JP7133925B2 - ウイルス濾過 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年3月23日に出願した米国特許仮出願第62/137,187号の優先権を主張するものであり、前記仮出願の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
ら約7,000g/m2の間、約900g/m2から約6,000g/m2の間、約900g/m2から約5,000g/m2の間、約900g/m2から約4,000g/m2の間、約900g/m2から約3,000g/m2の間、約900g/m2から約2,500g/m2の間、約900g/m2から約2,000g/m2の間、約900g/m2から約1,500g/m2の間、約900g/m2から約1,000g/m2の間、約1,000g/m2から約15,000g/m2の間、約1,000g/m2から約14,000g/m2の間、約1,000g/m2から約13,000g/m2の間、約1,000g/m2から約12,000g/m2の間、約1,000g/m2から約11,000g/m2の間、約1,000g/m2から約10,000g/m2の間、約1,000g/m2から約9,000g/m2の間、約1,000g/m2から約8,000g/m2の間、約1,000g/m2から約7,000g/m2の間、約1,000g/m2から約6,000g/m2の間、約1,000g/m2から約5,000g/m2の間、約1,000g/m2から約4,000g/m2の間、約1,000g/m2から約3,000g/m2の間、約1,000g/m2から約2,500g/m2の間、約1,000g/m2から約2,000g/m2の間、約1,000g/m2から約1,500g/m2の間、約1,100g/m2から約15,000g/m2の間、約1,100g/m2から約14,000g/m2の間、約1,100g/m2から約13,000g/m2の間、約1,100g/m2から約12,000g/m2の間、約1,100g/m2から約11,000g/m2の間、約1,100g/m2から約10,000g/m2の間、約1,100g/m2から約9,000g/m2の間、約1,100g/m2から約8,000g/m2の間、約1,100g/m2から約7,000g/m2の間、約1,100g/m2から約6,000g/m2の間、約1,100g/m2から約5,000g/m2の間、約1,100g/m2から約4,000g/m2の間、約1,100g/m2から約3,000g/m2の間、約1,100g/m2から約2,500g/m2の間、約1,100g/m2から約2,000g/m2の間、約1,100g/m2から約1,500g/m2の間、約1,200g/m2から約15,000g/m2の間、約1,200g/m2から約14,000g/m2の間、約1,200g/m2から約13,000g/m2の間、約1,200g/m2から約12,000g/m2の間、約1,200g/m2から約11,000g/m2の間、約1,200g/m2から約10,000g/m2の間、約1,200g/m2から約9,000g/m2の間、約1,200g/m2から約8,000g/m2の間、約1,200g/m2から約7,000g/m2の間、約1,200g/m2から約6,000g/m2の間、約1,200g/m2から約5,000g/m2の間、約1,200g/m2から約4,000g/m2の間、約1,200g/m2から約3,000g/m2の間、約1,200g/m2から約2,500g/m2の間、約1,200g/m2から約2,000g/m2の間、約1,200g/m2から約1,500g/m2の間、約1,300g/m2から約15,000g/m2の間、約1,300g/m2から約14,000g/m2の間、約1,300g/m2から約13,000g/m2の間、約1,300g/m2から約12,000g/m2の間、約1,300g/m2から約11,000g/m2の間、約1,300g/m2から約10,000g/m2の間、約1,300g/m2から約9,000g/m2の間、約1,300g/m2から約8,000g/m2の間、約1,300g/m2から約7,000g/m2の間、約1,300g/m2から約6,000g/m2の間、約1,300g/m2から約5,000g/m2の間、約1,300g/m2から約4,000g/m2の間、約1,300g/m2から約3,000g/m2の間、約1,300g/m2から約2,500g/m2の間、約1,300g/m2から約2,000g/m2の間、約1,400g/m2から約15,000g/m2の間、約1,400g/m2から約14,000g/m2の間、約1,400g/m2から約13,000g/m2の間、約1,400g/m2から約12,000g/m2の間、約1,400g/m2から約11,000g/m2の間、約1,400g/m2から約10,000g/m2の間、約1,400g/m2から約9,000g/m2の間、約1,400g/m2から約8,000g/m2の間、約1,400g/m2から約7,000g/m2の間、約1,400g/m2から約6,000g/m2の間、約1,400g/m2から約5,000g/m2の間、約1,400g/m2から約4,000g/m2の間、約1,400g/m2から約3,000g/m2の間、約1,400g/m2から約2,500g/m2の間、約1,400g/m2から約2,000g/m2の間、約1,500g/m2から約15,000g/m2の間、約1,500g/m2から約14,000g/m2の間、約1,500g/m2から約13,000g/m2の間、約1,500g/m2から約12,000g/m2の間、約1,500g/m2から約11,000g/m2の間、約1,500g/m2から約10,000g/m2の間、約1,500g/m2から約9,000g/m2の間、約1,500g/m2から約8,000g/m2の間、約1,500g/m2から約7,000g/m2の間、約1,500g/m2から約6,000g/m2の間、約1,500g/m2から約5,000g/m2の間、約1,500g/m2から約4,000g/m2の間、約1,500g/m2から約3,000g/m2の間、約1,500g/m2から約2,500g/m2の間、約1,500g/m2から約2,000g/m2の間、約1,600g/m2から約15,000g/m2の間、約1,600g/m2から約14,000g/m2の間、約1,600g/m2から約13,000g/m2の間、約1,600g/m2から約12,000g/m2の間、約1,600g/m2から約11,000g/m2の間、約1,600g/m2から約10,000g/m2の間、約1,600g/m2から約9,000g/m2の間、約1,600g/m2から約8,000g/m2の間、約1,600g/m2から約7,000g/m2の間、約1,600g/m2から約6,000g/m2の間、約1,600g/m2から約5,000g/m2の間、約1,600g/m2から約4,000g/m2の間、約1,600g/m2から約3,000g/m2の間、約1,600g/m2から約2,500g/m2の間、約1,600g/m2から約2,000g/m2の間、約1,700g/m2から約15,000g/m2の間、約1,700g/m2から約14,000g/m2の間、約1,700g/m2から約13,000g/m2の間、約1,700g/m2から約12,000g/m2の間、約1,700g/m2から約11,000g/m2の間、約1,700g/m2から約10,000g/m2の間、約1,700g/m2から約9,000g/m2の間、約1,700g/m2から約8,000g/m2の間、約1,700g/m2から約7,000g/m2の間、約1,700g/m2から約6,000g/m2の間、約1,700g/m2から約5,000g/m2の間、約1,700g/m2から約4,000g/m2の間、約1,700g/m2から約3,000g/m2の間、約1,700g/m2から約2,500g/m2の間、約1,800g/m2から約15,000g/m2の間、約1,800g/m2から約14,000g/m2の間、約1,800g/m2から約13,000g/m2の間、約1,800g/m2から約12,000g/m2の間、約1,800g/m2から約11,000g/m2の間、約1,800g/m2から約10,000g/m2の間、約1,800g/m2から約9,000g/m2の間、約1,800g/m2から約8,000g/m2の間、約1,800g/m2から約7,000g/m2の間、約1,800g/m2から約6,000g/m2の間、約1,800g/m2から約5,000g/m2の間、約1,800g/m2から約4,000g/m2の間、約1,800g/m2から約3,000g/m2の間、約1,800g/m2から約2,500g/m2の間、約1,800g/m2から約2,000g/m2の間、約2,000g/m2から約15,000g/m2の間、約2,000g/m2から約14,000g/m2の間、約2,000g/m2から約13,000g/m2の間、約2,000g/m2から約12,000g/m2の間、約2,000g/m2から約11,000g/m2の間、約2,000g/m2から約10,000g/m2の間、約2,000g/m2から約9,000g/m2の間、約2,000g/m2から約8,000g/m2の間、約2,000g/m2から約7,000g/m2の間、約2,000g/m2から約6,000g/m2の間、約2,000g/m2から約5,000g/m2の間、約2,000g/m2から約4,000g/m2の間、約2,000g/m2から約3,000g/m2の間、約2,500g/m2から約15,000g/m2の間、約2,500g/m2から約14,000g/m2の間、約2,500g/m2から約13,000g/m2の間、約2,500g/m2から約12,000g/m2の間、約2,500g/m2から約11,000g/m2の間、約2,500g/m2から約10,000g/m2の間、約2,500g/m2から約9,000g/m2の間、約2,500g/m2から約8,000g/m2の間、約2,500g/m2から約7,000g/m2の間、約2,500g/m2から約6,000g/m2の間、約2,500g/m2から約5,000g/m2の間、約2,500g/m2から約4,000g/m2の間、約2,500g/m2から約3,000g/m2の間、約3,000g/m2から約15,000g/m2の間、約3,000g/m2から約14,000g/m2の間、約3,000g/m2から約13,000g/m2の間、約3,000g/m2から約12,000g/m2の間、約3,000g/m2から約11,000g/m2の間、約3,000g/m2から約10,000g/m2の間、約3,000g/m2から約9,000g/m2の間、約3,000g/m2から約8,000g/m2の間、約3,000g/m2から約7,000g/m2の間、約3,000g/m2から約6,000g/m2の間、約3,000g/m2から約5,000g/m2の間、約3,000g/m2から約4,000g/m2の間、約4,000g/m2から約15,000g/m2の間、約4,000g/m2から約14,000g/m2の間、約4,000g/m2から約13,000g/m2の間、約4,000g/m2から約12,000g/m2の間、約4,000g/m2から約11,000g/m2の間
、約4,000g/m2から約10,000g/m2の間、約4,000g/m2から約9,000g/m2の間、約4,000g/m2から約8,000g/m2の間、約4,000g/m2から約7,000g/m2の間、約4,000g/m2から約6,000g/m2の間、約4,000g/m2から約5,000g/m2の間、約5,000g/m2から約15,000g/m2の間、約5,000g/m2から約14,000g/m2の間、約5,000g/m2から約13,000g/m2の間、約5,000g/m2から約12,000g/m2の間、約5,000g/m2から約11,000g/m2の間、約5,000g/m2から約10,000g/m2の間、約5,000g/m2から約9,000g/m2の間、約5,000g/m2から約8,000g/m2の間、約5,000g/m2から約7,000g/m2の間、約5,000g/m2から約6,000g/m2の間、約6,000g/m2から約15,000g/m2の間、約6,000g/m2から約14,000g/m2の間、約6,000g/m2から約13,000g/m2の間、約6,000g/m2から約12,000g/m2の間、約6,000g/m2から約11,000g/m2の間、約6,000g/m2から約10,000g/m2の間、約6,000g/m2から約9,000g/m2の間、約6,000g/m2から約8,000g/m2の間、約6,000g/m2から約7,000g/m2の間、約7,000g/m2から約15,000g/m2の間、約7,000g/m2から約14,000g/m2の間、約7,000g/m2から約13,000g/m2の間、約7,000g/m2から約12,000g/m2の間、約7,000g/m2から約11,000g/m2の間、約7,000g/m2から約10,000g/m2の間、約7,000g/m2から約9,000g/m2の間、約7,000g/m2から約8,000g/m2の間、約8,000g/m2から約15,000g/m2の間、約8,000g/m2から約14,000g/m2の間、約8,000g/m2から約13,000g/m2の間、約8,000g/m2から約12,000g/m2の間、約8,000g/m2から約11,000g/m2の間、約8,000g/m2から約10,000g/m2の間、約8,000g/m2から約9,000g/m2の間、約9,000g/m2から約15,000g/m2の間、約9,000g/m2から約14,000g/m2の間、約9,000g/m2から約13,000g/m2の間、約9,000g/m2から約12,000g/m2の間、約9,000g/m2から約11,000g/m2の間、約9,000g/m2から約10,000g/m2の間、約10,000g/m2から約15,000g/m2の間、約10,000g/m2から約14,000g/m2の間、約10,000g/m2から約13,000g/m2の間、約10,000g/m2から約12,000g/m2、又は約10,000g/m2から約11,000g/m2の間)のウイルスフィルターのスループットをもたらすことができるウイルス濾過の方法を本明細書において提供する。
例示的な組換え抗体には、IgG、IgE、IgD、IgA、又はIgMが含まれる。組換え抗体は、IgGの任意のサブクラス、例えば、IgG1、IgG2、IgG3若しくはIgG4であることもあり、又はキメラ抗体(例えば、IgG2/4キメラ抗体、例えばエクリズマブ)であることもある。組換え抗体は、抗原結合抗体断片、例えば、Fab断片、F(ab')2断片、又はscFv断片であることもある。組換え抗体は、二重特異性抗体若しくは三重特異性抗体、又は二量体、三量体若しくは多量体抗体、又はダイアボディ、AFFIBODY(登録商標)、又はNANOBODY(登録商標)であってもよい。組換え抗体は、DVD-Ig及びCODV-Ig等の4つの抗体結合ドメインを有する改変タンパク質であることもある。例えば、US2007/0071675号及びWO2012/135345を参照されたい。組換え国体の非限定的な例は、ヒト又はヒト化抗体である。
ウイルスフィルターは、例えば米国特許第6,365,395号に記載されているもの等の、ノーマルフローフィルター(NFF)又はタンジェンシャルフロー濾過(TFF)フィルターでありうる。TFFモード又はNFFモードのどちらかで、ウイルス、例えば、20~100ナノメートル(nm)の直径を有するウイルスを膜表面に保持するが、組換え抗体の膜の通過を許す条件下で、濾過を行う。
本明細書に記載されている方法のいずれかについての一部の実施形態は、組換え抗体を含む流体を、例えばウイルスフィルターを通して流す前に、プレフィルターを通して流す工程を含む。プレフィルターの非限定的な例としては、Sartorius社のVirosart(登録商標)Maxプレフィルター、Millipore社のプレフィルター、Sartopore(登録商標)2プレフィルター、Sartobind STIC(登録商標)プレフィルター、Sartobind(登録商標)Qプレフィルター、Sartobind(登録商標)HIC Phenylプレフィルター、Sartobind(登録商標)Sプレフィルター、Millipore社のViresolve(登録商標)Pro Shieldプレフィルター、CUNO delipidプレフィルター、及びMillipore社のX0HCプレフィルターが挙げられる。一部の実施形態では、ウイルスフィルターは、ポリアミド膜(例えば、Sartorius社のVirosart(登録商標)Maxプレフィルター)、陽イオン交換に基づく膜、陰イオン交換に基づく膜、又は疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)に基づく膜を含む。プレフィルターの更なる例は、当技術分野において公知である。
安定化剤は、流体中の組換え抗体の流体力学的半径を低減(例えば、有意な若しくは検出可能な低減)させる、並びに/又は組換え抗体を含む流体中の可溶性及び/若しくは不溶性タンパク質凝集体(例えば、可溶性及び/若しくは不溶性組換え抗体凝集体並びに/又は可溶性及び/若しくは不溶性宿主細胞タンパク質凝集体)のレベルを最小にする薬剤である。流体中の組換え抗体の流体力学的半径は、当技術分野において周知の方法、例えば動的光散乱を使用して決定することができる。可溶性及び不溶性タンパク質凝集体のレベル又は量を検出する方法は、当技術分野において公知である。例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、ネイティブ(非変性)ゲルクロマトグラフィー、分析用超遠心分離(AUC)、流動場分画(FFF)、及び動的光散乱を使用して、流体中に存在する可溶性又は不溶性タンパク質凝集体の量を検出することができる。
以下の工程を含むウイルス濾過を行う方法を、本明細書において提供する:(a)組換え抗体(例えば、本明細書に記載されている組換え抗体のいずれか)を含む流体のpHを、約5.0から6.7の間(例えば、約5.0から約6.6の間、約5.0から約6.5の間、約5.0から約6.4の間、約5.0から約6.3の間、約5.0から約6.2の間、約5.0から約6.1の間、約5.0から約6.0の間、約5.0から約5.9の間、約5.0から約5.8の間、約5.0から約5.7の間、約5.0から約5.6の間、約5.0から約5.5の間、約5.0から約5.4の間、約5.0から約5.3の間、約5.0から約5.2の間、約5.1から約6.7の間、約5.1から約6.6の間、約5.1から約6.5の間、約5.1から約6.4の間、約5.1から約6.3の間、約5.1から約6.2の間、約5.1から約6.1の間、約5.1から約6.0の間、約5.1から約5.9の間、約5.1から約5.8の間、約5.1から約5.7の間、約5.1から約5.6の間、約5.1から約5.5の間、約5.1から約5.4の間、約5.1から約5.3の間、約5.2から約6.7の間、約5.2から約6.6の間、約5.2から約6.5の間、約5.2から約6.4の間、約5.2から約6.3の間、約5.2から約6.2の間、約5.2から約6.1の間、約5.2から約6.0の間、約5.2から約5.9の間、約5.2から約5.8の間、約5.2から約5.7の間、約5.2から約5.6の間、約5.2から約5.5の間、約5.2から約5.4の間、約5.3から約6.7の間、約5.3から約6.6の間、約5.3から約6.5の間、約5.3から約6.4の間、約5.3から約6.3の間、約5.3から約6.2の間、約5.3から約6.1の間、約5.3から約6.0の間、約5.3から約5.9の間、約5.3から約5.8の間、約5.3から約5.7の間、約5.3から約5.6の間、約5.3から約5.5の間、約5.4から約6.7の間、約5.4から約6.6の間、約5.4から約6.5の間、約5.4から約6.4の間、約5.4から約6.3の間、約5.4から約6.2の間、約5.4から約6.1の間、約5.4から約6.0の間、約5.4から約5.9の間、約5.4から約5.8の間、約5.4から約5.7の間、約5.4から約5.6の間、約5.5から約6.7の間、約5.5から約6.6の間、約5.5から約6.5の間、約5.5から約6.4の間、約5.5から約6.3の間、約5.5から約6.2の間、約5.5から約6.1の間、約5.5から約6.0の間、約5.5から約5.9の間、約5.5から約5.8の間、約5.5から約5.7の間、約5.6から約6.7の間、約5.6から約6.6の間、約5.6から約6.5の間、約5.6から約6.4の間、約5.6から約6.3の間、約5.6から約6.2の間、約5.6から約6.1の間、約5.6から約6.0の間、約5.6から約5.9の間、約5.6から約5.8の間、約5.7から約6.7の間、約5.7から約6.6の間、約5.7から約6.5の間、約5.7から約6.4の間、約5.7から約6.3の間、約5.7から約6.2の間、約5.7から約6.1の間、約5.7から約6.0の間、約5.7から約5.9の間、約5.8から約6.7の間、約5.8から約6.6の間、約5.8から約6.5の間、約5.8から約6.4の間、約5.8から約6.3の間、約5.8から約6.2の間、約5.8から約6.1の間、約5.8から約6.0の間、約5.9から約6.7の間、約5.9から約6.6の間、約5.9から約6.5の間、約5.9から約6.4の間、約5.9から約6.3の間、約5.9から約6.2の間、約5.9から約6.1の間、約6.0から約6.7の間、約6.0から約6.6の間、約6.0から約6.5の間、約6.0から約6.4の間、約6.0から約6.3の間、約6.0から約6.2の間、約6.1から約6.7の間、約6.1から約6.6の間、約6.1から約6.5の間、約6.1から約6.4の間、約6.1から約6.3の間、約6.2から約6.7の間、約6.2から約6.6の間、約6.2から約6.5の間、約6.2から約6.4の間、約6.3から約6.7の間、約6.3から約6.6の間、約6.3から約6.5の間、約6.4から約6.7の間、約6.4から約6.6の間、又は約6.5から約6.7の間)に調整する(例えば、上昇させる又は低下させる)工程;及び(b)流体をウイルスフィルターを通して流して、組換え抗体を含む濾液を生成する工程。これらの方法の一部の実施形態は、(b)の前に、安定化剤(例えば、本明細書に記載されている安定化剤のいずれか)を流体に、流体において、約0.1mMから約25mMの間(例えば、約0.1mMから約24mMの間、約0.1mMから約23mMの間、約0.1mMから約22mMの間、約0.1mMから約21mMの間、約0.1mMから約20mMの間、約0.1mMから約19mMの間、約0.1mMから約18mMの間、約0.1mMから約17mMの間、約0.1mMから約16mMの間、約0.1mMから約15mMの間、約0.1mMから約14mMの間、約0.1mMから約13mMの間、約0.1mMから約12mMの間、約0.1mMから約11mMの間、約0.1mMから約10mMの間、約0.1mMから約9mMの間、約0.1mMから約8mMの間、約0.1mMから約7mMの間、約0.1mMから約6mMの間、約0.1mMから約5mMの間、約0.1mMから約4mMの間、約0.1mMから約3mMの間、約0.1mMから約2mMの間、約0.5mMから約25mMの間、約0.5mMから約24mMの間、約0.5mMから約23mMの間、約0.5mMから約22mMの間、約0.5mMから約21mMの間、約0.5mMから約20mMの間、約0.5mMから約19mMの間、約0.5mMから約18mMの間、約0.5mMから約17mMの間、約0.5mMから約16mMの間、約0.5mMから約15mMの間、約0.5mMから約14mMの間、約0.5mMから約13mMの間、約0.5mMから約12mMの間、約0.5mMから約11mMの間、約0.5mMから約10mMの間、約0.5mMから約9mMの間、約0.5mMから約8mMの間、約0.5mMから約7mMの間、約0.5mMから約6mMの間、約0.5mMから約5mMの間、約0.5mMから約4mMの間、約0.5mMから約3mMの間、約0.5mMから約2mMの間、約1mMから約25mMの間、約1mMから約24mMの間、約1mMから約23mMの間、約1mMから約22mMの間、約1mMから約21mMの間、約1mMから約20mMの間、約1mMから約19mMの間、約1mMから約18mMの間、約1mMから約17mMの間、約1mMから約16mMの間、約1mMから約15mMの間、約1mMから約14mMの間、約1mMから約13mMの間、約1mMから約12mMの間、約1mMから約11mMの間、約1mMから約10mMの間、約1mMから約9mMの間、約1mMから約8mMの間、約1mMから約7mMの間、約1mMから約6mMの間、約1mMから約5mMの間、約1mMから約4mMの間、約1mMから約3mMの間、約2.5mMから約25mMの間、約2.5mMから約24mMの間、約2.5mMから約23mMの間、約2.5mMから約22mMの間、約2.5mMから約21mMの間、約2.5mMから約20mMの間、約2.5mMから約19mMの間、約2.5mMから約18mMの間、約2.5mMから約17mMの間、約2.5mMから約16mMの間、約2.5mMから約15mMの間、約2.5mMから約14mMの間、約2.5mMから約13mMの間、約2.5mMから約12mMの間、約2.5mMから約11mMの間、約2.5mMから約10mMの間、約2.5mMから約9mMの間、約2.5mMから約8mMの間、約2.5mMから約7mMの間、約2.5mMから約6mMの間、約2.5mMから約5mMの間、約5mMから約25mMの間、約5mMから約24mMの間、約5mMから約23mMの間、約5mMから約22mMの間、約5mMから約21mMの間、約5mMから約20mMの間、約5mMから約19mMの間、約5mMから約18mMの間、約5mMから約17mMの間、約5mMから約16mMの間、約5mMから約15mMの間、約5mMから約14mMの間、約5mMから約13mMの間、約5mMから約12mMの間、約5mMから約11mMの間、約5mMから約10mMの間、約5mMから約9mMの間、約5mMから約8mMの間、約5mMから約7mMの間、約10mMから約25mMの間、約10mMから約24mMの間、約10mMから約23mMの間、約10mMから約22mMの間、約10mMから約21mMの間、約10mMから約20mMの間、約10mMから約19mMの間、約10mMから約18mMの間、約10mMから約17mMの間、約10mMから約16mMの間、約10mMから約15mMの間、約10mMから約14mMの間、約10mMから約13mMの間、約10mMから約12mMの間、約12.5mMから約25mMの間、約12.5mMから約24mMの間、約12.5mMから約23mMの間、約12.5mMから約22mMの間、約12.5mMから約21mMの間、約12.5mMから約20mMの間、約12.5mMから約19mMの間、約12.5mMから約18mMの間、約12.5mMから約17mMの間、約12.5mMから約16mMの間、約12.5mMから約15mMの間、約15mMから約25mMの間、約15mMから約24mMの間、約15mMから約23mMの間、約15mMから約22mMの間、約15mMから約21mMの間、約15mMから約20mMの間、約15mMから約19mMの間、約15mMから約18mMの間、約15mMから約17mMの間、約16mMから約25mMの間、約16mMから約24mMの間、約16mMから約23mMの間、約16mMから約22mMの間、約16mMから約21mMの間、約16mMから約20mMの間、約16mMから約19mMの間、約16mMから約18mMの間、約17mMから約25mMの間、約17mMから約24mMの間、約17mMから約23mMの間、約17mMから約22mMの間、約17mMから約21mMの間、約17mMから約20mMの間、約17mMから約19mMの間、約18mMから約25mMの間、約18mMから約24mMの間、約18mMから約23mMの間、約18mMから約22mMの間、約18mMから約21mMの間、約18mMから約20mMの間、約19mMから約25mMの間、約19mMから約24mMの間、約19mMから約23mMの間、約19mMから約22mMの間、約19mMから約21mMの間、約20mMから約25mMの間、約20mMから約24mMの間、約20mMから約23mMの間、約20mMから約22mMの間、約21mMから約25mMの間、約21mMから約24mMの間、約21mMから約23mMの間、約22mMから約25mMの間、約22mMから約24mMの間、又は約23mMから約25mMの間)の安定化剤の最終濃度を生じさせるのに十分な量で、添加する工程を更に含む。
以下の工程を含むウイルス濾過を行う方法も提供する:(a)組換え抗体(例えば、本明細書に記載されている組換え抗体のいずれか)を含む流体を、プレフィルター(例えば、本明細書に記載されているプレフィルターのいずれか)を通して流して、組換え抗体を含む第1の濾液を得る工程、及び(b)第1の濾液を、ウイルスフィルター(本明細書に記載されているウイルスフィルターのいずれか)を通して流して、組換え抗体を含む第2の濾液を生成する工程。一部の実施形態は、工程(a)の前に、安定化剤(例えば、本明細書に記載されている安定化剤のいずれか)を、組換え抗体を含む流体に、流体において、約1mMから約100mMの間(例えば、約1mMから約95mMの間、約1mMから約90mMの間、約1mMから約85mMの間、約1mMから約80mMの間、約1mMから約75mMの間、約1mMから約70mMの間、約1mMから約65mMの間、約1mMから約60mMの間、約1mMから約55mMの間、約1mMから約50mMの間、約1mMから約45mMの間、約1mMから約40mMの間、約1mMから約35mMの間、約1mMから約30mMの間、約1mMから約25mMの間、約1mMから約20mMの間、約1mMから約15mMの間、約1mMから約10mMの間、約10mMから約100mMの間、約10mMから約95mMの間、約10mMから約90mMの間、約10mMから約85mMの間、約10mMから約80mMの間、約10mMから約75mMの間、約10mMから約70mMの間、約10mMから約65mMの間、約10mMから約60mMの間、約10mMから約55mMの間、約10mMから約50mMの間、約10mMから約45mMの間、約10mMから約40mMの間、約10mMから約35mMの間、約10mMから約30mMの間、約15mMから約100mMの間、約15mMから約95mMの間、約15mMから約90mMの間、約15mMから約85mMの間、約15mMから約80mMの間、約15mMから約75mMの間、約15mMから約70mMの間、約15mMから約65mMの間、約15mMから約60mMの間、約15mMから約55mMの間、約15mMから約50mMの間、約15mMから約45mMの間、約15mMから約40mMの間、約15mMから約35mMの間、約20mMから約100mMの間、約20mMから約95mMの間、約20mMから約90mMの間、約20mMから約85mMの間、約20mMから約80mMの間、約20mMから約75mMの間、約20mMから約70mMの間、約20mMから約65mMの間、約20mMから約60mMの間、約25mMから約55mMの間、約25mMから約50mMの間、約25mMから約45mMの間、約30mMから約100mMの間、約30mMから約95mMの間、約30mMから約90mMの間、約30mMから約85mMの間、約30mMから約80mMの間、約30mMから約75mMの間、約30mMから約70mMの間、約30mMから約65mMの間、約30mMから約60mMの間、約30mMから約55mMの間、約30mMから約50mMの間、約35mMから約100mMの間、約35mMから約95mMの間、約35mMから約90mMの間、約35mMから約85mMの間、約35mMから約80mMの間、約35mMから約75mMの間、約35mMから約70mMの間、約35mMから約65mMの間、約35mMから約60mMの間、約35mMから約55mMの間、約40mMから約100mMの間、約40mMから約95mMの間、約40mMから約90mMの間、約40mMから約85mMの間、約40mMから約80mMの間、約40mMから約75mMの間、約40mMから約70mMの間、約40mMから約65mMの間、約40mMから約60mMの間、約45mMから約100mMの間、約45mMから約95mMの間、約45mMから約90mMの間、約45mMから約85mMの間、約45mMから約80mMの間、約45mMから約75mMの間、約45mMから約70mMの間、約45mMから約65mMの間、約50mMから約100mMの間、約50mMから約95mMの間、約50mMから約90mMの間、約50mMから約85mMの間、約50mMから約80mMの間、約50mMから約75mMの間、約50mMから約70mMの間、約55mMから約100mMの間、約55mMから約95mMの間、約55mMから約90mMの間、約55mMから約85mMの間、約55mMから約80mMの間、約55mMから約75mMの間、約60mMから約100mMの間、約60mMから約95mMの間、約60mMから約90mMの間、約60mMから約85mMの間、約60mMから約80mMの間、約65mMから約100mMの間、約65mMから約95mMの間、約65mMから約90mMの間、約65mMから約85mMの間、約70mMから約100mMの間、約70mMから約95mMの間、約70mMから約90mMの間、約75mMから約100mMの間、約75mMから約95mMの間、又は約80mMから約100mMの間)の安定化剤の最終濃度を生じさせるのに十分な量で、添加する工程を更に含む。
以下の工程を含むウイルス濾過を行う方法も提供する:(a)組換え抗体(例えば、本明細書に記載されている組換え抗体のいずれか)を含む流体のpHを、約7.0から7.85の間(例えば、約7.0から約7.8の間、約7.0から約7.75の間、約7.0から約7.7の間、約7.0から約7.65の間、約7.0から約7.6の間、約7.0から約7.55の間、約7.0から約7.5の間、約7.0から約7.45の間、約7.0から約7.4の間、約7.0から約7.35の間、約7.0から約7.3の間、約7.0から約7.25の間、約7.0から約7.2の間、約7.0から約7.15の間、約7.0から約7.1の間、約7.05から約7.85の間、約7.05から約7.80の間、約7.05から約7.75の間、約7.05から約7.7の間、約7.05から約7.65の間、約7.05から約7.6の間、約7.05から約7.55の間、約7.05から約7.5の間、約7.05から約7.45の間、約7.05から約7.4の間、約7.05から約7.35の間、約7.05から約7.3の間、約7.05から約7.25の間、約7.05から約7.2の間、約7.05から約7.15の間、約7.1から約7.85の間、約7.1から約7.8の間、約7.1から約7.75の間、約7.1から約7.7の間、約7.1から約7.65の間、約7.1から約7.6の間、約7.1から約7.55の間、約7.1から約7.5の間、約7.1から約7.45の間、約7.1から約7.4の間、約7.1から約7.35の間、約7.1から約7.3の間、約7.1から約7.25の間、約7.1から約7.2の間、約7.15から約7.85の間、約7.15から約7.8の間、約7.15から約7.75の間、約7.15から約7.7の間、約7.15から約7.65の間、約7.15から約7.6の間、約7.15から約7.55の間、約7.15から約7.5の間、約7.15から約7.45の間、約7.15から約7.4の間、約7.15から約7.35の間、約7.15から約7.3の間、約7.15から約7.25の間、約7.2から約7.85の間、約7.2から約7.8の間、約7.2から約7.75の間、約7.2から約7.7の間、約7.2から約7.65の間、約7.2から約7.6の間、約7.2から約7.55の間、約7.2から約7.5の間、約7.2から約7.45の間、約7.2から約7.4の間、約7.2から約7.35の間、約7.2から約7.3の間、約7.25から約7.85の間、約7.25から約7.8の間、約7.25から約7.75の間、約7.25から約7.7の間、約7.25から約7.65の間、約7.25から約7.6の間、約7.25から約7.55の間、約7.25から約7.5の間、約7.25から約7.45の間、約7.25から約7.4の間、約7.25から約7.35の間、約7.3から約7.85の間、約7.3から約7.8の間、約7.3から約7.75の間、約7.3から約7.7の間、約7.3から約7.65の間、約7.3から約7.6の間、約7.3から約7.55の間、約7.3から約7.5の間、約7.3から約7.45の間、約7.3から約7.4の間、約7.35から約7.85の間、約7.35から約7.8の間、約7.35から約7.75の間、約7.35から約7.7の間、約7.35から約7.65の間、約7.35から約7.6の間、約7.35から約7.55の間、約7.35から約7.5の間、約7.35から約7.45の間、約7.4から約7.85の間、約7.4から約7.8の間、約7.4から約7.75の間、約7.4から約7.7の間、約7.4から約7.65の間、約7.4から約7.6の間、約7.45から約7.85の間、約7.45から約7.8の間、約7.45から約7.75の間、約7.45から約7.7の間、約7.45から約7.65の間、約7.45から約7.6の間、約7.45から約7.55の間、約7.5から約7.85の間、約7.5から約7.8の間、約7.5から約7.75の間、約7.5から約7.7の間、約7.5から約7.65の間、約7.5から約7.6の間、約7.55から約7.85の間、約7.55から約7.8の間、約7.55から約7.75の間、約7.55から約7.7の間、約7.55から約7.65の間、約7.6から約7.85の間、約7.6から約7.8の間、約7.6から約7.75の間、約7.6から約7.7の間、約7.65から約7.85の間、約7.65から約7.8の間、約7.65から約7.75の間、約7.7から約7.85の間、約7.7から約7.8の間、又は約7.75から約7.85の間)に調整し(例えば、上昇させ又は低下させ)、流体の塩化ナトリウム濃度を、約30mMから約200mMの間(例えば、30mMから約190mMの間、約30mMから約180mMの間、約30mMから約170mMの間、約30mMから約160mMの間、約30mMから約150mMの間、約30mMから約140mMの間、約30mMから約130mMの間、約30mMから約120mMの間、約30mMから約110mMの間、約30mMから約100mMの間、約30mMから約90mMの間、約30mMから約80mMの間、約30mMから約70mMの間、約30mMから約60mMの間、約30mMから約50mMの間、約40mMから約200mMの間、約40mMから約190mMの間、約40mMから約180mMの間、約40mMから約170mMの間、約40mMから約160mMの間、約40mMから約150mMの間、約40mMから約140mMの間、約40mMから約130mMの間、約40mMから約120mMの間、約40mMから約110mMの間、約40mMから約100mMの間、約40mMから約90mMの間、約40mMから約80mMの間、約40mMから約70mMの間、約40mMから約60mMの間、約50mMから約200mMの間、約50mMから約190mMの間、約50mMから約180mMの間、約50mMから約170mMの間、約50mMから約160mMの間、約50mMから約150mMの間、約50mMから約140mMの間、約50mMから約130mMの間、約50mMから約120mMの間、約50mMから約110mMの間、約50mMから約100mMの間、約50mMから約90mMの間、約50mMから約80mMの間、約50mMから約70mMの間、約60mMから約200mMの間、約60mMから約190mMの間、約60mMから約180mMの間、約60mMから約170mMの間、約60mMから約160mMの間、約60mMから約150mMの間、約60mMから約140mMの間、約60mMから約130mMの間、約60mMから約120mMの間、約60mMから約110mMの間、約60mMから約100mMの間、約60mMから約90mMの間、約60mMから約80mMの間、約70mMから約200mMの間、約70mMから約190mMの間、約70mMから約180mMの間、約70mMから約170mMの間、約70mMから約160mMの間、約70mMから約150mMの間、約70mMから約140mMの間、約70mMから約130mMの間、約70mMから約120mMの間、約70mMから約110mMの間、約70mMから約100mMの間、約70mMから約90mMの間、約80mMから約200mMの間、約80mMから約190mMの間、約80mMから約180mMの間、約80mMから約170mMの間、約80mMから約160mMの間、約80mMから約150mMの間、約80mMから約140mMの間、約80mMから約130mMの間、約80mMから約120mMの間、約80mMから約110mMの間、約80mMから約100mMの間、約90mMから約200mMの間、約90mMから約190mMの間、約90mMから約180mMの間、約90mMから約170mMの間、約90mMから約160mMの間、約90mMから約150mMの間、約90mMから約140mMの間、約90mMから約130mMの間、約90mMから約120mMの間、約90mMから約110mMの間、約100mMから約200mMの間、約100mMから約190mMの間、約100mMから約180mMの間、約100mMから約170mMの間、約100mMから約160mMの間、約100mMから約150mMの間、約100mMから約140mMの間、約100mMから約130mMの間、約100mMから約120mMの間、約110mMから約200mMの間、約110mMから約190mMの間、約110mMから約180mMの間、約110mMから約170mMの間、約110mMから約160mMの間、約110mMから約150mMの間、約110mMから約140mMの間、約110mMから約130mMの間、約120mMから約200mMの間、約120mMから約190mMの間、約120mMから約180mMの間、約120mMから約170mMの間、約120mMから約160mMの間、約120mMから約150mMの間、約120mMから約140mMの間、約130mMから約200mMの間、約130mMから約190mMの間、約130mMから約180mMの間、約130mMから約170mMの間、約130mMから約160mMの間、約130mMから約150mMの間、約140mMから約200mMの間、約140mMから約190mMの間、約140mMから約180mMの間、約140mMから約170mMの間、約140mMから約160mMの間、約150mMから約200mMの間、約140mMから約190mMの間、約150mMから約180mMの間、約150mMから約170mMの間、約160mMから約200mMの間、約160mMから約190mMの間、約160mMから約180mMの間、約170mMから約200mMの間、約170mMから約190mMの間、又は約180mMから約200mMの間)に調整する(例えば、上昇させる又は低下させる)工程、及び(b)流体を、ウイルスフィルター(例えば、本明細書に記載されているウイルスフィルターのいずれか)を通して流して、組換え抗体を含む濾液を生成する工程。これらの方法の一部の実施形態は、工程(b)の直前に、流体をプレフィルター(例えば、本明細書に記載されているプレフィルターのいずれか、例えば、ポリアミド膜を含むプレフィルター、例えばSartorius社のVirosart(登録商標)Maxプレフィルター)を通して流す工程を更に含む。
以下の工程を含むウイルス濾過を行う方法も提供する:(a)組換え抗体(例えば、本明細書に記載されている組換え抗体のいずれか)を含む流体のpHを、約5.0から約7.0の間(例えば、約5.0から約6.9の間、約5.0から約6.8の間、約5.0から約6.7の間、約5.0から約6.6の間、約5.0から約6.5の間、約5.0から約6.4の間、約5.0から約6.3の間、約5.0から約6.2の間、約5.0から約6.1の間、約5.0から約6.0の間、約5.0から約5.9の間、約5.0から約5.8の間、約5.0から約5.7の間、約5.0から約5.6の間、約5.0から約5.5の間、約5.0から約5.4の間、約5.0から約5.3の間、約5.0から約5.2の間、約5.1から約7.0の間、約5.1から約6.9の間、約5.1から約6.8の間、約5.1から約6.7の間、約5.1から約6.6の間、約5.1から約6.5の間、約5.1から約6.4の間、約5.1から約6.3の間、約5.1から約6.2の間、約5.1から約6.1の間、約5.1から約6.0の間、約5.1から約5.9の間、約5.1から約5.8の間、約5.1から約5.7の間、約5.1から約5.6の間、約5.1から約5.5の間、約5.1から約5.4の間、約5.1から約5.3の間、約5.2から約7.0の間、約5.2から約6.9の間、約5.2から約6.8の間、約5.2から約6.7の間、約5.2から約6.6の間、約5.2から約6.5の間、約5.2から約6.4の間、約5.2から約6.3の間、約5.2から約6.2の間、約5.2から約6.1の間、約5.2から約6.0の間、約5.2から約5.9の間、約5.2から約5.8の間、約5.2から約5.7の間、約5.2から約5.6の間、約5.2から約5.5の間、約5.2から約5.4の間、約5.3から約7.0の間、約5.3から約6.9の間、約5.3から約6.8の間、約5.3から約6.7の間、約5.3から約6.6の間、約5.3から約6.5の間、約5.3から約6.4の間、約5.3から約6.3の間、約5.3から約6.2の間、約5.3から約6.1の間、約5.3から約6.0の間、約5.3から約5.9の間、約5.3から約5.8の間、約5.3から約5.7の間、約5.3から約5.6の間、約5.3から約5.5の間、約5.4から約7.0の間、約5.4から約6.9の間、約5.4から約6.8の間、約5.4から約6.7の間、約5.4から約6.6の間、約5.4から約6.5の間、約5.4から約6.4の間、約5.4から約6.3の間、約5.4から約6.2の間、約5.4から約6.1の間、約5.4から約6.0の間、約5.4から約5.9の間、約5.4から約5.8の間、約5.4から約5.7の間、約5.4から約5.6の間、約5.5から約7.0の間、約5.5から約6.9の間、約5.5から約6.8の間、約5.5から約6.7の間、約5.5から約6.6の間、約5.5から約6.5の間、約5.5から約6.4の間、約5.5から約6.3の間、約5.5から約6.2の間、約5.5から約6.1の間、約5.5から約6.0の間、約5.5から約5.9の間、約5.5から約5.8の間、約5.5から約5.7の間、約5.6から約7.0の間、約5.6から約6.9の間、約5.6から約6.8の間、約5.6から約6.7の間、約5.6から約6.6の間、約5.6から約6.5の間、約5.6から約6.4の間、約5.6から約6.3の間、約5.6から約6.2の間、約5.6から約6.1の間、約5.6から約6.0の間、約5.6から約5.9の間、約5.6から約5.8の間、約5.7から約7.0の間、約5.7から約6.9の間、約5.7から約6.8の間、約5.7から約6.7の間、約5.7から約6.6の間、約5.7から約6.5の間、約5.7から約6.4の間、約5.7から約6.3の間、約5.7から約6.2の間、約5.7から約6.1の間、約5.7から約6.0の間、約5.7から約5.9の間、約5.8から約7.0の間、約5.8から約6.9の間、約5.8から約6.8の間、約5.8から約6.7の間、約5.8から約6.6の間、約5.8から約6.5の間、約5.8から約6.4の間、約5.8から約6.3の間、約5.8から約6.2の間、約5.8から約6.1の間、約5.8から約6.0の間、約5.9から約7.0の間、約5.9から約6.9の間、約5.9から約6.8の間、約5.9から約6.7の間、約5.9から約6.6の間、約5.9から約6.5の間、約5.9から約6.4の間、約5.9から約6.3の間、約5.9から約6.2の間、約5.9から約6.1の間、約6.0から約7.0の間、約6.0から約6.9の間、約6.0から約6.8の間、約6.0から約6.7の間、約6.0から約6.6の間、約6.0から約6.5の間、約6.0から約6.4の間、約6.0から約6.3の間、約6.0から約6.2の間、約6.1から約7.0の間、約6.1から約6.9の間、約6.1から約6.8の間、約6.1から約6.7の間、約6.1から約6.6の間、約6.1から約6.5の間、約6.1から約6.4の間、約6.1から約6.3の間、約6.2から約7.0の間、約6.2から約6.9の間、約6.2から約6.8の間、約6.2から約6.7の間、約6.2から約6.6の間、約6.2から約6.5の間、約6.2から約6.4の間、約6.3から約7.0の間、約6.3から約6.9の間、約6.3から約6.8の間、約6.3から約6.7の間、約6.3から約6.6の間、約6.3から約6.5の間、約6.4から約7.0の間、約6.4から約6.9の間、約6.4から約6.8の間、約6.4から約6.7の間、約6.4から約6.6の間、約6.5から約7.0の間、約6.5から約6.9の間、約6.5から約6.8の間、約6.5から約6.7の間、約6.6から約7.0の間、約6.6から約6.9の間、約6.6から約6.8の間、約6.7から約7.0の間、約6.7から約6.9の間、又は約6.8から約7.0の間)に調整する(例えば、上昇させる又は低下させる)工程、及び(b)前記流体を、ウイルスフィルター(例えば、本明細書に記載されているウイルスフィルターのいずれか)を通して流して、前記組換え抗体を含む濾液を生成する工程。
組換え抗体を精製する方法及び組換え抗体を製造する方法を本明細書において提供する。方法は、例えば、(a)組換え抗体を、組換え抗体を含む流体、例えば、組換え抗体を含む清澄化液体培地又は緩衝流体から捕捉する工程、(b)捕捉後、組換え抗体に関する1つ又は複数の単位操作を行う工程、並びに工程(a)及び(b)の後、組換え抗体に関するウイルス濾過を(例えば、本明細書に記載されているウイルス濾過を行う方法のいずれかを使用して)行って、精製された組換え抗体を含み且つ例えば場合により、可溶性タンパク質凝集体が実質的にない濾液を得る工程、並びに場合により、更に(d)精製された組換え抗体に関する1つ又は複数の単位操作を行う工程を含むことがある。一部の実施形態は、例えば、捕捉工程前に少なくとも1つ(例えば、2つ、3つ又は4つ)の単位操作(例えば、培地を清澄化する単位操作、流体中の組換え抗体を濃縮するための限外濾過/ダイアフィルトレーションの単位操作、ウイルス不活化の単位操作、並びに組換え抗体を含む流体のpH及びイオン濃度の一方又は両方を調整する(例えば、上昇させる又は低下させる)単位操作の群から選択される)を行う工程を更に含む。一部の実施形態では、工程(b)は、例えば、流体中の組換え抗体を濃縮するための限外濾過/ダイアフィルトレーションの単位操作、組換え抗体を精製する単位操作、組換え抗体をポリッシュする単位操作、ウイルスを不活化する単位操作、並びに組換え抗体を含む流体のpH及びイオン濃度の一方又は両方を調整する(例えば、上昇させる又は低下させる)単位操作の群から選択される、組換え抗体に関する1つ又は複数(例えば、2つ、3つ又は4つ)の単位操作を行うことを含む。一部の実施形態では、工程(b)は、ウイルス濾過を行う直前に、組換え抗体を含む流体をプレフィルターに通すことによる、プレ濾過の単位操作を行う工程を含む。一部の実施形態では、工程(b)は、以下の単位操作行うことを含む:組換え抗体を精製する単位操作、ウイルスを不活化する単位操作、流体中の組換え抗体を濃縮するための限外濾過/ダイアフィルトレーションの単位操作、デプス濾過の(例えば、本明細書に記載されている例示的なデプスフィルターのいずれかを使用する)単位操作、組換え抗体を含む流体のpH及びイオン濃度を調整する(例えば、上昇させる又は低下させる
)単位操作、並びにプレ濾過の(例えば、本明細書に記載されている例示的なプレフィルターのいずれかを使用する)単位操作。
組換え抗体をコードする核酸を含む細胞を使用して、組換え抗体(例えば、分泌型組換え抗体)を産生することができる。一部の例では、組換え抗体をコードする核酸は、細胞のゲノムに安定的に組み込まれる。組換え抗体を産生するために使用される細胞は、細菌(例えば、グラム陰性菌)、酵母(例えば、出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)、ピキア・パストリス(Pichia pastoris)、メタノール資化酵母(Hansenula polymorpha)、クリベロマイセス・ラクティス(Kluyveromyces lactis)、***酵母(Schizosaccharomyces pombe)、ヤロウイア・リポリティカ(Yarrowia lipolytica)、若しくはアルクスラ・アデニニボランス(Arxula adeninivorans))、又は哺乳動物細胞でありうる。
本明細書に記載されている方法の培養工程は、流加培養を含むことがある。当技術分野において公知であるように、流加培養は、第1の液体培地を含む初期細胞培養物への、細胞培養物からの第1の液体培養培地の実質的又は有意な除去なしで、フィード培地の漸増的(断続的)又は連続的添加を含む。流加培養での細胞培養物は、バイオリアクター(例えば、産生用バイオリアクター、例えば10,000L産生用バイオリアクター)内に蓄積されうる。一部の事例では、フィード培地は、第1の液体培地と同じである。フィード培地は、液体形態であってもよく、又は乾燥粉末であってもよい。他の事例では、フィード培地は、第1の液体培地から濃縮された形態であり、及び/又は乾燥粉末として添加される。一部の実施形態では、第1の液体フィード培地と別の第2の液体フィード培地の両方が第1の液体培地に添加される(例えば、連続的に添加される)。一部の例では、培養物への第1の液体フィード培地の添加と第2の液体フィード培地の添加は、ほぼ同時に開始される。一部の例では、全培養期間にわたって培養物に添加される第1の液体フィード培地と第2の液体フィード培地の総体積は、ほぼ同じである。
本明細書に記載されている方法の培養工程は、灌流培養を含むことがある。当技術分野において公知であるように、灌流培養は、第1の液体培地の第1の体積をバイオリアクター(例えば、産生用バイオリアクター)から除去すること、及び第2の液体培地の第2の体積を産生用バイオリアクターに添加することを含み、第1の体積と第2の体積は、通常はほぼ等しい(しかし、そうである必要はない)。哺乳動物細胞は、当技術分野において公知の一部の細胞保持デバイス又は技術、例えば細胞沈降によってバイオリアクター内に保持される。灌流培養では培地の除去及び添加を同時に若しくは逐次的に行うことができ、又はこれら2つの一部の組合せで行うことができる。更に、除去及び添加を継続的に、例えば、時間増加分の間に(例えば、24時間の時間増加分の間に)バイオリアクターの容積の0.1%から800%の間、1%から700%の間、1%から600%の間、1%から500%の間、1%から400%の間、1%から350%の間、1%から300%の間、1%から250%の間、1%から100%の間、100%から200%の間、5%から150%の間、10%から50%の間、15%から40%の間、8%から80%の間、又は4%から30%の間の体積を除去及び交換する速度で行うことができる。
組換え抗体を含む流体、例えば、組換え抗体を含み且つ細胞が実質的にない液体培地は、いずれの源に由来するものであってもよい。例えば、液体培地を組換え細胞培養物(例えば、組換え細菌、酵母又は哺乳動物細胞培養物)から得ることができる。液体培地を流加哺乳動物細胞培養物(例えば、組換え抗体を分泌する哺乳動物細胞の培養物を収容している流加バイオリアクター(fed-batch bioreactor))又は灌流細胞哺乳動物細胞培養物(例えば、組換え抗体を分泌する哺乳動物細胞の培養物を収容している灌流バイオリアクター)から得ることができる。液体培地は、組換え抗体を分泌する細菌、酵母又は哺乳動物細胞の培養物からの清澄化液体培地であることもある。
本明細書において提供する方法は、組換え抗体を含む流体(例えば、分泌型組換え抗体を含む清澄化液体培地、又は緩衝溶液で希釈された組換え抗体を含む清澄化液体培地)から組換え抗体を捕捉する工程を含む。
は当技術分野において公知である。プロテインA結合捕捉メカニズムを利用する樹脂の非限定的な例は、MABSELECT(商標)SURE(商標)樹脂及びProtein A Sepharose(商標)CL-4B(GE Healthcare社)である。
方法は、デプス濾過の単位操作を含むことがある。デプス濾過は、組換え抗体をデプスフィルターを通して流して、精製された組換え抗体を含み且つ例えば可溶性タンパク質凝集体が実質的にない濾液を得ることを含む。本明細書に記載されている例示的なデプスフィルター又はデプス濾過方法のいずれを使用して、組換え抗体をデプスフィルターを通して流してもよい。
20L/m2/時の間、約160L/m2/時から約300L/m2/時の間、約160L/m2/時から約280L/m2/時の間、約160L/m2/時から約260L/m2/時の間、約160L/m2/時から約240L/m2/時の間、約160L/m2/時から約220L/m2/時の間、約160L/m2/時から約200L/m2/時の間、約160L/m2/時から約180L/m2/時の間、約180L/m2/時から約400L/m2/時の間、約180L/m2/時から約380L/m2/時の間、約180L/m2/時から約360L/m2/時の間、約180L/m2/時から約340L/m2/時の間、約180L/m2/時から約320L/m2/時の間、約180L/m2/時から約300L/m2/時の間、約180L/m2/時から約280L/m2/時の間、約180L/m2/時から約260L/m2/時の間、約180L/m2/時から約240L/m2/時の間、約180L/m2/時から約220L/m2/時の間、約180L/m2/時から約200L/m2/時の間、約200L/m2/時から約400L/m2/時の間、約200L/m2/時から約380L/m2/時の間、約200L/m2/時から約360L/m2/時の間、約200L/m2/時から約340L/m2/時の間、約200L/m2/時から約320L/m2/時の間、約200L/m2/時から約300L/m2/時の間、約200L/m2/時から約280L/m2/時の間、約200L/m2/時から約260L/m2/時の間、約200L/m2/時から約240L/m2/時の間、約200L/m2/時から約220L/m2/時の間、約220L/m2/時から約400L/m2/時の間、約220L/m2/時から約380L/m2/時の間、約220L/m2/時から約360L/m2/時の間、約220L/m2/時から約340L/m2/時の間、約220L/m2/時から約320L/m2/時の間、約220L/m2/時から約300L/m2/時の間、約220L/m2/時から約280L/m2/時の間、約220L/m2/時から約260L/m2/時の間、約220L/m2/時から約240L/m2/時の間、約240L/m2/時から約400L/m2/時の間、約240L/m2/時から約380L/m2/時の間、約240L/m2/時から約3
60L/m2/時の間、約240L/m2/時から約340L/m2/時の間、約240L/m2/時から約320L/m2/時の間、約240L/m2/時から約300L/m2/時の間、約240L/m2/時から約280L/m2/時の間、約240L/m2/時から約260L/m2/時の間、約260L/m2/時から約400L/m2/時の間、約260L/m2/時から約380L/m2/時の間、約260L/m2/時から約360L/m2/時の間、約260L/m2/時から約340L/m2/時の間、約260L/m2/時から約320L/m2/時の間、約260L/m2/時から約300L/m2/時の間、約260L/m2/時から約280L/m2/時の間、約280L/m2/時から約400L/m2/時の間、約280L/m2/時から約380L/m2/時の間、約280L/m2/時から約360L/m2/時の間、約280L/m2/時から約340L/m2/時の間、約280L/m2/時から約320L/m2/時の間、約280L/m2/時から約300L/m2/時の間、約300L/m2/時から約400L/m2/時の間、約300L/m2/時から約380L/m2/時の間、約300L/m2/時から約360L/m2/時の間、約300L/m2/時から約340L/m2/時の間、約300L/m2/時から約320L/m2/時の間、約320L/m2/時から約400L/m2/時の間、約320L/m2/時から約380L/m2/時の間、約320L/m2/時から約360L/m2/時の間、約320L/m2/時から約340L/m2/時の間、約340L/m2/時から約400L/m2/時の間、約340L/m2/時から約380L/m2/時の間、約340L/m2/時から約360L/m2/時の間、約360L/m2/時から約400L/m2/時の間、約360L/m2/時から約380L/m2/時の間、又は約380L/m2/時から約400L/m2/時の流速でデプスフィルターを通して流して、可溶性タンパク質凝集体、例えば、タンパク質二量体及びより高次のオリゴマー(例えば、可溶性組換え抗体)を選択的に保持する。この濾過工程を、例えばシリカ、1層若しくは複数の層の繊維媒体、1層若しくは複数の層の荷電若しくは表面修飾ミクロ多孔質膜、又はクロマトグラフィー媒体の小床、の濾過媒体を含むデプスフィルターを使用して行う。デプスフィルターは、例えば、約10cm2から約32000cm2の間、約10cm2から約31000cm2の間、約10cm2から約30000cm2の間、約10cm2から約29000cm2の間、約10cm2から約28000cm2の間、約10cm2から約27000cm2の間、約10cm2から約26000cm2の間、約10cm2から約25000cm2の間、約10cm2から約24000cm2の間、約10cm2から約23000cm2の間、約10cm2から約22000cm2の間、約10cm2から約21000cm2の間、約10cm2から約20000cm2の間、約10cm2から約19000cm2の間、約10cm2から約18000cm2の間、約10cm2から約17000cm2の間、約10cm2から約16000cm2の間、約10cm2から約15000cm2の間、約10cm2から約14000cm2の間、約10cm2から約13000cm2の間、約10cm2から約12000cm2の間、約10cm2から約11000cm2の間、約10cm2から約10000cm2の間、約10cm2から約9000cm2の間、約10cm2から約8000cm2の間、約10cm2から約7000cm2の間、約10cm2から約6000cm2の間、約10cm2から約5000cm2の間、約10cm2から約4000cm2の間、約10cm2から約3000cm2の間、約10cm2から約2000cm2の間、約10cm2から約1500cm2の間、約10cm2から約1020cm2の間、約10cm2から約1000cm2の間、約10cm2から約500cm2の間、約10cm2から約75cm2の間、約100cm2から約25000cm2の間、約100cm2から約24000cm2の間、約100cm2から約23000cm2の間、約100cm2から約22000cm2の間、約100cm2から約21000cm2の間、約100cm2から約20000cm2の間、約100cm2から約19000cm2の間、約100cm2から約18000cm2の間、約100cm2から約17000cm2の間、約100cm2から約16000cm2の間、約100cm2から約15000cm2の間、約100cm2から約14000cm2の間、約100cm2から約1300
0cm2の間、約100cm2から約12000cm2の間、約100cm2から約11000cm2の間、約100cm2から約10000cm2の間、約1000cm2から約9000cm2の間、約100cm2から約8000cm2の間、約100cm2から約7000cm2の間、約100cm2から約6000cm2の間、約100cm2から約5000cm2の間、約100cm2から約4000cm2の間、約100cm2から約3000cm2の間、約100cm2から約2000cm2の間、約100cm2から約1000cm2の間、約100cm2から約500cm2の間、約500cm2から約25000cm2の間、約500cm2から約24000cm2の間、約500cm2から約23000cm2の間、約500cm2から約22000cm2の間、約500cm2から約21000cm2の間、約500cm2から約20000cm2の間、約500cm2から約19000cm2の間、約500cm2から約18000cm2の間、約500cm2から約17000cm2の間、約500cm2から約16000cm2の間、約500cm2から約15000cm2の間、約500cm2から約14000cm2の間、約500cm2から約13000cm2の間、約500cm2から約12000cm2の間、約500cm2から約11000cm2の間、約500cm2から約10000cm2の間、約500cm2から約9000cm2の間、約500cm2から約8000cm2の間、約500cm2から約7000cm2の間、約500cm2から約6000cm2の間、約500cm2から約5000cm2の間、約500cm2から約4000cm2の間、約500cm2から約3000cm2の間、約500cm2から約2000cm2の間、約500cm2から約1000cm2の間、約1000cm2から約25000cm2の間、約1000cm2から約24000cm2の間、約1000cm2から約23000cm2の間、約1000cm2から約22000cm2の間、約1000cm2から約21000cm2の間、約1000cm2から約20000cm2の間、約1000cm2から約19000cm2の間、約1000cm2から約18000cm2の間、約1000cm2から約17000cm2の間、約1000cm2から約16000
cm2の間、約1000cm2から約15000cm2の間、約1000cm2から約14000cm2の間、約1000cm2から約13000cm2の間、約1000cm2から約12000cm2の間、約1000cm2から約11000cm2の間、約1000cm2から約10000cm2の間、約1000cm2から約9000cm2の間、約1000cm2から約8000cm2の間、約1000cm2から約7000cm2の間、約1000cm2から約6000cm2の間、約1000cm2から約5000cm2の間、約1000cm2から約4000cm2の間、約1000cm2から約3000cm2の間、約1000cm2から約2000cm2の間、約5000cm2から約25000cm2の間、約5000cm2から約24000cm2の間、約5000cm2から約23000cm2の間、約5000cm2から約22000cm2の間、約5000cm2から約21000cm2の間、約5000cm2から約20000cm2の間、約5000cm2から約19000cm2の間、約5000cm2から約18000cm2の間、約5000cm2から約17000cm2の間、約5000cm2から約16000cm2の間、約5000cm2から約15000cm2の間、約5000cm2から約14000cm2の間、約5000cm2から約13000cm2の間、約5000cm2から約12000cm2の間、約5000cm2から約11000cm2の間、約5000cm2から約10000cm2の間、約5000cm2から約9000cm2の間、約5000cm2から約8000cm2の間、約5000cm2から約7000cm2の間、約5000cm2から約6000cm2の間、約10000cm2から約25000cm2の間、約10000cm2から約24000cm2の間、約10000cm2から約23000cm2の間、約10000cm2から約2200cm2の間、約10000cm2から約21000cm2の間、約10000cm2から約20000cm2の間、約10000cm2から約19000cm2の間、約10000cm2から約18000cm2の間、約10000cm2から約17000cm2の間、約10000cm2から約16000cm2の間、約10000cm2から約15000cm2の間、約10000
cm2から約14000cm2の間、約10000cm2から約13000cm2の間、約10000cm2から約12000cm2の間、約10000cm2から約11000cm2の間、約15000cm2から約25000cm2の間、約15000cm2から約24000cm2の間、約15000cm2から約23000cm2の間、約15000cm2から約22000cm2の間、約15000cm2から約21000cm2の間、約15000cm2から約20000cm2の間、約15000cm2から約19000cm2の間、約15000cm2から約18000cm2の間、約15000cm2から約17000cm2の間、約15000cm2から約16000cm2の間、約20000cm2から約25000cm2の間、約20000cm2から約24000cm2の間、約20000cm2から約23000cm2の間、約20000cm2から約22000cm2の間、約20000cm2から約21000cm2の間、又は約25cm2の膜表面積を有することができる。一部の例では、2つ以上のデプスフィルターをマニホールドに流体連通させて、精製プロセスの1つ又は複数の工程でデプスフィルターを通して流される組換え抗体の量を増加させる。
本明細書に記載されている方法のいずれかについての一部の実施形態は、捕捉する工程と、ウイルス濾過を(例えば、本明細書に記載されているウイルス濾過を行う方法のいずれかを使用して)行う工程の間に、組換え抗体に関する1つ又は複数(例えば、2つ、3つ、4つ若しくは5つ)の単位操作、例えば、濾過(例えば、流体中の組換え抗体を濃縮するための限外濾過/ダイアフィルトレーション)の単位操作、組換え抗体を精製する単位操作、組換え抗体をポリッシュする単位操作、ウイルス不活化の単位操作、デプス濾過の単位操作、組換え抗体を含む流体のpH及びイオン濃度の一方又は両方を調整する(例えば、上昇させる又は低下させる)単位操作、並びにプレ濾過の単位操作の群から選択される1つ又は複数の単位操作を行う工程を含む。本明細書に記載されている方法のいずれかについての一部の実施形態は、捕捉する工程と、ウイルス濾過の工程の間に、組換え抗体に関する1つ又は複数(例えば、2つ、3つ、4つ若しくは5つ)の単位操作、例えば、流体中の組換え抗体を濃縮するための限外濾過/ダイアフィルトレーションの単位操作、イオン交換クロマトグラフィーの単位操作、疎水性相互作用クロマトグラフィーの単位操作、組換え抗タンパク質をポリッシュする単位操作、ウイルス不活化の単位操作、組換えタンパク質を含む流体のpH調整、イオン強度調整、pHとイオン強度両方の調整の単位操作、デプス濾過の単位操作、及びプレ濾過の単位操作の群から選択される1つ又は複数の単位操作を行う工程を含む。本明細書に記載されている方法のいずれかについての一部の実施形態では、方法は、捕捉工程とウイルス濾過の工程の間に、ポリッシング(例えば、疎水性相互作用クロマトグラフィーを行うことによるポリッシング)、ウイルス不活化、組換え抗体を濃縮するための限外濾過/ダイアフィルトレーション、デプス濾過そしてプレ濾過(例えば、Sartorius Virosart(登録商標)Maxプレフィルターを使用するプレ濾過)の、逐次的単位操作を行う工程を含む。
本明細書に記載されている方法は、組換えタンパク質を精製する単位操作を行うために使用することができる少なくとも1つのクロマトグラフィーカラムを使用して組換え抗体を精製する工程を含むことがある。本明細書に記載されている方法は、組換えタンパク質をポリッシュする単位操作を行うために使用することができる少なくとも1つのクロマトグラフィーカラム又はクロマトグラフィー膜を使用して組換え抗体をポリッシュする工程を含むことがある。
組換え抗体を含む流体中に存在するウイルスを不活化する単位操作は、組換え抗体を含む流体を約3.0から5.0の間、約3.5から約4.5の間、約3.5から約4.25の間、約3.5から約4.0の間、約3.5から約3.8の間、又は約3.75のpHで、少なくとも25分の期間、約30分から1.5時間の間の期間、約30分から約1.25時間の間の期間、約0.75時間から約1.25時間の間の期間、又は約1時間の期間インキュベートすることができる、クロマトグラフィーカラム、クロマトグラフィー膜又は保持タンクを使用して行うことができる。
本明細書に記載されている一部の方法は、組換え抗体を含む流体のpH及び/又はイオン濃度を調整する(例えば、上昇させる又は低下させる)1つ又は複数の工程を含むことがある。本明細書中で説明するように、組換え抗体を含む流体のpH及び/又はイオン濃度は、その流体への(例えば、インライン緩衝液調整リザーバの使用による)緩衝液の添加によって調整する(例えば、上昇させる又は低下させる)ことができる。
本明細書に記載されている方法のいずれかについての一部の実施形態は、組換え抗体を医薬組成物に製剤化する工程を更に含む。例えば、製剤化は、(例えば、本明細書に記載されている組換え抗体を精製する又は製造する方法のいずれかによって産生された)精製された抗体に医薬的に許容される賦形剤を添加することを含むことがある。製剤化は、医薬的に許容される賦形剤を精製された組換え抗体と混合することを含むこともある。医薬的に許容される賦形剤(例えば、天然に存在しない医薬的に許容される賦形剤)の例は、当技術分野において周知である。一部の実施形態では、精製された組換え抗体を静脈内、動脈内、皮下、腹腔内又は筋肉内投与用に製剤化する。
BNJ441抗体のウイルス濾過に対する様々なプレフィルター、pH、アルギニン濃度及び塩化ナトリウム濃度の効果
ウイルス濾過に対する様々なプレフィルター、pH、アルギニン濃度及び塩化ナトリウム濃度の効果を試験するために一連の実験を行った。これらの実験では、0.1μmプレフィルター又はSartorius社のVirosart(登録商標)Maxプレフィルターのどちらかでプレ濾過した、5.5から7.6の間のpH、65mMから300mMの間の塩化ナトリウム濃度、0又は50mMのL-アルギニン濃度、及び2.91mg/mLから3.54mg/mLの間のBNJ441モノクローナル抗体を有する様々な流体を、各々、Virosart(登録商標)CPVウイルスフィルターを通して流した。各流体をVirosart(登録商標)CPVフィルターを通して流したときのVirosart(登録商標)CPVフィルターの流束減衰及びフロースルー(g/m2)を判定した。
BNJ441モノクローナル抗体のウイルス濾過に対するpHの効果
旭化成メディカル株式会社のPlanova BioEx又は旭化成メディカル株式会社の20Nウイルスフィルターを使用して行ったウイルス濾過に対する、4mg/mLのBNJ441モノクローナル抗体を含む流体のpHの効果を試験するために、一連の実験を行った。試験した各流体は、65mMの塩化ナトリウムを含有し、7から8.5の間のpHを有した(下記Table 1(表1)を参照されたい)。
サマリズマブのウイルス濾過にとって重要な因子を決定するための統計解析
統計解析を行って、Sartorius社のVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターによるサマリズマブのスループットにとってどのパラメータ(因子)が最も重要であるのかを決定した。これらの実験で試験した流体は、5mg/mLから15mg/mLの間のサマリズマブ及び75mMから300mMの間の塩化ナトリウムを含み、5から6の間のpHを有した。この実験で試験した流体をTable 2(表2)に収載する。
BNJ383モノクローナル抗体のウイルス濾過にとって重要な因子を決定するための統計解析
統計解析を行って、Sartorius社のVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルター又はVirosart HFウイルスフィルターによるBNJ383モノクローナル抗体のスループットにとってどのパラメータ(因子)が最も重要であるのかを決定した。これらの実験で試験した流体は、10mg/mLのBNJ383モノクローナル抗体及び80mMから300mMの間の塩化ナトリウムを含み、7から8.5の間のpHを有した。この実験で試験した流体をTable 3(表3)に収載する。
エクリズマブのウイルス濾過に対する様々なプレフィルターの効果
7.1mg/mLのエクリズマブ及び80mMの塩化ナトリウムを含み且つ6.5のpHを有する流体の、Virosart(登録商標)CPVウイルスフィルターを使用する下流のウイルス濾過に対する、多数の様々なプレフィルターを使用するプレ濾過の効果を試験するために、一連の実験を行った。試験した様々なプレフィルターは、Millipore社の0.5/0.2μm及び0.5/0.1μmプレフィルター、Sartorius社のVirosart(登録商標)Maxプレフィルター、Sartopore 2プレフィルター、Sartobind STICプレフィルター、Sartobind Qプレフィルター、Sartobind HIC Phenylプレフィルター、又はSartobind Sプレフィルターであった。
Virosart(登録商標)CPVウイルスフィルターのロット間のばらつきの研究
エクリズマブのスループットに関するVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターのロット間のばらつきを評価するために、一連の実験を行った。これらの実験では、同じロード材料を使用して5cm2のVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターの3つの異なるロットを試験した。
これらの実験の出発材料は、以下の工程を行うことによって調製した:プロテインAクロマトグラフィーを使用して濃縮清澄化培地からエクリズマブを捕捉する工程、低pHウイルス不活化を行う工程、限外濾過及びダイアフィルトレーションを行う工程、及びQセファロースクロマトグラフィーを行う工程。各実験において、出発材料を、その後、(すなわち、Virosart(登録商標)CPVウイルスフィルターを通して流す直前に)プレフィルターを通して流した。
図31及び図32のデータは、Virosart(登録商標)CPVウイルスフィルターの流束にロット間の有意なばらつきがあり、同じロットからのVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターにも有意なばらつきがあることを示す。
下流のウイルスフィルターのスループットに対するプレ濾過ロードパラメータの効果の研究
下流のVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターのスループットに対するプレフィルターロードパラメータの効果を試験するために、一連の実験を行った。
これらの実験の出発材料は、以下の工程を行うことによって調製した:プロテインAクロマトグラフィーを使用して濃縮清澄化培地からエクリズマブを捕捉する工程、低pHウイルス不活化を行う工程、限外濾過及びダイアフィルトレーションを行う工程、及びQセファロースクロマトグラフィーを行う工程。3.5cm2のMillipore社の0.5/0.2μmプレフィルター(SHC)、及び3.5cm2の0.5μm/0.1μmプレフィルター(SHR)を使用して、出発材料を2つの異なる条件:622L/m2(218mLを、3.5cm2のSHC及び3.5cm2のSHRを通して流す)又は311L/m2(109mLを、3.5cm2のSHC及び3.5cm2のSHRを通して流す)のもとでプレ濾過し、次いで、27~33psiの送り圧及び12.5mLの緩衝液チェイスを用いて100mLの(20mMのリン酸ナトリウム、80mMの塩化ナトリウム、6.5のpHを有する)各濾液を5cm2のVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターに200L/m2で通した。各実験を2回ずつ行った。Virosart(登録商標)CPVウイルスフィルターの経時的流束を測定した。
図33及び図34のデータは、プレフィルターに311L/m2又は622L/m2でロードしたとき、Virosart(登録商標)CPVウイルスフィルターのスループットに有意な差がなかったことを示す。
ウイルスフィルターのスループットに対する送り圧の効果の研究
Virosart(登録商標)CPVウイルスフィルターのスループットに対する送り圧の効果を判定するために、一連の実験を行った。
これらの実験の出発材料は、以下の工程を行うことによって調製した:プロテインAクロマトグラフィーを使用して濃縮清澄化培地からエクリズマブを捕捉する工程、低pHウイルス不活化を行う工程、限外濾過及びダイアフィルトレーションを行う工程、及びQセファロースクロマトグラフィーを行う工程。3.5cm2のMillipore社の0.5/0.2μmプレフィルター(SHC)、及び3.5cm2の0.5μm/0.1μmプレフィルター(SHR)、又はSartorius社のVirosart(登録商標)Maxプレフィルター(5cm2)を使用して出発材料を濾過して、20mMのリン酸ナトリウム、80mMの塩化ナトリウム、6.5のpHを有するインクルーディングを得、SHC/SHRプレフィルター実験には16psi又は30psi及びVirosart Maxプレフィルター実験には30psiの送り圧を用いて5cm2のVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターで、インラインで更に濾過した。各実験を2回ずつ行った。Virosart(登録商標)CPVウイルスフィルターの経時的流束を測定した。
図35及び図36のデータは、異なる入口圧力を使用してロードするしたときVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターのスループットに有意な差がないこと、及びSartorius社のVirosart(登録商標)MaxプレフィルターをVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターの前に使用したときVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルタースループットの有意な向上があることを示す。Virosart(登録商標)Maxプレフィルターを用いるとウイルス濾過操作時間が有意に短縮された。
下流のウイルスフィルターのスループットに対するプレ濾過中のタンパク質濃度の効果
直ぐ下流のVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターのスループットに対するプレ濾過中のタンパク質濃度の効果を試験するために、一連の実験を行った。
これらの実験の出発材料は、以下の工程を行うことによって調製した:プロテインAクロマトグラフィーを使用して濃縮清澄化培地からエクリズマブを捕捉する工程、低pHウイルス不活化を行う工程、限外濾過及びダイアフィルトレーションを行う工程、及びQセファロースクロマトグラフィーを行う工程。4mg/mL又は8mg/mLのエクリズマブ濃度を有する出発材料(218mL)を623L/m2で、3.5cm2のMillipore社の0.5/0.2μmプレフィルター(SHC)、及び3.5cm2の0.5μm/0.1μmプレフィルター(SHR)、又はSartorius社のVirosart(登録商標)Maxプレフィルター(5cm2)にロードし、次いで、27~33psiの送り圧及び12.5mLの緩衝液チェイスを用いて、(20mMのリン酸ナトリウム、80mMの塩化ナトリウム、6.5のpHを有する)100mLの各濾液を5cm2のVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターに200L/m2で通した。Virosart(登録商標)CPVウイルスフィルターの経時的流束を測定した。
図37及び図38のデータは、より低いエクリズマブ濃度をプレフィルターにロードしたときVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターの体積スループットの有意な増加が起こること、及びSartorius社のVirosart(登録商標)MaxプレフィルターをVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターの前に使用したときVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルタースループットの有意な向上があることを示す。
ウイルス濾過の前にプレ濾過を使用するエクリズマブの精製
ウイルス濾過の直前にプレフィルターの使用を含むエクリズマブ精製プロセスに対する様々なプレフィルターの効果を試験するために、一連の実験を行った。
これらの実験の出発材料は、以下の工程を行うことによって調製した:プロテインAクロマトグラフィーを使用して濃縮清澄化培地からエクリズマブを捕捉する工程、低pHウイルス不活化を行う工程、限外濾過及びダイアフィルトレーションを行う工程、及びQセファロースクロマトグラフィーを行う工程。出発材料を30psiの圧力及び623L/m2で3.5cm2のMillipore社の0.5/0.2μmプレフィルター(SHC)、及び3.5cm2の0.5μm/0.1μmプレフィルター(SHR)、又はSartorius社のVirosart(登録商標)Maxプレフィルター(5cm2)にロードし、次いで、30psiの送り圧を用いて、(20mMのリン酸ナトリウム、80mMの塩化ナトリウム、6.5のpHを有する)各濾液を5cm2のVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターに200L/m2で通し、最後のプレフィルター溶出液をVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターを通して流した60分後に25mLのチェイス緩衝液をVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターを通して流した。Virosart(登録商標)CPVウイルスフィルターでの濾過中に80%流束減衰に達したら、濾過を60分間中断し、Virosart(登録商標)CPVウイルスフィルターにロードするプレフィルター溶出液を緩衝液で4倍希釈した。Virosart(登録商標)CPVウイルスフィルターの経時的流束を測定した。
図39及び図40のデータは、Sartorius社のVirosart(登録商標)MaxプレフィルターをVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターの前に使用したときVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターのスループット向上が達成されたこと、及び80%流束減衰に達した場合に使用する中断及び希釈が、Sartorius社のVirosart(登録商標)MaxプレフィルターをVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターの前に使用したときには必要でなかったことを示す。対照的に、3.5cm2のMillipore社の0.5/0.2μmプレフィルター(SHC)及び3.5cm2 0.5μm/0.1μmプレフィルター(SHR)をプレフィルターとして使用した2つの実験の一方では80%流束減衰に達し、60分中断及び4倍希釈を使用する必要があった(図39及び図40;実行1-SHC/SHR)。
エクリズマブ精製プロセスの異なる工程間でのデプス濾過の使用
組換えタンパク質精製プロセスの異なる工程間でデプス濾過を行う効果を試験するために、一連の実験を行った。
出発組換えタンパク質精製プロセスの異なる工程間にデプス濾過工程を挿入した。出発組換えタンパク質精製プロセスは、清澄化培地を調製する工程、限外濾過/ダイアフィルトレーションを使用して組換えタンパク質を濃縮する工程、溶媒/界面活性剤ウイルス不活化の工程、プロテインAクロマトグラフィーを使用して組換えタンパク質を捕捉する工程(捕捉)、組換えタンパク質をポリッシュする工程、限外濾過/ダイアフィルトレーションを行う工程、ウイルス濾過を行う工程、組換えタンパク質の最終ポリッシングを行う工程、及び限外濾過/ダイアフィルトレーションを行う工程を使用する(図41Aに示されている)。組換えタンパク質を含む流体をCUNO Delipidフィルターを通して流すことを含むデプス濾過工程を、出発組換えタンパク質精製プロセスの2つの異なる工程間で行った(図41B~図41Dを参照されたい)。試験した各プロセスにおけるデプス濾過を行う影響を、下流のVirosart(登録商標)CPVウイルスフィルターでの流束の検出、並びに試験した精製プロセス終了時の最終精製組換えタンパク質中の可溶性タンパク質凝集体及び不溶性タンパク質粒子レベルの検出によって判定した。
図42及び図43のデータは、デプス濾過をウイルス濾過の直前に行ったとき凝集体除去及び微粒子含有量の有意な向上が観察されたことを示す。図44A及び図44Bのデータは、陰イオン性及び疎水性を有するデプスフィルターが、宿主細胞タンパク質及び可溶性タンパク質凝集体の有意な除去をもたらすことを示す(フィルター2)。Table 5(表5)のデータは、陰イオン性及び疎水性を有するデプスフィルターを使用するデプス濾過実施のMMV及びXMuLVのレベルに関する結果を示す。
本発明をその詳細な説明と共に記載したが、上述の説明は、本発明の範囲を例証するためのものであり、限定するためのものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲に記載の範囲によって定義される。他の態様、利点及び修飾形態は、下記の特許請求の範囲に記載の範囲内である。
Claims (11)
- ウイルス濾過を行う方法であって、
(a)組換え抗体を含む流体のpHを約5.0から約6.7の間に調整する工程であって、流体中の安定化剤が約0.1mMから約25mMの間の最終濃度となるよう安定化剤を十分な量添加する、工程
(b)流体を限外濾過/ダイアフィルトレーションする工程、
(c)工程(b)の後に、プレフィルターに流体を通して流す工程、並びに
(d)工程(c)の直後に、ウイルスフィルターに流体を通して流して、組換え抗体を含む濾液を生成する工程
を含む方法であって、
(i) 安定化剤が、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ロイシン、リシン、ヒスチジン、グリシン、スクロース、トレハロース、マンニトール及びソルビトールからなる群から選択され、
(ii)組み換え抗体が、配列番号1の配列を含むCDR1と、配列番号2の配列を含むCDR2と、配列番号3の配列を含むCDR3とを含む重鎖可変領域、および配列番号6の配列を含むCDR1と配列番号7の配列を含むCDR2と配列番号8の配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域を含む、
方法。 - プレフィルターがデプスフィルター、例えば、陰イオン性及び/若しくは疎水性である多孔質濾過媒体を含むデプスフィルターである、請求項1に記載の方法。
- 流体が、約5mMから約300mMの間の塩化ナトリウムを含む、請求項1又は2に記載の方法。
- ウイルスフィルターが、ポリエーテルスルホン膜を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- ウイルスフィルターが、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)膜を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- ウイルスフィルターが、銅アンモニア再生セルロース膜を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)の前に、流体が、約7.4から約7.8の間のpHを有する、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 重鎖可変ドメインが、配列番号4の配列を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 組換え抗体が、配列番号5の配列を含む重鎖を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 組換え抗体が、配列番号9の配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 組換え抗体が、配列番号10の配列を含む軽鎖を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
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