JP7142337B2 - Medical adhesive with excellent self-degradability and adhesiveness, and powder spray device therefor - Google Patents
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Description
本発明は、外科手術時その他における生体組織の漏れ閉塞、接着、充填、及び癒着防止、及び止血などに用いられる医療用接着剤に関する。特には、第１反応成分を含有する粉末（粉末状反応剤）と、第２反応成分を含有する粉末（粉末状反応剤）とからなり、水の存在下で第１反応成分と第２反応成分とを互いに反応させてゲル状に硬化させた後、一定期間経過後に、分解・流動化し***されるものに関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a medical adhesive used for leakage blockage, adhesion, filling, adhesion prevention, and hemostasis of living tissue during surgery and other operations. In particular, it consists of a powder containing the first reaction component (powdered reactant) and a powder containing the second reactant (powdered reactant), and the first reactant and the second reactant are formed in the presence of water. After a certain period of time has elapsed, the gel is decomposed, fluidized, and excreted.
医療用、特には外科手術用の接着剤として、（１）シアノアクリレート系接着剤、及び（２）フィブリン糊（フィブリン・グルー）が主に使用されてきた。しかし、シアノアクリレート系接着剤は、固化物が柔軟性に乏しく硬いために創傷治癒を妨げる場合があり、また、生体内で分解しにくいために被包化されて異物となりやすい等の問題があった。一方、フィブリン糊は接着力がかなり低いため、生成したフィブリン塊が組織から剥がれる場合がある。さらに、血液製剤であるためウィルス感染が懸念されるという問題があった。 (1) cyanoacrylate-based adhesives and (2) fibrin glue (fibrin glue) have been mainly used as medical adhesives, especially surgical adhesives. However, cyanoacrylate-based adhesives have problems such as impeding wound healing due to their poor flexibility and hard solidification, and the fact that they are difficult to decompose in the body, so they tend to be encapsulated and become foreign substances. rice field. On the other hand, since fibrin glue has a considerably low adhesive strength, the fibrin clot formed may be detached from the tissue. Furthermore, since it is a blood product, there is a problem that there is concern about viral infection.
近年、（３）アルデヒド化デキストラン－高分子キトサン（特許文献１）。（４）ミセル形成性の末端アルデヒドポリマー－高分子ポリアリルアミン、（５）アルデヒド化デンプン－コラーゲン、（６）ゼラチン－スクシンイミド化ポリ-L-グルタミン酸、（７）ゼラチン－ジカルボン酸無水物、（８）ウレタンプレポリマー等が検討されているが、それぞれ問題点を含む（特許文献２の背景技術の欄を参照）。 Recently, (3) aldehydated dextran-polymeric chitosan (Patent Document 1). (4) micelle-forming terminal aldehyde polymer-polymeric polyallylamine, (5) aldehydrated starch-collagen, (6) gelatin-succinimidated poly-L-glutamic acid, (7) gelatin-dicarboxylic acid anhydride, (8) ) Urethane prepolymers and the like have been studied, but each of them has problems (see the background art column of Patent Document 2).
そこで、本件出願人会社の研究グループでは、種々の探索及び検討を行った末に、比較的低分子量のε-ポリ-L-リジンをコハク酸無水物などのカルボン酸無水物により側鎖などのアミノ基を部分的にブロックした部分カルボキシル化-ポリ-L-リジンを、上記の高分子キトサンなどに代えて用いることを試みた。その結果、医療用接着剤に求められる一般的な特性を充分に満たしつつ、設計崩壊時間を経過した後に速やかに崩壊すると共に、設計崩壊時間を比較的自由に調整・制御できる医療用接着剤および医療用の含水ゲル樹脂を開発した（特許文献２～３）。
Therefore, after conducting various searches and studies, the research group of the applicant company found that ε-poly-L-lysine, which has a relatively low molecular weight, is treated with a carboxylic anhydride such as succinic anhydride to form a side chain. An attempt was made to use partially carboxylated poly-L-lysine in which amino groups were partially blocked instead of chitosan and the like. As a result, a medical adhesive that fully satisfies the general properties required for medical adhesives, rapidly disintegrates after the design disintegration time has passed, and can be relatively freely adjusted and controlled in the design disintegration time. A water-containing gel resin for medical use was developed (
一方、本研究グループでは、種々検討した結果、かさ密度の低く流動性の低い粉体など、多様な粉体を、圧縮空気や加圧ガスなどにより連続的にかつなるべく均一に送り出すことができる粉体スプレー装置を開発した（特許文献４）。この粉体スプレー装置は、特には、本研究グループが開発した医療用接着剤を、執刀医などの施術者が患部などに、所定の領域及び所定の量だけ、正確に塗布するのに用いられるものである。 On the other hand, in our research group, as a result of various studies, we found that various powders, such as powders with low bulk density and low fluidity, can be fed continuously and uniformly by compressed air or pressurized gas. A body spray device was developed (Patent Document 4). This powder spray device is used in particular to apply the medical adhesive developed by this research group to an affected area accurately in a predetermined area and in a predetermined amount by a practitioner such as a surgeon. It is.
本研究グループが先に開発した医療用２成分反応剤型接着剤は、（１）生体という水分を含んだ被着体に対する高い接着性、（２）生体組織表面における常温常圧下での比較的速やかな固化反応性、（３）創部が治癒するまでの間、皮膚、血管又は臓器などの被着体に密着しつつ、被着体の物理的な運動を阻害しない程度の柔軟性、等を全て満たす優れた性能、特性を有している。 The two-component reactive adhesive for medical use, which was previously developed by this research group, has (1) high adhesiveness to the body, which contains moisture, and (2) relatively high adhesion to the surface of living tissue under normal temperature and pressure. Rapid solidification reactivity, (3) flexibility to the extent that it does not hinder the physical movement of the adherend while adhering to the adherend such as the skin, blood vessel or organ until the wound heals, etc. It has excellent performance and characteristics that meet all requirements.
本件発明者らは、医療用２成分反応剤型接着剤を実際の医療の現場などで用いて、確実に安定した性能が得られるようにすべく鋭意努力した。その結果、以前に具体的に試験を行ったレベルと比較した場合に、部分カルボキシル化-ポリ-L-リジンの残存アミノ基率をより高い特定の範囲とし、上記の粉体スプレー装置を用いて塗布する塗布量をより低い特定の範囲とすることにより、特に優れた接着性及びその信頼性が得られることを見出した。 The inventors of the present invention have made earnest efforts to ensure that stable performance can be obtained by using a two-component reactive adhesive for medical use in actual medical settings. As a result, when compared to the levels specifically tested previously, the percentage of residual amino groups in the partially carboxylated-poly-L-lysine was in a higher specified range, and the powder spray equipment described above was used. It has been found that particularly excellent adhesion and reliability can be obtained by setting the coating amount to be applied in a lower specific range.
本発明の医療用２成分反応型接着剤は、重量平均分子量が１０００～２０万であるアルデヒド化グルカンの粉末からなる第１反応剤と、重量平均分子量が１０００～２万であるポリ-Ｌ-リジンに、コハク酸無水物またはグルタル酸無水物を反応させて残存アミノ基率が７０～９３％となるようにした部分カルボキシル化ポリ-Ｌ-リジンの粉末からなる第２反応剤とをアルデヒド基／アミノ基のモル比が０．９～２．０となるように混合した混合粉末よりなり、前記アルデヒド化グルカンは、デキストランまたはデキストリンを過ヨウ素酸または過ヨウ素酸塩で酸化して、無水グルコース・ユニットあたり０．２～０．５個のアルデヒド基を導入したものであり、前記アルデヒド化グルカンの粉末及び前記ポリ-Ｌ-リジンの粉末は、いずれもランダムな形状の多孔体であって、平均粒径が１０～１５０μｍであり、前記混合粉末は、含水率が２．０％以下であり、粉体スプレー装置を用いた１回の塗布量が、20～50ｍｇ/ｃｍ2である。 The two-component reactive adhesive for medical use of the present invention comprises a first reactant comprising a powder of aldehydic glucan having a weight average molecular weight of 1,000 to 200,000 and poly-L- having a weight average molecular weight of 1,000 to 20,000. A second reactant consisting of a powder of partially carboxylated poly-L-lysine obtained by reacting lysine with succinic anhydride or glutaric anhydride so that the residual amino group ratio is 70 to 93%, and an aldehyde group. / amino group molar ratio is 0.9 to 2.0, and the aldehydated glucan is obtained by oxidizing dextran or dextrin with periodic acid or periodate to form anhydrous glucose - 0.2 to 0.5 aldehyde groups are introduced per unit, and the aldehydated glucan powder and the poly-L-lysine powder are both randomly shaped porous bodies, The mixed powder has an average particle diameter of 10 to 150 μm, a moisture content of 2.0% or less, and a coating amount of 20 to 50 mg/cm 2 per application using a powder spray device.
好ましくは、前記部分カルボキシル化ポリ-Ｌ-リジンにおける残存アミノ基率が８７～９３％である。このようであると、特に高い接着力及びその信頼性が得られる。 Preferably, the partially carboxylated poly-L-lysine has a residual amino group ratio of 87 to 93%. In this way, particularly high adhesive strength and reliability are obtained.
本発明の医療用２成分反応型接着剤は、前記アルデヒド化グルカンにおけるアルデヒド基の導入量を、無水グルコース・ユニットあたり０．２～０．４個の範囲で変化させることにより、含水ゲルが崩壊するまでの期間を、２～３日から、４週間以上の範囲で調整して設定することができる。 In the two-component reactive adhesive for medical use of the present invention, the amount of aldehyde groups introduced into the aldehydated glucan is changed in the range of 0.2 to 0.4 per anhydroglucose unit, thereby causing the hydrous gel to collapse. It is possible to adjust and set the period from 2 to 3 days to 4 weeks or more.
医療用２成分反応型接着剤についての好ましい実施形態で用いる粉体スプレー装置は、粉体容器を上部に取り付け可能か、または粉体容器と一体に設けられる漏斗（ろうと）部材と、漏斗部材の下端の排出口部分に第1の開口部が接続される三方継ぎ手と、三方継ぎ手の第2の開口部に接続される気流供給管と、三方継ぎ手の第3の開口部に接続される送出管と、これらの部材を収納するハウジングとを備える粉体スプレー装置において、振動モーターがさらに備えられ、漏斗部材には、漏斗本体部の外面にポケット部が一体に設けられ、このポケット部中に振動モーターが押し込まれて固定され、漏斗部材及び三方継ぎ手は、ハウジングに対して、部材間のクリアランスにより、揺動及び振れ動きが可能に取り付けられていることを特徴とする。 A powder spray device used in a preferred embodiment for a two-component reactive adhesive for medical use comprises a funnel member on which a powder container can be attached or which is provided integrally with the powder container, and a funnel member. A three-way joint with a first opening connected to the discharge port at the lower end, an airflow supply pipe connected to a second opening of the three-way joint, and a delivery pipe connected to a third opening of the three-way joint. and a housing for accommodating these members, a vibration motor is further provided, and the funnel member is provided with a pocket portion integrally with the outer surface of the funnel body portion, and vibration is generated in the pocket portion. The motor is pushed in and fixed, and the funnel member and the three-way joint are attached to the housing so as to allow rocking and wobbling movement due to the clearance between the members.
本発明の粉体スプレー装置は、上記のような粉体スプレー装置において、気流供給管（４１）から分岐して、送出管（４２）に合流するように接続するバイパス気流管（８）と、圧縮気体がバイパス気流管（８）のみを通って送られる待機状態（オフ状態）と、圧縮気体が、気流供給管（４１）、三方継ぎ手（３）の内部、及び送出管（４２）による塗布用の流路を通るとともに、バイパス気流管（８）をも通る塗布状態（オン状態）との間で、切り換えを行うためのオンオフ機構（６）と、を備えることを特徴とする。 The powder spray device of the present invention is the powder spray device as described above, comprising: a bypass airflow pipe (8) branched from the airflow supply pipe (41) and connected to join the delivery pipe (42); A standby state (off state) where compressed gas is sent only through the bypass airflow tube (8), and a compressed gas application through the airflow supply tube (41), the inside of the three-way joint (3) and the delivery tube (42). and an on/off mechanism (6) for switching between an application state (on state) in which the air flow path is passed through the bypass airflow tube (8).
漏斗部材及び三方継ぎ手は、ハウジング内にて、大きなクリアランス（遊び）により、前後左右及び上下に揺動可能に保持されている。また、例えばポケット部を中心にして、振れ動きが可能に保持されている。すなわち、漏斗部材及び三方継ぎ手は、ハウジング内にて、各方向への揺動、及び、軸方向を振れさせる振れ動きが可能なように、充分なクリアランス（遊び）を持って保持されている。また、抜け外れが生じないように可動範囲を制限する取り付け構造となっている。好ましい一実施形態において、クリアランスによる上下方向への揺動可能な寸法範囲は、0.5～8mm、好ましくは1～5mm、特には2～4mmであり、クリアランスによる水平方向（漏斗本体部の中心軸に垂直の方向）への揺動可能な寸法範囲は、0.5～5mm、好ましくは0.5～4mm、特には2～3mmである。また、好ましい一実施形態において、漏斗部材は、漏斗本体部の上端の近傍及び下端の近傍にて、ハウジングから保持される。そして、最大の振れ動きは、漏斗本体部における上端の近傍と下端の近傍とが、上記の水平方向の揺動可能範囲の限界まで、互いに逆向きに動いた際に生じる。好ましい一実施形態において、漏斗本体部の上端の近傍における、ハウジングと漏斗部材との間の、揺動可能な保持及び可動範囲の制限は、フランジ同士の突き当て、及び、フランジと円筒部との突き当てによって行われる。具体的には、漏斗部材及びハウジングの一方に設けられたフランジが、他方に設けられた上下のフランジ及び円筒部に突き当てられるようにして可動範囲を制限することができる。また、好ましい一実施形態において、漏斗本体部の下端の近傍における、ハウジングと、漏斗部材及び三方継ぎ手との間の、揺動可能な保持及び可動範囲の制限は、ハウジングの壁面またはリブと、三方継ぎ手、または漏斗本体部の下端部との間の突き当てによって行われる。具体的には、ハウジングの底壁または水平板状リブに設けられた、円形またはその他の形状の開口に、漏斗本体部の下端部または三方継ぎ手の一部が、水平方向に可動に差し込まれることで実現可能である。なお、フランジは、好ましい実施形態において、板状に半径方向外側または内側へと突き出して先端にエッジを形成するものである。しかし、板状以外の断面形状のものでも良く、また、円筒壁の一部に設けられた段部や断面コの字状の折り曲げ部であっても良い。例えば、断面が正方形に近い矩形または横向きU字状の半径方向突出部が、円筒壁の一部に設けられた凹部中にて、大きなクリアランスをもって保持されているのであっても良い。 The funnel member and the three-way joint are held in the housing with a large clearance (play) so as to be able to swing back and forth, left and right, and up and down. In addition, it is held so as to be able to swing around the pocket portion, for example. That is, the funnel member and the three-way joint are held in the housing with sufficient clearance (play) so that they can swing in each direction and oscillate in the axial direction. In addition, it has a mounting structure that limits the movable range so that it does not come off. In a preferred embodiment, the vertical swingable dimension range by the clearance is 0.5 to 8 mm, preferably 1 to 5 mm, particularly 2 to 4 mm, and the horizontal direction by the clearance (to the central axis of the funnel main body) The swingable dimension range in the vertical direction) is 0.5 to 5 mm, preferably 0.5 to 4 mm, especially 2 to 3 mm. Also, in one preferred embodiment, the funnel member is retained from the housing near the top end and near the bottom end of the funnel body. The maximum wobbling motion occurs when the vicinity of the upper end and the vicinity of the lower end of the funnel main body move in opposite directions to the limit of the horizontal swingable range. In a preferred embodiment, the pivotable retention and limited range of motion between the housing and the funnel member near the upper end of the funnel body is achieved by abutting the flanges together and between the flanges and the cylindrical portion. It is done by butting. Specifically, the flange provided on one of the funnel member and the housing abuts against the upper and lower flanges and cylindrical portion provided on the other, thereby limiting the movable range. Also, in a preferred embodiment, the rockable retention and range of motion limitation between the housing, the funnel member and the three-way joint near the lower end of the funnel body is provided by the walls or ribs of the housing and the three-way joint. This is done by a joint or butt between the lower end of the funnel body. Specifically, the lower end of the funnel main body or part of the three-way joint is horizontally movably inserted into a circular or other shaped opening provided in the bottom wall or horizontal plate-shaped rib of the housing. It is feasible with In a preferred embodiment, the flange protrudes radially outward or inward in a plate shape to form an edge at the tip. However, it may have a cross-sectional shape other than a plate-like shape, or may be a stepped portion provided on a part of the cylindrical wall or a bent portion having a U-shaped cross section. For example, a rectangular or sideways U-shaped radial protrusion having a cross section that is nearly square may be held with a large clearance in a recess provided in a portion of the cylindrical wall.
振動モーターは、典型的には、扇形金属片などのバラスト（おもり）が、一方に偏るようにして中心軸に取り付けられ、バラストの回転により振動を発生する。振動モーターは、好ましくは扁平型のものである。すなわち、径が回転軸方向の寸法より大きいものである。振動モーターは、さらに好ましくはコイン型のものである。すなわち、径が25mm以下の円盤形であり、例えば径が5～20mmである。厚みは例えば径の20～60%である。振動モーターの回転数（回転／分）は、例えば1000～2万rpm（振動数 約20～300Hz）、特には2000～1万rpm（振動数 約30～200Hz）である。振動モーターを収納するポケット部は、振動モーターが押し込まれて固定されるように、対応する寸法が、振動モーターに等しいか、またはわずかに小さく設定される。ポケット部は、好ましくは、駆動モーターの回転軸が漏斗本体部の内側に向けられるように、特には、回転軸の延長線が漏斗本体部の中心軸に交わるか、ほぼ交わるように配置される。また、好ましい形態において、ポケット部の開口部は、漏斗本体部の周方向を向いており、好ましくは、ポケット部の開口部または内面に、振動モーターの抜け出しを防止するとともにさらに固定を行うために、掛け止め突起を設けるか、粘着テープを貼り付けるか、粘着剤を用いるかの少なくともいずれかを行う。掛け止め突起は、例えば、ポケット部の内面から突き出す円弧状の突条、または、開口縁のツメ部として設けることができる。また、粘着テープは、例えば、片面粘着タイプのものを、開口部を覆うように貼り付けることもでき、両面粘着タイプのものをポケット部の内面と振動モーターとの間に挟み込むようにすることもできる。粘着剤は、例えば、振動モーターを押し込む前に、ポケット部の内面に塗布しておくことができる。塗布するかまたは粘着テープに用いる粘着剤は、例えば変性アクリル樹脂または変性シリコーン樹脂であり、粘着テープに用いた場合に、例えばJIS Z 1541の1種に合格するものを用いることができる。このように強力な粘着剤または粘着テープを用いるならば、簡便かつ確実に振動モーターの抜け出しを防止することができる。
Vibration motors typically have a ballast (weight) such as a fan-shaped metal piece attached to a central shaft so that it is biased to one side, and vibration is generated by the rotation of the ballast. The vibration motor is preferably of flat type. That is, the diameter is larger than the dimension in the rotation axis direction. The vibration motor is more preferably coin-shaped. That is, it is disc-shaped with a diameter of 25 mm or less, for example, a diameter of 5 to 20 mm. The thickness is, for example, 20-60% of the diameter. The rotation speed (revolutions/minute) of the vibration motor is, for example, 1000 to 20,000 rpm (vibration frequency about 20 to 300 Hz), particularly 2000 to 10,000 rpm (vibration frequency about 30 to 200 Hz). The corresponding dimension of the pocket part containing the vibration motor is set equal to or slightly smaller than the vibration motor so that the vibration motor can be pushed and fixed. The pocket is preferably arranged such that the axis of rotation of the drive motor is directed toward the inside of the body of the funnel, in particular such that the extension of the axis of rotation intersects or nearly intersects the central axis of the body of the funnel. . In a preferred embodiment, the opening of the pocket faces the circumferential direction of the funnel main body, and preferably, the opening or the inner surface of the pocket is provided to prevent the vibration motor from slipping out and to further fix it. At least one of providing a hooking projection, attaching an adhesive tape, and using an adhesive is performed. The latching projection can be provided, for example, as an arcuate projection protruding from the inner surface of the pocket portion or as a claw portion on the edge of the opening. Also, for the adhesive tape, for example, a single-sided adhesive type can be pasted so as to cover the opening, or a double-sided adhesive type can be sandwiched between the inner surface of the pocket and the vibration motor. can. The adhesive can be applied to the inner surface of the pocket, for example, before pushing the vibration motor. The adhesive to be applied or used for the adhesive tape is, for example, a modified acrylic resin or a modified silicone resin, and when used for the adhesive tape, for example, one that passes JIS Z 1541
好ましい実施形態において、漏斗部材は、樹脂成形により、少なくとも漏斗本体部及ポケット部が一体に設けられる。樹脂成形は、射出成形、押し出し成形などにより行うことができ、好ましくは、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、ポリメチルペンテン樹脂、及びこれらの共重合樹脂を含むポリオレフィン樹脂が用いられる。 In a preferred embodiment, the funnel member is integrally provided with at least the funnel body portion and the pocket portion by resin molding. Resin molding can be performed by injection molding, extrusion molding, etc. Preferably, polyolefin resins containing polyethylene resins, polypropylene resins, polymethylpentene resins, and copolymer resins thereof are used.
本発明の医療用２成分反応型接着剤は、第１反応剤の粉末と第２反応剤の粉末を予め混合接着剤粉末としてビン中に保存することができ、濡れた状態の生体部位に、上記の粉体スプレー装置等により塗布することができる。 The two-component reactive adhesive for medical use of the present invention can be stored in a bottle as a pre-mixed adhesive powder of the powder of the first reactive agent and the powder of the second reactive agent. It can be applied by the above powder spray device or the like.
一般的に、医療目的では、医療用接着剤は少なくとも１年間の保存安定性を担保する必要がある。保存安定性は、少なくとも１２ヶ月、好適には少なくとも１８ヶ月、より好適には少なくとも２４ヶ月、更に好適には少なくとも３０ヶ月担保できることが望ましい。 In general, for medical purposes, medical adhesives need to ensure storage stability for at least one year. Storage stability should be guaranteed for at least 12 months, preferably at least 18 months, more preferably at least 24 months, and even more preferably at least 30 months.
第１反応剤をなすアルデヒド化グルカンは、特にはα－グルカンを酸化してアルデヒド基を導入したもので、重量平均分子量が１０００～２０万の範囲内にあるものである。α－グルカンとは、グルコース同士が脱水縮合してα結合により結合した形の糖鎖であり、グルカンにおける糖残基（無水グルコース・ユニット）の分子量は１６２．１４である。本発明で用いるα―グルカンには、デキストラン、デキストリン、及びプルランが含まれ、これらを混合して用いることもできる。でんぷんやアミロースも適度に分解すれば使用可能である。高分子のプルラン製品も適度に分解して用いることができる。また、場合によっては、α－グルカン単位とβ－グルカン単位とからなるグルカンであっても、水中に溶解または均一な分散が可能あれば、α－グルカンと同様に用いることができる。なお、アルデヒド基の導入は、一般的な過ヨウ素酸酸化法により行うことができ、無水グルコース・ユニットあたり、適当な自己分解性の付与等のためには、好ましくは０．１～１．０個のアルデヒド基、より好ましくは０．２～０．９個、さらに好ましくは０．２～０．６個のアルデヒド基が導入される。第１反応剤の保存安定性を高めるためには、アルデヒド化の程度が比較的低いのが良く、例えば、無水グルコース・ユニットあたり０．２～０．４個のアルデヒド基が導入される。混合接着剤粉末を用いることで、アルデヒド基の導入量が無水グルコース・ユニットあたり０．２～０．４個であっても、充分に短時間での硬化を実現できる。 Aldehydated glucan, which constitutes the first reactant, is obtained by oxidizing α-glucan to introduce an aldehyde group, and has a weight-average molecular weight in the range of 1,000 to 200,000. α-Glucan is a sugar chain in which glucose molecules are dehydrated and condensed to form an α-bond, and the molecular weight of the sugar residue (anhydroglucose unit) in glucan is 162.14. The α-glucan used in the present invention includes dextran, dextrin, and pullulan, and a mixture of these can also be used. Starch and amylose can also be used if they are decomposed appropriately. Polymeric pullulan products can also be used after moderate decomposition. In some cases, even a glucan composed of α-glucan units and β-glucan units can be used in the same way as α-glucan if it can be dissolved or uniformly dispersed in water. The introduction of an aldehyde group can be carried out by a general periodate oxidation method, and the amount per anhydroglucose unit is preferably 0.1 to 1.0 in order to impart appropriate self-degradability. aldehyde groups, more preferably 0.2 to 0.9, still more preferably 0.2 to 0.6 aldehyde groups are introduced. In order to increase the storage stability of the first reactant, the degree of aldehydation should be relatively low, eg, 0.2-0.4 aldehyde groups are introduced per anhydroglucose unit. By using a mixed adhesive powder, even if the amount of aldehyde groups introduced is 0.2 to 0.4 per anhydroglucose unit, curing can be achieved in a sufficiently short time.
アルデヒド化α－グルカンの中でもアルデヒド化デキストラン及びアルデヒド化デキストリンが、接着剤性能の安定性などの理由で特に好ましい。アルデヒド化デキストランを得るのに用いるデキストランは、重量平均分子量が好ましくは２０００～２０万であり、より好ましくは２０００～１０万である。デキストリンの重量平均分子量は例えば１０００～１万である。なお、アルデヒド化α－グルカンの最適分子量は具体的な用途によって異なり、特定の分子量乃至分子量分布のものを選択することにより、自己分解により液化するまでの期間を調整することができる。アルデヒド化α－グルカンの分子量が過度に大きい場合、自己分解による液化が過度に遅延してしまう。また、アルデヒド化α－グルカンの分子量が過度に小さい場合、ゲル化状態を維持する時間が短くなりすぎる。 Among aldehydated α-glucans, aldehydrated dextran and aldehydrated dextrin are particularly preferred for reasons such as stability of adhesive performance. The dextran used to obtain the aldehyde dextran preferably has a weight average molecular weight of 2,000 to 200,000, more preferably 2,000 to 100,000. The weight average molecular weight of dextrin is, for example, 1000-10,000. The optimum molecular weight of the aldehyde-derived α-glucan differs depending on the specific application, and by selecting a specific molecular weight or molecular weight distribution, it is possible to adjust the period until liquefaction by autolysis. If the molecular weight of the aldehydated α-glucan is too high, liquefaction due to autolysis will be too slow. In addition, when the molecular weight of the aldehyde-modified α-glucan is too small, the gelation state is maintained for too short a time.
アルデヒド化グルカンの粉末（第１反応剤）としては、過ヨウ素酸酸化によるアルデヒド基の導入の後、乾燥を経て機械的に粉砕して得られるものをそのまま用いることができる。場合によっては、減圧下、または窒素などの不活性ガスを吹き込みつつ、比較的低温でスプレードライを行うことにより粉末とすることもできる。 Aldehydated glucan powder (first reactant) can be obtained by mechanical pulverization after drying after introduction of aldehyde groups by periodate oxidation, and can be used as it is. In some cases, powder can be obtained by spray drying at a relatively low temperature under reduced pressure or while blowing an inert gas such as nitrogen.
第２反応剤をなす部分カルボキシル化ポリ-Ｌ-リジンは、Ｌ-リジンの連鎖によりなるもので、重量平均分子量が１０００～２万、好ましくは１０００～１万、より好ましくは１５００～８０００である。また、好ましくは、分子量３万以上の高分子量分画を実質上含まないものである。特には、微生物または酵素を用いて生産された、分子量が１０００～２万、特には１０００～６０００のε-ポリ-L-リジンである。 Partially carboxylated poly-L-lysine forming the second reactant consists of L-lysine chains and has a weight average molecular weight of 1,000 to 20,000, preferably 1,000 to 10,000, more preferably 1,500 to 8,000. . Moreover, preferably, it does not substantially contain a high molecular weight fraction having a molecular weight of 30,000 or more. In particular, ε-poly-L-lysine having a molecular weight of 1000 to 20,000, especially 1000 to 6000, produced using microorganisms or enzymes.
第２反応剤または第１反応剤には、必要に応じて、ｐＨ調節剤としての酸または酸性塩等が添加される。好ましくは一価または多価のカルボン酸またはその無水物が添加される。このようにして、第１反応剤と第２反応剤とが混合された際には、ｐＨが５．０～８．０の範囲内の値、好ましくは５．５～７．５の範囲内の値、より好ましくは６．５～７．５の範囲内の値になるようにすることができる。 If necessary, an acid or acid salt as a pH adjuster is added to the second reactant or the first reactant. Preferably a monohydric or polyhydric carboxylic acid or its anhydride is added. Thus, when the first reactant and the second reactant are mixed, the pH is within the range of 5.0 to 8.0, preferably within the range of 5.5 to 7.5. value, more preferably in the range of 6.5 to 7.5.
第２反応剤に用いるアミノ基含有ポリマーとしてのε-ポリ-L-リジンには、１０重量％の中性ポリリジン水溶液から、上記アルデヒド化デキストランの場合と全く同様に乾燥を経て機械的に粉砕して得られるものを無水コハク酸処理ポリリジンとしてそのまま用いることができる。この中性ポリリジン水溶液は、好ましい実施形態において、２５重量％のε-ポリリジン水溶液（分子量４，０００、チッソ株式会社、フリーアミン）１０ｍｌに無水コハク酸０．５ｇ及び蒸留水１４．５ｍｌを添加することにより調製したものである。 ε-poly-L-lysine as the amino group-containing polymer used in the second reactant was obtained by mechanically pulverizing a 10% by weight aqueous solution of neutral polylysine after drying in exactly the same manner as in the case of the aldehyde dextran. can be used as it is as succinic anhydride-treated polylysine. In a preferred embodiment, this neutral polylysine aqueous solution is prepared by adding 0.5 g of succinic anhydride and 14.5 ml of distilled water to 10 ml of a 25% by weight ε-polylysine aqueous solution (molecular weight: 4,000, Chisso Co., Ltd., Freeamine). It was prepared by
第１反応剤としてのアルデヒド化グルカンの粉末、及び、第２反応剤としての部分カルボキシル化ポリ-Ｌ-リジンの粉末は、分散性及び溶解性に優れた形態であればいずれも使用可能である。粉末の形態としては、ランダムな形状の多孔体であるのが好ましく、このため、水溶液を乾燥した後、機械的に粉砕した粉末が好ましい。このような粉末が得られると、噴霧性に優れるだけでなく、リークの閉塞、特には空気漏れの閉塞にとり好ましい。反応硬化時に、適度に不均一な溶液構造をとり、ミクロなオーダーで、適度に不均一な反応を行う結果、硬化樹脂がより強靭なるものと考えられる。粉末の平均粒径は下記範囲の（１）から（４）へと進むにつれて順次、より好ましい範囲となる。（１）１０～１５０μｍ、（２）１５～１２０μｍ、（３）２０～１００μｍ、（４）２０～８０μｍ。すなわち、２０～８０μｍであるのが最も好ましい。ここで、平均粒径は、実体顕微鏡により得られた映像より画像解析プログラム（例えば株式会社マウンテックの画像解析式粒度分布測定ソフトウェア「マックビュー」を用いることができる）等により、各粒子の２軸平均径（長軸長と短軸長との単純平均ｘ）を求めてから長さ平均（Σｘ２／Σｘ）をとることで得られる。粉末のアスペクト比（長軸長／短軸長）は、例えば１．３～３．０、特には１．５～２．０である。 Aldehydated glucan powder as the first reactant and partially carboxylated poly-L-lysine powder as the second reactant can be used in any form as long as they have excellent dispersibility and solubility. . As for the form of the powder, it is preferable that it is a randomly shaped porous body. Therefore, powder obtained by drying the aqueous solution and then mechanically pulverizing it is preferable. When such a powder is obtained, not only is it excellent in sprayability, but it is also favorable for plugging leaks, particularly air leaks. At the time of reaction curing, it takes a moderately non-uniform solution structure, and as a result of moderately non-uniform reactions on the order of micros, the cured resin is considered to be tougher. The average particle size of the powder becomes a more preferable range in order from (1) to (4) in the following ranges. (1) 10 to 150 μm, (2) 15 to 120 μm, (3) 20 to 100 μm, (4) 20 to 80 μm. That is, it is most preferably 20-80 μm. Here, the average particle size is obtained by using an image analysis program (for example, the image analysis type particle size distribution measurement software "MacView" manufactured by Mountec Co., Ltd. can be used) from images obtained by a stereoscopic microscope. It is obtained by calculating the average diameter (simple average x of the length of the major axis and the length of the minor axis) and then averaging the length (Σx 2 /Σx). The aspect ratio (major axis length/minor axis length) of the powder is, for example, 1.3 to 3.0, particularly 1.5 to 2.0.
第１反応剤及び第２反応剤の粉体を、所定の反応モル比となるように混合して混合接着剤粉末としておくことにより噴霧が容易になるだけでなく、リーク圧の向上、特には空気漏れの閉塞性を向上させることできるので好ましい。混合接着剤粉末とした場合、瓶中やシリンジ中などに保存して振動を加えても、分級作用によって第１及び第２反応剤の粉体の混合比が局所的に変動するといったこともない。混合接着剤粉末として、サンプル瓶等に入れて栓をして保存する場合、含水率は５．０％以下、好ましくは２．０％以下、さらにより好ましくは1.０％前後、例えば０．５～１．５％に保持する。第１反応剤のみの粉末を保存する場合も同様である。 By mixing the powders of the first reactant and the second reactant so that the powders of the first reactant and the second reactant are mixed so as to have a predetermined reaction molar ratio, the mixed adhesive powder is not only easy to spray, but also improves the leak pressure, especially It is preferable because it can improve the blockage of air leakage. In the case of a mixed adhesive powder, even if it is stored in a bottle or a syringe and subjected to vibration, the mixing ratio of the powders of the first and second reactants will not locally fluctuate due to the classification action. . When stored as a mixed adhesive powder in a sample bottle or the like with a stopper, the moisture content is 5.0% or less, preferably 2.0% or less, more preferably around 1.0%, for example, 0.5%. Hold at 5-1.5%. The same is true when storing the powder of only the first reactant.
第１反応剤及び第２反応剤を混合した状態におけるアルデヒド基／アミノ基のモル比は好ましくは０．９～２．５、さらに好ましくは０．９～２．０である。この範囲内であると、接着力を高く保つ上で好ましい。また、残留するアルデヒド基またはアミノ基を少なくすることができ、毒性をさらに低下させる上で有意義である。 The molar ratio of aldehyde group/amino group in the mixed state of the first reactant and the second reactant is preferably 0.9 to 2.5, more preferably 0.9 to 2.0. Within this range, it is preferable to keep the adhesive strength high. In addition, residual aldehyde groups or amino groups can be reduced, which is significant in further reducing toxicity.
第１反応剤及び第２反応剤は、混合接着剤粉末の状態で、ガンマ線、電子線などの放射線滅菌により容易に滅菌を行うことができる。好ましくは、サンプル瓶等に入れて密閉した状態で、１０～５０ｋＧｙの放射線、さらに好ましくは２０～３０ｋＧｙの放射線を照射して滅菌を行う。サンプル瓶等の密閉容器には、混合接着剤粉末を、例えば、滅菌後にも密閉容器の容積の６０％以上、特には８０％以上が満たされるように、充填しておくことができる。また、この際の混合接着剤粉末の含水率は、例えば０．５～２．０％、特には０．５～１．０％とすることができる。このような条件で滅菌操作を行うと、混合接着剤粉末の流動性を、上記粉体スプレー装置による塗布のために必要な程度だけ向上させることができる。これは、全く予想外の効果である。この理由は、放射線滅菌の際に、混合接着剤粉末中に含まれている水分が加熱されることにより、粉末の突起が少し丸められるといったことに起因するものと推測される。 The first reactant and the second reactant can be easily sterilized in the mixed adhesive powder state by radiation sterilization such as gamma rays and electron beams. Preferably, sterilization is performed by irradiating radiation of 10 to 50 kGy, more preferably radiation of 20 to 30 kGy, in a sealed state in a sample bottle or the like. Closed containers, such as sample bottles, can be filled with the mixed adhesive powder, for example, such that even after sterilization the closed container is filled to 60% or more, in particular 80% or more of the volume of the closed container. The water content of the mixed adhesive powder at this time can be, for example, 0.5 to 2.0%, particularly 0.5 to 1.0%. By performing the sterilization operation under such conditions, the fluidity of the mixed adhesive powder can be improved to the extent necessary for application by the powder spray device. This is a completely unexpected effect. The reason for this is presumed to be that the moisture contained in the mixed adhesive powder is heated during radiation sterilization, so that the protrusions of the powder are slightly rounded.
第１反応剤及び第２反応剤は、混合接着剤粉末の状態で、圧縮空気と共に上記の粉体スプレー装置により噴出させて吹き付けによる塗布を行うことができる。また、吹き付け等による塗布操作を繰り返し、すなわち２回以上、例えば２～４回、塗布操作を行うのが塗布の均一性等を実現する上で好ましく、さらに、粉体スプレー装置の噴霧速度を調節することにより、任意の噴霧速度で定量的に噴霧できることから、均一かつ薄い層の形成を、所定の時間で実現することができる。なお、こういった繰り返し塗布の間、及び後には、生理食塩水または蒸留水等を、吹き付け、滴下などによって塗布箇所に加える。例えば、小型シリンジの先端に噴霧用アダプターや径の非常に小さい注射針を取り付けて行う噴霧、散布もしくは滴下により、または、化粧水用の指押し式のスプレーボトルによる噴霧等により行うことができる。なお、接着すべき箇所または患部に水分が多くない場合には、混合接着剤粉末の最初の塗布の前に、生理食塩水等を滴下または吹き付けておくことができる。 The first reactant and the second reactant can be sprayed in the form of a mixed adhesive powder together with compressed air by the above powder spray device. In addition, it is preferable to repeat the application operation by spraying or the like, that is, to perform the application operation twice or more, for example, 2 to 4 times, in order to achieve uniformity of application, etc. In addition, the spray speed of the powder spray device is adjusted. By doing so, it is possible to spray quantitatively at an arbitrary spray speed, so that a uniform and thin layer can be formed in a predetermined time. During and after such repeated application, physiological saline, distilled water, or the like is added to the application site by spraying, dripping, or the like. For example, it can be carried out by spraying, spreading or dripping by attaching a spraying adapter or a very small injection needle to the tip of a small syringe, or by spraying with a finger-push type spray bottle for lotion. If the site to be adhered or the affected area does not have much moisture, physiological saline or the like can be dripped or sprayed before the first application of the mixed adhesive powder.
上記の粉体スプレー装置による１回の塗布操作による吹き付け塗布の量は、２０～５０ｍｇ／ｃｍ２であり、２５～５０ｍｇ／ｃｍ２であることがより好ましい。具体的な実験結果によると、次のとおりであった。２５ｍｇ／ｃｍ２未満の塗布量では、塗布面にムラが生じ易く、混合接着剤粉末により完全に覆われていない部分が生じ易かった。また、生理食塩液を滴下した際、部分的にゲルの形成が不十分な場合があった。これに対し、２５～５０ｍｇ／ｃｍ２の塗布量では、塗布面の全体が白く均一に混合接着剤粉末で覆われていた。５０ｍｇ／ｃｍ２を超える塗布量では、塗布面の全体が混合接着剤粉末により白く覆われていたものの、ところどころに凹凸が生じた。特には、生理食塩液を十分に滴下しても部分的に混合接着剤粉末のままで残っている場合があった。 The amount of spray coating in one coating operation by the powder spray device is 20 to 50 mg/cm 2 , more preferably 25 to 50 mg/cm 2 . According to specific experimental results, it was as follows. When the coating amount was less than 25 mg/cm 2 , the coated surface tended to be uneven, and portions which were not completely covered with the mixed adhesive powder tended to occur. Moreover, when the physiological saline solution was dripped, the formation of the gel was partially insufficient in some cases. On the other hand, when the applied amount was 25 to 50 mg/cm 2 , the entire coated surface was white and uniformly covered with the mixed adhesive powder. When the applied amount exceeded 50 mg/cm 2 , although the entire coated surface was whitely covered with the mixed adhesive powder, unevenness occurred in some places. In particular, even if a sufficient amount of physiological saline is dropped, the mixed adhesive powder may remain partially.
単位面積当たりの塗布量が５０ｍｇ／ｃｍ２を超えるように厚く塗布する場合には、一度に塗布するのではなく、上記の粉体スプレー装置による塗布操作を繰り返し行うべきである。すなわち２回以上繰り返し塗布操作を行うことで、重層化したゲルを作製することが好ましい。なお、動物評価を種々行った結果、ウサギ肺による実験的気漏モデルのような比較的厳しい空気漏れの箇所を塞ぐには、１００ｍｇ／ｃｍ２以上の塗布量、例えば１５０～２００ｍｇ／ｃｍ２の塗布量が必要な場合があることが知られた。 When thick coating is applied so that the coating amount per unit area exceeds 50 mg/cm 2 , the coating operation should be repeated using the above-mentioned powder spray device instead of coating at once. That is, it is preferable to prepare a multi-layered gel by repeating the application operation two or more times. As a result of various animal evaluations, an application amount of 100 mg/cm 2 or more, such as 150 to 200 mg/cm 2 , is required to close a relatively severe air leakage site such as an experimental air leakage model using a rabbit lung. It has been found that a coating amount may be required.
上記のような塗布により、混合接着剤粉末に水分が加えられると、アルデヒド化グルカンのアルデヒド基とアミノ基含有ポリマーのアミノ基との間でシッフ結合が形成され、これが架橋点となって網目構造を有するハイドロゲルが形成される When water is added to the mixed adhesive powder by the application as described above, Schiff bonds are formed between the aldehyde groups of the aldehydic glucan and the amino groups of the amino group-containing polymer, and these become cross-linking points to form a network structure. A hydrogel is formed having
このような硬化反応により生成する含水ゲル状の硬化接着剤は、接着強度が２０ｇｆ／ｃｍ２以上であることが好ましく、５０ｇｆ／ｃｍ２以上であることがさらに好ましい。２０ｇｆ／ｃｍ２未満になると、生体組織の接着という本来の目的を果たせないだけでなく、生体組織の伸縮を伴う柔軟性のある動きに耐えられない可能性がある。ここでの接着強度は、引張試験機を用いた剥離試験によって測定した値である。 The hydrogel-like cured adhesive produced by such a curing reaction preferably has an adhesive strength of 20 gf/cm 2 or more, more preferably 50 gf/cm 2 or more. If it is less than 20 gf/cm 2 , not only is the original purpose of adhesion of living tissue not being achieved, but there is a possibility that it will not be able to withstand flexible movements accompanying expansion and contraction of living tissue. The adhesive strength here is a value measured by a peel test using a tensile tester.
このような硬化反応により生成する含水ゲル状の硬化接着剤は、耐圧接着強度が１００ｍｍＨｇ以上であることが好ましく、１５０ｍｍＨｇ以上であることがさらに好ましい。１００ｍｍＨｇ未満になると、生体組織の伸縮を伴う柔軟性のある動きに耐えられない可能性がある。ここでの耐圧接着強度は、閉塞した針穴に対し圧力をかける方法により測定した値である。 The water-containing gel-like cured adhesive produced by such a curing reaction preferably has a pressure-resistant adhesive strength of 100 mmHg or more, more preferably 150 mmHg or more. If it is less than 100 mmHg, there is a possibility that it will not be able to withstand flexible movements that accompany the expansion and contraction of living tissue. The pressure-resistant adhesive strength herein is a value measured by a method of applying pressure to a closed needle hole.
このような硬化反応により生成する、含水ゲル状の硬化接着剤層または含水ゲル状の樹脂は、所定の分解期間を経たならば、自己分解によって液体状態（流動可能なゾル状態）に変化する。この液化時間は、特には、無水グルコース・ユニットあたりのアルデヒド基の導入量を調整することによって、容易に調整することができる。分解時間を短期間にするためには、アルデヒド化の程度が比較的低いのが良く、例えば、０．２～０．４個のアルデヒド基が導入される。分解時間を１～２週間の範囲内で調節するには、０．２６～０．３個のアルデヒド基の導入が好ましく、２～３日と短期間での自己分解を実現するには、無水グルコース・ユニットあたり０．２～０．２５個のアルデヒド基の導入が、さらに好ましい。 A hydrous gel-like cured adhesive layer or a hydrous gel-like resin produced by such a curing reaction changes into a liquid state (flowable sol state) by self-decomposition after a predetermined decomposition period. This liquefaction time can be easily adjusted, especially by adjusting the amount of aldehyde groups introduced per anhydroglucose unit. For short decomposition times, the degree of aldehydation should be relatively low, eg 0.2 to 0.4 aldehyde groups are introduced. In order to adjust the decomposition time within the range of 1 to 2 weeks, it is preferable to introduce 0.26 to 0.3 aldehyde groups. Even more preferred is the introduction of 0.2 to 0.25 aldehyde groups per glucose unit.
このような硬化反応により生成する含水ゲル状の硬化接着剤層または含水ゲル状の樹脂は、設計に基づく液化時間を経たならば、自己分解によって液体状態（流動可能なゾル状態）に変化する。すなわち、生体内での酵素分解等を経ずとも、含水状態にあるならば自然に分解を生じ液体状態に変換される。したがって、生体内にあっては、ある所定の期間を経過後、速やかに、吸収されるかあるいは***されて消滅されるようにすることができる。設計に基づく分解時間は、数時間～４箇月、通常は１日～１箇月の範囲、特には２日～２週間の範囲内で任意に設定できる。 The hydrous gel-like cured adhesive layer or hydrous gel-like resin produced by such a curing reaction changes into a liquid state (flowable sol state) by self-decomposition after a designed liquefaction time. That is, even without enzymatic decomposition or the like in vivo, if it is in a water-containing state, it will be naturally decomposed and converted into a liquid state. Therefore, in the living body, it can be rapidly absorbed or excreted and eliminated after a certain period of time. The decomposition time based on the design can be arbitrarily set within the range of several hours to 4 months, usually 1 day to 1 month, particularly 2 days to 2 weeks.
このような硬化反応により生成する含水ゲル状の硬化接着剤が、良好な接着性能および自己分解を実現するには、提供される部分カルボキシル化ポリ-Ｌ-リジン中、残存している反応性アミノ基が、部分カルボキシル化前の元のアミノ基のモル数に対してどの程度の割合を占めているかにも依存する。残存するアミノ基の比率は、６０～９５％である必要があり、好ましくは７０～９３％、より好ましくは８７～９３％である。 In order for the hydrous gel-like cured adhesive produced by such a curing reaction to achieve good adhesion performance and self-decomposition, residual reactive amino acids in the partially carboxylated poly-L-lysine provided It also depends on what proportion the group accounts for in moles of the original amino groups before partial carboxylation. The proportion of residual amino groups should be 60-95%, preferably 70-93%, more preferably 87-93%.
自己分解の機構は、明らかではないが、アルデヒド化α－グルカンのアルデヒド基がアミノ基と結合してシッフ塩基を形成した後、速やかにシッフ塩基のアマドリ転位によって、隣接するα－グルコシド結合の開裂により低分子化されやすくなったものと推測している。 Although the mechanism of autolysis is not clear, after the aldehyde group of the aldehydated α-glucan binds to the amino group to form a Schiff base, the adjacent α-glucosidic bond is cleaved by Amadori rearrangement of the Schiff base immediately. It is speculated that it became easier to reduce the molecular weight by
本発明の医療用接着剤及び医療用樹脂は、生体接着剤、組織充填剤、止血剤、血管塞栓剤、動脈瘤の封止剤、シーラント、癒着防止材、及びドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）用担体として、多様な用途に活用される。 The medical adhesives and medical resins of the present invention are bioadhesives, tissue fillers, hemostatic agents, vascular embolization agents, aneurysm sealants, sealants, anti-adhesion materials, and carriers for drug delivery systems (DDS). As such, it is used for a variety of purposes.
本発明の医療用２成分反応剤型接着剤であると、接着強度、ゲル化による硬化性、粉体スプレー装置による塗布性等において優れた性能を示す。また、生体組織に適合する自己分解性及び柔軟性の程度を、任意に調節することができる。 The two-component reactive adhesive for medical use of the present invention exhibits excellent performance in terms of adhesive strength, curability due to gelation, coatability with a powder spray device, and the like. In addition, the degree of self-degradability and flexibility that conforms to living tissue can be arbitrarily adjusted.
図１～５に示す一実施形態の粉体スプレー装置（粉体スプレーガン）１０は、(i)粉体容器７を上部に取り付け可能か、または粉体容器７と一体に設けられる漏斗（ろうと）部材１と、(ii)漏斗部材１の下端の排出口１１Ｂに第1の開口３１が接続される第１の三方継ぎ手３と、第１の三方継ぎ手３の第2及び第3の開口３２，３３にそれぞれ接続される気流供給管４１及び送出管４２と、これらの部材を収納するハウジング５と、(iii)漏斗部材１に備え付けられる振動モーター２と、(iv)気流供給管４１から分岐して、第１の三方継ぎ手３を介さずに送出管４２に合流するように接続するバイパス気流管８と、(v)圧縮気体が、気流供給管４１、第１の三方継ぎ手３の内部、及び送出管４２を通る塗布用の流路４Ａを通って送られるとともに、バイパス気流管８をも通って送られる塗布状態（オン状態）と、圧縮気体がバイパス気流管８のみを通って送られる待機状態（オフ状態）との間で、切り換えを行うためのオンオフ機構６と、を備えており、漏斗部材（１）及び第１の三方継ぎ手（３）は、ハウジング（５）に対して揺動及び振れ動きが可能に取り付けられている。
The powder spray device (powder spray gun) 10 of one embodiment shown in FIGS. ) the
上記のように、バイパス気流管８と、オンオフ機構６とを備えることにより、かさ密度及び流動性が低く、吸湿性の大きい粉末をスムーズに送り出し、均一な塗布を実現することができる。特に、オンオフ機構６は、後述のように、バイパス気流管８に、待機時だけでなく塗布時にも、圧縮気体を流し続けるようにすることで、本願の医療用接着剤の粉末のような、かさ密度及び流動性が低く、吸湿性の大きい粉末について、均一に所定量だけ塗布することを可能にする。
By providing the
また、図示の実施形態において、バイパス気流管８と送出管４２との接続部が、第２の三方継ぎ手８１により形成され、バイパス気流管８と気流供給管４１との接続部が、第３の三方継ぎ手８２により形成されている。そして、第２の三方継ぎ手８１には、バイパス気流管８が接続する分岐部８３よりも上流の領域に、くの字状の折れ曲がり部９１が備えられ、この中で気流の方向が、斜め上方へと向かう方向から、斜め下方へと向かう方向へと切り換えられる。このような折れ曲がり部９１を備えることにより、接着剤粉末の送り出しの速度をさらに均一にすることができる。
Further, in the illustrated embodiment, the connecting portion between the
図１～５に示す実施形態の粉体スプレー装置（粉体スプレーガン）１０は、バイパス気流管８及びオンオフ機構６に関連した構造を除くならば、特許文献４の粉体スプレー装置と同様である。具体的な実施形態において、第２の三方継ぎ手８１及び第３の三方継ぎ手８２は、後述する第１の三方継ぎ手３の材料と同様の材料で形成される、比較的剛直な部材である。これに対し、塗布用気流管４（気流供給管４１及び送出管４２を含む）及びバイパス気流管８は、三方継ぎ手３，８１～８２の領域、及び、オンオフ機構６内の領域を除き、内径及び外径が均一で同一の材料からなるフレキシブルなチューブにより形成される。なお、図示の実施形態において、第２の三方継ぎ手８１の本体部８１Ａが、折れ曲がり部８１Ｃにて折れ曲がる（方向転換する）角度は、１００～１３０°である。また、折れ曲がり部８１Ｃよりも下流側にて、第２の三方継ぎ手８１の本体部８１Ａに、分岐部８１Ｂが接続する角度も、これと同様である。一方、第３の三方継ぎ手８２は、トの字状であり、直線状に延びる本体部８２Ａと、バイパス気流管８の上流端部が接続する分岐部８２Ｂとがなす角度は、３０～６０°である。
The powder spray device (powder spray gun) 10 of the embodiment shown in FIGS. be. In a specific embodiment, the second three-way joint 81 and the third three-way joint 82 are relatively rigid members made of a material similar to that of the first three-way joint 3, which will be described later. On the other hand, the application airflow tube 4 (including the
図示の実施形態において、オンオフ機構６は、トリガーレバー６１と、バルブハウジング部材６２と、コイルバネ６３とからなる。トリガーレバー６１は、指載せ部６１Ｃと、これからハウジング５内へと延びる棒状部分６１Ｄとからなり、この棒状部分６１Ｄの先端部６１Ｂに、コイルバネ６３の先端部が係止されている。すなわち、指載せ部６１Ｃに人差し指などをあてがってトリガーレバー６１を、コイルバネ６３の力に逆らって押し込むことができる。そして、引くのを止めると、コイルバネ６３により初期位置に復帰する。なお、コイルバネ６３は、ハウジング５内の板状リブ５２により形成された筒状部分に収納されている。一方、トリガーレバー６１の棒状部分６１Ｄは、バルブハウジング部材６２の筒状の本体部６２Ｃに、滑り動き可能に差し込まれる。他方、バルブハウジング部材６２には、本体部６２Ｃに交差するように、気流供給管４１の途中に挿入される第１の通気管部６２Ａと、バイパス気流管８の途中に挿入される第２の通気管部６２Ｂとが備えられる。すなわち、気流供給管４１の上流部４１Ａが、第１の通気管部６２Ａの下部に接続されており、気流供給管４１の下流部４１Ｂが、第１の通気管部６２Ａの上部に接続されている。また、バイパス気流管８の上流部８Ａが、第２の通気管部６２Ｂの下部に接続されており、バイパス気流管８の下流部８Ｂが、第２の通気管部６２Ｂの上部に接続されている。
In the illustrated embodiment, the on/off
トリガーレバー６１の棒状部分６１Ｄには、先端側に、第１のバルブ孔６１Ａが設けられるとともに、根元側（指載せ部６１Ｃの側）に、第２のバルブ孔６１Ｂが設けられている。第１のバルブ孔６１Ａは、棒状部分６１Ｄの軸方向に沿った寸法Ｌ１が、気流供給管４１及び送出管４２の内径Ｄ１とほぼ同一か、または、これより少し大きいものであり、気流が送られる方向から見た場合、例えば円形である。これに対し、第２のバルブ孔６４についての、棒状部分６１Ｄの軸方向に沿った寸法Ｌ２は、バイパス気流管８の内径Ｄ２に、トリガーレバー６１のストローク（押し下げ及び復帰の際の移動距離）Ｌ３を加えた寸法とほぼ同一か、または、これより少し大きいものとなっている。
A bar-shaped
図２に示すように、トリガーレバー６１を引き込む前の初期位置では、トリガーレバー６１の第１のバルブ孔６１Ａは、第１の通気管部６２Ａと第２の通気管部６２Ｂとの間に位置し、圧縮空気の供給に寄与しない。第１の通気管部６２Ａ内の流路は閉じられている。一方、この初期位置にて、第２のバルブ孔６２Ｂの先端部が、第２の通気管部６２Ｂ内の流路に一致する。このようにして、初期位置にて、圧縮空気は、バイパス気流管８の流路にのみ送られる。
As shown in FIG. 2, in the initial position before the
次に、図３に示すように、トリガーレバー６１を引き込める限界まで引き込むと、バルブ孔６１Ａが、バルブハウジング部材６２の第１の通気管部６２Ａ内の流路に一致するので、気流供給管４１を通って圧縮空気が送られる。この塗布位置にて、第２のバルブ孔６４の根元端部が、第２の通気管部６２Ｂ内の流路に一致する。このようにして、初期位置にて、圧縮空気は、第１の三方継ぎ手３の内部を通る塗布用の流路６５のみならず、バイパス気流管８中にも送られる。他方、トリガーレバー６１の引き始めの時点で、棒状部分６１Ｄの先端部に備えられたスイッチ用突起６１Ｅが、スイッチ素子２１のヒンジレバー２１Ａを振れ動かして、ボタン２１Ｂを押し込む。すると、電池ボックス５５中の電池２２（具体例においてボタン電池）からの電力が、電力配線２３を通じて振動モーター２に供給され振動が行われる。このように、圧縮空気を供給するより前に、振動を開始することにより、粉体をスムーズに送り出すことができる。
Next, as shown in FIG. 3, when the
気流供給管４１の上流部４１Ａは、第３の三方継ぎ手８２の直管状の本体部８２Ａを介して気流供給管４１の根元部４１Ｃに接続しており、この根元部４１Ｃは、円盤状の除菌フィルターユニット４７（例えばガラス繊維ろ紙からなるHEPAフィルター）の排出口に接続している。除菌フィルターユニット４７の導入口には、圧縮空気供給管４３が接続している。バイパス気流管８の上流部８Ａは、第３の三方継ぎ手８２の分岐部８２Ｂに接続している。圧縮空気供給管４３は、ポリエチレンなどからなるフレキシブルチューブであり、例えば、施術室の壁面に設けられた壁面接続口４６及びこれに取り付けられた圧力調整器４９を通じて、壁面内の圧縮空気配管に接続される。ハウジング５は、左側ハウジング部５Ａと、右側ハウジング部（不図示）とからなり、これらが、別個に製作され、漏斗部材１、三方継ぎ手３、塗布時の気流の経路をなす塗布用気流管４（気流供給管４１及び送出管４２を含む）、バイパス気流管８、ノズル４５、トリガーレバー６１などを挟み込むようにして、左右間の組み付け用のツメ５３などにより互いに組み付けられる。
The
ノズル４５は、剛直な樹脂または金属などからなる直線状に延びる細い管であって、図示の例では、先端に、シリコーンゴムなどからなるノズル先端管部４４が取り付けられている。ノズル４５は、着脱可能であって、使用時に、粉体スプレー装置１０の本体に取り付けることができ、具体的な使用の場面に応じて、長さの異なるものを用いることもできる。内視鏡手術のためには、１５～４０ｃｍ、例えば３０ｃｍの長さを有し、外径が３～７ｍｍ、例えば約５ｍｍのものを用いることができる。
The
生体組織の接着やシーラントなどとして用いるためには、ノズル４５の先端部が高湿環境に曝されることとなる。しかし、本実施形態の粉体スプレー装置（粉体スプレーガン）１０は、待機時にも、バイパス気流管８を通じて圧縮空気を送り出す構造であるため、ノズル４５内部を含む粉体送出経路中での目詰まりの発生が防止されている。
The tip of the
特に、本実施形態の粉体スプレー装置１０では、塗布時及び待機時にわたって、常時、バイパス気流管８を通じて圧縮空気を送り出す構造となっている。但し、塗布時における圧縮空気の流量は、塗布用の流路６５中で、バイパス気流管８中よりも大きい。好ましくは、塗布時にバイパス気流管８を通る流量は、塗布用の流路６５を通る流量の２０～７０％、または３０～６０％、例えば４０～６０％である。図示の具体例において、バイパス気流管８をなすフレキシブル管の内径と、気流供給管４１及び送出管４２をなすフレキシブル管４の内径とは同一である。ところが、バイパス気流管８を通る流路では、第３の三方継ぎ手８２内で折れ曲がることなどの原因により、流量が塗布用の流路６５より少なくなったものと考えられる。塗布時にバイパス気流管８にも圧縮空気が流れることにより、そうでない場合に比べて、送出される混合接着剤粉末の量が減少することとなる。しかし、１秒間に約0.1～0.2ｇ噴霧される条件で実験したところ、塗布時にバイパス気流管８を閉塞する場合に比べて、噴霧量の低下は約３０％にとどまった。一方、塗布時にバイパス気流管８を閉塞する場合、トリガーレバー６１を引くのを止めて塗布用の流路６５を閉塞した際、短い時間であるものの引き続き混合接着剤粉末がノズルから送り出された。ところが、本実施形態の粉体スプレー装置１０であると、トリガーレバー６１の引き込みを停止した瞬間に、粉末の送り出しが停止した。これは、バイパス気流管８からの圧力により、第２の三方継ぎ手８１内の圧力が、送出管４２内の圧力より高くなるためと考えられる。このように、本実施形態の粉体スプレー装置１０は、かさ密度及び流動性が低く吸湿性の高い粉末を所定量だけ塗布することを可能にする。特には、手術の際に、片手でトリガーレバー６１を引くだけで所定時間だけ所定量の塗布を、容易に実現できる。
In particular, the
以上に説明した部分を除き、本実施形態の粉体スプレー装置（粉体スプレーガン）１０は、特許文献４に記載のものと同一である。共通の構造について、下記に簡単に説明する。 Except for the parts described above, the powder spray device (powder spray gun) 10 of this embodiment is the same as that described in Patent Document 4. Common structures are briefly described below.
図面に示す実施例における粉体スプレー装置１０は、ピストル型の粉体スプレーガンであり、圧縮空気配管４６からの圧縮空気を利用して、上端部に逆さに取り付けられたバイアル７内の粉体を、前方端のノズル４５から吹き付けるものである。バイアル７は、容量が、例えば3～50mL、一具体例で7mLであり、瓶口71の内径が、例えば3～25mm、一具体例で6mmである。バイアル７、ノズル４５及び圧縮空気供給管４３を除き、ほぼ全体がハウジング５内に収納されている。ハウジング５の後方部分が取っ手部５４であり、この中に、電池ボックス５５が収納されている。取っ手部５４の上部には、圧縮空気の供給及び遮断を行うためのオンオフ機構６が設けられ、ピストルの引き金（トリガー）に相当するトリガーレバー６１を引き込んでいる間だけ、気流が供給される。また、トリガーレバー６１を軽く引いた際に、スイッチ素子２１Ａを通じて振動モーター２が作動を開始する。振動モーター２は、バイアル７が上部に取り付けられる漏斗部材１のポケット部１２内に、ズレ動き不能に固定されて収納されており、漏斗部材１とこの下端に接続される三方継ぎ手３は、ハウジング５から遊びをもって保持されることで、揺動及び振れ動きが可能となっている。そのため、振動モーター２が作動すると、漏斗部材１とこの上下に取り付けられたバイアル７及び三方継ぎ手３が一体になって、ハウジング５に対して振動を行う。三方継ぎ手３は、一筋の気流管路３６をなす部分と、漏斗部材１の下端に接続するソケット部３４とからなり、この気流管路３６は、オンオフ機構６からノズル４５へと至る塗布用気流管４の途中（気流供給管４１の下流部と送出管４２との間）に挿入されている。このようにして、三方継ぎ手３の中心部にて気流中に分散された粉体がノズル４５から送り出される。なお、気流供給管４１の下流部４１Ｂ及び送出管４２には、振動に対する追従性に優れたウレタンゴムを用いることができるが、シリコーン管やＰＶＣ管（特には非フタル酸系の軟質塩化ビニル樹脂管）を用いても構わない。なお、気流供給管４１の上流部４１Ａ及びバイパス供給管８も、同一または同様のフレキシブルなチューブで形成することができる。また、振動モーター２は、具体例において、携帯電話のマナーモード用に用いられているものであって、径が10mm、厚みが3.3～3.5mmであり、3Vでの駆動電流が50～70mAである。
The
漏斗部材１は、全体がテーパー状である漏斗本体部１１と、この外面から外側へと突き出るポケット部１２と、漏斗本体部１１の上端部１１Ｄの外面から延びる取り付け部１３とからなる。この取り付け部１３は、バイアル７を振動により外れないように堅固に固定することを可能にするとともに、ハウジング５の上端部の取り付け用開口部５１により、漏斗部材１を、比較的大きな遊びを持って保持するようにするためものである。図示の具体例において、漏斗部材１の取り付け部１３は、漏斗本体部１１の上端より少し下方の箇所から延びるフランジ部１４と、フランジ部１４の外周端よりわずかに内側から上方へと延びる円筒部１５とからなる。漏斗本体部１１の上端部１１Ｄと、フランジ部１４と、円筒部１５とにより形成される円形リング状の溝１７内にバイアル７の瓶口部７１が差し込まれて固定される。また、バイアル７が抜け出るのを防止すべく、円筒部１５の内周面に、複数の掛け止め突起１６が設けられている。
The
一方、ハウジング５の上端部の取り付け用開口部５１は、ハウジング５の上端部から上方へと突き出す円筒部５１Ｃと、この上下の端部から延びる上下の内向きフランジ５１Ａ及び５１Ｂからなる。漏斗部材１の可動範囲の制限は、上下方向において、漏斗部材１のフランジ部１４が、上下の内向きフランジ５１Ａ及び５１Ｂに突き当てられることにより行われる。一方、水平方向における可動範囲の制限は、フランジ部１４が、取り付け用開口部５１の円筒部５１Ｃに突き当てられるとともに、漏斗部材１の円筒部１５が上方の内向きフランジ５１Ａに突き当てられることにより行われる。図示の例で、さらに、下方の内向きフランジ５１Ｂが、フランジ部１４の下面の段部１８に突き当てられることによっても可動範囲を制限可能である。一具体例において、漏斗部材１の可動範囲は、上下方向に3mm、上端部及び下端部にて水平方向に2mmである。
On the other hand, the mounting
漏斗部材１は、ポリプロピレン樹脂の射出成形により一体に形成される。この際、漏斗本体部１１の内面に対応する金型面には、鏡面加工を施して置く。このようにして、漏斗本体部１１の内面のJIS 表面粗さRaを約10（nm）とした。なお、図示の例で、漏斗本体部１１の内面のテーパー角（中心軸１１Ｃに対する角度）は、約10度である。
The
漏斗部材１のポケット部１２は、コイン型の振動モーター２をぴったりと押し込めるように設けられている。ここで、振動モーター２の回転軸２Ａは、その延長線が漏斗本体部１１の中心軸１１Ｃに交わるように配置されて収納される。また、図示の例で、この交点の位置は、漏斗本体部１１の高さ方向寸法の等分点に一致する。ポケット部１２は、漏斗本体部１１の周方向へと一方へと開口する開口部１２Ａをなし、この開口部１２Ａから振動モーター２が押し込まれる。この押し込みの後、例えば、振動モーター２の周面から突き出ることで開口部１２Ａから突き出る端子部２Ｂを、強力な粘着テープにより、漏斗本体部１１の外面またはポケット部１２の外面に貼り付けるようにして固定することができる。例えば、片面粘着テープを、端子部２Ｂを覆うようにして貼り付けることができる。このようにして、粘着テープを用いて、振動モーター２の位置ズレ及び抜け落ちをさらに防止することができる。一方、振動モーター２と、ポケット部１２の内面との間に強力な両面粘着テープを配置することもできる。例えば、ポケット部１２における開口部１２Ａから遠い側の部分、すなわちポケット底部１２Ｂは、振動モーター２の回転軸２Ａの方向から見て、半円形に設けることができ、振動モーター２を押し込む際に、ポケット底部１２Ｂの周壁面と、コイン型の振動モーター２の周面との間に、強力な両面粘着テープが挟み込まれるようにすることができる。
The
図示の例で、漏斗本体部１１の下端部１１Ａは、三方継ぎ手３の中央部から上方へと分岐するソケット部３４に、ポケット部１２の下端がソケット部３４の上端にほぼ接するまで押し込まれて堅固に接続されている。一方、漏斗本体部１１の下端排出口１１Ｂは、ソケット部３４の底に設けられた第１の開口３１に、内周面同士が連続するようにして接続されている。特に、この第１の開口３１は、三方継ぎ手３内の気流管路３６の管壁の開口をなすように設けられる。そのため、漏斗本体部１１の下端排出口１１Ｂが、気流管路３６にほぼ接する位置にまで延びている。他方、図示の例において、合流部３７の底面、すなわち、第１の開口３１に対向する箇所には、気流管路３６の管壁に、湾入部３５が設けられている。
In the illustrated example, the
図１～３中に示すように、三方継ぎ手３の外面がハウジング５内面から突き出る板状リブ５２に突き当てられることにより、三方継ぎ手３と漏斗部材１の下部とに対する保持及び可動範囲の制限が行われる。図示の例で、三方継ぎ手３のソケット部３４の上端部が、水平板状リブの開口５２Ａ内に位置して、この開口５２Ａの縁に突き当て可能となっている。また、三方継ぎ手３の下端の突起部が、他の水平板状リブの開口５２Ｂ内に位置して、開口５２Ｂの縁に突き当て可能となっている。なお、初期位置において、三方継ぎ手３の下端は、水平板状リブの開口５２Ｂの周辺部に載せられて支持されている。
As shown in FIGS. 1 to 3, the outer surface of the three-way joint 3 is abutted against the plate-shaped
以下に、一実施形態における医療用２成分反応型接着剤について説明する。 A two-component reactive adhesive for medical use in one embodiment will be described below.
１．粉末状アルデヒド化デキストラン（第１反応剤；ＡＤ）の調製
分子量70,000のデキストラン（名糖産業株式会社Meito Sangyo Co.,Ltd.、「デキストラン７０」）４００ｇをイオン交換水１６００ｍｌに溶解させ、５０ｇの過ヨウ素酸ナトリウム（分子量２１３．８９）をイオン交換水８００ｍｌに溶解させた後添加し、５０℃水浴中で３時間撹拌させながら反応させた。そして、反応後の溶液を透析した後、０．４５μｍフィルターでろ過後、乾燥させた。さらに、小型粉砕器（ワンダークラッシュミルＤ３Ｖ-１０、大阪ケミカル株式会社）を用いて粉砕処理を行い、粉末状のアルデヒド化デキストラン（２．５／２０）を得た。なお、（２．５／２０）は、アルデヒド化デキストランを構成する（過ヨウ素酸ナトリウム／デキストラン７０）の仕込み比率を示す。得られたアルデヒド化デキストランにおける、糖残基量（モル）あたりのアルデヒド基の導入量は０．２８であった。なお、アルデヒド基の導入量の測定は酸化還元滴定法により行った。具体的には、０．０５ｍｏｌ／ｌのヨウ素水溶液２０ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌのアルデヒド化デキストラン水溶液１０ｍｌ及び１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを、１００ｍｌマイヤーフラスコに入れ２５℃で１５分間撹拌した。そして、６ｖ／ｖ％硫酸水溶液１５ｍｌを添加し、０．１ｍｏｌ／ｌのチオ硫酸ナトリウム水溶液にて滴定した。終点は反応系が無色透明化した時点とし、指示薬はでんぷん水溶液とした。
1. Preparation of powdery aldehyde dextran (first reactant; AD) 400 g of dextran having a molecular weight of 70,000 (Meito Sangyo Co., Ltd., "
粉末の粒度を、実体顕微鏡を用いて評価したところ、図１２の写真に示すように平均粒径が９０μｍであった。さらに、電子顕微鏡により表面性状を観察した結果、多孔体をなしていた。平均アスペクト比（短軸に対する長軸の比）は約１．６であった。 When the particle size of the powder was evaluated using a stereoscopic microscope, the average particle size was 90 μm as shown in the photograph of FIG. 12 . Furthermore, as a result of observing the surface properties with an electron microscope, it was found to be porous. The average aspect ratio (ratio of major axis to minor axis) was about 1.6.
２．無水コハク酸処理ポリリジン（第２反応剤；ＳＡＰＬ）の調製
２５重量％のε-ポリリジン水溶液（分子量4,000、チッソ株式会社）４００ｇに無水コハク酸（ナカライテスク）１０ｇを加え、５０℃で１時間反応させた。反応後の溶液を０．４５μｍフィルターでろ過後、乾燥させた。さらに、小型粉砕器（ワンダークラッシュミルＤ３Ｖ-１０、大阪ケミカル株式会社）を用いて粉砕処理を行い、粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを得た。
2. Preparation of succinic anhydride-treated polylysine (second reactant; SAPL) Add 10 g of succinic anhydride (Nacalai Tesque) to 400 g of 25% by weight ε-polylysine aqueous solution (molecular weight: 4,000, Chisso Corporation) and react at 50°C for 1 hour. let me After the reaction, the solution was filtered through a 0.45 μm filter and dried. Further, pulverization was performed using a small pulverizer (Wonder Crush Mill D3V-10, Osaka Chemical Co., Ltd.) to obtain powdery succinic anhydride-treated polylysine.
得られた無水コハク酸処理ポリリジンについて、遊離アミノ基（ペプチド結合の形成に関与しない側鎖及び末端のアミノ基）の残存率を求めたところ、89.5％であった。この測定のためには、水に溶かした後、ニンヒドリン溶液およびｐＨ５．５の酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液を加え、３分間沸騰水浴中で加熱した後、急冷し試料溶液とした。そして、日本薬局方 紫外可視吸光度測定法により試験を行い、波長５７０ｎｍにおける吸光度を測定し、試料溶液中のアミノ基含量を求めた。 Regarding the resulting succinic anhydride-treated polylysine, the residual ratio of free amino groups (side chain and terminal amino groups not involved in peptide bond formation) was determined to be 89.5%. For this measurement, after dissolving in water, ninhydrin solution and pH 5.5 acetic acid/sodium acetate buffer were added, heated in a boiling water bath for 3 minutes, and then quenched to obtain a sample solution. Then, a test was conducted according to the Japanese Pharmacopoeia ultraviolet-visible absorbance measurement method, the absorbance at a wavelength of 570 nm was measured, and the amino group content in the sample solution was determined.
得られた粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンは、上記のアルデヒド化デキストランの場合と同様に実体顕微鏡を用いて評価したところ、図１３に示すように、図１２の写真とほぼ同様のランダムな形状の多孔体であった。また、平均粒径が８０μｍであった。平均アスペクト比は約１．７であった。 The resulting powdery succinic anhydride-treated polylysine was evaluated using a stereoscopic microscope in the same manner as the above-described aldehyde-modified dextran. It was a porous body. Moreover, the average particle diameter was 80 μm. The average aspect ratio was about 1.7.
３．混合接着剤粉末
上記の粉末状のアルデヒド化デキストランと粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを４／１の重量比率で混合した混合接着剤粉末（平均粒径が８０μｍ）は、アルデヒド基とアミノ基とのモル比がほぼ１になる。図１４に、得られた混合接着剤粉末を示す。混合接着剤粉末のかさ密度は、４２０ｍｇ／ｃｍ３であった。なお、この混合接着剤粉末は、アルミキャップ付きの７ｍＬガラス製バイアル瓶に３ｇずつ充填してから密栓して保存することにより、含水率を１．０％以下、特には０．５～１．０％に保持した。本願において、この混合接着剤粉末を、適宜「ライデックス（登録商標）」とも呼ぶこととする。なお、特に記載しない限り、上記の反応仕込み比及び混合比のものを用いた。すなわち、ε-ポリリジン１００ｇに無水コハク酸１０ｇを反応させた水コハク酸処理ポリリジンを用いるとともに、デキストランをアルデヒド化する際の過ヨウ素酸ナトリウム／デキストラン７０の仕込み比率を２．５／２０とし、アルデヒド化デキストラン（ＡＤ）と無水コハク酸処理ポリリジン（ＳＡＰＬ）とを４／１の重量比率で混合した混合接着剤粉末（「ライデックス粉末２．５／２０」）を用いた。
3. Mixed Adhesive Powder Mixed adhesive powder (average particle diameter: 80 μm) obtained by mixing the above-described powdery aldehyde dextran and powdery succinic anhydride-treated polylysine at a weight ratio of 4/1 was obtained by mixing aldehyde groups and amino groups. The molar ratio of becomes approximately 1. FIG. 14 shows the resulting mixed adhesive powder. The bulk density of the mixed adhesive powder was 420 mg/cm 3 . The mixed adhesive powder was stored in a 7 mL glass vial with an aluminum cap by filling 3 g of each into a 7 mL glass vial with an aluminum cap. held at 0%. In the present application, this mixed adhesive powder is also appropriately referred to as "Rydex (registered trademark)". Unless otherwise specified, the reaction preparation ratio and mixing ratio were used. That is, while using hydrosuccinic acid-treated polylysine obtained by reacting 100 g of ε-polylysine with 10 g of succinic anhydride, the charging ratio of sodium periodate/
４．混合接着剤粉末の塗布
図１～５に示された粉体スプレー装置（粉体スプレーガン）１０を用いて、上記混合接着剤粉末の塗布を行った。この際、粉体スプレー装置本体１０Ａにノズル４５を接続し、根元側の除菌フィルター４７に圧縮空気供給管４３（送気用チューブ）を取り付け圧力調整器４９と接続した。さらには、第１反応剤及び第２反応剤を予め混合した混合接着剤粉末が充填されたバイアル瓶７を、逆さにして粉体スプレー装置本体１０Ａに接続した。圧力調整された圧縮空気は、除菌フィルター４７を通過し、バイアル瓶７に接続された計量部（第１の三方継ぎ手３の内部）に供給される。この計量部中にて、混合接着剤粉末は、圧縮空気により、さらに混合される。そして、ノズル４５を通じて送り出される。このような粉体スプレー装置１０を用いて、混合接着剤粉末を、体液、血液等により濡れた箇所に直接吹き付けて塗布した。次に、生理食塩液を吸い込んだシリンジの先端に「ミストアダプター」（前田産業株式会社：噴霧用ノズル）を使用し、混合接着剤粉末が均一透明にゲル化するまで生理食塩液を均等に散布し２分間静置した。
4. Application of Mixed Adhesive Powder Using the powder spray device (powder spray gun) 10 shown in FIGS. 1 to 5, the mixed adhesive powder was applied. At this time, the
なお、壁面接続口における圧縮空気の圧力は、４気圧（約400kPa）であった。圧力調整器４９によって、圧縮空気供給管４３に供給される圧力を調整することにより、噴霧速度を調整することができる。噴霧実験を繰り返した結果、１秒あたり、０．１～０．８ｇ（１００～８００ｍｇ）とするのが、所定の量だけ均一に塗布する上で、最適と考えられた。
The pressure of the compressed air at the wall connection port was 4 atmospheres (approximately 400 kPa). By adjusting the pressure supplied to the compressed
５．噴霧速度
図６～７には、噴霧速度を、０．２５ｇ／秒（図６）、及び、０．７５ｇ／秒（図７）の２段階に調整して、噴霧時間と、噴霧総量（噴霧開始からの累積噴霧量）との関係について調べた結果を図５～６にそれぞれ示す。図６～７中、四角（正立した大きめの正方形）は、振動モーター２の駆動電流を最大の70mAとした場合であり、ひし形（45度倒れた小さめの正方形）は、最小の50mAとした場合を示す。この結果、振動モーター２の駆動電流を大きめにしさえすれば、噴霧速度の高低にかかわらず噴霧状態も安定しており、所定の時間内に定量的に噴霧できることを確認した。
5. Spray rate Figures 6 and 7 show that the spray rate is adjusted to two levels, 0.25 g / sec (Fig. 6) and 0.75 g / sec (Fig. 7), and the spray time and the total amount of spray (
６．一回の塗布操作の塗布量、及び、ウサギ肺実験的気漏モデルを用いたシーラント性能試験
日本白色種雄性ウサギの左肺後葉の最大部で切除後、デクランプし、吸気圧を３０ｃｍＨ２Ｏまで上昇させ、肺切断面に生理食塩液を滴下して気漏があることを確認した。気漏発生個所が４箇所に満たない場合は、切断面に対して垂直方向にディスポーザブル注射針１８Ｇを穿刺し、気漏箇所が合計で４箇所以上となるように気漏モデルを作製した。上記と同様に気漏があることを確認した。
6. Application amount per application operation and sealant performance test using a rabbit lung experimental air leakage model Japanese white male rabbits were resected at the maximum part of the left posterior lobe of the lung, declamped, and the inspiratory pressure was increased to 30 cmH 2 O. After raising the patient, physiological saline was dripped on the cut surface of the lung to confirm the presence of air leakage. When the number of air leakage locations was less than four, the disposable injection needle 18G was punctured in the direction perpendicular to the cut surface, and an air leakage model was created so that the number of air leakage locations was four or more in total. Air leakage was confirmed in the same manner as above.
次に、図１～５に示された粉体スプレー装置（粉体スプレーガン）１０を用い、一回の塗布操作により塗布する塗布量（接着予定領域の面積あたりの粉末接着剤の量）を変化させて、上記の４箇所以上の気漏箇所を含む径30mmの円形領域に塗布した。この円形領域は、上記の気漏モデルに対応する領域であり、体液により濡れている領域である。混合接着剤粉末を塗布した直後に、混合接着剤粉末によりちょうど吸い込まれるだけの量の生理食塩水をまんべんなく滴下した。図８は、一連の写真を、表に埋め込んだ形としており、これら一連の写真は、塗布量ごとに、このような塗布の直後の塗布面、及び、生理食塩水の滴下から2分後（ゲル化後）の塗布面の様子を、それぞれ示す。図８中に示すように、２５ｍｇ／ｃｍ２未満の塗布量では、塗布面にムラがあり、完全には混合接着剤粉末に覆われていない部分があった。そして、生理食塩水を噴霧して2分静置した後にも、含水ゲルの形成が不十分である部分があるようであった。２５～５０ｍｇ／ｃｍ２の塗布量では、塗布面の全体が白く均一に混合接着剤粉末で覆われており、形成されたゲルも非常に均一であると考えられた。しかし、５０ｍｇ／ｃｍ２を超える塗布量では、塗布面の全体が混合接着剤粉末により白く覆われているものの、ところどころに、波うち状の凹凸が見られた。そして、生理食塩水を滴下した後、ゲル化が充分に進行せずに混合接着剤粉末のままで残っている部分が観察された。 Next, using the powder spray device (powder spray gun) 10 shown in FIGS. It was applied to a circular area with a diameter of 30 mm including the four or more air leak points described above. This circular area is an area corresponding to the air leakage model described above, and is an area that is wet with bodily fluids. Immediately after the mixed adhesive powder was applied, an amount of physiological saline just enough to be absorbed by the mixed adhesive powder was evenly dripped. FIG. 8 shows a series of photographs embedded in a table. These series of photographs show the surface immediately after such application and 2 minutes after the drop of physiological saline ( The state of the coated surface after gelation) is shown. As shown in FIG. 8, when the coating amount was less than 25 mg/cm 2 , the coating surface was uneven and there were portions not completely covered with the mixed adhesive powder. In addition, even after spraying the physiological saline solution and allowing it to stand for 2 minutes, there appeared to be some areas where the formation of the hydrous gel was insufficient. At the applied amount of 25-50 mg/cm 2 , the entire applied surface was white and uniformly covered with the mixed adhesive powder, and the formed gel was also considered to be very uniform. However, when the applied amount exceeded 50 mg/cm 2 , although the entire coated surface was whitely covered with the mixed adhesive powder, wavy irregularities were observed here and there. After dropping the physiological saline solution, gelation did not proceed sufficiently, and some portions remained as mixed adhesive powder was observed.
一方、図８中には、針孔閉塞試験において面積当たりの各塗布量でシールした場合に、空気漏れを防止できる最大圧力（バースト値）を計測した結果を示す。この測定のためには、気漏モデルを形成したウサギの左肺後葉に人工呼吸器を取り付けた。そして、２分後もしくは５分後に初期圧として約９０ｍｍＨｇ（約２７ｃｍＨ２Ｏ）の負荷をかけ、針穴からの漏出がないことを確認した後、１５０ｍｌ／ｈｒの速度で負荷をかけ、針穴から漏出した時の耐圧接着強度（ｍｍＨｇ）を求めた。その結果、図7中に示すように、１回の吹き付け量が４５ｍｇ／ｃｍ２である場合に最も高く、２５ｍｇ／ｃｍ２でも、ある程度高い値となった。これに対し、１回の吹き付け量が１１ｍｇ／ｃｍ２の場合、及び７７ｍｇ／ｃｍ２の場合には、顕著に低くなった。 On the other hand, FIG. 8 shows the results of measuring the maximum pressure (burst value) that can prevent air leakage when sealing is performed with each application amount per area in the needle hole clogging test. For this measurement, a ventilator was attached to the left posterior lobe of the lung in an air leak modeled rabbit. Then, after 2 minutes or 5 minutes, a load of about 90 mmHg (about 27 cmH 2 O) was applied as an initial pressure, and after confirming that there was no leakage from the needle hole, a load was applied at a rate of 150 ml / hr, and the needle hole was applied. The pressure-resistant adhesive strength (mmHg) was determined when leakage occurred. As a result, as shown in FIG. 7, it was the highest when the amount of one spray was 45 mg/cm 2 , and the value was somewhat high even at 25 mg/cm 2 . On the other hand, when the spraying amount per time was 11 mg/cm 2 and 77 mg/cm 2 , it was remarkably low.
これらの結果から、５０ｍｇ／ｃｍ２を超えて大量に塗布する場合には、一度に塗布するのではなく、吹き付けによる塗布操作を繰り返すべきことが知られた。すなわち、２回以上繰り返し塗布操作を行うことで、重層化したゲルを作製すべきことが知られた。また、動物評価において、ウサギ肺実験的気漏モデルのような、比較的厳しい空気漏れでは、１００ｍｇ／ｃｍ２以上の塗布量が必要な場合がある。そこで、塗布操作の完了後の単位面積当たりの塗布量としては、５０～１００ｍｇ／ｃｍ２を基準とし、適宜に、例えば１５０ｍｇ／ｃｍ２まで、増大させることとした。 From these results, it was found that when applying a large amount exceeding 50 mg/cm 2 , the application operation by spraying should be repeated instead of applying at once. That is, it was known that a multi-layered gel should be produced by repeating the application operation two or more times. In addition, in animal evaluations, application amounts of 100 mg/cm 2 or more may be required for relatively severe air leakage, such as the rabbit lung experimental air leakage model. Therefore, the coating amount per unit area after the coating operation is completed is set to 50 to 100 mg/cm 2 as a standard, and is increased appropriately to, for example, 150 mg/cm 2 .
７．無水コハク酸処理ポリリジンの残存アミノ基率による接着性能及び分解能
上記「２．無水コハク酸処理ポリリジン（第２反応剤）の調製」と同様に調製したが、２５重量％のε-ポリリジン水溶液（分子量4,000、チッソ株式会社）４００ｇに無水コハク酸（ナカライテスク）を６～１４ｇ（６ｇ、８ｇ、１０ｇ、１２ｇ、１４ｇの５水準）加えて反応を行うことで、残存アミノ基率に関して５水準の、粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを得た。この結果、残存アミノ基率が75.8～89.5％の無水コハク酸処理ポリリジンが得られた。また、同様に、２５重量％のε-ポリリジン水溶液（分子量4,000、チッソ株式会社）４００ｇに無水コハク酸（ナカライテスク）を６０ｇ以下の範囲で加えることで、残存アミノ基率をさらに大きく変化させた粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを得た。なお、残存アミノ基率の定量は、次のようにして行った。まず、粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを乾燥し、水に溶かした。この後、ニンヒドリン溶液およびｐＨ５．５の酢酸・酢酸ナトリウム緩衝液を加え、３分間沸騰水浴中で加熱した後、急冷し試料溶液とした。そして、日本薬局方 紫外可視吸光度測定法により試験を行い、波長５７０ｎｍにおける吸光度を測定し、試料溶液中のアミノ基含量を求めた。
7. Adhesion performance and resolution depending on residual amino group ratio of succinic anhydride-treated polylysine. 4,000, Chisso Co., Ltd.) 6 to 14 g (5 levels of 6 g, 8 g, 10 g, 12 g, 14 g) of succinic anhydride (Nacalai Tesque) is added to 400 g and reacted to obtain 5 levels of residual amino group ratio, A powdery succinic anhydride-treated polylysine was obtained. As a result, succinic anhydride-treated polylysine having a residual amino group ratio of 75.8 to 89.5% was obtained. Similarly, by adding 60 g or less of succinic anhydride (Nacalai Tesque) to 400 g of a 25% by weight ε-polylysine aqueous solution (molecular weight: 4,000, Chisso Co., Ltd.), the ratio of residual amino groups was significantly changed. A powdery succinic anhydride-treated polylysine was obtained. The residual amino group ratio was quantified as follows. First, powdered succinic anhydride-treated polylysine was dried and dissolved in water. Then, a ninhydrin solution and a pH 5.5 acetic acid/sodium acetate buffer solution were added, heated in a boiling water bath for 3 minutes, and then rapidly cooled to obtain a sample solution. Then, a test was conducted according to the Japanese Pharmacopoeia ultraviolet-visible absorbance measurement method, the absorbance at a wavelength of 570 nm was measured, and the amino group content in the sample solution was obtained.
上記の粉末状のアルデヒド化デキストランと５水準の粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを４／１の重量比率で混合した。この混合接着剤粉末を、充填機を用いて３ｇずつ７ｍＬのバイアル瓶に充填した。 The above powdered aldehyde dextran and five levels of powdered succinic anhydride-treated polylysine were mixed at a weight ratio of 4/1. 3 g of this mixed adhesive powder was filled into 7 mL vials using a filling machine.
＜in vitro剥離試験による接着強度＞
エタノール拭きしたコラーゲンケーシングの上に、内径１５ｍｍのステンレス製治具を置き、その中にライデックスの混合接着剤粉末５０ｍｇを入れ、均一な厚さになるようマイクロスパーテルで拡げた後、１５０μｌの生理食塩液を加えてゲル化させた。そして、２分後、引張試験機（テンシロン万能試験機ＲＴＣ-１２１０Ａ、株式会社オリエンテック）によって１０ｍｍ／ｍｉｎの速度でステンレス製治具を持ち上げ、コラーゲンケーシングから剥離時の負荷荷重を接着強度とした。この結果を、表１及び図９、並びに表２に示す。
<Adhesive strength by in vitro peel test>
A stainless steel jig with an inner diameter of 15 mm was placed on the collagen casing that had been wiped with ethanol, and 50 mg of the mixed adhesive powder of Rydex was placed in it. A saline solution was added to cause gelation. After 2 minutes, the stainless steel jig was lifted at a speed of 10 mm/min by a tensile tester (Tensilon universal tester RTC-1210A, Orientec Co., Ltd.), and the applied load at the time of peeling from the collagen casing was taken as the adhesive strength. . The results are shown in Table 1, FIG. 9, and Table 2.
表１及び図９に示すように、残存アミノ基率が約90％の場合に、接着力が最も大きいと考えられた。しかし、残存アミノ基率を７０～８６％の範囲で変化させても、接着力には顕著な差が見られなかった。残存アミノ基率を７０％未満、または約90％よりも大きい値とした場合、良好な含水ゲルが形成されず、計測可能な接着力は得られなかった。 As shown in Table 1 and FIG. 9, it was considered that the highest adhesive strength was obtained when the residual amino group ratio was about 90%. However, even when the residual amino group ratio was changed in the range of 70 to 86%, no significant difference in adhesive strength was observed. When the residual amino group ratio was less than 70% or greater than about 90%, a good hydrous gel was not formed and no measurable adhesive strength was obtained.
＜in vitroゲル分解試験＞
透析膜（透析膜３６／３２、型番：ＵＣ３６-３２-５００、エーディア株式会社）を５ｃｍ程度の長方形に切断し、水道水で洗浄し、水分を除去した後、透析膜の片面をエタノール拭きする。これをエタノール拭きしたコラーゲンケーシングと称する。このコラーゲンケーシングの上に、内径１５ｍｍのステンレス製治具を置き、その中にライデックスの混合接着剤粉末４０ｍｇを入れ、均一な厚さになるようマイクロスパーテルで拡げた後、１２０μｌの生理食塩液を加えてゲル化させた。５０ｍｌの生理食塩液を入れた密閉容器にゲル化したライデックスを浸漬させ、３７℃に設定した超小型恒温振とう培養機バイオシェ－カ－（型式Ｖ・ＢＲ-３６、タイテック株式会社）に設置し１００ｒｐｍで振とうさせた。６時間後、及び２２時間後、ゲル化したライデックスの消失割合を目視確認した。表１及び図９、並びに表２に結果を示す。
<In vitro gel decomposition test>
Cut a dialysis membrane (dialysis membrane 36/32, model number: UC36-32-500, EIDIA Co., Ltd.) into a rectangle of about 5 cm, wash with tap water, remove moisture, and then wipe one side of the dialysis membrane with ethanol. . This is referred to as an ethanol wiped collagen casing. A stainless steel jig with an inner diameter of 15 mm was placed on top of the collagen casing, and 40 mg of the mixed adhesive powder of Rydex was placed therein and spread with a microspatula to a uniform thickness, followed by 120 μl of physiological saline. was added to form a gel. The gelled Rydex is immersed in a closed container containing 50 ml of physiological saline, and placed in an ultra-compact constant temperature shaker bioshaker (model V BR-36, Taitec Co., Ltd.) set at 37°C. and shaken at 100 rpm. After 6 hours and 22 hours, the disappearance rate of gelled Lydex was visually confirmed. The results are shown in Tables 1 and 9, and Table 2.
残存アミノ基率の異なる無水コハク酸処理ポリリジンを含有するライデックスの分解は、６時間後いずれも約５０％消失し、２２時間後いずれも約９０％消失しており、残存アミノ基の比率を７０～約９０％の範囲で変えても分解能はほぼ同等であることが確認された。しかし、この範囲を外れると、上述のように含水ゲルの形成自体が不十分であった。 Decomposition of Rydex containing succinic anhydride-treated polylysine with different residual amino group ratios was about 50% lost after 6 hours and about 90% after 22 hours. It was confirmed that the resolving power remained almost the same even when the range was changed from 70% to about 90%. However, outside this range, the formation of the hydrogel itself was insufficient as described above.
８．アルデヒド基導入量による接着性能及び分解能
上記「粉末状アルデヒド化デキストラン（第１反応剤）の調製」と同様に調製したが、デキストラン４００ｇに添加して反応させる、過ヨウ素酸ナトリウムの量を６０ｇ（仕込み比３．０／２０）及び８０ｇ（仕込み比４．０／２０）に変化させた。このようにして、無水グルコース・ユニットあたり、それぞれ、０．３０個及び０．３９個のアルデヒド基が導入された。上記と同様にアルデヒド化デキストランと粉末状の無水コハク酸処理ポリリジンを４／１の重量比率で混合して混合接着剤粉末を得た。
8. Adhesion performance and resolution depending on the amount of aldehyde group introduced It was prepared in the same manner as the above "Preparation of powdery aldehyde dextran (first reactant)", but the amount of sodium periodate added to 400 g of dextran and reacted was 60 g ( The feed ratio was changed to 3.0/20) and 80 g (feed ratio 4.0/20). Thus, 0.30 and 0.39 aldehyde groups were introduced per anhydroglucose unit, respectively. Aldehydated dextran and powdery succinic anhydride-treated polylysine were mixed at a weight ratio of 4/1 in the same manner as described above to obtain a mixed adhesive powder.
上記「７．」と同様にin vitroゲル分解試験を行ったところ、表３に結果を示すように、アルデヒド基導入量０．２７個（「ライデックス粉末２．５／２０」）では２～３日で消失し、アルデヒド基導入量０．３０個（「ライデックス粉末３．０／２０」）は７～１１日で消失した。アルデヒド基導入量０．３９個（「ライデックス粉末４．０／２０」）はライデックス粉末（３．０／２０）が消失した時点で大きな変化は認められず４週間以上要するものと推察された。この結果から知られるように、過ヨウ素酸ナトリウムの配合量を減らすことにより、アルデヒド基の導入量を低減化できることから、無水コハク酸処理ポリリジンとのシッフ結合による架橋が減少し、ゲルの消失を早めることができ、ゲルの分解時間を任意に調節することができる。 An in vitro gel decomposition test was performed in the same manner as in "7." above. It disappeared in 3 days, and 0.30 aldehyde groups introduced (“Rydex powder 3.0/20”) disappeared in 7 to 11 days. With the introduction of 0.39 aldehyde groups (“Rydex powder 4.0/20”), no significant change was observed when the Rydex powder (3.0/20) disappeared, and it is presumed that 4 weeks or more were required. rice field. As is known from these results, the amount of aldehyde groups introduced can be reduced by reducing the amount of sodium periodate, so that cross-linking due to Schiff bonds with succinic anhydride-treated polylysine is reduced, and the gel disappears. It can be accelerated and the gel decomposition time can be arbitrarily adjusted.
なお、アルデヒド基導入量を変化させても、上記「６．」と同様に測定した接着強度、及び、針穴閉塞試験による耐圧測定値に、有意な差は見られなかった。 Even when the amount of aldehyde group introduced was changed, no significant difference was observed in the adhesive strength measured in the same manner as in "6." and the pressure resistance measured by the needle hole clogging test.
図１１には、針孔閉塞試験に用いた装置の概略図を示す。まず、エタノール拭きしたコラーゲンケーシングの上に、内径１５ｍｍのステンレス製治具を置き、１８Ｇ針を用いて中央に穴を開けた。ついで、針穴部分にライデックスの混合接着剤粉末５０ｍｇを入れ、均一な厚さになるようスパーテルで拡げた後、１５０μｌの生理食塩液を加えてゲル化させた。そして、２分後もしくは５分後に初期圧として約９０ｍｍＨｇの負荷をかけ、針穴からの漏出がないことを確認した後、１５０ｍｌ／ｈｒの速度で負荷をかけ、針穴から漏出した時の耐圧接着強度（ｍｍＨｇ）を求めた。 FIG. 11 shows a schematic diagram of the device used for the needle hole occlusion test. First, a stainless steel jig with an inner diameter of 15 mm was placed on the collagen casing wiped with ethanol, and a hole was made in the center using an 18G needle. Next, 50 mg of mixed adhesive powder of Lydex was added to the needle hole portion, and after spreading with a spatula to a uniform thickness, 150 μl of physiological saline was added to gel. Then, after 2 minutes or 5 minutes, a load of about 90 mmHg was applied as an initial pressure, and after confirming that there was no leakage from the needle hole, a load was applied at a rate of 150 ml / hr, and the pressure resistance when leaked from the needle hole Adhesion strength (mmHg) was determined.
９．ゲルの厚みがゲル消失時間に与える影響
７週齢の雄ラットの腹部皮膚を胸骨剣状突起付近から正中線に沿って２～３ｃｍ切開し、肝臓を露出させ、内側右葉の表面にステンレス製治具（内径１５ｍｍ）を置き、その内側に前記の「ライデックス粉末２．５／２０」またはライデックス粉末「ライデックス粉末４／２０」を均一に噴霧し、次いで生理食塩液を噴霧しゲル化させた。肝臓を元の位置に戻し、切開部を縫合し、術野を清拭した。ライデックス粉末の塗布量は、３８ｍｇ、７６ｍｇ、１１４ｍｇの３水準で、塗布厚みはそれぞれ０．５ｍｍ、１ｍｍ、１．５ｍｍとした。塗布厚みは、治具面積及びライデックス粉末のかさ密度（４２０ｍｇ／ｃｍ３）から算出した。
9. Effect of gel thickness on gel disappearance time The abdominal skin of a 7-week-old male rat was incised 2-3 cm along the midline from the vicinity of the xiphoid process of the sternum to expose the liver. A jig (inner diameter: 15 mm) was placed, and the above-mentioned "Rydex powder 2.5/20" or Rydex powder "Rydex powder 4/20" was uniformly sprayed inside, and then physiological saline was sprayed to form a gel. made it The liver was replaced, the incision was sutured, and the surgical field was cleaned. The coating amount of the Lydex powder was 3 levels of 38 mg, 76 mg and 114 mg, and the coating thickness was 0.5 mm, 1 mm and 1.5 mm, respectively. The coating thickness was calculated from the jig area and the bulk density of the Rydex powder (420 mg/cm 3 ).
２週間後、４週間後、６週間後及び８週間後に開胸後、肝臓を摘出し、分解の様子を肉眼的検査により観察した。表４に結果を示す。 After 2 weeks, 4 weeks, 6 weeks and 8 weeks, the liver was excised after thoracotomy, and the state of decomposition was observed with the naked eye. Table 4 shows the results.
ライデックス粉末（２．５／２０）は、適用後２週目に、中間厚（１ｍｍ）塗布群でごくわずかにゲルの残存が認められ、薄い（０．５ｍｍ）塗布群ではゲルの残存は認めらず、適用後４週目及び６週目には、厚い（１．５ｍｍ）塗布群でもゲルの残存は認められなかったことから、速やかに消失していることが確認された。一方、ライデックス粉末（４．０／２０）は、適用後８週目でも中間塗布群でゲルの残存が認められ、薄い塗布群ではごくわずかにゲルの残存が認められた。以上のことから、分解期間に対するゲルの厚みによる影響は、大きくないことが知られた。 Two weeks after application of Rydex powder (2.5/20), very little gel remained in the intermediate thickness (1 mm) application group, and no gel remained in the thin (0.5 mm) application group. 4 weeks and 6 weeks after application, no residual gel was observed even in the thick (1.5 mm) application group, confirming that the gel quickly disappeared. On the other hand, for Rydex powder (4.0/20), residual gel was observed in the intermediate application group even 8 weeks after application, and a very small amount of residual gel was observed in the thin application group. From the above, it was found that the effect of the thickness of the gel on the decomposition period was not large.
１０．肺実質切断面全体についての閉塞試験
（実施例１）
日本白色種雄性ウサギの左肺後葉をその最大部で切断して肺実質切断面を形成した。そして、「ライデックス粉末２．５／２０」を、上記粉体スプレー装置を用いて肺実質切断面に噴霧してから、生理食塩液を噴霧してゲル化させた。続いて、ウサギの左肺後葉に接続した人工呼吸器の吸気圧を２０ｃｍＨ２Ｏから５０ｃｍＨ２Ｏまで圧力を段階的に上昇させ、気漏の有無を確認した。ある吸気圧条件下で気漏が認められた場合は、それ以上の加圧は行わず、その吸気圧を気漏発生吸気圧とした。結果を表５に示す。
10. Obstruction test for whole lung parenchymal cut surface (Example 1)
The left posterior lobe of the lung of a Japanese white male rabbit was cut at its maximum point to form a section of the lung parenchyma. Then, "Rydex powder 2.5/20" was sprayed onto the cut surface of the lung parenchyma using the above-mentioned powder spray device, and then a physiological saline solution was sprayed to gel it. Subsequently, the inspiratory pressure of the artificial respirator connected to the posterior lobe of the left lung of the rabbit was increased stepwise from 20 cmH 2 O to 50 cmH 2 O to confirm the presence or absence of air leakage. When air leakage was observed under certain intake pressure conditions, no further pressurization was performed, and the intake pressure was taken as the air leakage occurrence intake pressure. Table 5 shows the results.
（実施例２）
「ライデックス粉末４．０／２０」を、上記粉体スプレー装置を用いて肺実質切断面に噴霧してから、生理食塩液を噴霧してゲル化させた。続いて、前記と同様の操作を施し、気漏の有無を確認した。結果を表５に示す。
(Example 2)
"Rydex powder 4.0/20" was sprayed onto the cut surface of the lung parenchyma using the above-mentioned powder spray device, and then a physiological saline solution was sprayed to gel it. Subsequently, the same operation as described above was performed, and the presence or absence of air leakage was confirmed. Table 5 shows the results.
（比較例１）
フィブリン糊はＡ・Ｂ混合液を肺実質切断面全体に塗布した。続いて、前記と同様の操作を施し、気漏の有無を確認した。結果を表５に示す。
(Comparative example 1)
The fibrin glue was applied to the entire cut surface of the lung parenchyma with the mixture of A and B. Subsequently, the same operation as described above was performed, and the presence or absence of air leakage was confirmed. Table 5 shows the results.
（比較例２）
フィブリン糊とＰＧＡ製シート状縫合補強材との併用については、フィブリン糊Ａ液を切断面全体に塗布した後、５ｍｍ角程度に切断したＰＧＡ製シート状縫合補強材を気漏部分に貼付した。次いで、切断面全体にフィブリン糊Ａ液とＢ液の混合液を塗布し、ＰＧＡ製シート状縫合補強材になじませ、２分間程度放置した。続いて、前記と同様の操作を施し、気漏の有無を確認した。結果を表５に示す。
(Comparative example 2)
Regarding the combined use of fibrin glue and PGA sheet-like reinforcing material, the fibrin glue A solution was applied to the entire cut surface, and then the PGA sheet-like reinforcing material cut to about 5 mm square was attached to the air leak. Next, a mixture of fibrin glue solution A and solution B was applied to the entire cut surface, blended with the PGA sheet-like suture reinforcing material, and left for about 2 minutes. Subsequently, the same operation as described above was performed, and the presence or absence of air leakage was confirmed. Table 5 shows the results.
シーラント性能を確認した結果、実施例１（ライデックス粉末（２．５／２０））の１例のみ吸気圧５０ｃｍＨ２Ｏにおいても気漏が認められなかった。その他の全例では気漏が認められ、気漏発生吸気圧はそれぞれ実施例１（ライデックス粉末（２．５／２０））で３０～４０ｃｍＨ２Ｏ（平均値：４０ｃｍＨ２Ｏ）、実施例２（ライデックス粉末（４．０／２０））で３０～４０ｃｍＨ２Ｏ（平均値：３６ｃｍＨ２Ｏ）、比較例１（フィブリン糊）で２０～４０ｃｍＨ２Ｏ（平均値：３０ｃｍＨ２Ｏ）、比較例２（ＰＧＡ製シート状縫合補強材及びフィブリン糊併用）で３０～５０ｃｍＨ２Ｏ（平均値：３８ｃｍＨ２Ｏ）であった。気漏発生吸気圧についてＫｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定を行った結果、実施例１、実施例２及び比較例２はほぼ同等であった。実施例１及び実施例２のライデックス粉末は、比較例２のＰＧＡ製シート状縫合補強材及びフィブリン糊併用と同等以上のシーラント性能を示した。 As a result of confirming the sealant performance, only one example of Example 1 (Rydex powder (2.5/20)) showed no air leakage even at an intake pressure of 50 cmH2O . Air leakage was observed in all other cases, and the air leakage inspiratory pressure was 30 to 40 cmH 2 O (average value: 40 cmH 2 O) in Example 1 (Ridex powder (2.5/20)). 2 (Lydex powder (4.0/20)): 30 to 40 cmH 2 O (average value: 36 cmH 2 O); Comparative Example 1 (fibrin glue): 20 to 40 cmH 2 O (average value: 30 cmH 2 O); It was 30 to 50 cmH 2 O (average value: 38 cmH 2 O) in Comparative Example 2 (PGA sheet-shaped suture reinforcing material and fibrin glue used together). As a result of performing the Kruskal-Wallis test on the air leakage inspiratory pressure, Example 1, Example 2 and Comparative Example 2 were almost equivalent. The Rydex powders of Examples 1 and 2 exhibited sealant performance equal to or greater than that of the combined use of the PGA sheet-like suture reinforcing material and fibrin glue of Comparative Example 2.
１１．混合割合による接着力の変化
アルデヒド化デキストラン（AD）と、コハク酸処理ポリリジンと（SAPL）の混合割合を変えることで、アルデヒド基とアミノ基とのモル比を5/1～5/5に変化させて、上記「７．」と同様の方法で剥離試験による接着力測定を行った。その結果を下記の表６に示す。下記の表６から明らかなように、反応モル比が1／1の場合に、接着力も最も高くなることが確認できた。また、反応モル比が多少ずれても、接着力の低下はそれほど大きくなかった。
11. Change in adhesive strength depending on the mixing ratio By changing the mixing ratio of aldehydated dextran (AD) and succinic acid-treated polylysine (SAPL), the molar ratio of aldehyde groups and amino groups can be changed from 5/1 to 5/5. Then, the adhesion force was measured by a peel test in the same manner as in "7." above. The results are shown in Table 6 below. As is clear from Table 6 below, it was confirmed that the adhesive strength was the highest when the reaction molar ratio was 1/1. Moreover, even if the reaction molar ratio deviated to some extent, the decrease in adhesive strength was not so large.
＜表６＞
AD/SAPL 接着力（ｇｆ）
5/1 58.88
5/2 81.20
5/3 100.15
5/4 102.70
5/5 110.12
<Table 6>
AD/SAPL adhesive strength (gf)
5/1 58.88
5/2 81.20
5/3 100.15
5/4 102.70
5/5 110.12
本発明の医療用接着剤は、生体接着剤、組織充填剤、止血剤、血管塞栓剤、動脈瘤の封止剤、シーラント、癒着防止材、及びドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）用担体として、好適に使用されうる。また、本発明の粉体スプレー装置は、本発明の医療用接着剤、または、その他のかさ密度及び流動性が低く、吸湿性の大きい粉末について、均一に所定量だけ塗布することを可能にする。 The medical adhesive of the present invention is preferably used as a bioadhesive, tissue filler, hemostatic agent, vascular embolization agent, aneurysm sealant, sealant, anti-adhesion material, and carrier for drug delivery system (DDS). can be used. In addition, the powder spray device of the present invention makes it possible to uniformly apply a predetermined amount of the medical adhesive of the present invention or other powders with low bulk density and fluidity and high hygroscopicity. .
１…漏斗（ろうと）部材； １０…粉体スプレーガン；
１０Ａ…スプレーガン本体；
１１…漏斗本体部； １１Ａ…下端部； １１Ｂ…下端の排出口；
１１Ｃ…漏斗本体部の中心軸； １１Ｄ…漏斗本体部の上端部；
１２…ポケット部； １２Ａ…開口部； １２Ｂ…ポケット底部；
１３…取り付け部； １４…フランジ部； １５…円筒部；
１６…掛け止め突起； １７…リング状の溝； １８…段部；
２…振動モーター； ２Ａ…振動モーターの回転軸； ２１…スイッチ素子；
２１Ａ…ヒンジレバー； ２１Ｂ…ボタン； ２２…電池；
３…第１の三方継ぎ手； ３１…粉体受入開口； ３２…気流受入開口；
３３…気流送出開口； ３４…ソケット部； ３５…湾入部；
３６…気流管路； ３６Ａ…上流部； ３６Ｂ…下流部；
３７…合流部； ３８Ａ，３８Ｂ…上流部及び下流部の中心軸；
４…塗布用気流管； ４Ａ…塗布用の流路； ４１…気流供給管；
４２…送出管； ４１Ａ…上流部； ４１Ｂ…下流部； ４１Ｃ…根元部；
４３…圧縮空気供給管； ４４…ノズル先端管部； ４５…ノズル；
４６…壁面接続口； ４７…除菌フィルター； ４９…圧力調整器；
５…ハウジング； ５Ａ…左側ハウジング部； ５１…取り付け用開口部；
５１Ａ，５１Ｂ…内向きフランジ； ５１Ｃ…円筒部； ５２…板状リブ；
５２Ａ，５２Ｂ…水平板状リブの開口； ５３…左右間の組み付け用のツメ；
５４…取っ手部； ５５…電池ボックス； ６…オンオフ機構；
６１…トリガーレバー； ６１Ａ…第１のバルブ孔；
６１Ｂ…第２のバルブ孔； ６１Ｃ…指載せ部； ６１Ｄ…棒状部分；
６１Ｅ…スイッチ用突起； ６２…バルブハウジング部材；
６２Ａ…第１の通気管部； ６２Ｂ…第２の通気管部； ６２Ｃ…本体部；
６３…コイルバネ； ７…バイアル（粉体容器）； ７１…瓶口部
８…バイパス気流管； ８Ａ…上流部； ８Ｂ…下流部；
８１…第２の三方継ぎ手； ８１Ａ…本体部； ８１Ｂ…分岐部；
８１Ｃ…折れ曲がり部； ８２…第３の三方継ぎ手； ８２Ａ…本体部；
８２Ｂ…分岐部
1... Funnel member; 10... Powder spray gun;
10A... spray gun body;
11... funnel main body part; 11A... lower end part; 11B... outlet at lower end;
11C... Central axis of funnel body; 11D... Upper end of funnel body;
12... Pocket part; 12A... Opening part; 12B... Pocket bottom part;
13... Mounting part; 14... Flange part; 15... Cylindrical part;
16...Latching projection; 17...Ring-shaped groove; 18...Stepped portion;
2... Vibration motor; 2A... Rotary shaft of vibration motor; 21... Switch element;
21A...Hinge lever; 21B...Button; 22...Battery;
3... First three-way joint; 31... Powder receiving opening; 32... Airflow receiving opening;
33... Airflow delivery opening; 34... Socket part; 35... Indented part;
36... Airflow duct; 36A... Upstream part; 36B... Downstream part;
37... confluence part; 38A, 38B... central axis of upstream part and downstream part;
4... Application airflow tube; 4A... Application flow path; 41... Airflow supply tube;
42... delivery pipe; 41A... upstream part; 41B... downstream part; 41C... root part;
43... Compressed air supply pipe; 44... Nozzle tip tube portion; 45... Nozzle;
46... Wall connection port; 47... Sterilization filter; 49... Pressure regulator;
5... Housing; 5A... Left side housing part; 51... Opening for mounting;
51A, 51B... Inward flanges; 51C... Cylindrical part; 52... Plate-like ribs;
52A, 52B... Openings of horizontal plate-shaped ribs; 53... Claws for assembling between left and right;
54... Handle part; 55... Battery box; 6... On-off mechanism;
61... trigger lever; 61A... first valve hole;
61B... second valve hole; 61C... finger rest portion; 61D... rod-shaped portion;
61E... Protrusion for switch; 62... Valve housing member;
62A... first vent pipe portion; 62B... second vent pipe portion; 62C... body portion;
63... Coil spring; 7... Vial (powder container); 71... Bottle opening
8... Bypass airflow pipe; 8A...Upstream part; 8B...Downstream part;
81... Second three-way joint; 81A... Main body; 81B... Branch part;
81C... bending portion; 82... third three-way joint; 82A... body portion;
82B... branch part
Claims (6)
重量平均分子量が１０００～２万であるポリ-Ｌ-リジンに、コハク酸無水物またはグルタル酸無水物を反応させて残存アミノ基率が８７～９０％となるようにした部分カルボキシル化ポリ-Ｌ-リジンの粉末からなる第２反応剤とを、
アルデヒド基／アミノ基のモル比が０．９～２．０となるように混合した混合粉末よりなり、
前記アルデヒド化グルカンは、デキストランまたはデキストリンに、グルコース環の開環ジアルデヒド化により、無水グルコース・ユニットあたり０．２～０．５個のアルデヒド基を導入したものであり、
前記アルデヒド化グルカンの粉末及び前記部分カルボキシル化ポリ-Ｌ-リジンの粉末は、いずれもランダムな形状の多孔体であって、平均粒径が１０～１５０μｍであり、前記混合粉末は、含水率が２．０％以下であり、
粉体スプレー装置を用いた１回の塗布量が、20～50ｍｇ/ｃｍ2であり、
繰り返しの塗布によるトータルの塗布量が５０～１５０ｍｇ／ｃｍ ２ であり、
穴からの漏れを防止するシーラント、止血材または癒着防止材として用いられる医療用２成分反応剤型接着剤。 a first reactant comprising a powder of aldehydic glucan having a weight average molecular weight of 1,000 to 200,000;
Partially carboxylated poly-L obtained by reacting poly-L-lysine having a weight average molecular weight of 1,000 to 20,000 with succinic anhydride or glutaric anhydride so that the residual amino group ratio is 87 to 90 %. - a second reactant consisting of a powder of lysine,
Consists of a mixed powder mixed so that the molar ratio of aldehyde group / amino group is 0.9 to 2.0,
The aldehydated glucan is obtained by introducing 0.2 to 0.5 aldehyde groups per anhydroglucose unit into dextran or dextrin by ring-opening dialdehyde conversion of the glucose ring,
Both the aldehyde glucan powder and the partially carboxylated poly-L-lysine powder are randomly shaped porous bodies with an average particle size of 10 to 150 μm, and the mixed powder has a water content of 2.0% or less,
The amount of one application using a powder spray device is 20 to 50 mg / cm 2 ,
The total amount applied by repeated application is 50 to 150 mg / cm 2 ,
A medical two-component reactive adhesive used as a sealant to prevent leaks from holes, a hemostat, or an anti -adhesion material.
粉体容器（７）を上部に取り付け可能か、または粉体容器（７）と一体に設けられる漏斗（ろうと）部材（１）と、
漏斗部材（１）の下端の排出口（１１Ｂ）に第1の開口（３１）が接続される三方継ぎ手（３）と、
三方継ぎ手（３）の第2及び第3の開口（３２，３３）にそれぞれ接続される気流供給管（４１）及び送出管（４２）と、
これらの部材を収納するハウジング（５）と、
振動モーター（２）と、を備え、
漏斗部材（１）には、漏斗本体部（１１）の外面にポケット部（１２）またはその他の装着部が一体に設けられ、このポケット部（１２）中に押し込まれるか、またはその他の装着部に嵌め合わされることで、振動モーター（２）が漏斗本体部（１１）の外面に固定され、
漏斗部材（１）及び三方継ぎ手（３）は、ハウジング（５）に対して揺動及び振れ動きが可能に取り付けられている請求項１に記載の医療用２成分反応剤型接着剤。 The powder spray device is
a funnel member (1) on which a powder container (7) can be attached or which is provided integrally with the powder container (7);
a three-way joint (3) in which the first opening (31) is connected to the discharge port (11B) at the lower end of the funnel member (1);
an airflow supply pipe (41) and a delivery pipe (42) respectively connected to the second and third openings (32, 33) of the three-way joint (3);
a housing (5) for housing these members;
a vibration motor (2),
The funnel member (1) is integrally provided with a pocket portion (12) or other mounting portion on the outer surface of the funnel body portion (11) and can be pushed into the pocket portion (12) or other mounting portion. By fitting into, the vibration motor (2) is fixed to the outer surface of the funnel body (11),
The two-component reactive adhesive for medical use according to claim 1, wherein the funnel member (1) and the three-way joint (3) are attached to the housing (5) so as to be able to swing and swing.
重量平均分子量が１０００～２万であるポリ-Ｌ-リジンに、コハク酸無水物またはグルタル酸無水物を反応させて残存アミノ基率が７０～９３％となるようにした部分カルボキシル化ポリ-Ｌ-リジンの粉末からなる第２反応剤とを、
アルデヒド基／アミノ基のモル比が０．９～２．０となるように混合した混合粉末よりなり、
前記アルデヒド化グルカンは、デキストランまたはデキストリンに、グルコース環の開環ジアルデヒド化により、無水グルコース・ユニットあたり０．２～０．５個のアルデヒド基を導入したものであり、
前記アルデヒド化グルカンの粉末及び前記部分カルボキシル化ポリ-Ｌ-リジンの粉末は、いずれもランダムな形状の多孔体であって、平均粒径が１０～１５０μｍであり、前記混合粉末は、含水率が２．０％以下であり、
粉体スプレー装置を用いた１回の塗布量が、20～50ｍｇ/ｃｍ2であり、
前記粉体スプレー装置は、
粉体容器（７）を上部に取り付け可能か、または粉体容器（７）と一体に設けられる漏斗（ろうと）部材（１）と、
漏斗部材（１）の下端の排出口（１１Ｂ）に第1の開口（３１）が接続される三方継ぎ手（３）と、
三方継ぎ手（３）の第2及び第3の開口（３２，３３）にそれぞれ接続される気流供給管（４１）及び送出管（４２）と、
これらの部材を収納するハウジング（５）と、
振動モーター（２）と、を備え、
漏斗部材（１）には、漏斗本体部（１１）の外面にポケット部（１２）またはその他の装着部が一体に設けられ、このポケット部（１２）中に押し込まれるか、またはその他の装着部に嵌め合わされることで、振動モーター（２）が漏斗本体部（１１）の外面に固定され、
漏斗部材（１）及び三方継ぎ手（３）は、ハウジング（５）に対して揺動及び振れ動きが可能に取り付けられており、
前記粉体スプレー装置には、さらに、
気流供給管（４１）から分岐して、三方継ぎ手（３）を介さずに送出管（４２）に合流するように接続するバイパス気流管（８）と、
圧縮気体がバイパス気流管（８）のみを通って送られる待機状態と、圧縮気体が、気流供給管（４１）、三方継ぎ手（３）の内部、及び送出管（４２）による塗布用の流路を通るとともに、バイパス気流管（８）をも通る塗布状態との間で、切り換えを行うためのオンオフ機構（６）と、を備える医療用２成分反応剤型接着剤。 a first reactant comprising a powder of aldehydic glucan having a weight average molecular weight of 1,000 to 200,000;
Partially carboxylated poly-L obtained by reacting poly-L-lysine having a weight average molecular weight of 1,000 to 20,000 with succinic anhydride or glutaric anhydride so that the residual amino group ratio is 70 to 93%. - a second reactant consisting of a powder of lysine,
Consists of a mixed powder mixed so that the molar ratio of aldehyde group / amino group is 0.9 to 2.0,
The aldehydated glucan is obtained by introducing 0.2 to 0.5 aldehyde groups per anhydroglucose unit into dextran or dextrin by ring-opening dialdehyde conversion of the glucose ring,
Both the aldehyde glucan powder and the partially carboxylated poly-L-lysine powder are randomly shaped porous bodies with an average particle size of 10 to 150 μm, and the mixed powder has a water content of 2.0% or less,
The amount of one application using a powder spray device is 20 to 50 mg / cm 2 ,
The powder spray device is
a funnel member (1) on which a powder container (7) can be attached or which is provided integrally with the powder container (7);
a three-way joint (3) in which the first opening (31) is connected to the discharge port (11B) at the lower end of the funnel member (1);
an airflow supply pipe (41) and a delivery pipe (42) respectively connected to the second and third openings (32, 33) of the three-way joint (3);
a housing (5) for housing these members;
a vibration motor (2),
The funnel member (1) is integrally provided with a pocket portion (12) or other mounting portion on the outer surface of the funnel body portion (11) and can be pushed into the pocket portion (12) or other mounting portion. By fitting into, the vibration motor (2) is fixed to the outer surface of the funnel body (11),
The funnel member (1) and the three-way joint (3) are attached to the housing (5) so as to be able to swing and swing,
The powder spray device further includes
a bypass airflow pipe (8) branched from the airflow supply pipe (41) and connected to join the delivery pipe (42) without passing through the three-way joint (3);
A standby state where the compressed gas is sent only through the bypass airflow tube (8) and a flow path for the compressed gas to be applied by the airflow supply tube (41), inside the three-way joint (3) and delivery tube (42). an on-off mechanism (6) for switching between an application state through the airflow tube (8) and also through the bypass airflow tube (8).
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