg, Opotima) may also be included.
本明細書で記載された補助材は、内部に、少なくとも１種の薬剤を放出可能に保持し得る。同薬剤は、多数の異なる薬剤から選択され得る。薬剤としては、本明細書に開示されるＭＭＰ阻害剤のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。 The adjuvants described herein can releasably retain at least one drug therein. The drug can be selected from many different drugs. Agents include, but are not limited to, any of the MMP inhibitors disclosed herein.
使用される他の薬剤は、例えば、抗菌剤及び抗生物質などの殺菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、成長因子、鎮痛薬、麻酔剤、組織マトリックス変性阻害剤、抗ガン剤、止血剤、並びに生物学的応答を引き起こす他の作用剤を含むが、これらに限定されない。 Other agents that are used are, for example, bactericidal agents such as antibacterials and antibiotics, antifungal agents, antiviral agents, anti-inflammatory agents, growth factors, analgesics, anesthetics, tissue matrix degeneration inhibitors, anticancer agents. , hemostatic agents, and other agents that elicit a biological response.
また、補助材は、活性剤、例えば、活性な細胞培養物（例えば、ダイス状の自家組織、幹細胞療法に使用される作用剤（例えば、Ｂｉｏｓｕｔｕｒｅｓ及びＣｅｌｌｅｒｉｘ Ｓ．Ｌ．）、止血剤、及び組織治癒剤も含み得る。止血剤の非限定例は、酸化再生セルロース（ＯＲＣ）（例えば、サージセル及びインターシード）などのセルロース、フィブリン／トロンビン（例えば、トロンビン－ＪＭＩ、タコシール、ティシール、フロシール、エヴィセル、タココンブ、ビボスタット、及びエベレスト）、自家血小板血漿、ゼラチン（例えば、ゲルフィルム及びゼルフォーム）、マイクロファイバ（例えば、ヤーン及び織物）などのヒアルロン酸若しくはヒアルロン酸に基づく他の構造物、又はヒアルロン酸ベースのヒドロゲルを含み得る。また、止血剤は、ポリマーシーラント、例えば、ウシ血清アルブミン及びグルタルアルデヒド、ヒト血清アルブミン及びポリエチレン架橋剤、並びにエチレングリコール及びトリメチレンカーボネートなども含み得る。ポリマー封止剤としては、Ｆｏｃａｌ Ｉｎｃ．により開発されたＦｏｃａｌＳｅａｌ手術用封止剤を挙げることができる。 Adjuvants may also include active agents such as active cell cultures (e.g., diced autologous tissue, agents used in stem cell therapy (e.g., Biosutures and Cellerix S.L.), hemostatic agents, and tissue Non-limiting examples of hemostatic agents include celluloses such as oxidized regenerated cellulose (ORC) (eg, Surgicel and Interseed), fibrin/thrombin (eg, thrombin-JMI, Tacoseal, Tissil, Floseal, Evisel, Hyaluronic acid or other structures based on hyaluronic acid, such as Octopus kelp, Vivostat, and Everest), autologous platelet plasma, gelatin (e.g., Gelfilm and Gelfoam), microfibers (e.g., yarns and fabrics), or hyaluronic acid-based Hemostatic agents can also include polymeric sealants such as bovine serum albumin and glutaraldehyde, human serum albumin and polyethylene crosslinkers, and ethylene glycol and trimethylene carbonate. and the FocalSeal surgical sealant developed by Focal Inc., Inc.
抗菌剤の非限定例は、銀イオン、アミノ配糖体、ストレプトマイシン、ポリペプチド、バシトラシン、トリクロサン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、デメクロサイクリン、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ニトロフラン、フラゾリドン、ニトロフラントイン、ベータ－ラクタム、ペニシリン、アモキシシリン、アモキシシリン＋、クラブラン酸、アズロシリン、フルクロキサシリン、チカルシリン、ピペラシリン＋、タゾバクタム、タゾシン、Ｂｉｏｐｉｐｅｒ ＴＺ、ゾシン、カルバペネム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム／ベタミプロン、キノロン、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、スルホンアミド、マフェニド、スルファセトアミド、スルファジアジン、銀スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、バクトリム、プロントシル、アンサマイシン、ゲルダナマイシン、ヘルビマイシン、フィダキソマイシン、グリコペプチド、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババシン、オリタバンシン、リンコサミド、クリンダマイシン、リンコマイシン、リポペプチド、ダプトマイシン、マクロライド、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、オキサゾリジノン、リネゾリド、アミノ配糖体、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロマイシン、パロモマイシン、セファロスポリン、セフトビプロール、セフトロザン、セフクリジン、フロモキセフ、モノバクタム、アズトレオナム、コリスチン、及びポリミキシンＢを含む。 Non-limiting examples of antibacterial agents include silver ions, aminoglycosides, streptomycin, polypeptides, bacitracin, triclosan, tetracycline, doxycycline, minocycline, demeclocycline, tetracycline, oxytetracycline, chloramphenicol, nitrofuran, furazolidone, Nitrofurantoin, beta-lactam, penicillin, amoxicillin, amoxicillin+, clavulanic acid, azlocillin, flucloxacillin, ticarcillin, piperacillin+, tazobactam, tazocine, Biopiper TZ, zocine, carbapenem, imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem, biapenem, panipenem/betamipron, quinolones, ciprofloxacin, enoxacin, gatifloxacin, gemifloxacin, levofloxacin, lomefloxacin, moxifloxacin, nalidixic acid, norfloxacin, sulfonamides, mafenide, sulfacetamide, sulfadiazine, silver sulfadiazine, sulfadimethoxine, sulfamethizole, sulfamethoxazole, sulfasalazine, sulfisoxazole, bactrim, prontosil, ansamycins, geldanamycin, herbimycin, fidaxomicin, glycopeptides, teicoplanin, vancomycin, telavancin, dalbavacin, oritavancin, lincosamide, clindamycin, lincomycin, lipopeptides, daptomycin, macrolides, azithromycin, clarithromycin, erythromycin, roxithromycin, telithromycin, spiramycin, oxazolidinone, linezolid, aminoglycosides, amikacin, gentamicin , kanamycin, neomycin, netilmicin, tobramycin, paromycin, paromomycin, cephalosporins, ceftobiprol, ceftrozane, cefclidine, flomoxef, monobactam, aztreonam, colistin, and polymyxin B.
抗真菌剤の非限定例は、トリクロサン、ポリエン、アムホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、リモシジン、アゾール、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、アリルアミン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、エキノカンジン、アニデュラファンジン、カスポファンジン、ミカファンジン、シクロピロックス、及び安息香酸を含む。 Non-limiting examples of antifungal agents include triclosan, polyene, amphotericin B, candicidin, filipino, hamycin, natamycin, nystatin, rimocidin, azole, imidazole, triazole, thiazole, allylamine, amorolfine, butenafine, naftifine, terbinafine, echinocandin, anidula Includes fungin, caspofungin, micafungin, ciclopirox, and benzoic acid.
抗ウイルス剤の非限定例は、脱殻阻害剤、例えば、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリルなど；逆転写阻害剤、例えば、アシクロビル、ラミブジン、アンチセンス、フォミビルセン、モルホリノ、リボザイム、リファンピシンなど；及び抗ウイルス薬、例えば、シアノビリン－Ｎ、グリフィスシン、シトビリン、α－ラウリル－Ｌ－アルギニンエチルエステル（ＬＡＥ）、並びに銀イオンを含む。 Non-limiting examples of antiviral agents include uncoating inhibitors such as amantadine, rimantadine, pleconaril, etc.; reverse transcription inhibitors such as acyclovir, lamivudine, antisense, fomivirsen, morpholinos, ribozymes, rifampicin, etc.; Examples include cyanovirin-N, Griffithsin, cytovirin, α-lauryl-L-arginine ethyl ester (LAE), and silver ions.
抗炎症剤の非限定例は、非ステロイド性抗炎症薬（例えば、サリチル酸塩、アスピリン、ジフルニサール、プロピオン酸誘導体、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、及びロキソプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、トルメチン、スリンダク、及びジクロフェナク）、エノール酸誘導体（例えば、ピロキシカム、メロキシカム、ドロキシカム、及びロルノキシカム）、アントラニル酸誘導体（例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、及びフルフェナム酸）、選択的ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ（セレブレックス）、パレコキシブ、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ）、スルホンアニリド、ニメスリド、及びクロニキシン）、免疫選択的抗炎症誘導体、副腎皮質ホルモン（例えば、デキサメタゾン）、及びｉＮＯＳ阻害剤を含む。 Non-limiting examples of anti-inflammatory agents include non-steroidal anti-inflammatory drugs (e.g. salicylates, aspirin, diflunisal, propionic acid derivatives, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, and loxoprofen), acetic acid derivatives (e.g. tolmetin, sulindac, and diclofenac), enolic acid derivatives (e.g., piroxicam, meloxicam, droxicam, and lornoxicam), anthranilic acid derivatives (e.g., mefenamic acid, meclofenamic acid, and flufenamic acid), selective COX-2 inhibitors (e.g., celecoxib (Celeb Rex), parecoxib, rofecoxib (Vioxx), sulfonanilide, nimesulide, and clonixin), immunoselective anti-inflammatory derivatives, corticosteroids (eg, dexamethasone), and iNOS inhibitors.
成長因子の非限定例は、細胞の成長、治癒、再形成、増殖、及び分化を刺激する細胞シグナル伝達分子である因子を含む。例示的な成長因子は、短い範囲（パラクリン）、長い範囲（エンドクリン）、又は自己刺激（オートクリン）であり得る。成長因子の更なる例は、成長ホルモン（例えば、組換え成長因子、ニュートロピン、ヒューマトロープ、ゲノトロピン、ノルディトロピン、サイゼン、オムニトロープ、及び生合成成長因子）、表皮成長因子（ＥＧＦ）（例えば、阻害剤、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、及びセツキシマブ）、へパリン結合ＥＧＦ様成長因子（例えば、エピレグリン、ベタセルリン、アンフィレグリン、及びエピジェン）、変異成長因子アルファ（ＴＧＦ－ａ）、ニューロレグリン１－４、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）（例えば、ＦＧＦ－１－２、ＦＧＦ２、ＦＧＦ１１－１４、ＦＧＦ１８、ＦＧＦ１５／１９、ＦＧＦ２１、ＦＧＦ２３、ＦＧＦ７、又はケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、ＦＧＦ１０、又はＫＧＦ２、及びフェニトイン）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）（例えば、ＩＧＦ－１、ＩＧＦ－２、及び血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ））、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）（例えば、阻害剤、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－Ｂ、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－Ｄ、及びベカプレルミン）を含む。 Non-limiting examples of growth factors include factors that are cell signaling molecules that stimulate cell growth, healing, remodeling, proliferation, and differentiation. Exemplary growth factors can be short-range (paracrine), long-range (endocrine), or self-stimulatory (autocrine). Further examples of growth factors are growth hormones (e.g. recombinant growth factors, neutropins, humatropes, genotropins, norditropins, saizen, omnitropes, and biosynthetic growth factors), epidermal growth factors (EGF) (e.g. inhibitors, gefitinib, erlotinib, afatinib, and cetuximab), heparin-binding EGF-like growth factors (e.g., epiregulin, betacellulin, amphiregulin, and epigen), mutant growth factor alpha (TGF-a), neuroregulin 1- 4, fibroblast growth factor (FGF) (for example, FGF-1-2, FGF2, FGF11-14, FGF18, FGF15/19, FGF21, FGF23, FGF7, or keratinocyte growth factor (KGF), FGF10, or KGF2; and phenytoin), insulin-like growth factors (IGF) (eg, IGF-1, IGF-2, and platelet-derived growth factor (PDGF)), vascular endothelial growth factors (VEGF) (eg, inhibitors, bevacizumab, ranibizumab, VEGF -A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, and becapermin).
成長因子の更なる非限定例は、サイトカイン、例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）（例えば、炎症応答を阻害する阻害剤並びに組換えＤＮＡ技術を使用して及び組換え酵母由来ソースにより製造されたＧＭ－ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）（例えば、フィルグラスティム、レノグラスティム、及びニューポジェン）、組織成長因子ベータ（ＴＧＦ－Ｂ）、レプチン、及びインターロイキン（ＩＬ）（例えば、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－１ｂ、カナキヌマブ、ＩＬ－２、アルデスロイキン、インテルキング、デニロイキン、ジフチトックス、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、及びオプレルベキン）を含む。成長因子の非限定例は、エリスロポエチン（例えば、ダルベポエチン、エポセプト、ダイネポ、エポマックス、ネオレコルモン、シラポ、及びレタクリット）を更に含む。 Further non-limiting examples of growth factors are cytokines such as granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) (e.g., inhibitors that inhibit inflammatory responses and sources using recombinant DNA technology and recombinant yeast). GM-CSF (manufactured by Co., Ltd.), granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) (e.g., filgrastim, lenograstim, and neupogen), tissue growth factor beta (TGF-B), leptin, and interleukin ( IL) (e.g., IL-1a, IL-1b, canakinumab, IL-2, aldesleukin, interking, denileukin, diftitox, IL-3, IL-6, IL-8, IL-10, IL-11, and Oprelvekin). Non-limiting examples of growth factors further include erythropoietins (eg, darbepoetin, epocept, dynepo, epomax, neorecormone, cirapo, and letacrit).
鎮痛薬の非限定例は、麻酔剤、オピオイド、モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、非麻酔剤、パラセタモール、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、及びフルピルチンを含む。 Non-limiting examples of analgesics include anesthetics, opioids, morphine, codeine, oxycodone, hydrocodone, buprenorphine, tramadol, non-anesthetics, paracetamol, acetaminophen, NSAIDs, and flupirtine.
麻酔剤の非限定例は、局所麻酔剤（例えば、リドカイン、ベンゾカイン、及びロピバカイン）及び全身麻酔剤を含む。 Non-limiting examples of anesthetics include local anesthetics (eg, lidocaine, benzocaine, and ropivacaine) and general anesthetics.
抗ガン剤の非限定例は、モノクローナル抗体、ベバシズマブ（アバスチン）、細胞／化学遊走剤、アルキル化剤（例えば、二官能性化合物、シクロホスファミド、メクロレタミン、クロラムブシル、メルファラン、単官能性化合物、ニトロソ尿素、及びテモゾロミド）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、及びバルルビシン）、細胞骨格破壊剤（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、微小管機能を阻害することにより細胞***を制限するエポチロン剤、細胞***又は特定の細胞機能に必要とされる様々な酵素をブロックする阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（例えば、ボリノスタット及びロミデプシン）、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン及びトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、及びタフルポシド）、キナーゼ阻害剤（例えば、ボルテゾミブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ベムラフェニブ、及びビスモデジブ）、ヌクレオチド類似体（例えば、アザシチジン、アザチオプリン、カペシタビン、シタラビン、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、５－ＦＵ、アドルシル、カラック、エフジックス、エフデックス、フルオロプレックス、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、及びチオグアニン）、ＤＮＡを開裂させ、ＤＮＡの巻戻し／巻取りを中断させるペプチド抗生物質（例えば、ブレオマイシン及びアクチノマイシン）、ＤＮＡに架橋し、ＤＮＡの修復及び／又は合成を阻害するプラチナ系抗新生物剤（例えば、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、及びエロキサチン）、レチノイド（例えば、トレチノイン、アルトレチノイン、及びベクサロテン）、有糸***及び微小管形成を阻害するビンカアルカロイド剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン）、抗イレウス剤、運動促進剤、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス）、血液アスペクト改変剤（例えば、血管拡張剤、バイアグラ及びニフェジピン）、３－ヒドロキシ－３－メチル－グルタリル－ＣｏＡ（ＨＭＧ ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（例えば、アトルバスタチン）、及び抗血管新生剤を含む。 Non-limiting examples of anticancer agents include monoclonal antibodies, bevacizumab (Avastin), cell/chemotaxis agents, alkylating agents (e.g., bifunctional compounds, cyclophosphamide, mechlorethamine, chlorambucil, melphalan, monofunctional compounds , nitrosoureas, and temozolomide), anthracyclines (e.g., daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, mitoxantrone, and valrubicin), cytoskeletal disruptors (e.g., paclitaxel and docetaxel), cellular by inhibiting microtubule function epothilone agents that limit division; inhibitors that block cell division or various enzymes required for specific cellular functions; histone deacetylase inhibitors (e.g., vorinostat and romidepsin); topoisomerase I inhibitors (e.g., irinotecan and topotecan), topoisomerase II inhibitors (e.g., etoposide, teniposide, and tafluposide), kinase inhibitors (e.g., bortezomib, erlotinib, gefitinib, imatinib, vemurafenib, and bismodesib), nucleotide analogs (e.g., azacitidine, azathioprine, capecitabine, cytarabine, doxifluridine, fluorouracil, 5-FU, adrucil, carac, fzix, fdex, fluoroplex, gemcitabine, hydroxyurea, mercaptopurine, and thioguanine), cleaves DNA and unwinds/winds it Disrupting peptide antibiotics (e.g., bleomycin and actinomycin), platinum-based antineoplastic agents that crosslink DNA and inhibit DNA repair and/or synthesis (e.g., carboplatin, cisplatin, oxaliplatin, and eloxatine), retinoids (e.g., tretinoin, altretinoin, and bexarotene), vinca alkaloids that inhibit mitosis and microtubule formation (e.g., vinblastine, vincristine, vindesine, vinorelbine), antiileus agents, prokinetic agents, immunosuppressants (e.g., , tacrolimus), blood aspect modifiers (eg, vasodilators, Viagra and nifedipine), 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA (HMG CoA) reductase inhibitors (eg, atorvastatin), and anti-angiogenic agents including.
また、例示的な薬剤は、創傷治癒に受動的に寄与する作用剤、例えば、栄養、酸素排除剤、アミノ酸、コラーゲン合成剤、グルタミン、インスリン、ブチレート、及びデキストランなども含む。また、例示的な薬剤は、抗接着剤も含む。その非限定例は、ヒアルロン酸／カルボキシメチルセルロース（ｓｅｐｒａｆｉｌｍ）、酸化再生セルロース（Ｉｎｔｅｒｃｅｅｄ）、及びイコデキストリン４％（Ｅｘｔｒａｎｅａｌ、Ａｄｅｐｔ）も含む。 Exemplary agents also include agents that passively contribute to wound healing, such as nutrients, oxygen scavengers, amino acids, collagen synthesis agents, glutamine, insulin, butyrate, and dextran. Exemplary agents also include anti-adhesive agents. Non-limiting examples thereof also include hyaluronic acid/carboxymethylcellulose (seprafilm), oxidized regenerated cellulose (Interceed), and icodextrin 4% (Extraneal, Adept).
記載された技術に基づく補助材は、例えば、組織内成長に対して、所望の様式で所望の効果を提供するために、多くの異なる方法で、少なくとも１種の薬剤（例えば、ＭＭＰ阻害剤）と関連付けられ得る。少なくとも１種の薬剤は、施療部位において、所望の治癒プロセスをトリガするために、複数の空間的及び時間的パターンにおいて、補助材から放出されるように構成され得る。薬剤は、補助材内に配置され、補助材に結合し、補助材内に組み込まれ、補助材内に分散され、又は補助材と他の方法で関連付けられ得る。例えば、補助材は、内部に、１種以上の異なる薬剤を放出可能に保持している、１つ以上の領域を有し得る。この領域は、様々なサイズ及び形状の、様々な方法で内部に薬剤を保持する、別個のリザーバであるか、又は補助材内の他の別個の、若しくは連続した領域であることができる。いくつかの態様では、補助材の特定の構成により、１種の薬剤又は２種以上の異なる薬剤を、内部に放出可能に保持することができる。 Adjuvant materials based on the described technology can be combined with at least one drug (e.g., MMP inhibitor) in a number of different ways to provide the desired effect in the desired manner, e.g., on tissue ingrowth. can be associated with At least one drug may be configured to be released from the adjunct in multiple spatial and temporal patterns to trigger the desired healing process at the treatment site. The agent may be disposed within, bound to, incorporated within, dispersed within, or otherwise associated with the adjunct material. For example, the adjuvant may have one or more regions that releasably retain one or more different agents therein. This region can be a separate reservoir, or other separate or continuous region within the adjunct, of various sizes and shapes, holding the drug therein in various ways. In some aspects, the particular configuration of the adjuvant can releasably retain one drug or two or more different drugs therein.
薬剤が補助材内に配置される方法に関わらず、有効量の少なくとも１種の薬剤が、容器、例えば、マイクロカプセル、マイクロビーズ、又は任意の他の容器の形態にあることができるペレット内に封入され得る。この容器は、生体吸収性ポリマーから形成され得る。 Regardless of how the agents are placed within the adjuvant, an effective amount of at least one agent is within a pellet, which can be in the form of a container, e.g., microcapsules, microbeads, or any other container. can be encapsulated. The container may be formed from a bioabsorbable polymer.
補助材からの少なくとも１種の薬剤の標的化運搬及び放出は、様々な要因に応じた多くの方法において達成され得る。一般的に、少なくとも１種の薬剤は、薬剤が補助材料の組織への運搬後実質的に直ちに放出されるように、ボーラス投与量として、補助材料から放出され得る。あるいは、少なくとも１種の薬剤は、特定の期間にわたって、補助材料から放出され得るが、同期間は、数分、数時間、数日以上であり得る。タイミングを合わせた放出（timed release）の速度及び放出される薬剤量は、様々な要因、例えば、薬剤が放出される領域の分解速度、補助材内に薬剤を保持するのに使用される１つ以上のコーティング又は他の構造の分解速度、施療部位の環境条件、及び様々な他の要因により決まり得る。いくつかの態様では、補助材が内部に配置された２つ以上の薬剤を有する場合、第１の薬剤のボーラス投与量放出は、第１の薬剤が放出された後に放出し始めるように、第２の薬剤の放出を調節し得る。補助材は、複数の薬剤を含み得るが、同薬剤はそれぞれ、１種以上の他の薬剤の放出に、任意の適切な方法で影響を及ぼし得る。 Targeted delivery and release of at least one drug from an adjuvant can be achieved in a number of ways depending on various factors. Generally, the at least one drug can be released from the supplemental material as a bolus dose such that the drug is released substantially immediately after delivery of the supplemental material to the tissue. Alternatively, the at least one drug may be released from the auxiliary material over a period of time, which may be minutes, hours, days or more. The rate of timed release and the amount of drug released depends on a variety of factors, such as the rate of degradation of the area from which the drug is released, the one used to retain the drug within the adjuvant. It may depend on the rate of degradation of these coatings or other structures, environmental conditions at the treatment site, and various other factors. In some aspects, when the adjuvant has two or more drugs disposed therein, the bolus dose release of the first drug is such that the release begins after the first drug is released. The release of two drugs can be modulated. The adjuvant may contain multiple agents, each of which may affect the release of one or more other agents in any suitable manner.
ボーラス投与量として又はタイミングを合わせた放出としての少なくとも１種の薬剤の放出は、補助材料の組織への運搬後実質的に直ちに生じてもよいし若しくは開始してもよいし、又は所定のタイミングまで遅延されてもよい。遅延は、補助材又は１つ以上のその領域の構造及び性質により決まり得る。 Release of the at least one drug as a bolus dose or as a timed release may occur or begin substantially immediately after delivery of the supplemental material to the tissue, or may occur at predetermined times. may be delayed until The retardation may depend on the structure and properties of the adjunct or one or more of its regions.
創傷治癒の一時的な阻害
更なる態様では、本明細書では、手術用ステープラによる組織の外科的ステープリング直後に手術部位で創傷治癒を一時的に阻害するための方法が提供される。本方法は、補助材を手術用ステープラのエンドエフェクタに取り付けることと、カートリッジアセンブリとエンドエフェクタのアンビルとの間に組織を係合させることと、
エンドエフェクタを作動させて、カートリッジアセンブリから組織内へステープルを排出することと、を含み得る。ステープルは、補助材を通って延在して、補助材を手術部位に保持する。複数のステープル（例えば、ステープル脚部及び／又は冠部）の一部及び／又は補助材のうちの少なくとも１つは、放出可能な有効量の少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤を含むことができる。本明細書の装置及び方法に従って放出されるＭＭＰ阻害剤に関して本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、組織ステープリング直後の１～４日間にわたって組織の強度を増加させる程度に少なくとも１種のＭＭＰを阻害するのに十分なＭＭＰ阻害剤の量を意味する。組織内のステープリング部位におけるＭＭＰ阻害剤の放出は、組織内の創傷治癒中のＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を所定の様式で防止する。更に、ステープリング部位におけるＭＭＰ阻害剤の放出は、創傷部位における炎症を阻害することによって、創傷治癒の炎症段階の間に生じ得る免疫細胞（マクロファージ、好中球、又はＴ細胞など）の浸潤を減少させることができる。
Temporarily Inhibiting Wound Healing In a further aspect, provided herein are methods for temporarily inhibiting wound healing at a surgical site immediately following surgical stapling of tissue with a surgical stapler. The method includes attaching a support member to an end effector of a surgical stapler, engaging tissue between a cartridge assembly and an anvil of the end effector;
actuating the end effector to eject the staples from the cartridge assembly into the tissue. Staples extend through the adjunct to hold the adjunct to the surgical site. At least one of the portions and/or adjuncts of the plurality of staples (eg, staple legs and/or crowns) can include a releasable effective amount of at least one MMP inhibitor. As used herein with respect to an MMP inhibitor released according to the devices and methods herein, the term "effective amount" means an amount sufficient to increase tissue strength over a period of 1-4 days immediately following tissue stapling. It means an amount of MMP inhibitor sufficient to inhibit at least one MMP. Release of MMP inhibitors at the site of stapling within the tissue prevents MMP-mediated extracellular matrix degeneration during wound healing within the tissue in a predetermined manner. Furthermore, the release of MMP inhibitors at the site of stapling reduces the infiltration of immune cells (such as macrophages, neutrophils, or T cells) that can occur during the inflammatory phase of wound healing by inhibiting inflammation at the wound site. can be reduced.
いくつかの実施では、ＭＭＰ阻害剤は、ステープル及び／又は補助材から、ステープル挿入後２～３日間、周囲組織内に放出されるように構成することができる。例えば、ＭＭＰ阻害剤は、組織内へのステープル挿入の約４８時間後に分解し始め、次の２４～３６時間（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、又は３６時間）その内容物を放出し始める吸収性ポリマー（本明細書に開示される吸収性ポリマーのいずれかなど）に封入することができる。 In some implementations, the MMP inhibitor can be configured to be released from the staple and/or adjunct into the surrounding tissue for 2-3 days after staple insertion. For example, MMP inhibitors begin to degrade about 48 hours after staple insertion into tissue, and for the next 24-36 hours (eg, about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, or 36 hours) can be encapsulated in an absorbent polymer (such as any of the absorbent polymers disclosed herein) that begins to release its contents.
十分な量のＭＭＰ阻害剤が、複数のステープル及び／又は補助材料から放出され、ステープル挿入直後に組織ステープリング部位において発現される１種以上のＭＭＰ阻害剤（例えば、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ８、及び／又はＭＭＰ９など、組織ステープリング直後の１～４日間以内に発現されるＭＭＰ阻害剤）のタンパク質分解活性の少なくとも５％（５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％のいずれか）を阻害することができる。いくつかの実施では、十分な量のＭＭＰ阻害剤が、組織内へのステープル挿入後に、複数のステープル及び／又は補助材から放出され、ステープルを取り囲む創傷部位内の少なくとも約０．１ｎＭ～約５００μＭ、例えば、約０．１ｎＭ、０．２ｎＭ、０．３ｎＭ、０．４ｎＭ、０．５ｎＭ、０．６ｎＭ、０．７ｎＭ、０．８ｎＭ、０．９ｎＭ、１ｎＭ、２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｖ、９ｎＭ、１０ｎＭ、１１ｎＭ、１２ｎＭ、１３ｎＭ、１４ｎＭ、１５ｎＭ、１ｎＭ６ｎＭ、１７ｎＭ、１８ｎＭ、１９ｎＭ、２０ｎＭ、２１ｎＭ、２２ｎＭ、２３ｎＭ、２４ｎＭ、２５ｎＭ、３０ｎＭ、３５ｎＭ、４０ｎＭ、４５ｎＭ、５０ｎＭ、５５ｎＭ、６０ｎＭ、６５ｎＭ、７０ｎＭ、７５ｎＭ、８０ｎＭ、８５ｎＭ、９０ｎＭ、９５ｎＭ、１００ｎＭ、２００ｎＭ、３００ｎＭ、４００ｎＭ、５００ｎＭ、６００ｎＭ、７００ｎＭ、８００ｎＭ、９００ｎＭ、１μＭ、２μＭ、３μＭ、４μＭ、５μＭ、１０μＭ、１５μＭ、２０μＭ、２５μＭ、３０μＭ、３５μＭ、４０μＭ、４５μＭ、５０μＭ、５５μＭ、６０μＭ、６５μＭ、７０μＭ、７５μＭ、８０μＭ、８５μＭ、９０μＭ、９５μＭ、１００μＭ、１２５μＭ、１５０μＭ、１７５μＭ、２００μＭ、２２５μＭ、２５０μＭ、２７５μＭ、３００μＭ、３２５μＭ、３５０μＭ、３７５μＭ、４００μＭ、４２５μＭ、４５０μＭ、４７５μＭ、又は５００μＭ以上のいずれか（これらの値の間に含まれる数を含む）のＭＭＰ阻害剤の濃度を確保する。 Sufficient amounts of MMP inhibitors are released from the plurality of staples and/or adjunct materials such that one or more MMP inhibitors (e.g., MMP1, MMP2, MMP8, and at least 5% (5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100%) can be done. In some implementations, a sufficient amount of the MMP inhibitor is released from the plurality of staples and/or adjuncts after insertion of the staples into the tissue to be at least about 0.1 nM to about 500 μM within the wound site surrounding the staples. , for example about 0.1 nM, 0.2 nM, 0.3 nM, 0.4 nM, 0.5 nM, 0.6 nM, 0.7 nM, 0.8 nM, 0.9 nM, 1 nM, 2 nM, 3 nM, 4 nM, 5 nM, 6nM, 7nM, 8v, 9nM, 10nM, 11nM, 12nM, 13nM, 14nM, 15nM, 1nM 6nM, 17nM, 18nM, 19nM, 20nM, 21nM, 22nM, 23nM, 24nM, 25nM, 30nM, 35nM, 40nM, 45nM, 50nM, 55 nM, 60 nM, 65 nM, 70 nM, 75 nM, 80 nM, 85 nM, 90 nM, 95 nM, 100 nM, 200 nM, 300 nM, 400 nM, 500 nM, 600 nM, 700 nM, 800 nM, 900 nM, 1 μM, 2 μM, 3 μM, 4 μM, 5 μM, 10 μM, 15 μM 20 μM, 25 μM, 30 μM, 35 μM, 40 μM, 45 μM, 50 μM, 55 μM, 60 μM, 65 μM, 70 μM, 75 μM, 80 μM, 85 μM, 90 μM, 95 μM, 100 μM, 125 μM, 150 μM, 175 μM, 200 μM, 225 μM, 250 μM, 3075 μM, 275 μM Ensure a concentration of MMP inhibitor of at least 325 μM, 350 μM, 375 μM, 400 μM, 425 μM, 450 μM, 475 μM, or 500 μM or greater, including numbers contained between these values.
更なる実施において、組織へのステープル挿入後、複数のステープル及び／又は補助材からＭＭＰ阻害剤が放出されると、ステープル挿入部位を直接取り囲むＥＣＭ中のコラーゲン繊維の産生及び維持の増加により、創傷部位における組織の強度が増加する。いくつかの実施形態では、少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤で放出可能にコーティングされたステープル及び／又は補助材を取り囲む組織は、少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤で放出可能にコーティングされていないステープル及び／又は補助材を取り囲む組織と比較して、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％以上増加したコラーゲンを含有する。 In a further implementation, release of MMP inhibitors from a plurality of staples and/or adjuncts following staple insertion into tissue may result in increased production and maintenance of collagen fibers in the ECM immediately surrounding the staple insertion site, resulting in increased wound healing. Tissue strength at the site increases. In some embodiments, the tissue surrounding the at least one MMP inhibitor releasably coated staple and/or adjuvant comprises staples and/or not releasably coated with at least one MMP inhibitor. or at least about 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65% compared to the tissue surrounding the adjunct %, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, or 100% or more collagen.
ステープル挿入直後、血塊周囲の細胞が、炎症性サイトカインと、創傷部位に様々な細胞を誘引する成長因子とを放出する。具体的には、組織損傷後、マクロファージ及び好中球が刺激されて、反応性酸素種（ＲＯＳ）及びＭＭＰ（例えば、ＭＭＰ２、ＭＭＰ８、及び／又はＭＭＰ９）を生成し、細胞接着及びＥＣＭ再形成を促進する。例えば、ＭＭＰ２の発現は、創傷治癒における強化されたケラチノサイト移行中のラミニン－３３２の発現と一致する。ＭＭＰ２及びＭＭＰ９の両方が、ラミニン－３２２のγ－２鎖を切断することができるため、それらは、ＥＧＦ受容体に結合して、創傷マトリックスにおけるケラチノサイトの細胞移動を引き起こす遊走促進ＥＧＦ様フラグメントをもたらす。 Immediately after staple insertion, cells surrounding the clot release inflammatory cytokines and growth factors that attract various cells to the wound site. Specifically, following tissue injury, macrophages and neutrophils are stimulated to produce reactive oxygen species (ROS) and MMPs (e.g., MMP2, MMP8, and/or MMP9) to promote cell adhesion and ECM remodeling. promote For example, MMP2 expression is consistent with laminin-332 expression during enhanced keratinocyte migration in wound healing. Since both MMP2 and MMP9 are able to cleave the γ-2 chain of laminin-322, they yield migration-promoting EGF-like fragments that bind to the EGF receptor and cause cell migration of keratinocytes in the wound matrix. .
創傷治癒の炎症段階の間、フィブロネクチン及び他のＥＣＭタンパク質フラグメントは、単球を血流から創傷部位に誘引することができる。創傷部位での相互作用により、単球は、ＲＯＳ、ＭＭＰ、及び血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、トランスフォーミング成長因子－β（ＴＧＦ－β）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、及び線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）などの複数の成長因子に分化される。マクロファージを刺激することができる因子の１つはアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）である。レニン－アンジオテンシン系（ＲＡＳ）は、ホルモンペプチドのアンジオテンシンを調節し、最終的に主要エフェクタ－ＡｎｇＩＩを生成する経路である。このエフェクタは、マクロファージ、好中球、線維芽細胞、及び内皮細胞中に存在する。ＡｎｇＩＩと結合すると、マクロファージなどの炎症性細胞は、ＲＯＳ及びＭＭＰを生成して、その後、ケラチノサイト及びその他の炎症促進創傷細胞の移動及び増殖を促進する。 During the inflammatory phase of wound healing, fibronectin and other ECM protein fragments can attract monocytes from the bloodstream to the wound site. Through interactions at the wound site, monocytes are mediated by ROS, MMPs, and platelet-derived growth factor (PDGF), transforming growth factor-β (TGF-β), vascular endothelial growth factor (VEGF), and fibroblast growth. Differentiate into multiple growth factors such as FGF (FGF). One of the factors that can stimulate macrophages is Angiotensin II (AngII). The renin-angiotensin system (RAS) is the pathway that regulates the hormonal peptide angiotensin and ultimately produces the major effector-AngII. This effector is present in macrophages, neutrophils, fibroblasts, and endothelial cells. Upon binding AngII, inflammatory cells such as macrophages generate ROS and MMPs that subsequently promote migration and proliferation of keratinocytes and other pro-inflammatory wound cells.
したがって、いくつかの態様では、十分な量のＭＭＰ阻害剤が、複数のステープル及び／又は補助材から放出されて、１つ以上の炎症促進免疫細胞（マクロファージ、好中球、又はＴ細胞）を、ステープル挿入部位を取り囲む創傷内への浸潤を防止するか又は（１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかだけ）減少させる。更に、十分な量のＭＭＰ阻害剤が、複数のステープル及び／又は補助材から放出されて、創傷部位において、１つ以上の炎症促進物質又は酵素（例えば、ＲＯＳ、ＰＤＧＦ、ＴＧＢ、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、又はＡｎｇＩＩのうちの１つ以上）の発現を防止するか又は（１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は１００％のいずれかだけ）減少させる。 Thus, in some aspects, a sufficient amount of the MMP inhibitor is released from multiple staples and/or adjuncts to activate one or more proinflammatory immune cells (macrophages, neutrophils, or T cells). , prevent infiltration into the wound surrounding the staple insertion site or (either 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or 100% only). Additionally, a sufficient amount of the MMP inhibitor is released from the plurality of staples and/or adjuncts such that one or more pro-inflammatory substances or enzymes (e.g., ROS, PDGF, TGB, VEGF, FGF, ROS, PDGF, TGB, VEGF, FGF, or one or more of AngII) or (either 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, or 100%) only).
更なる実施形態では、十分な量の１つ以上のＭＭＰ阻害剤が、ステープル及び／又は補助材から放出されて、ステープル挿入後１～４日（例えば、１、２、３又は４日間のいずれか）以内のＥＣＭ中のコラーゲン分解を防止するか又は減少させる。例えば、本明細書に開示される手術用ステープリング装置及び方法によるＭＭＰ阻害剤の使用により、１種以上のＭＭＰ阻害剤が存在しない場合に生じるＥＣＭコラーゲン分解量よりも、ステープル挿入部位を直接取り囲むＥＣＭ中のコラーゲン分解を５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％のいずれかだけ低減させ得る。 In a further embodiment, a sufficient amount of one or more MMP inhibitors is released from the staple and/or adjuvant such that 1-4 days (e.g., any of 1, 2, 3 or 4 days) after staple insertion. or) prevent or reduce collagen degradation in the ECM within the For example, the use of MMP inhibitors in accordance with the surgical stapling devices and methods disclosed herein results in a greater amount of ECM collagen degradation directly surrounding the staple insertion site than would occur in the absence of one or more MMP inhibitors. Collagen degradation in ECM by 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% , 80%, 85%, 90%, 95%, or 100%.
本発明には従来の低侵襲性及び開放手術用器具における用途、並びにロボット支援手術における用途があることを当業者は認識するであろう。 Those skilled in the art will recognize that the present invention has application in conventional minimally invasive and open surgical instrumentation, as well as application in robotic-assisted surgery.
本明細書に開示される装置は、１回の使用後に廃棄されるように設計することができ、又は複数回使用されるように設計することができる。しかしながら、いずれの場合も、装置は、少なくとも１回の使用後に再使用のために再調整することができる。再調整には、装置の分解工程、それに続く洗浄工程又は特定の部品の交換工程、及びその後の再組み立て工程の任意の組み合わせを含むことができる。特に、装置は分解することができ、装置の任意の数の特定の部品又は部分を、任意の組み合わせで選択的に交換するか又は取り外すことができる。特定の部分を洗浄及び／又は交換した後、装置を後の使用のために、再調整施設で、又は外科手技の直前に外科チームによってのいずれかで再組み立てすることができる。当業者であれば、装置の再調整が、分解、洗浄／交換、及び再組み立てのための様々な技術を利用できることを理解するであろう。こうした技術の使用、及び結果として得られる再調整された装置は、全て本出願の範囲内にある。 The devices disclosed herein can be designed to be discarded after a single use, or can be designed to be used multiple times. In either case, however, the device can be reconditioned for reuse after at least one use. Reconditioning can include any combination of the steps of disassembly of the device, followed by cleaning or replacement of certain parts, and subsequent reassembly. In particular, the device can be disassembled and any number of the particular parts or portions of the device can be selectively replaced or removed in any combination. After cleaning and/or replacing particular parts, the device can be reassembled for later use either at a reconditioning facility or by the surgical team immediately prior to the surgical procedure. Those skilled in the art will appreciate that reconditioning of the device can utilize a variety of techniques for disassembly, cleaning/replacement, and reassembly. Use of such techniques, and the resulting reconditioned device, are all within the scope of the present application.
追加の例示的な構造及び構成要素は、米国特許出願第＿＿＿＿＿＿号［４７３６４－２６７Ｆ０１ＵＳ／ＥＮＤ８２２５ＵＳＮＰ］の「Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｓｔａｐｌｅｒ ｗｉｔｈ Ｅｎｄ Ｅｆｆｅｃｔｏｒ Ｃｏａｔｉｎｇ」、同第＿＿＿＿＿＿号［４７３６４－２６８Ｆ０１ＵＳ／ＥＮＤ７３５３ＵＳＮＰ］の「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｔｒｉｘ Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｔｉｓｓｕｅ Ｓｔａｐｌｉｎｇ」、及び同第＿＿＿＿＿＿号の［４７３６４－２６９Ｆ０１ＵＳ／ＥＮＤ７３５５ＵＳＮＰ］の「Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｆａｓｔｅｎｅｒ ｗｉｔｈ Ｂｒｏａｄ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ ＭＭＰ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」に記載されており、これらの出願は本願と同日付で提出されており、引用により全文を本願に組み込む。 Additional exemplary structures and components are described in U.S. Patent Application No. ________ [47364-267F01US/END8225USNP], "Surgical Stapler with End Effector Coating"; Metalloproteinases Following Tissue Stapling," and "Surgical Faster with Broad Spectrum MMP Inhibitors," in [47364-269F01US/END7355USNP], Ibid. is hereby incorporated by reference in its entirety.
当業者には、上述の実施形態に基づいて本発明の更なる特徴及び利点が認識されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって示される場合を除き、具体的に示され説明される内容により限定されるものではない。本明細書において引用されている全ての刊行物及び参照文献は、それらの全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれている。 Those skilled in the art will recognize further features and advantages of the present invention based on the above-described embodiments. Accordingly, the invention is not to be limited by what has been particularly shown and described, except as indicated by the appended claims. All publications and references cited herein are expressly incorporated herein by reference in their entireties.
〔実施の態様〕
（１） 手術用ステープラと共に使用するためのステープルカートリッジアセンブリであって、
複数のステープル空洞を有するカートリッジ本体であって、各ステープル空洞が、複数の手術用ステープルのうちの１つを内部に配置した、カートリッジ本体を含み、
前記複数のステープルの一部のうちの少なくとも１つが、組織内の創傷治癒中に、ＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性及び炎症の少なくとも一方を所定の様式で防止するのに有効である、有効量の少なくとも１種のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤を含む、ステープルカートリッジアセンブリ。
（２） 前記少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤が、前記複数のステープルの少なくとも一部に配置されている、実施態様１に記載のアセンブリ。
（３） 前記カートリッジ本体に放出可能に保持され、前記カートリッジ本体内の前記ステープルの配備によって組織に送達されるように構成された生体適合性補助材を更に含み、有効量の少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤が、前記補助材内に配置され、前記補助材から放出可能である、実施態様１に記載のアセンブリ。
（４） 前記ＭＭＰ阻害剤が、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７、ＭＭＰ１９、ＭＭＰ２３Ａ、ＭＭＰ２３Ｂ、ＭＭＰ２５、ＭＭＰ２５、ＭＭＰ２６、ＭＭＰ２７、及びＭＭＰ２８のうちの１つ以上を阻害するように構成されている、実施態様１に記載のアセンブリ。
（５） 前記ＭＭＰ阻害剤が、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロメリシン、又は膜型ＭＭＰを阻害するように構成されている、実施態様１に記載のアセンブリ。
[Mode of implementation]
(1) A staple cartridge assembly for use with a surgical stapler comprising:
a cartridge body having a plurality of staple cavities, each staple cavity having one of a plurality of surgical staples disposed therein;
wherein at least one of a portion of the plurality of staples is effective to prevent at least one of MMP-mediated extracellular matrix degeneration and inflammation during wound healing in a tissue in a predetermined manner; A staple cartridge assembly comprising an amount of at least one matrix metalloproteinase (MMP) inhibitor.
(2) The assembly of Claim 1, wherein the at least one MMP inhibitor is disposed on at least a portion of the plurality of staples.
(3) an effective amount of at least one MMP, further comprising a biocompatible adjuvant material releasably retained in the cartridge body and configured to be delivered to tissue upon deployment of the staples in the cartridge body; 2. The assembly of embodiment 1, wherein an inhibitor is disposed within and releasable from the auxiliary material.
(4) the MMP inhibitor is MMP1, MMP2, MMP3, MMP7, MMP8, MMP9, MMP10, MMP11, MMP12, MMP13, MMP14, MMP15, MMP16, MMP17, MMP19, MMP23A, MMP23B, MMP25, MMP25, MMP26, MMP27 , and MMP28.
(5) The assembly of embodiment 1, wherein the MMP inhibitor is configured to inhibit collagenase, gelatinase, stromelysin, or membrane-type MMPs.
（６） 前記ＭＭＰ阻害剤が、ＭＭＰ９を阻害するように構成されている、実施態様１に記載のアセンブリ。
（７） 前記ＭＭＰ阻害剤が、メタロプロテイナーゼ（ＴＩＭＰ）の組織阻害剤である、実施態様１に記載のアセンブリ。
（８） 前記ＴＩＭＰが、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４のうちの少なくとも１つである、実施態様１に記載のアセンブリ。
（９） 前記ＭＭＰ阻害剤が、ヒドロキシメート、カルボキシレート、カルバモイルホスホネート、ヒドロキシ尿素、ヒドラジン、β－ラクタム、スクアリン酸、窒素配位子、チオール、及びホスフィニルのうちの１つ以上である、実施態様１に記載のアセンブリ。
（１０） 前記ＭＭＰ阻害剤は、前記ステープルの配備後に、炎症誘発細胞が前記組織に誘引されることを防止するように構成されている、実施態様１に記載のアセンブリ。
(6) The assembly of embodiment 1, wherein said MMP inhibitor is configured to inhibit MMP9.
(7) The assembly of embodiment 1, wherein said MMP inhibitor is a tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP).
(8) The assembly of claim 1, wherein the TIMP is at least one of TIMP1, TIMP2, TIMP3, and TIMP4.
(9) Embodiments wherein said MMP inhibitor is one or more of hydroxymates, carboxylates, carbamoylphosphonates, hydroxyureas, hydrazines, beta-lactams, squaric acid, nitrogen ligands, thiols, and phosphinyls. 1. The assembly of claim 1.
Clause 10. The assembly of clause 1, wherein the MMP inhibitor is configured to prevent pro-inflammatory cells from being attracted to the tissue after deployment of the staples.
（１１） 手術用ステープラによる組織の外科的ステープリング直後の手術部位における創傷治癒を一時的に阻害する方法であって、
カートリッジアセンブリとエンドエフェクタのアンビルとの間で組織を係合することと、
前記エンドエフェクタを作動させて、前記カートリッジアセンブリから前記組織内にステープルを排出することと、
を含み、
前記複数のステープルの一部と前記補助材のうちの少なくとも１つが、有効量の少なくとも１種のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤を含み、前記ＭＭＰ阻害剤の放出が、前記組織内の創傷治癒中にＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性を所定の様式で防止する、方法。
（１２） 前記少なくともＭＭＰ阻害剤が、前記複数のステープルの少なくとも一部に配置されている、実施態様１１に記載の方法。
（１３） 前記ＭＭＰ阻害剤が、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ７、ＭＭＰ８、ＭＭＰ９、ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１３、ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７、ＭＭＰ１９、ＭＭＰ２３Ａ、ＭＭＰ２３Ｂ、ＭＭＰ２５、ＭＭＰ２５、ＭＭＰ２６、ＭＭＰ２７、及びＭＭＰ２８、のうちの少なくとも１つを阻害する、実施態様１１に記載の方法。
（１４） 前記ＭＭＰ阻害剤が、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、ストロメリシン、及び膜型ＭＭＰのうちの少なくとも１つを阻害する、実施態様１３に記載の方法。
（１５） 前記ＭＭＰ阻害剤がＭＭＰ９を阻害する、実施態様１３に記載の方法。
(11) A method of temporarily inhibiting wound healing at a surgical site immediately after surgical stapling of tissue with a surgical stapler, comprising:
engaging tissue between the cartridge assembly and the anvil of the end effector;
actuating the end effector to eject staples from the cartridge assembly into the tissue;
including
A portion of the plurality of staples and at least one of the adjuncts comprise an effective amount of at least one matrix metalloproteinase (MMP) inhibitor, wherein release of the MMP inhibitor is associated with wound healing within the tissue. preventing MMP-mediated degeneration of the extracellular matrix in a predetermined manner.
(12) The method of embodiment 11, wherein the at least MMP inhibitor is disposed on at least a portion of the plurality of staples.
(13) the MMP inhibitor is MMP1, MMP2, MMP3, MMP7, MMP8, MMP9, MMP10, MMP11, MMP12, MMP13, MMP14, MMP15, MMP16, MMP17, MMP19, MMP23A, MMP23B, MMP25, MMP25, MMP26, MMP27 , and MMP28.
(14) The method of embodiment 13, wherein the MMP inhibitor inhibits at least one of collagenase, gelatinase, stromelysin, and membrane-type MMP.
(15) The method of embodiment 13, wherein said MMP inhibitor inhibits MMP9.
（１６） 前記ＭＭＰ阻害剤が、メタロプロテイナーゼ（ＴＩＭＰ）の組織阻害剤である、実施態様１３に記載の方法。
（１７） 前記ＴＩＭＰが、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、及びＴＩＭＰ４のうちの少なくとも１つである、実施態様１６に記載の方法。
（１８） 前記ＭＭＰ阻害剤が、ヒドロキシメート、カルボキシレート、カルバモイルホスホネート、ヒドロキシ尿素、ヒドラジン、β－ラクタム、スクアリン酸、窒素配位子、チオール、及びホスフィニルのうちの少なくとも１つである、実施態様１３に記載の方法。
（１９） 前記ＭＭＰ阻害剤は、前記ステープルの配備後に、炎症誘発細胞が前記組織に誘引されることを防止する、実施態様１３に記載の方法。
(16) The method of embodiment 13, wherein said MMP inhibitor is a tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP).
(17) The method of embodiment 16, wherein the TIMP is at least one of TIMP1, TIMP2, TIMP3, and TIMP4.
(18) Embodiment wherein said MMP inhibitor is at least one of hydroxymate, carboxylate, carbamoylphosphonate, hydroxyurea, hydrazine, beta-lactam, squaric acid, nitrogen ligand, thiol, and phosphinyl. 13. The method according to 13.
(19) The method of embodiment 13, wherein the MMP inhibitor prevents pro-inflammatory cells from being attracted to the tissue after deployment of the staples.
Claims (18)
複数のステープル空洞を有するカートリッジ本体であって、各ステープル空洞が、複数の手術用ステープルのうちの１つを内部に配置した、カートリッジ本体を含み、
前記複数の手術用ステープルの一部のうちの少なくとも１つが、組織内の創傷治癒中に、ＭＭＰ媒介性の細胞外マトリックスの変性及び炎症の少なくとも一方を所定の様式で防止するのに有効である、有効量の少なくとも１種のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤を含み、
前記少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤が、前記複数の手術用ステープルの少なくとも一部に配置されており、
前記少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤が、前記複数の手術用ステープルの外側表面への前記少なくとも１種のＭＭＰ阻害剤の接着を可能にする又は向上させる物質を含み、
前記物質は吸収性ポリマーであり、前記吸収性ポリマーは多孔質である、ステープルカートリッジアセンブリ。 A staple cartridge assembly for use with a surgical stapler comprising:
a cartridge body having a plurality of staple cavities, each staple cavity having one of a plurality of surgical staples disposed therein;
At least one of a portion of the plurality of surgical staples is effective in a predetermined manner to prevent at least one of MMP-mediated extracellular matrix degeneration and inflammation during wound healing in tissue. , comprising an effective amount of at least one matrix metalloproteinase (MMP) inhibitor ;
said at least one MMP inhibitor disposed on at least a portion of said plurality of surgical staples;
said at least one MMP inhibitor comprises a substance that enables or enhances adhesion of said at least one MMP inhibitor to the outer surface of said plurality of surgical staples;
A staple cartridge assembly , wherein the material is an absorbable polymer, and wherein the absorbable polymer is porous .
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