JP7132123B2 - 原発性シェーグレン症候群の治療のためのpi3kの活性阻害剤または機能阻害剤の使用 - Google Patents
原発性シェーグレン症候群の治療のためのpi3kの活性阻害剤または機能阻害剤の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7132123B2 JP7132123B2 JP2018542236A JP2018542236A JP7132123B2 JP 7132123 B2 JP7132123 B2 JP 7132123B2 JP 2018542236 A JP2018542236 A JP 2018542236A JP 2018542236 A JP2018542236 A JP 2018542236A JP 7132123 B2 JP7132123 B2 JP 7132123B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pyrido
- ylamino
- pyrrolidin
- tetrahydro
- trifluoromethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Description
1)慢性的なB細胞活動亢進は、pSSにおける一貫したかつ顕著な免疫調節異常である(Hansen A et al, Arthritis Research & Therapy 2007; 9; 218)。1-{(S)-3-[6-(6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-ピロリジン-1-イル}-プロパン-1-オンまたは薬学的に許容されるその塩は、in vitroおよびin vivoにおいて、例えば、pAkt、CD69、CD86、APC機能、サイトカイン産生、および抗体産生など、種々のB細胞機能を直接阻害する。
2)pSS患者は、接着分子、サイトカイン、およびケモカインの特有なプロファイルを示すことが見出されており、これには、pSSの病態形成に関与するB細胞誘引性ケモカインであるCXCL13(BCA-1、BlC)の顕著な過剰発現を含まれるが、CXCL10(IP-10)およびCCL4(MIP-1beta)の顕著な過剰発現も含まれる(Hansen A et al, Arthritis Research & Therapy 2007; 9; 218, Lee, Y. J. et al, Rheumatology 2010; 49(9);1747-1752, Kramer JM et al, J Leukoc Biol. 2013; 94(5);1079-1089, Nishikawa A et al Arthritis Research & Therapy 2016;18;106)。1-{(S)-3-[6-(6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-ピロリジン-1-イル}-プロパン-1-オンまたは薬学的に許容されるその塩は、CpGまたは抗IgMによって刺激された健常者から得られたPBMCの上清中のCXCL13(BCA-1、BLC)を阻害するが、CXCL10(IP-10)およびCCL4(MIP-1beta)も阻害する。
3)pSSの特徴的な特性として、胚中心(GC)様構造を持つ異所性リンパ組織の形成が挙げられる。健常者において、GCは、T細胞依存性免疫応答の際の二次リンパ器官である一次B細胞濾胞から形成される(Hansen A et al, Arthritis Research & Therapy 2007; 9; 218)。
組織学的に、GC形成の阻害は、FACS分析によって測定される辺縁帯B細胞(MZ B細胞)および濾胞ヘルパーT細胞(TFH)の全般的な減少を伴う。これらの細胞は、pSSの病態生理学に関与すると考えられる。1-{(S)-3-[6-(6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-ピロリジン-1-イル}-プロパン-1-オンまたは薬学的に許容されるその塩は、GC様構造、MZ B細胞、およびTFHを減少させる。
実験の詳細
方法.細胞表面B細胞受容体刺激時のB細胞活性化に対する作用を評価するため、90%ヒト全血中のBリンパ球を、化合物の量を漸増させながら、抗IgM抗体のみ(aIgM)を加え、またはIL-4(aIgM/IL-4)と組み合わせて加えて培養することによって刺激した。全血内の刺激は、生理的状態を密接に反映し、血漿タンパクと結合する可能性が考慮される。標的PI3Kに近位の経路を介した早期の活性化は、Aktリン酸化の阻害として確認された。
培養後、該培養液に、25mM EDTA溶液、pH7.4を15μL/ウェルで加え、細胞凝集塊を崩した。試料を、プレートシェーカー(速度900)で15分間撹拌して十分に混合した。細胞に蛍光標識抗体の混合液25μLを加えて染色し、プレートシェーカー(30秒間、速度900)で混合させ、暗所、室温にて30分間培養した。FACS分析において、試料を、抗huCD3-APC-Cy7(Becton Dickinson[BD]#557832)で染色することによってT細胞をゲーティングし、また抗huCD19-APC(BD#555415)で染色することによってB細胞をゲーティングした。さらに、試料を、結果の項に記載されている下記の抗体の組合せで染色した:抗huCD69-PE-Cy7(BD#557745)および抗huCD86-PE-Cy5(BD#555659)。
信号雑音比(S/N)は、活性化された血液試料からのマーカー陽性B細胞またはT細胞の百分率を、活性化されていない試料からのマーカー陽性B細胞またはT細胞の百分率で除することによって算出された。
培養後、2mLのあらかじめ加温した(水浴中37℃)BD Phosflow Lyse/Fix buffer(BD、cat#558049)を各チューブに加え、ボルテックス(vortexer)で3秒間振盪し、水浴中37℃で20分間培養した。試料を、400gで5分間遠心分離した。遠心分離後、2mLのBD Phosflow Perm/wash buffer I(BD、cat#557885)を各チューブに加え、暗所、室温(RT)にて10分間培養した。400gで5分間遠心分離した後、ペレットを2mLのBD Phosflow Perm/wash buffer Iで洗浄し、再度400gで5分間遠心分離した。上清を除去し、試料を下記のとおり染色した。
pAktの分析のため、処理後のヒト血液試料を、抗huCD20(Alexa488標識抗huCD20、BD cat#558056)で染色することによって、サイトメトリー分析においてB細胞をゲーティングした。さらに、試料を、Alexa647コンジュゲート抗ヒトリン酸化Akt(Ser473;BD、cat#560343)で染色した。
方法.(Julius et al 1984)に記載されるとおり、化合物の量を漸増させながら、マウスB細胞を抗IgM抗体によってBCRを介して刺激し、放射性3H-チミジンの取込みによって増殖の評価を行った。
結果.(表2)。
方法.若干の改良を加えたMoon(Moon et al 1989)を応用した手順に従い、LPSに誘導されたB細胞機能について検討した:化合物の量を漸増させながら、Balb/c nu/nuマウスの脾臓B細胞を、mIL-4、mIL-5、およびLPSと共に培養した。最終濃度は、0.5×105脾細胞/ウェル、500U/mL mIL-4、500U/mL mIL-5、および50μg/mL LPSであった。6日間の培養後、抗体産生に関して、上清をELISAによって分析した。
結果.(表2)。
方法.MD4 HEL BcR TgマウスからのCD19+脾臓B細胞の精製
MD4 HEL BcR遺伝子組換えB10.BR(MD4 B10.BR)マウスは、Jose Moreno教授(Research Unit on Autoimmune Diseases、Centro Medico Nacional Siglo XXI、Mexico)からの寄贈であった。
過量のイソフルラン曝露によって殺処分した後、MD4 B10.BRマウスおよび非遺伝子組換えの同腹対照であるB10.BRマウスから脾臓を単離した。単離した脾臓を、RPMI1640(Invitrogen、#31870)に懸濁し、GentleMACS Dissociator(Miltenyi Biotec)によって解離させ、Cell Strainer(BD Falcon、70μmメッシュ、#352350)を用いて濾過した。赤血球を除去するため、単一脾臓細胞懸濁液を、さらに溶解緩衝液(Sigma、#R7757)で処理し、PBSで2回洗浄し、10%FBS、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、および50μM 2-メルカプトエタノール(2-ME)を添加したRPMI-1640からなる完全培養液に再懸濁した。さらに、提供された製造業者の指示に従って磁気細胞分離装置、AutoMACS(Miltenyi Biotec)を使用し、非B細胞を除去することによって脾臓B細胞の精製を行った。要約すると、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)および2mM EDTAを添加したPBSであるMACS緩衝液40μLに懸濁した1×107個の脾臓細胞を、CD43(Ly48、ラットIgG2a)、CD4(L3T4、ラットIgG2b)、およびTer-119(ラットIgG2b)に対するモノクローナル抗体からなるビオチン-抗体カクテル10μLと共に氷冷下で15分間培養した。ビオチン-抗体カクテルで処理した後、脾臓細胞を、さらに抗ビオチン抗体30μLと共に氷冷下で15分間培養し、MACS緩衝液1mLに再懸濁してAutoMACSを介したB細胞の精製に用いた。AutoMACSを使用した精製において、「Deplete」プログラムを選択し、outlet port neg1からネガティブフラクションをB細胞に富んだ画分として採取した。この純度は、FACS分析で分離された画分中のCD19+細胞の割合によって決定され、95%を上回った。
精製したB細胞を、氷冷したFACS緩衝液(0.1%アジドおよび0.1%BSAを添加したPBS)50μLに再懸濁した。FACS緩衝液中の細胞懸濁液を、Fc block(ラット抗マウスCD16/CD32抗体、BD Pharmingen、#553142)1μLで、氷冷下にて10分間処理した。Fc blockで処理した後、B細胞集団を識別するため、細胞を抗CD19 PerCpを用い、氷冷下にて30分間染色し、さらに抗HEL48-61ペプチド/MHCクラスII I-Ak(Aw3.18.14)抗体、続いて抗マウスIgG1 PE抗体を用いて抗原提示活性と同じく細胞活性化を測定した。染色した細胞試料を、氷冷したFACS緩衝液5mLで2回洗浄し、FACS Calibur(BD Bioscience)を使用して分析した。Aw3.18.14抗体(Dadaglio G et al. 1997)を、ハイブリドーマ培養液(ATCC、#CRL2826)からAmicon遠心式30kdフィルター(Milliore、#LSK2ABA20)を用いて精製した。他のすべての抗体は、BD Bioscienceから購入した。
100万個の脾臓細胞またはMD4 B10.BRマウスから精製したB細胞を、完全培養液500μLに懸濁し、24ウェルプレートに播種した。該細胞を化合物Aで30分間前処理し、さらに特定の濃度のHELタンパク質と共に37℃、5%CO2下で一晩培養した。一晩培養後、該細胞を回収し、上述のとおり、FACS分析に用いてCD19+細胞上のHELペプチド/MHCII複合体の発現レベルを測定した。DMSO濃度は、0.1%を超えないように維持した。
項2.1に記載されたとおり、MD4 B10.BRから精製した百万個のB細胞を、完全培養液200μLに懸濁し、可溶性CD40リガンドと共にHELタンパク質100μMによって、37℃、5%CO2下で48時間刺激した。刺激する30分前に、化合物Aを該培養液に加えた。HELタンパク質による刺激後、培養液上清を回収し、提供された製造業者(R&D systems)の指示に従ったELISAによる、IL-6およびTNFαの測定に用いた。該データは、3つの試料から得た濃度の平均(pg/mL)として示され、IC50値は、上述のとおり算出された。DMSO濃度は、0.1%を超えないように維持した。
結果.(表2)。
方法.
PBMCの単離
胚中心の形成に関わるケモカイン産生における化合物Aの作用を評価するため、PBMCを、Leucosepチューブ(Greiner Bio-one #227289)中のバフィーコート(Inter-Regionale Blutspende of the Swiss Red Crossから入手)から、Ficoll-Paque plus(GE healthcare #17-1440-03)を用い、標準的なフィコール勾配遠心分離によって単離した。細胞を、PBSで2回洗浄し、その後10%FBS、ゲンタマイシン(50ug/mL)、インスリン-トランスフェリン-セレン、およびβ-メルカプトエタノール(50uM)を添加したRPMI1640培養液に2.2×106/mLで再懸濁した。
PBMCを、48ウェルプレート(Costar #3548)に分注し、あらかじめ希釈された化合物Aと共に培養し、最終濃度0.3、1、または3uMの希釈液を得た。対照試料をDMSOで前処置し、最終濃度0.03%のDMSO溶液を得た。試料を十分に混合し、加湿インキュベーターで37℃にて1時間培養した。その後、TLR9アゴニストであるODN M362(Invivogen、#tlrl-m362)を最終濃度30ug/mLで、または抗IgM-デキストラン(Finabiosolution #0004)を最終濃度2ug/mLで添加し、細胞を刺激した。対照試料は刺激せずにおいた。試料を十分に混合し、加湿インキュベーターで37℃にて24時間培養した。
刺激後、培養液上清を回収し、Bio-Plex多重免疫測定法(CXCL13;Bio Rad #171BK12MR2)もしくはMSD V-Plex測定法(IP-10;Meso Scale Diagnostics)によって、または製造業者の指示に従って、ケモカインを定量化した。
結果。(表3および4)。
方法.
バフィーコートからのB細胞単離
上記のとおり、PBMCをバフィーコートから単離した。細胞を、PBSで2回洗浄し、その後2%FBSおよび1mM EDTAを含むPBSに5×107/mLで再懸濁した。さらに、製造業者の指示に従い、EasySep(商標)Human B Cell Enrichment Kit(STEMCELL Technologies #19054)を用いた非B細胞の除去によってB細胞の精製を行った。要約すると、分離緩衝液8mL中の4×108PBMCを、14mL丸底チューブ中で濃縮カクテル400uLと共に、室温にて10分間培養した。PBMCを、さらに磁性粒子600uLと共に、室内で5分間培養した。B細胞単離のため、該チューブを磁石内に5分間静置し、濃縮したB細胞を新たな14mLチューブに回収した。その後、細胞を洗浄し、10%FBS、ゲンタマイシン(50ug/mL)、インスリン-トランスフェリン-セレン、およびβ-メルカプトエタノール(50uM)を添加したRPMI1640培養液に5×106/mLで再懸濁した。
単離したB細胞を5mL丸底チューブ(Costar #352054)に分注し、あらかじめ希釈された化合物Aと共に培養して最終濃度10、1、0.1または0.01μMの希釈液を得た。対照試料をDMSOで前処理し、最終濃度が0.1%のDMSO溶液を得た。試料を十分に混合し、水浴中37℃で30分間培養した。希釈液中の最終濃度が100nMのCXCL13(R&D Systems #801-CX)約235μLを、96ウェルtranswellのレシーバープレート(Costar #3387)のウェルに添加した。対照ウェルには、培養液235uLを充填した。5umパーミアブルサポートのインサートをレシーバープレートに取り付け、あらかじめ培養したB細胞80uLを充填した。transwellプレートを、加湿インキュベーターで37℃にて3時間培養した。パーミアブルサポートのインサートを取り外し、レシーバープレート中の細胞数をフローサイトメトリーによって測定した。
結果.(表5)。
方法.
動物
すべての試験は、体重220~280gの成体雄Lewisラット(LEW/Han/Hsd、Charles River、Germany and LEW/Orl@Rj、Janvier、France)を用いて実施された。
動物は、従来の衛生環境で飼育し、通常食を与え、水を自由に摂取させた。試験前および試験中、餌および水の摂取は無制限とした。
高分子量ヘパリンナトリウム(B.Braun、Melsungen、Germany;5000I.U./ml)を抗凝血剤として使用した。ヤギ抗ラットIgM抗体は、Serotec、Dusseldorf Germanyから入手した(cat#302001)。BD Phosflow Lyse/Fix buffer Iは、BD biosciencesから入手した(cat#558049)。組換えラットIL-4(BD、cat#555107)は、一定量に分割し、-80℃で保存した。
投与のための懸濁液を新たに調製し、暗所、室温にて保存した。化合物A14.8mgを、0.5%Tween80と共に、0.5%CMC5.92mLに懸濁した。次に、乳白色で均一な懸濁液を前記動物に適用した。試験物質は、体積4mL/kg体重、つまり10mg/kgの経口用量で経口投与された。
動物には、Fluvacエアフローシステム(airflow system)を用いてイソフルランで麻酔をかけた。全血は、投与前ならびに投与後1、2、4、6、8、10、12および24時間の時点で、舌下から採取した。薬力学分析のため、ラット血液100μLを、時点毎にヘパリンナトリウム(B.Braun、Melsungen、Germany;5000I.U./mL)30IUの入ったEppendorfチューブに採取した。薬物動態分析のため、ラット血液150μLを、時点毎にEDTAでコーティングしたEppendorf(Milian cat#TOM-14)チューブに採取した。
薬物動態分析のため、各全血試料150μLを、分析前に-80℃で保存した。内部標準(濃度=400ng/mL)20μLを各全血試料の80μLアリコートに添加後、アセトニトリル400μLを加えて沈殿させ、細胞およびタンパク質を遠心分離によって除去した。次に、該有機上層を蒸発乾固した。該残渣は、0.2%のギ酸を含有する50%アセトニトリル中に溶解させ、これを0.2%ギ酸で希釈し、遠心分離した後、分析前に10℃で保存した。校正のため、8つのブランク全血試料に、1~5000ng/mLの量の化合物を添加した。精度および回収率管理試料は、100ng/mLとした。
薬剤を投与した動物から採取した血液のex vivo分析のため、採血直後、5mL丸底チューブ(BD、cat#352063)中でヘパリン化血液90mLをRPMI培養液(Gibco、cat#31870)100mLと混合し、抗ラットIgMの最終濃度が50mg/mLおよびrIL-4の最終濃度が10ng/mLの抗ラットIgM/rIL-4 10μLで活性化した。対照試料は刺激せずにおいた。試料を十分に混合し、水浴中37℃で10分間培養した。
培養後、あらかじめ加温した(水浴中37℃)BD Phosflow Lyse/Fix buffer 2mLを各チューブに加えた。試料を十分に混合し、水浴中37℃で20分間培養した。次に、試料を400gで5分間遠心分離した。遠心分離後、BD Phosflow Perm/wash buffer 2mLを各チューブに加えた。試料を十分に混合し、暗所、室温(RT)にて10分間培養した。その後、試料をドライアイス上で急速凍結し、次に、FACS染色まで-80℃で保存した。
解凍のため、試料すべてを水浴中25℃で10分間培養した。400gで5分間遠心分離後、ペレットをBD Phosflow Perm/wash buffer 2mLで洗浄し、さらに400gで5分間遠心分離した。上清を除去した。pAktの分析のため、試料をPE標識抗ラットIgM(BD、cat#553888)で染色することによって、FACS分析においてB細胞をゲーティングした。さらに、試料をAlexa647コンジュゲート抗リン酸化Akt(Ser473;BD、cat#560343)で染色した。染色工程は、全量100μLのBD Phosflow perm/wash buffer中、暗所、RTにて30分間行われた。培養後、試料を2mLのBD Phosflow perm/wash bufferで洗浄し、400gで5分間遠心分離し、ペレットを300μLのBD Stain Buffer(BD、cat#554656)中に再懸濁した。データが、DIVAソフトウェア(バージョン6.1.2)を用いたLSRIIフローサイトメーター(BD Biosciences)によって取得されるまで、試料を氷冷した。サイズおよび粒度に従ったFSC/SSCドットブロットにおいてリンパ球をゲーティングし、さらにIgMの発現およびAktのリン酸化を解析した。データは、IgM+集団中のAkt-リン酸化に対して陽性染色された細胞の百分率として、ドットブロットまたはヒストグラムから算出された。
ex vivoにおける薬剤の作用は、フローサイトメトリーによって測定されたAkt-リン酸化の阻害として現れた。Akt-リン酸化の阻害百分率は、下記の式によって算出された:
方法.全血試料は、直接静脈穿刺または前腕静脈に挿入した留置カニューレのいずれかによって得られた。血液試料を、エチレンジアミン-四酢酸三カリウム(K3 EDTA)を含むチューブに採取し、60分以内に3~5℃で遠心分離して血漿を分離した。得られた血漿を凍結し、薬剤濃度を測定するまで-20℃で保存した。
結果.(図1)。
方法.
採血および細胞刺激
Aktリン酸化として測定されるヒトB細胞活性化に対する化合物Aのin vivo作用の評価のため、臨床試料を、Na-ヘパリンmonovetteシステムを用いて全血から調製した。
臨床試料は、採血後1週間以内に処理された。解凍が完了した後(37℃の水浴)、試料を、室温にて、502g(1580rpm)で5分間遠心分離した。次に、ペレット化した細胞を、氷冷したBD Phosflow Perm II buffer500μLで洗浄し、十分に混合して30~35分間氷冷した。培養後、FACS緩衝液1200μLを加え、細胞を、室温にて650g(1800rpm)で10分間遠心分離した。上清を除去し、上述のとおり、該試料を再度洗浄した。染色工程は、直接染色(Per-CP-Cy5.5-標識抗ヒトCD20[BD cat#558021]およびAlexa Fluor(登録商標)488コンジュゲート抗ヒト総Akt[Cell Signaling cat#2917S]を使用)およびpAkt(Ser473)(Cell Signaling cat#4058L)に対する間接染色の両方から構成された。第一に、細胞を一次抗体(総体積50μL)と共に、暗所、室温にて30~35分間培養し、続いて、FACS緩衝液(1200μL)で洗浄し、RTにて650g(1800rpm)で10分間遠心分離した。さらに、ペレット化した細胞を二次Ab(総体積50μL)と共に、暗所、RTにて15~17分間培養し、続いて、FACS緩衝液(1200μL)で洗浄し、RTにて650g(1800rpm)で10分間遠心分離した。洗浄工程の繰り返し後(FACS緩衝液1200μL、RTにて650gで10分間遠心分離)、細胞を1%PFA(PBS中)300μLに再懸濁し、5mLポリスチレンチューブに移した。
同日、試料を分析した。データ取得は、DIVAソフトウェアを用いたFACS Canto IIによって高流速で行った。ゲーティングは以下のとおり行った:第一に、FSC-A対FSC-Hのドットプロットを用いてダブレットを除去した。次に、白血球にゲートを作成するため、FSC-A対SSC-Aのドットプロット上に単一細胞を表示した。CD20対SSC-Aのドットプロットを作成し、白血球を表示した。CD20-陽性B細胞に基づき、pAktに対するヒストグラムプロットを作成した。非刺激試料を用いて、陽性および陰性pAkt集団に対するインターバルゲートを設定した。データは、ベースライン値と比較したpAktの%阻害として算出された。
結果.(図1)。
また、本発明は以下を提供する。
[1]
原発性シェーグレン症候群の治療に使用するための1-{(S)-3-[6-(6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-ピロリジン-1-イル}-プロパン-1-オンまたは薬学的に許容されるその塩。
[2]
1-{(S)-3-[6-(6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-ピロリジン-1-イル}-プロパン-1-オンのリン酸塩である、[1]に記載の使用のための化合物。
[3]
治療有効量の、[1]または[2]に記載の使用のための化合物と1種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
[4]
治療有効量の、[1]または[2]に記載の使用のための化合物と1種または複数の治療活性剤とを含む組合せ物。
[5]
約40~200kgのヒト対象に対する単位投与量が、有効成分10~100mgである、[1]または[2]に記載の使用のための化合物。
[6]
約50~70kgのヒト対象に対する単位投与量が、有効成分70mgである、[1]または[2]に記載の使用のための化合物。
[7]
投与が1日2回である、[5]または[6]に記載の使用のための化合物。
Claims (7)
- 薬学的に許容される塩が1-{(S)-3-[6-(6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-ピロリジン-1-イル}-プロパン-1-オンのリン酸塩である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1種または複数の薬学的に許容される担体を含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 約40~200kgのヒト対象に対する単位投与量が、1-{(S)-3-[6-(6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-ピロリジン-1-イル}-プロパン-1-オンまたは薬学的に許容されるその塩として10~100mgである、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約50~70kgのヒト対象に対する単位投与量が、1-{(S)-3-[6-(6-メトキシ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ]-ピロリジン-1-イル}-プロパン-1-オンまたは薬学的に許容されるその塩として70mgである、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 投与が1日2回である、請求項1、2、3、5または6に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16155123.9 | 2016-02-10 | ||
EP16155123 | 2016-02-10 | ||
EP16186188 | 2016-08-29 | ||
EP16186188.5 | 2016-08-29 | ||
PCT/IB2017/050743 WO2017118965A1 (en) | 2016-02-10 | 2017-02-10 | Use of inhibitors of the activity or function of pi3k for the treatment of primary sjögren's syndrome |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019508413A JP2019508413A (ja) | 2019-03-28 |
JP7132123B2 true JP7132123B2 (ja) | 2022-09-06 |
Family
ID=58016749
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018542236A Active JP7132123B2 (ja) | 2016-02-10 | 2017-02-10 | 原発性シェーグレン症候群の治療のためのpi3kの活性阻害剤または機能阻害剤の使用 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190038628A1 (ja) |
EP (2) | EP3695840A1 (ja) |
JP (1) | JP7132123B2 (ja) |
KR (1) | KR20180108651A (ja) |
CN (1) | CN108601786B (ja) |
AU (1) | AU2017204936B2 (ja) |
BR (1) | BR112018015272A2 (ja) |
CA (1) | CA3011205A1 (ja) |
CL (1) | CL2018001871A1 (ja) |
CY (1) | CY1122989T1 (ja) |
DK (1) | DK3413894T3 (ja) |
ES (1) | ES2797091T3 (ja) |
HK (1) | HK1257288A1 (ja) |
HR (1) | HRP20200916T1 (ja) |
HU (1) | HUE050632T2 (ja) |
IL (1) | IL260274A (ja) |
LT (1) | LT3413894T (ja) |
MX (1) | MX2018009758A (ja) |
PH (1) | PH12018501490A1 (ja) |
PL (1) | PL3413894T3 (ja) |
PT (1) | PT3413894T (ja) |
RS (1) | RS60477B1 (ja) |
RU (1) | RU2749731C2 (ja) |
SI (1) | SI3413894T1 (ja) |
WO (1) | WO2017118965A1 (ja) |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013535411A (ja) | 2010-07-06 | 2013-09-12 | ノバルティス アーゲー | テトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5767109B2 (ja) | 2008-07-17 | 2015-08-19 | ノバルティス アーゲー | 治療抗体を用いる組成物及び方法 |
AR083847A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Novartis Ag | Variantes de fc (fragmento constante) silenciosas de los anticuerpos anti-cd40 |
EA201490164A1 (ru) * | 2011-06-27 | 2014-04-30 | Новартис Аг | Твердые формы и соли производных тетрагидропиридопиримидина |
WO2015162584A1 (en) * | 2014-04-24 | 2015-10-29 | Novartis Ag | Crystalline forms of the sulfate salt of n-[5-(3-imidazol-1-yl-4-methanesulfonyl-phenyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-acetamide |
-
2017
- 2017-02-10 RS RS20200668A patent/RS60477B1/sr unknown
- 2017-02-10 AU AU2017204936A patent/AU2017204936B2/en active Active
- 2017-02-10 PL PL17704548T patent/PL3413894T3/pl unknown
- 2017-02-10 RU RU2018132042A patent/RU2749731C2/ru active
- 2017-02-10 EP EP20162199.2A patent/EP3695840A1/en not_active Withdrawn
- 2017-02-10 HU HUE17704548A patent/HUE050632T2/hu unknown
- 2017-02-10 LT LTEP17704548.1T patent/LT3413894T/lt unknown
- 2017-02-10 BR BR112018015272-2A patent/BR112018015272A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2017-02-10 ES ES17704548T patent/ES2797091T3/es active Active
- 2017-02-10 CA CA3011205A patent/CA3011205A1/en active Pending
- 2017-02-10 US US16/075,066 patent/US20190038628A1/en not_active Abandoned
- 2017-02-10 KR KR1020187022701A patent/KR20180108651A/ko unknown
- 2017-02-10 CN CN201780010050.XA patent/CN108601786B/zh active Active
- 2017-02-10 JP JP2018542236A patent/JP7132123B2/ja active Active
- 2017-02-10 DK DK17704548.1T patent/DK3413894T3/da active
- 2017-02-10 SI SI201730288T patent/SI3413894T1/sl unknown
- 2017-02-10 PT PT177045481T patent/PT3413894T/pt unknown
- 2017-02-10 EP EP17704548.1A patent/EP3413894B1/en active Active
- 2017-02-10 MX MX2018009758A patent/MX2018009758A/es active IP Right Grant
- 2017-02-10 WO PCT/IB2017/050743 patent/WO2017118965A1/en active Application Filing
-
2018
- 2018-06-26 IL IL260274A patent/IL260274A/en unknown
- 2018-07-10 CL CL2018001871A patent/CL2018001871A1/es unknown
- 2018-07-11 PH PH12018501490A patent/PH12018501490A1/en unknown
- 2018-12-21 HK HK18116434.0A patent/HK1257288A1/zh unknown
-
2020
- 2020-06-08 HR HRP20200916TT patent/HRP20200916T1/hr unknown
- 2020-06-10 CY CY20201100526T patent/CY1122989T1/el unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013535411A (ja) | 2010-07-06 | 2013-09-12 | ノバルティス アーゲー | テトラヒドロ−ピリド−ピリミジン誘導体 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Clin Exp Reumatol,2007年,25(6),831-837 |
PNAS,2006年,103(45),16882-16887 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3695840A1 (en) | 2020-08-19 |
PH12018501490A1 (en) | 2019-03-25 |
CL2018001871A1 (es) | 2018-11-23 |
EP3413894A1 (en) | 2018-12-19 |
RU2749731C2 (ru) | 2021-06-16 |
JP2019508413A (ja) | 2019-03-28 |
AU2017204936B2 (en) | 2019-06-27 |
DK3413894T3 (da) | 2020-06-15 |
PT3413894T (pt) | 2020-06-16 |
ES2797091T3 (es) | 2020-12-01 |
PL3413894T3 (pl) | 2020-10-05 |
CN108601786B (zh) | 2021-11-02 |
KR20180108651A (ko) | 2018-10-04 |
SI3413894T1 (sl) | 2020-09-30 |
RU2018132042A (ru) | 2020-03-10 |
EP3413894B1 (en) | 2020-03-11 |
AU2017204936A1 (en) | 2018-07-19 |
US20190038628A1 (en) | 2019-02-07 |
WO2017118965A1 (en) | 2017-07-13 |
LT3413894T (lt) | 2020-07-10 |
IL260274A (en) | 2018-07-31 |
MX2018009758A (es) | 2018-09-11 |
CN108601786A (zh) | 2018-09-28 |
HUE050632T2 (hu) | 2020-12-28 |
CA3011205A1 (en) | 2017-07-13 |
RU2018132042A3 (ja) | 2020-05-15 |
HK1257288A1 (zh) | 2019-10-18 |
HRP20200916T1 (hr) | 2020-09-18 |
CY1122989T1 (el) | 2021-10-29 |
RS60477B1 (sr) | 2020-08-31 |
BR112018015272A2 (pt) | 2018-12-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Vedhara et al. | Human psychoneuroimmunology | |
Ramirez et al. | GABAergic modulation with classical benzodiazepines prevent stress-induced neuro-immune dysregulation and behavioral alterations | |
CN105307725B (zh) | 治疗自身免疫疾病的方法和组合物 | |
Stoye et al. | Zinc aspartate suppresses T cell activation in vitro and relapsing experimental autoimmune encephalomyelitis in SJL/J mice | |
Maier‐Moore et al. | Interleukin‐6 Deficiency Corrects Nephritis, Lymphocyte Abnormalities, and Secondary Sjögren's Syndrome Features in Lupus‐Prone Sle1. Yaa Mice | |
Schubert et al. | Oral zinc aspartate treats experimental autoimmune encephalomyelitis | |
Bertelli et al. | Neutrophil extracellular traps in systemic lupus erythematosus stimulate IgG2 production from B lymphocytes | |
Ma et al. | BAFF maintains T-cell survival by inducing OPN expression in B cells | |
US20110243938A1 (en) | Methods to Reduce B-Helper T Cells to Treat Autoimmune Diseases | |
Hong et al. | IgE and IgA produced by OX40–OX40L or CD40–CD40L interaction in B cells–mast cells re-activate FcεRI or FcαRI on mast cells in mouse allergic asthma | |
KR20170066451A (ko) | Th-gm 세포 기능 조절 방법 및 조성물 | |
JP7132123B2 (ja) | 原発性シェーグレン症候群の治療のためのpi3kの活性阻害剤または機能阻害剤の使用 | |
Erlandsson et al. | IGF1R signalling is a guardian of self-tolerance restricting autoantibody production | |
ES2939534T3 (es) | Activación moduladora de inflamasomas de células supresoras derivadas de mieloides para tratar EICH | |
EP3452512B1 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of tissue lesions | |
CN117230186B (zh) | 谷氨酰胺转运体ASCT2作为靶点在制备治疗Tfh相关自身免疫性疾病药物中的应用 | |
Bi et al. | The JAK1/3 inhibitor tofacitinib regulates Th cell profiles and humoral immune responses in myasthenia gravis | |
Wildberger | Therapeutic approach for Myasthenia Gravis using conditioned mesenchymal stromal cells | |
US20190290635A1 (en) | Methods of treating brain cancer using agents that alter activity of a metabolic pathway | |
Pouzol | Preclinical development of ACT-1004-1239, a potent and selective CXCR7/ACKR3 antagonist in multiple sclerosis treatment | |
WO2022096727A1 (en) | Anti-cd4 antibody or fragment thereof for medical use | |
Volova et al. | Donor-specific production of cytokines by blood cells under the influence of immunomodulators: New aspects of a personalized approach in medicine | |
Gharagozloo | The NOD-Like Receptors as Endogenous Inhibitors of Multiple Sclerosis | |
WO2023023538A2 (en) | Treating tissue inflammation | |
신태훈 | Anti-inflammatory mechanisms of human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells on atopic dermatitis and rheumatoid arthritis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200120 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210105 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210405 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210601 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210705 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211221 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220318 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220802 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220825 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7132123 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |