JP7138110B2 - 成熟バイオフィルムに対して有効な、抗菌ヒドロゲルを含む抗菌組成物 - Google Patents

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Description

係属中の先行特許出願への参照
本特許出願は、Ｃｏｒｍｅｄｉｘ Ｉｎｃ．社及びＲｏｂｅｒｔ ＤｉＬｕｃｃｉｏにより、２０１７年１月５日に出願された係属中の先行米国仮特許出願第６２／４４２，７７５号「成熟バイオフィルムに対して有効な、抗菌ヒドロゲルを含む抗菌組成物(ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS, INCLUDING ANTIMICROBIAL HYDROGELS, EFFECTIVE AGAINST MATURE BIOFILMS)」（代理人整理番号ＣＯＲＭＥＤＩＸ－１８ ＰＲＯＶ）に基づく利益を主張し、前記特許出願は引用によって本明細書に援用する。
技術分野
本発明は、一般に微生物バイオフィルムに関し、さらに詳しくは、微生物バイオフィルムの阻害に使用するための組成物に関する。
微生物バイオフィルムは、微生物が液中表面(submerged surface)に不可逆的に接着して、接着を促進し、構造マトリックスを提供する細胞外ポリマーを産生する場合に発生する。この液中表面は、不活性の非生物材料のことも又は生組織のこともある。バイオフィルム関連微生物は、増殖速度及び抗菌処理に抵抗する能力に関してプランクトン様（すなわち自由に浮遊している）生物とは異なる挙動をするため、公衆衛生上の問題を提起する。バイオフィルムは留置医療デバイス（例えば、コンタクトレンズ、中止静脈カテーテル及びニードルレスコネクタ、気管内チューブ、子宮内（避妊）器具、人工心臓弁、ペースメーカー、腹膜透析カテーテル、人工関節、中耳腔換気用チューブ、導尿カテーテル、神経学的処置に使用されるガイドなど）の表面又は内部に発生しうる。
留置医療デバイス上のバイオフィルムは、グラム陽性菌又はグラム陰性菌又は酵母を含みうる。これらの留置医療デバイスから一般的に単離される細菌は、グラム陽性菌のエンテロコッカス・フェカーリス(Enterococcus faecalis)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、及び緑色連鎖球菌(Streptococcus viridans)、そしてグラム陰性菌の大腸菌(Escherichia coli)、クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、及び緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)などである。これらの生物は、患者又は医療従事者の皮膚、入口が露出している水道水、又は環境中のその他の発生源に由来しうる。バイオフィルムは、留置医療デバイス及び患者体内でのその使用期間に応じて、単一種の微生物を含むこともあれば複数種の微生物を含むこともある。導尿カテーテルのバイオフィルムは最初は単一種の微生物かもしれないが、暴露が長期になると必然的に複数種のバイオフィルムをもたらしうる。
バイオフィルムの際立った特徴は、微生物の細胞を包囲及び被包する細胞外ポリマー性物質（主に多糖類）の存在である。バイオフィルムの大部分の体積は実際、微生物の細胞というよりこの細胞外ポリマー物質で構成されている。このバイオフィルムマトリックスはフィルターとして作用し、ミネラル又は宿主産生血清成分を捕捉できる。バイオフィルムは強固であると同時に抗菌処理に対して高耐性でもある。Ａｎｗａｒらは、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をはるかに超過するレベルのトブラマイシンで処理すると、緑膿菌のバイオフィルム細胞数はおよそ２“対数”削減されたが、この生物のプランクトン様細胞では同じ用量で＞８“対数”の削減が提供されたことを示した（Ａｎｗａｒ Ｈ，Ｓｔｒａｐ ＪＬ，Ｃｈｅｎ Ｋ，Ｃｏｓｔｅｒｔｏｎ ＪＷ．ムコイド型緑膿菌のバイオフィルムとトブラマイシン及びピペラシリンとの動的相互作用(Dynamic interactions of biofilms of mucoid pseudomonas aeruginosa with tobramycin and piperacillin), Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９２；３６：１２０８－１４）。
留置医療デバイスが微生物で汚染される場合、バイオフィルムが発生するかどうかはいくつかの変数によって決定される。第一に、微生物はデバイスの暴露表面に不可逆的に付着するようになるほど十分長く接着していなければならない。細胞付着速度は、デバイスが暴露されている液体中の細胞の数及び種類、デバイスを通る液体の流速、及びデバイスの暴露表面の物理化学的特徴に依存する。液体中の成分は表面特性を変更しうるので、これも細胞付着速度に影響する。これらの細胞がひとたび留置デバイスに不可逆的に付着し、細胞外多糖類を産生してバイオフィルムを発生させると、バイオフィルムの増殖速度は、流速、媒体の栄養素組成、抗菌薬濃度、及び周囲温度に影響される。これらの因子は、３種類の留置医療デバイス、すなわち中心静脈カテーテル、人工心臓弁、及び導尿（すなわちフォーリー）カテーテル上のバイオフィルムについて分かっていることを検討することにより、明らかにすることができる。
中心静脈カテーテル
走査型透過電子顕微鏡検査によれば、ほぼすべての留置中心静脈カテーテルにバイオフィルムマトリックスに包埋された微生物がコロニーを形成していることが示されている。カテーテルのバイオフィルムから最も一般的に単離される生物は、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)、緑膿菌、クレブシエラ・ニューモニエ、及びエンテロコッカス・フェカーリスである。
これらの生物は、患者の皮膚ミクロフローラ、医療従事者からの外来ミクロフローラ、又は汚染された注入液に由来する。それらは、皮膚からカテーテルの外表面に沿って外的に、又はカテーテルのハブ又はポートから内的に移動することによってカテーテルに接近する。これらのデバイスのコロニー形成は迅速に起こり得、宿主が産生したコンディショニング・フィルム（例えば、血小板、血漿、組織タンパク質など）と相関関係を有しうる。Ｒａａｄらは、中心静脈カテーテル上のバイオフィルムの形成は普遍的であったが、バイオフィルム形成の程度及び位置は、カテーテル挿入の期間に依存することを見出した。すなわち、短期（＜１０日間）カテーテルはカテーテルの外表面上により多くのバイオフィルムが形成され、長期カテーテル（＞１０日間、例えば３０日間）はカテーテルの内管腔により多くのバイオフィルムが形成されていた。中心静脈カテーテルを通して投与される流体の性質も微生物増殖に影響しうる。すなわち、グラム陽性菌（例えば表皮ブドウ球菌及び黄色ブドウ球菌）は静脈内輸液中であまり増殖しなかったが、グラム陰性水生菌（例えば、緑膿菌、クレブシエラ属、エンテロバクター属、セラチア属、及びパントエア属）は増殖を維持した（Ｒａａｄ Ｉ．血管内カテーテル関連感染症(Intravascular-catheter-related infections)，Ｌａｎｃｅｔ．１９９８；３５１（９１０６）８９３－８；Ｒａａｄ ＩＩ，Ｓａｂｂａｇｈ ＭＦ，Ｒａｎｄ ＫＨ，Ｓｈｅｒｅｒｔｚ ＲＪ．定量的先端部培養法及び中心静脈カテーテル関連感染症の診断(Quantitative tip culture methods and the diagnosis of central venous catheter-related infections). Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．１９９２；１５（１）１３－２０）。
いくつかの研究で、これらのデバイス上のバイオフィルム形成を制御する様々な種類の抗菌処理の効果が検討されている。ＦｒｅｅｍａｎとＧｏｕｌｄは、左心房カテーテルのデキストロース－ヘパリンフラッシュにピロ亜硫酸ナトリウムを添加することにより、カテーテルの微生物コロニー形成が排除されたことを見出した（Ｆｒｅｅｍａｎ Ｒ，Ｇｏｕｌｄ ＦＫ．感染及び血管内カテーテル(Infection and intravascular catheters)［レター］．Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８５；１５：２５８）。Ｄａｒｏｕｉｃｈｅらは、ミノサイクリン及びリファンピンを含浸させたカテーテルはクロルヘキシジン及びスルファジアジン銀を含浸させたものよりコロニー形成が起こりにくいことを見出した（Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ ＲＯ，Ｒａａｄ ＩＩ，Ｈｅａｒｄ ＳＯ，Ｔｈｏｒｎｂｙ ＪＩ，Ｗｅｎｋｅｒ ＯＣ，Ｇａｂｒｉｅｌｌｉ Ａ，２種類の抗菌薬含浸中心静脈カテーテルの比較(A comparison of two antimicrobial-impregnated central venous catheters)．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９９；３４０：１－８）。Ｋａｍａｌらは、カチオン界面活性剤（トリドデシルメチルアンモニウムクロリド）で被覆されたカテーテルは非処理カテーテルよりも汚染されにくくバイオフィルムを発生しにくいことを見出した（Ｋａｍａｌ ＧＤ，Ｐｆａｌｌｅｒ ＭＡ，Ｒｅｍｐｅ ＬＥ，Ｊｅｂｓｏｎ ＰＪＲ．抗生物質結合による血管内カテーテル感染症の低減。前向き無作為化比較試験(Reduced intravascular catheter infection by antibiotic bonding. A prospective, randomized, controlled trial). ＪＡＭＡ．１９９１；２６５：２３６４－８）。Ｆｌｏｗｅｒｓらは、複合抗生物質軟膏の局所塗布後に挿入された銀イオン含有取付可能皮下カフはカテーテルに保護効果を付与し、その結果汚染率が低下することを見出した（Ｆｌｏｗｅｒｓ ＲＨ，Ｓｃｈｗｅｎｚｅｒ ＫＪ，Ｋｏｐｅｌ ＲＦ，Ｆｉｓｃｈ ＭＪ，Ｔｕｃｋｅｒ ＳＩ，Ｆａｒｒ ＢＭ．血管内カテーテル関連感染症の予防のための取付可能皮下カフの有効性(Efficacy of an attachable subcutaneous cuff for the prevention of intravascular catheter-related infection)．ＪＡＭＡ．１９８９；２６１：８７８－８３）。Ｍａｋｉは、中心静脈カテーテル上のバイオフィルムを制御するためのいくつかの方法を示唆した。すなわち、移植時の無菌技術の使用、局所抗生物質の使用、カテーテル挿入期間の最小化、静脈内輸液用インラインフィルターの使用、カテーテルを外科的に移植されたカフに取り付けることによる生物の流入防止のための機械的障壁の作製、抗菌薬によるカテーテルの内管腔のコーティング、及び汚染デバイスの除去（Ｍａｋｉ，Ｄｅｎｎｉｓ Ｇ．カテーテル関連血流感染症を防止するための新規抗菌ルアー活性化ニードルレスコネクタのインビトロ研究(In Vitro Studies of a Novel Antimicrobial Luer-Activated Needless Connector for Prevention of Catheter-Related Bloodstream Infection). Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ５０（１２）１５８０－１５８７）。
人工心臓弁
微生物は、人工心臓弁の部品及び心臓の周辺組織にも付着して、その上にバイオフィルムを発生しうるので、人工弁心内膜炎として知られる状態を招く。この状態の原因となる主な生物は、表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌、ストレプトコッカス属、グラム陰性桿菌、類ジフテリア菌、腸球菌、及びカンジダ属である。これらの生物は、皮膚、中心静脈カテーテルなどのその他の留置デバイス、又は歯科治療に由来しうる。原因微生物の素性（アイデンティティ）は、その発生源に関連する。すなわち、汚染微生物が、手術時に（早期心内膜炎は通常表皮ブドウ球菌が原因）、歯科治療などの侵襲的処置から（ストレプトコッカス属）、又は留置デバイスから（様々な微生物）発生したかどうかによる。人工心臓弁の移植は組織損傷を引き起こすので、循環している血小板及びフィブリンが弁が取り付けられた場所に蓄積しがちである。微生物もこれらの場所にコロニー形成しやすい傾向にある。結果のバイオフィルムは、弁そのものよりも、人工弁を取り囲む組織、又はデバイスを組織に取り付けるために使用される縫合カフ織物(sewing cuff fabric)の上に好発する。血流に導入されるすべての微生物を殺すことによって手術部位への微生物の初期付着を防止するために、弁置換術中、及び患者が歯科治療を受ける時はいつでも、抗菌薬が通常投与される。他の留置デバイス（例えば中心静脈カテーテル）上のバイオフィルムと同様、抗生物質療法だけでバイオフィルム感染が治癒できる患者は比較的少ない。Ｉｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈらは、表皮ブドウ球菌に人工的に感染させたモルモットに移植されたセントジュード人工心臓弁（Ｓｔ．Ｊｕｄｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｃ．社、ミネソタ州セントポール）上の銀被覆縫合カフは、被覆されていない織物より炎症が少ないことを見出した。付着生物の数は決定されなかったが、著者らは炎症の程度は生菌数に比例すると結論付けた（Ｉｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ ＢＬ，Ｔｗｅｄｅｎ Ｋ，Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ＲＦ，Ｃａｍｅｒｏｎ ＪＤ．バイオフィルム生成菌である表皮ブドウ球菌に対する銀被覆（Ｓｉｌｚｏｎｅ）感染抵抗性ポリエステル織物のインビボ有効性(In vivo efficacy of silver-coated (Silzone) infection- resistant polyester fabric against a biofilm-producing bacteria, Staphylococcus epidermidis).Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｖａｌｖｅ Ｄｉｓ．１９９８；７：５２４－３０）。Ｃａｒｒｅｌらも、異なる生物を用いたインビトロ研究でこの手法が有効であったことを見出した（ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（７）ｐ ｅ０１８０３７４参照）。
導尿（フォーリー）カテーテル
導尿カテーテルは管状のラテックス製又はシリコーン製デバイスで、患者に挿入されると、その内面及び／又は外面に容易にバイオフィルムを獲得しうる。これらのデバイスを一般的に汚染し、その上にバイオフィルムを発生させる生物は、表皮ブドウ球菌、エンテロコッカス・フェカーリス、大腸菌、プロテウス・ミラビリス、緑膿菌、Ｋ．ニューモニエ、及びその他のグラム陰性菌である。導尿カテーテルが所定の位置に長く留まるほど、これらの生物がバイオフィルムを発生させ、患者に***をもたらす傾向が大きくなる。例えば、短期導尿カテーテル挿入（例えば７日間以下）を受けた患者の１０％～５０％が感染を起こし、長期カテーテル挿入（例えば＞２８日間）を受けたほぼすべての患者が感染を起こした。
Ｂｒｉｓｓｅｔらは、カテーテル材料への接着は、生物及びカテーテル表面双方の疎水性に依存することを見出した。疎水性領域と親水性領域の両方を示すカテーテルは、広範囲の生物のコロニー形成を許した。２価カチオン（例えばカルシウム及びマグネシウム）、尿ｐＨの上昇、及びイオン強度はすべてカテーテル材料への細菌付着の増加をもたらした（Ｂｒｉｓｓｅｔ Ｌ，Ｖｅｒｎｅｔ－Ｇａｒｎｉｅｒ Ｖ，Ｃａｒｑｕｉｎ Ｊ，Ｂｕｒｄｅ Ａ，Ｆｌａｍｅｎｔ ＪＢ，Ｃｈｏｉｓｙ Ｃ．微生物コロニー形成に対する導尿カテーテルの能力のインビボ及びインビトロ分析(In vivo and in vitro analysis of the ability of urinary catheters to microbial colonization).Ｐａｔｈｏｌ Ｂｉｏｌ（パリ）．１９９６；４４：３９７－４０４）。Ｔｕｎｎｅｙらは、シリコーン、ポリウレタン、複合バイオマテリアル、又はヒドロゲル被覆材料を見た場合、これらの材料のどの一つを取っても、これらの材料のいずれかその他の一つよりもコロニー形成の防止により有効ということはないと述べている。これらのバイオフィルムのある種の構成生物はウレアーゼを産生し、これが患者の尿中の尿素を水酸化アンモニウムに加水分解する。バイオフィルム－尿界面で生じるｐＨの上昇は、スツルバイト及びヒドロキシアパタイトなどのミネラルの沈殿をもたらす。これらのミネラル含有バイオフィルムは外被を形成し、カテーテルの内管腔を完全に塞ぐことがある。細菌は内管腔を上って１～３日で患者の膀胱に入る。この速度は、プロテウス属などの遊走(swarming)生物の存在に影響されうる（Ｔｕｎｎｅｙ ＭＭ，Ｊｏｎｅｓ ＤＳ，Ｇｏｒｍａｎ ＳＰ．尿路デバイスのバイオフィルム及びバイオフィルム関連外被形成(Biofilm and biofilm-related encrustation of urinary tract devices)．収載：Ｄｏｙｌｅ ＲＪ，編．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ．サンジエゴ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；１９９９．ｐ．５５８－６６）。
導尿カテーテルのバイオフィルムを制御するためのいくつかの方策が試みられている。抗菌軟膏及び滑沢剤、膀胱内注入又は膀胱洗浄、収集袋（蓄尿袋）への抗菌薬、酸化銀などの抗菌剤によるカテーテルの含浸、又は全身抗生物質の使用などである。銀含浸カテーテルは細菌尿の発症を最大４日間遅らせたが、そのような方策の大部分は無効であった。ウサギモデルにおいて、フォーリーカテーテル表面上のバイオフィルムは、高濃度のアムジノシリン（ベータラクタム系抗生物質）に対して高耐性であった。Ｓｔｉｃｋｌｅｒらは、多菌性バイオフィルム感染カテーテルを使用している患者をシプロフロキサシンで治療すると、カテーテルを清浄化でき、１０週間中断なしの排出（排尿）を提供できることを見出した（Ｓｔｉｃｋｌｅｒ ＤＪ，Ｋｉｎｇ Ｊ，Ｎｅｔｔｌｅｔｏｎ Ｊ，Ｗｉｎｔｅｒｓ Ｃ．細菌バイオフィルムで覆われた導尿カテーテルの構造(The structure of urinary catheter encrusting bacterial biofilms). Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ．１９９３；３：３１５－９）。Ｍｏｒｒｉｓらは、実験室モデル系においてカテーテルの閉塞までの時間は、ヒドロゲル被覆又は銀被覆ラテックスカテーテルの場合が最短で、Ｅｓｃｈｍａｎｎ Ｆｏｌａｔｅｘ Ｓ Ａｌｌ Ｓｉｌｉｃｏｎｅカテーテル（Ｐｏｒｔｅｘ Ｌｔｄ．社、英国ケント州ハイズ）が最長であることを見出した（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ３９（３）２２７－２３４）。数種類のグラム陰性菌のバイオフィルムは、マンデル酸＋乳酸への暴露によって削減された。彼らの研究では、シプロフロキサシン含有リポソームをヒドロゲル含有フォーリーカテーテルに被覆し、ウサギモデルで暴露したところ、細菌尿発症までの時間は非処理カテーテルの２倍になったが、処理カテーテルを使用したウサギにも最終的に感染は発生した。
バイオフィルムに関する追加コメント
バイオフィルム内の細菌は、もともとプランクトン様細胞よりも抗菌薬に対する耐性が高い。なぜならば、バイオフィルム関連細胞への抗菌薬分子の物質移行率が低下するためである（又は、バイオフィルム細胞がプランクトン様細胞とは生理学的に異なるため）。プランクトン様生物を不活性化するのに十分な抗菌薬濃度は、一般的にバイオフィルム生物、特にバイオフィルム内の深部に存在する生物を不活性化するのには不十分である（おそらくは耐性亜集団が選択され（て生き残っ）たため）。この選択（淘汰）は、抗菌薬の制御放出を用いて留置デバイス上のバイオフィルム増殖を防止する処理にとって意味合いを持つと思われる。細菌は、バイオフィルム内で染色体外遺伝因子を転移できる。Ｒｏｂｅｒｔｓらは、モデルの口腔バイオフィルムで接合トランスポゾンの転移を示した（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ １８８（１２）４３５６－４３６１）。ＨａｕｓｎｅｒとＷｕｅｒｔｚは、古典的平板培養技術によって得られるより１～３桁速い速度で実験室増殖バイオフィルムにおける接合を示した。耐性プラスミドも留置医療デバイス上のバイオフィルム内で転移できた（Ａｐｐｌｉｅｄ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ６５（８）３７１２０－３７１３）。
Ａｎｗａｒ Ｈ，Ｓｔｒａｐ ＪＬ，Ｃｈｅｎ Ｋ，Ｃｏｓｔｅｒｔｏｎ ＪＷ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９２；３６：１２０８－１４ Ｒａａｄ Ｉ，Ｌａｎｃｅｔ．１９９８；３５１（９１０６）８９３－８ Ｒａａｄ ＩＩ，Ｓａｂｂａｇｈ ＭＦ，Ｒａｎｄ ＫＨ，Ｓｈｅｒｅｒｔｚ ＲＪ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．１９９２；１５（１）１３－２０ Ｆｒｅｅｍａｎ Ｒ，Ｇｏｕｌｄ ＦＫ，Ｊ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８５；１５：２５８ Ｄａｒｏｕｉｃｈｅ ＲＯ，Ｒａａｄ ＩＩ，Ｈｅａｒｄ ＳＯ，Ｔｈｏｒｎｂｙ ＪＩ，Ｗｅｎｋｅｒ ＯＣ，Ｇａｂｒｉｅｌｌｉ Ａ，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．１９９９；３４０：１－８ Ｋａｍａｌ ＧＤ，Ｐｆａｌｌｅｒ ＭＡ，Ｒｅｍｐｅ ＬＥ，Ｊｅｂｓｏｎ ＰＪＲ，ＪＡＭＡ．１９９１；２６５：２３６４－８ Ｆｌｏｗｅｒｓ ＲＨ，Ｓｃｈｗｅｎｚｅｒ ＫＪ，Ｋｏｐｅｌ ＲＦ，Ｆｉｓｃｈ ＭＪ，Ｔｕｃｋｅｒ ＳＩ，Ｆａｒｒ ＢＭ，ＪＡＭＡ．１９８９；２６１：８７８－８３ Ｍａｋｉ，Ｄｅｎｎｉｓ Ｇ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ５０（１２）１５８０－１５８７ Ｉｌｌｉｎｇｗｏｒｔｈ ＢＬ，Ｔｗｅｄｅｎ Ｋ，Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ＲＦ，Ｃａｍｅｒｏｎ ＪＤ，Ｊ Ｈｅａｒｔ Ｖａｌｖｅ Ｄｉｓ．１９９８；７：５２４－３０ Ｃａｒｒｅｌら，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（７）ｐ ｅ０１８０３７４ Ｂｒｉｓｓｅｔ Ｌ，Ｖｅｒｎｅｔ－Ｇａｒｎｉｅｒ Ｖ，Ｃａｒｑｕｉｎ Ｊ，Ｂｕｒｄｅ Ａ，Ｆｌａｍｅｎｔ ＪＢ，Ｃｈｏｉｓｙ Ｃ，Ｐａｔｈｏｌ Ｂｉｏｌ（パリ）．１９９６；４４：３９７－４０４ Ｔｕｎｎｅｙ ＭＭ，Ｊｏｎｅｓ ＤＳ，Ｇｏｒｍａｎ ＳＰ．収載：Ｄｏｙｌｅ ＲＪ，編，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ．サンジエゴ：Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；１９９９．ｐ．５５８－６６ Ｓｔｉｃｋｌｅｒ ＤＪ，Ｋｉｎｇ Ｊ，Ｎｅｔｔｌｅｔｏｎ Ｊ，Ｗｉｎｔｅｒｓ Ｃ，Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ．１９９３；３：３１５－９ Ｍｏｒｒｉｓら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ３９（３）２２７－２３４ Ｒｏｂｅｒｔｓら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ １８８（１２）４３５６－４３６１ Ｈａｕｓｎｅｒ及びＷｕｅｒｔｚ，Ａｐｐｌｉｅｄ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ６５（８）３７１２０－３７１３
本発明は、医療デバイス上のバイオフィルム包埋微生物の成長又は増殖を実質的に防止するための新規組成物の提供及び使用を含み、前記新規組成物は少なくとも一つのバイオフィルム活性薬を含む。
本発明の更なる特徴は、新規組成物がベース材料に適用できることであり、前記ベース材料は医療デバイスの一部を構成しうるか、又は前記ベース材料は担体材料を含みうる。
本発明の別の特徴は、新規組成物の少なくとも一つのバイオフィルム活性薬がタウロリジン及びその誘導体からなる群から選べることである。
本発明の更なる特徴は、ベース材料が、ゴム、熱可塑性樹脂、及びエラストマーからなる群から選べることである。
本発明の別の特徴は、ベース材料が様々な緩衝液から選べることである。
本発明によれば、新規組成物は実質的にすべてのバイオフィルム包埋微生物を医療デバイスから除去することができる。
本発明の更なる特徴は、新規組成物のバイオフィルム活性薬がタウロリジン又はその誘導体とベース材料とを混合することによって形成できることである。
本発明の追加の特徴は、バイオフォルム活性組成物が、医療デバイスの少なくとも一つの表面にバイオフィルム活性組成物のコーティングを形成するのに足る期間、医療デバイスに適応されうることである。
本発明の別の特徴は、バイオフィルム活性組成物を、バイオフィルム活性組成物を医療デバイスの形成中に医療デバイスを形成する材料と統合することによって医療デバイスに接触させてもよいことである。
本発明に従って、（ａ）医療デバイスと；そして（ｂ）バイオフィルム活性組成物コーティングとを含むシステムが提供できる。前記バイオフィルム活性組成物コーティングは、被覆医療デバイスの少なくとも一つの表面上のバイオフィルム包埋微生物の成長又は増殖を実質的に防止するためのものであり、医療デバイスの少なくとも一つの表面上に配置されている。
バイオフィルム活性組成物、医療デバイスを被覆するための方法、及び医療デバイスの少なくとも一つの表面から実質的にすべてのバイオフィルム包埋微生物を除去するための方法は、以前に提案されたバイオフィルム活性組成物と比べた場合、そしてまた医療デバイスの少なくとも一つの表面から実質的にすべてのバイオフィルム包埋微生物を除去するための以前に提案された方法と比べた場合、（ｉ）バイオフィルムの破壊を提供することにより、抗菌薬及び／又は抗真菌薬のバイオフィルムへの浸透及び医療デバイスの表面からバイオフィルム包埋微生物の除去を可能にする；及び（ii）医療デバイスの表面にバイオフィルム包埋微生物が成長又は増殖しないようにするという利点を有する。
本発明の更なる特徴は、バイオフィルム活性組成物がさらに、バイオフィルム活性組成物のバイオフィルムへの浸透及び破壊能力を増強するためのバイオフィルム浸透剤を含みうることである。バイオフィルム浸透剤は、長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコールを含みうる。
本発明の一つの好適な形態において、バイオフィルム活性組成物は、タウロリジン及びその誘導体の形態のバイオフィルム活性薬と、長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコールの形態のバイオフィルム浸透剤とを含む。
従って、本発明は、（ｉ）医療デバイス上のバイオフィルム包埋微生物の成長又は増殖を防止するためのバイオフィルム活性組成物の提供、及び（ii）医療デバイス上のバイオフィルム包埋微生物の成長又は増殖を防止するために医療デバイス上でのバイオフィルム活性組成物の使用を含む。本発明の一つの好適な形態において、バイオフィルム活性組成物はタウロリジン又はその誘導体を含む。また、本発明の一つの好適な形態において、バイオフィルム活性組成物は、バイオフィルムへの浸透、及びその破壊を促進するためのバイオフィルム浸透剤を含む。本発明の一つの好適な形態において、バイオフィルム浸透剤は、長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコールを含む。
本発明の一つの好適な形態において、医療デバイスの少なくとも一つの表面上のバイオフィルム微生物を防止又は排除するための方法を提供し、該方法は、
（ａ）少なくとも一つのバイオフィルム活性薬を有するバイオフィルム活性組成物を提供し；そして
（ｂ）バイオフィルム活性組成物を、医療デバイスの少なくとも一つの表面上のバイオフィルム微生物を防止又は排除するのに足る量で医療デバイスに送達する
工程を含む。
本発明の別の好適な形態において、少なくとも一つのバイオフィルム活性薬と少なくとも一つのバイオフィルム浸透剤とを有するバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物を提供し、前記バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物は、タウロリジン又はその誘導体、バイオフィルム浸透剤、及びベース材料を混合することによって形成される。
本発明の別の好適な形態において、
医療デバイス；及び
前記医療デバイスに適用されたバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物
を含むシステムを提供し、前記バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物は少なくとも一つのバイオフィルム活性薬を含む。
本発明のこれら及びその他の目的及び特徴は、以下の本発明の好適な態様の詳細な説明によってより十分に開示され又は明らかとなるであろう。その詳細な説明は添付の図面と合わせて考慮されるものとし、図面中の同様の数字は同様の部品を指す。
図１は、ブタ皮膚外植片モデル上のバイオフィルムに対するタウロリジン負荷(taurolidine-loaded)ヒドロゲルの活性を示すグラフである。 図２は、ブタ皮膚外植片モデル上のバイオフィルムに対するタウロリジン負荷ヒドロゲルの活性を示す別のグラフである。 図３は、様々なタウロリジン製剤の有効性を示す表である。タウロリジン製剤は、タウロリジンとミリスチン酸をヒアルロン酸ゲル中に含む。 図４は、ブタ皮膚外植片モデル上のバイオフィルムに対するタウロリジン負荷ヒドロゲルの活性を示す別のグラフである。
本発明の一つの好適な形態において、本発明は、バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物に向けられる。該組成物は、（ｉ）医療デバイスに適用され、そして医療デバイスの少なくとも一つの表面上でバイオフィルム包埋微生物が成長及び増殖するのを実質的に防止するコーティングの形態、及び／又は（ii）医療デバイスの部位に流れ込み、そして医療デバイスの少なくとも一つの表面上でバイオフィルム包埋微生物が成長又は増殖するのを防止するのを補助するために抗菌薬のバイオフィルム包埋微生物への接近を実質的に促進する流動性組成物の形態でありうる。
バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物は、液体、又は溶液の形態でもよく、これを使用して、医療デバイスの少なくとも一つの表面上で生息及び増殖しているバイオフィルム包埋微生物を含む医療デバイスを、フラッシング洗浄、濯ぎ、浸漬、及び／又は当業者に公知の任意のその他の洗浄法で洗浄し、バイオフィルム包埋微生物を医療デバイスの少なくとも一つの表面から除去する。
大まかに言えば、バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物は、（ｉ）抗菌薬であるバイオフィルム活性薬（例えばタウロリジン）、及び（ii）バイオフィルム浸透剤（例えば、長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコール）を含み、前記組成物は、その活性化状態で、微生物のバイオフィルムを破壊し、微生物を攻撃する、及び／又はその他の抗菌薬（例えば、バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物中に存在する防腐剤(antiseptic)又は抗生物質又は抗真菌薬）に医療デバイスの少なくとも一つの表面からバイオフィルム包埋微生物を除去させる、及び／又は医療デバイスの少なくとも一つの表面上でバイオフィルム微生物が成長又は増殖するのを防止する。具体的には、医療デバイスのためのバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物コーティングは、医療デバイスの表面上のバイオフィルム包埋微生物の増殖を実質的に防止する、及び／又は医療デバイスの表面から実質的にすべての微生物を除去するように配合処方できる。
本明細書中で使用されている用語“バイオフィルム包埋微生物”は、医療デバイスの表面上でコロニー形成中及び増殖中にバイオフィルムを形成する任意の微生物を含みうる。例えば、グラム陽性菌（表皮ブドウ球菌など）、グラム陰性菌（緑膿菌など）、及び／又は真菌（カンジダ・アルビカンスなど）などであるが、これらに限定されない。バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物コーティングは、バイオフィルム活性薬とバイオフィルム浸透剤のみを含むものでよいが、バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物コーティングは、好ましくは、ベース材料、バイオフィルム活性薬及びバイオフィルム浸透剤を含む。ベース材料は留置医療デバイスの部品を構成しうるか、又はベース材料は担体材料（例えばヒドロゲル）を含みうることに注意する。
本明細書中で使用されている用語“医療デバイス”は、使い捨て又は永久カテーテル（例えば、中心静脈カテーテル、透析カテーテル、長期トンネル型中心静脈カテーテル、短期中心静脈カテーテル、末梢挿入中心静脈カテーテル、末梢静脈カテーテル、肺動脈スワンガンツカテーテル、導尿カテーテル、腹膜カテーテルなど）、長期排尿器具、組織接合排尿器具(tissue-bonding urinary device)、人工血管、血管カテーテルポート、創傷排液チューブ、脳室カテーテル、水頭症シャント、心臓弁、心臓補助装置（例えば左心補助人工心臓）、ペースメーカーカプセル、失禁用器具、陰茎インプラント、小型又は一時的代替関節、尿路拡張器、カニューレ、エラストマー、ヒドロゲル、手術器具、歯科用器具、チューブ類（静脈チューブ、呼吸チューブ、歯科用送水管、歯科用排液チューブ、及び栄養チューブなど）、織物、紙、標識片(indicator strip)（例えば、紙製標識片又はプラスチック製標識片）、接着剤（例えば、ヒドロゲル接着剤、ホットメルト接着剤、溶媒系接着剤など）、包帯、整形外科用インプラント、及び／又は医療分野で使用される任意のその他のデバイスを含みうる。
本明細書中で使用されている用語“医療デバイス”は、ヒト又はその他の動物に挿入又は移植されうる、又は挿入もしくは移植部位（挿入もしくは移植部位付近の皮膚など）に配置されうる任意のデバイスを含み、そのデバイスはバイオフィルム包埋微生物によるコロニー形成を受けやすい少なくとも一つの表面を含む。
本明細書中で使用されている用語“医療デバイス”は、医療デバイスの少なくとも一つの表面上でバイオフィルム微生物が成長又は増殖するのを防止する、又は医療デバイスの少なくとも一つの表面、例えば、手術室、救急処置室、病室、クリニック、浴室などにある器具の表面からバイオフィルム微生物を除去又は清掃することが望ましい又は必要でありうる任意のその他の表面も含みうる。
一つの特定の態様において、本発明のバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物は、テープなどの接着剤に統合されることにより、接着剤の少なくとも一つの表面上のバイオフィルム包埋微生物の成長又は増殖を防止できる接着剤を提供する。
本明細書中で使用されている用語“移植可能医療デバイス”は、内視鏡検査を用いてバイオフィルム包埋微生物による汚染又は感染を点検できる整形外科用インプラントを含みうる。
本明細書中で使用されている用語“挿入可能医療デバイス”は、内視鏡検査などの侵襲的技術を用いずとも点検できるカテーテル及びシャントを含みうる。
医療デバイスは、当業者に公知の任意の適切な金属材料又は非金属材料から形成できる。金属材料の例は、チバニウム(tivanium)、チタン、及びステンレススチール、ならびにそれらの誘導体又は組合せなどであるが、これらに限定されない。非金属材料の例は、熱可塑性材料又はポリマー性材料、例えば、ゴム、プラスチック、ポリエステル、ポリエチレン、ポリウレタン、シリコーン、Ｇｏｒｔｅｘ（ポリテトラフルオロエチレン）、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）（ポリエチレンテトラフタレート）、Ｔｅｆｌｏｎ（ポリテトラフルオロエチレン）、ラテックス、エラストマー、及びゼラチン、コラーゲン又はアルブミンで封止されたＤａｃｒｏｎ（登録商標）、ならびにそれらの誘導体又は組合せなどであるが、これらに限定されない。
医療デバイスは、バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物をそれに適用するための少なくとも一つの表面を含む。
好ましくは、バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物は、医療デバイス全体に適用される。
本発明のバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物は、好ましくは、バイオフィルム活性成分としてタウロリジンの使用を含む。
タウロリジン（ビス（１，１－ジオキソペルヒドロ－１，２，４－チアジアジニル－４）－メタン）は、抗菌性及び抗リポ多糖性を有する。タウロリジンはアミノ酸のタウリンから誘導される。その免疫調節作用は、マクロファージ及び多形核白血球のプライミング及び活性化によって媒介されると報告されている。
タウロリジンは、腹膜炎患者の治療及び全身性炎症反応症候群患者への抗内毒素剤(antiendoxic agent)として使用されている。タウロリジンは、重症の腹部敗血症及び腹膜炎のための救命抗菌薬である。タウロリジンは、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌、マイコバクテリウムのほか、様々な抗生物質に対して耐性を有する細菌、例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、バンコマイシン中間耐性黄色ブドウ球菌（ＶＩＳＡ）、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）、オキサシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＯＲＳＡ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）なども含む広範囲の微生物に対して活性である。さらに、タウロリジンは、多少の抗腫瘍性も示し、胃腸悪性腫瘍及び中枢神経系の腫瘍を治療するための薬物を用いた初期臨床試験で肯定的な結果が得られている。
タウロリジンは、カテーテル関連血流感染症（ＣＲＢＳＩｓ）の予防及び治療のための抗菌性カテーテルロック溶液の活性成分であり、あらゆるカテーテルベースの血管アクセスデバイスへの使用に適している。タウロリジンに対する細菌耐性は様々な研究で観察されたことがない。
タウロリジンは、非選択的化学的反応によって作用する。水溶液中では、親分子のタウロリジンは、タウルルタム及びＮ－ヒドロキシメチルタウルルタムと平衡を形成し、タウリンアミドは下流誘導体である。タウロリジンの活性部分はタウルルタム及びタウリンアミドのＮ－メチロール誘導体で、これが細菌の細胞壁、細胞膜、及び細胞タンパク質と反応するほか、内毒素及び外毒素の第一アミノ基とも反応する。微生物は殺滅され、結果として生ずる毒素は不活化される。インビトロにおける破壊時間は３０分である。炎症性サイトカイン及び増強された腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）レベルは、カテーテルロック溶液として使用されると低減する。タウロリジンは、細菌及び真菌の宿主細胞への接着を線毛及び鞭毛を破壊することによって低減するので、バイオフィルムの形成が防止される。
先行技術では、５ｇの用量のタウロリジンが、敗血症の治療のために、少なくとも４８時間、４時間毎に２時間かけて静脈内投与されている。
バイオフィルム浸透剤（例えば、長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコール）は、バイオフィルム活性組成物中に十分な量、すなわち、バイオフィルムに浸透し、又はバイオフィルムを破壊して、バイオフィルム活性薬、抗菌薬及び／又は抗真菌薬（例えばタウロリジン）がバイオフィルム包埋微生物に接近できるようにし、それによって医療デバイスの少なくとも一つの表面から実質的にすべてのバイオフィルム包埋微生物の除去を促進するのに足る量で含まれる。バイオフィルム活性薬は、バイオフィルム活性組成物の１００％であってもよいが、好ましくは、バイオフィルム活性組成物は、使用されるバイオフィルム活性組成物の全重量を基にして、少なくとも約０．０１％～約１０重量％のバイオフィルム浸透剤も含有するのが好ましい。好適な態様において、バイオフィルム活性組成物は、浸透増強剤として作用するために存在する少なくとも約０．５％～約６％（重量）のバイオフィルム浸透剤を含む。バイオフィルム浸透剤は、長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコールの形態でありうる。
本発明の一つの形態において、バイオフィルム浸透剤は、８～１５個の炭素原子の飽和脂肪族アルコール又は脂肪酸、又は８～１８個の炭素原子の不飽和脂肪族アルコール又は脂肪酸の少なくとも一つを含む。好適な浸透増強脂肪酸及び脂肪族アルコールは、１０～１５個の炭素原子を有するもの又はそれらの任意の混合物である。特に好適な浸透増殖脂肪酸及び脂肪族アルコールは、１４個の炭素原子を有するもの、例えばミリスチン酸及びミリスチルアルコールである。
本明細書中で使用されている用語“ベース材料”は、（ｉ）バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物が適用できる留置医療デバイスの表面、及び／又は（ii）バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物を留置医療デバイスに運ぶ担体材料、例えばヒドロゲルを含みうる。
本発明の一つの好適な形態において、ベース材料は、バイオフィルム浸透剤を、有効濃度、すなわち、バイオフィルムに浸透し、又はバイオフィルムを破壊することによって、バイオフィルム活性薬、抗菌薬、及び／又は抗真菌薬（例えばタウロリジン）のバイオフィルム包埋微生物への接近、従って医療デバイスの少なくとも一つの表面から実質的にすべての微生物の除去を促進するための有効濃度で効果的に分散する任意の材料群でありうる。
本明細書中で使用されている用語“ベース材料”は、バイオフィルム活性薬及びバイオフィルム浸透剤を、医療デバイスの少なくとも一つの表面上のバイオフィルム包埋微生物の成長又は増殖を実質的に防止するバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物コーティングを医療デバイスに形成するための有効濃度で効果的に分散する任意の溶液群も含みうる。バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物コーティングの場合、好ましくは、ベース材料は、バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物が医療デバイスの少なくとも一つの表面に接着するのを促進し、バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物コーティングが医療デバイスの表面から容易に除去されないようにすることによって、医療デバイスの少なくとも一つの表面を被覆するためのバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物の利用性を促進するものでもある。
適切なベース材料の例は、これらに限定されないが、緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水、生理食塩水、水、ポリビニル、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリプロピレン、シリコーン（例えば、シリコーンエラストマー及びシリコーン接着剤）、ポリカルボン酸（例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリマレイン酸、ポリ－（マレイン酸モノエステル）、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、アルギン酸又はペクチン酸）、ポリカルボン酸無水物（例えば、ポリマレイン酸無水物、ポリメタクリル酸無水物又はポリアクリル酸無水物）、ポリアミン、ポリアミンイオン（例えば、ポリエチレンイミン、ポリビニルアルニン(polyvinylarnine)、ポリリシジン、ポリ－（ジアルキルアミノエチルメタクリレート）、ポリ－（ジアルキルアミノメチルスチレン）又はポリ－（ビニルピリジン））、ポリアンモニウムイオン（例えば、ポリ－（２－メタクリルオキシエチルトリアルキルアンモニウムイオン））、ポリ－（ビニルベンジルトリアルキルアンモニウムイオン）、ポリ－（Ｎ，Ｎ－アルキリル（alkylyl）ピリジニウムイオン）又はポリ－（ジアルキルオクタメチレンアンモニウムイオン）及びポリスルホネート（例えば、ポリ－（ビニルスルホネート）又はポリ－（スチレンスルホネート））、コロジオン、ナイロン、ゴム、プラスチック、ポリエステル、Ｇｏｒｔｅｘ（ポリテトラフルオロエチレン）、Ｄａｃｒｏｎ（登録商標）（ポリエチレンテトラフタレート）、Ｔｅｆｌｏｎ（ポリテトラフルオロエチレン）、ラテックス、及びそれらの誘導体、エラストマー、及びゼラチン、コラーゲン又はアルブミンで封止されたＤａｃｒｏｎ（登録商標）、シアノアクリレート、メタクリレート、多孔質バリアフィルム付き紙、接着剤（例えば、ホットメルト接着剤、溶媒系接着剤、及び接着剤ヒドロゲル）、織物、ならびに架橋及び非架橋ヒドロゲル、そしてバイオフィルム活性薬及びバイオフィルム浸透剤の分散ならびにバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物コーティングの医療デバイスの少なくとも一つの表面への接着を促進する任意のその他のポリマー材料などである。上記例示ポリマーの構成成分としてのモノマーを含有する直鎖コポリマー、架橋コポリマー、グラフトポリマー、及びブロックポリマーも使用できる。
本明細書中で使用されている用語“ポリビニル”は、重合ビニル化合物の群のいずれかを含みうる。例えば、ＰＶ－ｃｏＡ－ｃｏＶＡ（ポリビニルブチリル－コ－ビニルアルコール－コ－酢酸ビニル）、ＰＶ－ｃｏＡ－ｃｏＶＡ＋ヒドロキシルアパタイト、ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）、ＰＶＰ－ｃｏＶＡ（２―プロパノール中に溶解されたポリビニルピロリドン コ－酢酸ビニル）及びそれらの組合せなどである。
本明細書中で使用されている用語“ナイロン”は、ポリカプロラクタム、ポリラウリル－ラクタム及びポリヘキサメチレンセバカミドなど、高強度及び弾性を備えた、反復アミド基を有する合成長鎖ポリマー性アミドの群のいずれかを含みうる。
本発明の一つの好適な形態において、ベース材料はヒドロゲルを含む。本発明の一つの特に好適な形態において、ヒドロゲルはヒアルロン酸を含む。
このように、本発明の一つの形態において、医療デバイス上のバイオフィルムの増殖を阻害するためのバイオフィルム活性組成物が提供されることが分かるであろう。ここで、バイオフィルム活性組成物は、少なくとも一つのバイオフィルム活性薬（例えばタウロリジン又はその誘導体）及び少なくとも一つのバイオフィルム浸透剤（例えばミリスチン酸及びミリスチルアルコールなどの長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコール）を含む。本発明の一つの形態において、バイオフィルム活性薬及びバイオフィルム浸透剤は、医療デバイスに接着してバイオフィルム活性薬及びバイオフィルム浸透剤を放出するベース材料（例えばヒアルロン酸などのヒドロゲル）と組み合わされる。本発明の別の形態において、バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物は、医療デバイス上のバイオフィルムの増殖を阻害するために医療デバイスの表面に適用される。
以下の実施例は、例示を目的として提供されるのであって、いかなる形にせよ本発明を制限することを意図したものではない。例えば、医療デバイスの少なくとも一つの表面に沿って微生物の増殖を防止又は除去できる、より低濃度のバイオフィルム活性薬及びバイオフィルム浸透剤を有する他のバイオフォルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物も形成できる。さらに、微生物汚染の原因に応じて医療デバイスの少なくとも一つの表面に沿って微生物の増殖を防止又は除去するのに足る濃度で他のバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物を形成することもできる。
ヒアルロン酸ヒドロゲル製剤
１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）で架橋されたヒアルロン酸（ＨＡ）の水溶液中タウロリジン製剤を製造した。３％のタウロリジン溶液を、３種類の分子量、すなわち低分子量（ＬＭＷ）２１～４０ｋＤａ、中分子量（ＭＭＷ）３１０～４５０ｋＤａ及び高分子量（ＨＭＷ）７５０ｋＤａ～１．０ＭＤａの架橋ＨＡの水溶液中に製剤化した。対照製剤はタウロリジンを添加せずに製造した。外植片との相互作用を増強するために１．５％ミリスチン酸を加えた。各製剤の組成を以下の表１に示す。
バイオフィルムブタ外植片モデル
本研究に使用されたブタ皮膚外植片上バイオフィルムのエクスビボモデルは、地方の食肉処理場（Ｃｈｉｅｆｌａｎｄ Ｃｕｓｔｏｍ Ｍｅａｔ、フロリダ州トレントン）から入手した、摘出され剃毛され清浄にされたばかりのブタ皮膚から調製された１２ｍｍの生検外植片（３～４ｍｍ厚）からなるものであった。機械的に作製された“創傷床”（３ｍｍ高速円形カッタービット；Ｄｒｅｍｅｌ（登録商標）、Ｒｏｂｅｒｔ Ｂｏｓｃｈ Ｔｏｏｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製、ウィスコンシン州ラシーン）は、各外植片の中央部で、直径３ｍｍ、深さ約１．５ｍｍであった。塩素ガス（４５分間）殺菌された外植片を、０．５％寒天及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含有する軟質のトリプチケースソイ寒天培地（ＴＳＡ）プレートに載せた。５０μｇ／ｍｌのゲンタマイシン（およそ３０倍の最小発育阻止濃度）の添加は、細菌の増殖を外植片に制限するために機能し、緑膿菌（ＰＡ０１）バイオフィルムが外植片の底から、外植片の厚さにもよるが最大で５～６日間、浸透するのを抑制する。外植片の部分層(partial-thickness)“創傷床”に、１０μｌの早期対数（ｌｏｇ）期のＰＡ０１懸濁培養物（１０６ＣＦＵ）を播種し、３７℃、５％ＣＯ２及び飽和湿度で培養した。外植片は、所望のバイオフィルム成熟度が達成されるまで毎日、０．５％寒天と抗生物質を含有する新鮮な軟質ＴＳＡプレートに移し替えた（水分を維持するため）。それらは、ブタ外植片に付着した高抗生物質耐性バイオフィルム亜集団に特異的に対する試験物質の抗菌効果を評価するために使用される研究で、２００μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含有するトリプチックソイブロス（ＴＳＢ）培地中に２４時間浸漬し、プランクトン様ＰＡ０１を死滅させた。これについては以下にさらに完全なる詳細を記載する。明確化のために、試験物質への暴露時間は時間で表され、処理前のバイオフィルム培養物の培養の長さは日数で表された。
外植片の細菌負荷は、本研究の各アッセイで以下のように決定された。各外植片を、５μｌ／ｌのＴｗｅｅｎ－８０入り冷無菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）７ｍｌを含有する１５ｍｌ無菌試験管（氷上）に無菌的に入れた。試験管内の外植片を氷上で２３ｋＨｚ超音波ディスメンブレーター(dismembrator)（Ｍｏｄｅｌ １００、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、ペンシルベニア州ピッツバーグ）プローブで約２０Ｗで３０秒間超音波処理した。これにより、細菌がバイオフィルムから懸濁液中に遊離した。ディスメンブレーターのプローブチップの設定は、標的ワット出力を維持するように調整された。超音波処理プローブは、サンプル間に冷７０％エタノール（ＥＴＯＨ）を用いて消毒し、冷無菌ＰＢＳで濯いだ（氷上）。細菌懸濁液の段階希釈物をＴＳＡプレート上に三重に蒔き、３７℃、５％ＣＯ２及び飽和湿度で一晩インキュベートした。プレートのコロニーをカウントし、超音波処理された外植片細菌懸濁液のミリリットルあたりのコロニー形成単位（ＣＦＵ／ｍｌ）を決定した。
ＰＡ０１バイオフィルム７２時間連続暴露に対する抗菌ヒドロゲル組成物の効果の評価
皮膚に付着した成熟ＰＡ０１バイオフィルムに対する抗菌効果アッセイを７２時間連続暴露を用いて実施した。ブタ皮膚外植片上で３日間培養されたＰＡ０１バイオフィルムを無菌２４ウェルマイクロタイタープレートに移し、各外植片を、２００μｇ／ｍｌのゲンタマイシンを含有する２ｍｌのＴＳＢ培地中に浸漬することにより、２４時間処理した。この濃度の抗生物質が使用されたのは、ＰＡ０１バイオフィルムを外植片の表面に制限できるためであった。外植片の処理中又は処理後も、ウェル中の培地は透明なままで、目視できる細菌は、培地中にもマイクロタイターウェル中にも検出されなかった。前述のように、高抗生物質で前処理することにより、その後の抗生物質耐性バイオフィルム亜集団に直接対するドレッシング剤の抗菌効果の評価が可能になる。成熟ＰＡ０１バイオフィルムのみを含有する抗生物質前処理外植片をそれぞれ２ｍｌの無菌ＰＢＳで３回濯ぎ、２ｍｌのＰＢＳ中で１０分間洗浄した後、２ｍｌのＰＢＳで３回濯ぎ、未付着細菌を除去した。濯いだバイオフィルム外植片を、０．５％寒天及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含有する軟質ＴＳＡプレートに移した（プレートあたり３又は４個の外植片）。
“標準”ベースライン全微生物負荷を決定するために使用されたバイオフィルム外植片を無菌ｄｄＨ２Ｏ飽和（５ｍｌ）“湿潤”綿ガーゼスポンジ（２”（インチ）×２”）で覆った。残りのバイオフィルム外植片は、表１に示されている１ｍｌのヒアルロン酸負荷ヒドロゲルで覆われて処理された。処理されたバイオフィルム外植片をそれぞれ、前述のように５μｌ／ｌのＴｗｅｅｎ－８０入り７ｍｌのＰＢＳ中で超音波処理した。細菌懸濁液を直ちに段階希釈し、ＴＳＢ上で三重に平板培養し、各外植片の細菌懸濁液７ｍｌについて平均ＣＦＵ／ｍｌを決定した。本研究で報告された各抗菌ヒドロゲル組成物について、最低３回の別個の試験を実施した。
時間経過アッセイ
バイオフィルム成熟度に対するタウロリジンヒドロゲルの抗菌効果を決定するために時間経過試験を実施した。バイオフィルム外植片を抗菌ヒドロゲル組成物に７２時間連続暴露した。処理された外植片をそれぞれ、前述のように５μｌ／ｌのＴｗｅｅｎ－８０入り７ｍｌのＰＢＳ中で超音波処理した。細菌懸濁液を直ちに段階希釈し、ＴＳＢ上で三重に平板培養し、各外植片の細菌懸濁液７ｍｌについて平均ＣＦＵ／ｍｌを決定した。
Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｇｒｏｕｐ社製の６サンプルを使用した。
第１日：ＰＡ０１ ＯＤ６００＝０．２４３ 濃度＝１．２１Ｅ０８
第３日：３日間培養された外植片を２４ウェルに入れ、１ｍｌの各種溶液で処理
第４日：細胞カウント
Figure 0007138110000001
これらの結果から、タウロリジン負荷ヒドロゲルは、バイオフィルムに効果的に浸透し、それを破壊し、緑膿菌（ＰＡ０１）などのバイオフィルム包埋微生物を死滅させたことが分かる。図１参照。
ヒアルロン酸ベース材料中にバイオフィルム浸透剤ミリスチン酸及びタウロリジンを含むタウロリジン製剤の効果の追加試験
タウロリジン及びミリスチン酸を含有するヒアルロン酸ヒドロゲルの効果を試験するために、緑膿菌の成熟バイオフィルムをブタ皮膚外植片上に調製した。各製剤の組成は以下の表２に提供されているので参照のこと。
Figure 0007138110000002
図２は、ヒアルロン酸ヒドロゲルに担持されたタウロリジン及びミリスチン酸を含むバイオフィルム活性組成物の、ブタ皮膚外植片モデル上のバイオフィルムに対する効果を示すグラフである。これらの結果から、ヒアルロン酸ヒドロゲルに担持されたタウロリジン及びミリスチン酸を含むバイオフィルム活性組成物は、バイオフィルムに効果的に浸透し、それを破壊し、緑膿菌（ＰＡ０１）などのバイオフィルム包埋微生物を死滅させたことが分かる。
図３は、下記の１５種類の異なる製剤の一覧表である。
製剤１－低分子量（ＬＭＷ）ヒアルロン酸（ＨＡ）対照（Ｃｎｔｒ）；
製剤２－中分子量（ＭＭＷ）ヒアルロン酸（ＨＡ）対照（Ｃｎｔｒ）；
製剤３－高分子量（ＨＭＷ）ヒアルロン酸（ＨＡ）対照（Ｃｎｔｒ）；
製剤４－低分子量（ＬＭＷ）ヒアルロン酸（ＨＡ）と０．５％タウロリジン；
製剤５－中分子量（ＭＭＷ）ヒアルロン酸（ＨＡ）と０．５％タウロリジン；
製剤６－高分子量（ＨＭＷ）ヒアルロン酸（ＨＡ）と０．５％タウロリジン；
製剤７－低分子量（ＬＭＷ）ヒアルロン酸（ＨＡ）と１．０％タウロリジン；
製剤８－中分子量（ＭＭＷ）ヒアルロン酸（ＨＡ）と１．０％タウロリジン；
製剤９－高分子量（ＨＭＷ）ヒアルロン酸（ＨＡ）と１．０％タウロリジン；
製剤１０－低分子量（ＬＭＷ）ヒアルロン酸（ＨＡ）と１．５％タウロリジン；
製剤１１－中分子量（ＭＭＷ）ヒアルロン酸（ＨＡ）と１．５％タウロリジン；
製剤１２－高分子量（ＨＭＷ）ヒアルロン酸（ＨＡ）と１．５％タウロリジン；
製剤１３－低分子量（ＬＭＷ）ヒアルロン酸（ＨＡ）、１．０％タウロリジン及び０．２５％ミリスチン酸（ＭＲＡ）；
製剤１４－中分子量（ＭＭＷ）ヒアルロン酸（ＨＡ）、１．０％タウロリジン及び０．２５％ミリスチン酸（ＭＲＡ）；及び
製剤１５－高分子量（ＨＭＷ）ヒアルロン酸（ＨＡ）、１．０％タウロリジン及び０．２５％ミリスチン酸（ＭＲＡ）。
製剤１１、１２及び１５は、ブタ皮膚外植片モデル上のバイオフィルムに対して非常に有効であることが証明された（すなわち、製剤１１、１２及び１５はすべて１．００Ｅ＋００未満の有効性を提供した）。図４参照。
好適な態様の変更
本発明の性質を説明するために本明細書において記載及び例示されてきた詳細、材料、
工程及び部品の配置には多くの追加的変更が当業者によって可能であるが、それらも依然
として本発明の原理及び範囲内にあることは理解されるはずである。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
医療デバイスの少なくとも一つの表面上のバイオフィルム微生物を防止又は排除するた
めの方法であって、該方法は、
（ａ）少なくとも一つのバイオフィルム活性薬を有するバイオフィルム活性組成物を提
供し；そして
（ｂ）バイオフィルム活性組成物を、医療デバイスの少なくとも一つの表面上のバイオ
フィルム微生物を防止又は排除するのに足る量で医療デバイスに送達する
工程を含む方法。
［請求項２］
バイオフィルム活性組成物が、タウロリジン又はその誘導体とベース材料とを混合する
ことによって形成される、請求項１に記載の方法。
［請求項３］
バイオフィルム活性組成物を、医療デバイスの少なくとも一つの表面で作用するのに足
る期間医療デバイスに接触させる、請求項１に記載の方法。
［請求項４］
バイオフォルム活性組成物を、バイオフィルム活性組成物を医療デバイス内に統合する
ことによって医療デバイスに接触させる、請求項１に記載の方法。
［請求項５］
バイオフィルム活性組成物を、医療デバイスの少なくとも一つの表面上のバイオフィル
ム微生物の増殖を実質的に防止又は排除するのに足る期間医療デバイスに接触させる、請
求項１に記載の方法。
［請求項６］
ベース材料がヒドロゲルである、請求項２に記載の方法。
［請求項７］
ヒドロゲルがヒアルロン酸である、請求項６に記載の方法。
［請求項８］
バイオフィルム活性組成物がバイオフィルム浸透剤をさらに含む、請求項１に記載の方
法。
［請求項９］
バイオフィルム浸透剤が、長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコールからなる群から
の少なくとも一つを含む、請求項８に記載の方法。
［請求項１０］
バイオフィルム浸透剤が、ミリスチン酸及びミリスチルアルコールからなる群からの少
なくとも一つを含む、請求項９に記載の方法。
［請求項１１］
少なくとも一つのバイオフィルム活性薬と少なくとも一つのバイオフィルム浸透剤とを
有するバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物であって、前記バイオフィル
ム活性及びバイオフィルム浸透性組成物は、タウロリジン又はその誘導体、バイオフィル
ム浸透剤、及びベース材料を混合することによって形成される、前記組成物。
［請求項１２］
バイオフィルム浸透剤が、長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコールからなる群から
の少なくとも一つを含む、請求項１１に記載のバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸
透性組成物。
［請求項１３］
バイオフィルム浸透剤が、ミリスチン酸及びミリスチルアルコールからなる群からの少
なくとも一つを含む、請求項１２に記載のバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性
組成物。
［請求項１４］
ベース材料がヒドロゲルである、請求項１１に記載のバイオフィルム活性及びバイオフ
ィルム浸透性組成物。
［請求項１５］
ヒドロゲルがヒアルロン酸である、請求項１４に記載のバイオフィルム活性及びバイオ
フィルム浸透性組成物。
［請求項１６］
システムであって、
医療デバイス；及び
前記医療デバイスに適用されたバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物
を含み、前記バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物は少なくとも一つのバ
イオフィルム活性薬を含むシステム。
［請求項１７］
バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物が、タウロリジン又はその誘導体
とベース材料とを混合することによって形成される、請求項１６に記載のシステム。
［請求項１８］
ベース材料がヒドロゲルである、請求項１７に記載のシステム。
［請求項１９］
ヒドロゲルがヒアルロン酸である、請求項１８に記載のシステム。
［請求項２０］
バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物がバイオフィルム浸透剤をさらに
含む、請求項１６に記載のシステム。
［請求項２１］
バイオフィルム浸透剤が、長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコールからなる群から
の少なくとも一つを含む、請求項２０に記載のシステム。
［請求項２２］
バイオフィルム浸透剤が、ミリスチン酸及びミリスチルアルコールからなる群からの少
なくとも一つを含む、請求項２１に記載のシステム。

Claims (20)

  1. 医療デバイスの少なくとも一つの表面上のバイオフィルム微生物を防止又は排除するための方法であって（但し、当該方法は、人体内または人体上で実施される方法を除く）、該方法は、
    （ａ）タウロリジン又はその誘導体と、７５０ｋＤａから１.０ＭＤａの分子量を有するヒアルロン酸を含むヒドロゲルを含むベース材料とを含むバイオフィルム活性組成物を提供し；そして
    （ｂ）バイオフィルム活性組成物を、当該医療デバイスの少なくとも一つの表面上のバイオフィルム微生物を防止又は排除するのに足る量で当該医療デバイスに送達する
    工程を含む、前記方法。
  2. 前記バイオフィルム活性組成物が、タウロリジン又はその誘導体と前記ベース材料とを混合することによって形成される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記バイオフィルム活性組成物を、前記医療デバイスの少なくとも一つの表面で作用するのに足る期間、前記医療デバイスに接触させる、請求項１に記載の方法。
  4. 前記バイオフォルム活性組成物を、前記バイオフィルム活性組成物を前記医療デバイス内に統合することによって前記医療デバイスに接触させる、請求項１に記載の方法。
  5. 前記バイオフィルム活性組成物を、前記医療デバイスの少なくとも一つの表面上でバイオフィルム微生物の増殖を実質的に防止するか、又は当該微生物を実質的に排除するのに足る期間、前記医療デバイスに接触させる、請求項１に記載の方法。
  6. 前記ヒアルロン酸が架橋ヒアルロン酸である、請求項１に記載の方法。
  7. 前記バイオフィルム活性組成物がバイオフィルム浸透剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
  8. 前記バイオフィルム浸透剤が、長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコールからなる群からの少なくとも一つを含む、請求項７に記載の方法。
  9. 前記バイオフィルム浸透剤が、ミリスチン酸及びミリスチルアルコールからなる群からの少なくとも一つを含む、請求項８に記載の方法。
  10. タウロリジン又はその誘導体と、少なくとも一つのバイオフィルム浸透剤と、７５０ｋＤａから１.０ＭＤａの分子量を有するヒアルロン酸を含むヒドロゲルを含むベース材料とを含む、バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物。
  11. タウロリジン又はその誘導体、前記バイオフィルム浸透剤、及び前記ベース材料を混合することによって形成される、請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記バイオフィルム浸透剤が、長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコールからなる群からの少なくとも一つを含む、請求項１０又は１１に記載のバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物。
  13. 前記バイオフィルム浸透剤が、ミリスチン酸及びミリスチルアルコールからなる群からの少なくとも一つを含む、請求項１２に記載のバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物。
  14. 前記ヒアルロン酸が架橋ヒアルロン酸である、請求項１０に記載のバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物。
  15. システムであって、
    医療デバイス；及び
    前記医療デバイスに適用されたバイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物
    を含み、前記バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物は、タウロリジン又はその誘導体と、７５０ｋＤａから１.０ＭＤａの分子量を有するヒアルロン酸を含むヒドロゲルを含むベース材料とを含む、
    前記システム。
  16. 前記バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物が、タウロリジン又はその誘導体と前記ベース材料とを混合することによって形成される、請求項１５に記載のシステム。
  17. 前記ヒアルロン酸が架橋ヒアルロン酸である、請求項１５に記載のシステム。
  18. 前記バイオフィルム活性及びバイオフィルム浸透性組成物がバイオフィルム浸透剤をさらに含む、請求項１５に記載のシステム。
  19. 前記バイオフィルム浸透剤が、長鎖又は短鎖の脂肪酸又は脂肪族アルコールからなる群からの少なくとも一つを含む、請求項１８に記載のシステム。
  20. 前記バイオフィルム浸透剤が、ミリスチン酸及びミリスチルアルコールからなる群からの少なくとも一つを含む、請求項１９に記載のシステム。
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