JP7127817B2

JP7127817B2 - pulmonary hypertension drug

Info

Publication number: JP7127817B2
Application number: JP2018167453A
Authority: JP
Inventors: 英樹瀧本; 玄理沼田; 一成小室
Original assignee: University of Tokyo NUC
Current assignee: University of Tokyo NUC
Priority date: 2018-09-07
Filing date: 2018-09-07
Publication date: 2022-08-30
Anticipated expiration: 2038-09-07
Also published as: JP2020040892A

Description

本発明は、肺血管リモデリングを予防および／または改善することによる、肺高血圧症を予防および／または治療する医薬、ならびに該医薬の使用に関する。 The present invention relates to a medicament for preventing and/or treating pulmonary hypertension by preventing and/or ameliorating pulmonary vascular remodeling, and the use of said medicament.

肺高血圧症（pulmonary hypertension：PH）は、肺動脈内皮障害（例えば、持続性の血管収縮、過形成、増殖および凝固障害など）、平滑筋増殖（例えば、平滑筋増殖とアポトーシス異常およびCaハンドリング異常など）、炎症および免疫異常などに起因する肺血管リモデリングを背景とし、肺動脈圧上昇を伴う難知性疾患である（非特許文献１）。 Pulmonary hypertension (PH) is associated with pulmonary artery endothelial disorders (eg, persistent vasoconstriction, hyperplasia, proliferation and coagulopathy), smooth muscle proliferation (eg, smooth muscle proliferation and abnormal apoptosis, and Ca handling defects). ), which is an obscure disease accompanied by increased pulmonary artery pressure against a background of pulmonary vascular remodeling caused by inflammation, immune abnormalities, etc. (Non-Patent Document 1).

現在、肺高血圧症の治療薬として主に使用されているのは、cyclic GMP経路に関係する血管拡張薬（リオシグアトなど）、エンドセリン受容体拮抗薬（アンブリセンタンおよびボセンタンなど）、プロスタサイクリン製剤などの血管拡張薬（エポプロステノールおよびベラプロストなど）である。これら血管拡張薬の併用療法によりPHの予後は改善されてきてはいるが、まだ十分とは言えず、依然として予後不良疾患である。
特に、強皮症肺高血圧症（SSc-PH）を始めとする膠原病性肺高血圧症（CTD-PH）においては、肺動脈のみならず肺静脈リモデリングも合併し、従来の血管拡張薬では効果不十分な患者群や肺静脈狭窄に起因した肺水腫などの致命的合併症を来す患者群も少なからず存在している。このような肺静脈のリモデリングを伴う肺高血圧症についても有効に治療するためには、従来の血管拡張薬等とは異なる作用機序による治療薬の開発が必要である。 Currently, the main drugs used to treat pulmonary hypertension are cyclic GMP pathway-related vasodilators (such as riociguat), endothelin receptor antagonists (such as ambrisentan and bosentan), and prostacyclin preparations. Vasodilators (such as epoprostenol and beraprost). Although the prognosis of PH has been improved by combination therapy with these vasodilators, it is still a disease with a poor prognosis.
In particular, in collagen pulmonary hypertension (CTD-PH) including scleroderma pulmonary hypertension (SSc-PH), not only pulmonary artery remodeling but also pulmonary venous remodeling is complicated, and conventional vasodilators are effective. There are not a few patients who are inadequate and suffer fatal complications such as pulmonary edema due to pulmonary vein stenosis. In order to effectively treat pulmonary hypertension accompanied by remodeling of pulmonary veins, it is necessary to develop a therapeutic drug with a mechanism of action different from that of conventional vasodilators.

近年、PHにおける肺動脈に類腫瘍増殖が認められることから、抗腫瘍薬のPHへの応用が期待されている（非特許文献１）。ビタミン類の中にも抗腫瘍作用を示すものが存在する。ビタミンAおよびその誘導体（レチノイド）は脂溶性ビタミンに分類され、RARα、RARβ、RARγ、RXRα、RXRβおよびRXRγといった様々な受容体を介する作用（genomic pathway）とそれら受容体を介さない作用（non-genomic pathway）により効果を発揮し、その細胞増殖抑制効果により乾癬や白血病治療薬として利用されている。PH患者においては、血中レチノイド濃度が低下しており、RARαのリガンドであるall trans retinoic acid （ATRA）にセロトニン負荷に伴う肺動脈平滑筋細胞の増殖抑制作用があると報告されている（非特許文献２）。また、ATRAは、モノクロタリン誘導肺高血圧ラットモデルにおいても平滑筋増殖抑制効果があるとも報告されている（非特許文献３）。その一方で、低酸素誘導肺高血圧ラットモデルにおいてはPH改善作用が認められなかった（非特許文献４）。これらの報告から分かるように、レチノイドは肺高血圧と何らかの関連性を有していると思われるが、その詳細については未だ不明である。 In recent years, tumorioid growth has been observed in pulmonary arteries in PH, and application of antitumor drugs to PH is expected (Non-Patent Document 1). Some vitamins also have anti-tumor effects. Vitamin A and its derivatives (retinoids) are classified as fat-soluble vitamins, and have various receptor-mediated (genomic pathway) and non-receptor-mediated actions (RARα, RARβ, RARγ, RXRα, RXRβ, and RXRγ). genomic pathway), and is used as a therapeutic drug for psoriasis and leukemia due to its cell growth inhibitory effect. In PH patients, blood retinoid levels are low, and it has been reported that all trans retinoic acid (ATRA), a ligand of RARα, has an inhibitory effect on the proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells associated with serotonin load (non-patent Reference 2). ATRA has also been reported to have an inhibitory effect on smooth muscle proliferation in a rat model of monocrotaline-induced pulmonary hypertension (Non-Patent Document 3). On the other hand, no PH improving effect was observed in hypoxia-induced pulmonary hypertension rat models (Non-Patent Document 4). As can be seen from these reports, retinoids seem to have some relationship with pulmonary hypertension, but the details are still unknown.

以上のように、現状のPHの治療においては、血管拡張薬の投与が主たる方法になっているが、肺水腫などの致命的な合併症を回避する上でも、急性の血管拡張を惹起しない治療薬が切望されている。 As described above, administration of vasodilators is the main method in the current treatment of PH. Medicine is desperately needed.

EP2604263A1EP2604263A1

Guignabertら, CHEST 147:529-537 2015Guignabert et al., CHEST 147:529-537 2015 Prestonら, Circulation 111:782-790 2005Preston et al., Circulation 111:782-790 2005 Xinら, Genetics and Molecular Research 14:14308-14313 2015Xin et al., Genetics and Molecular Research 14:14308-14313 2015 Zhangら, Circ J 74:1696-1703 2010Zhang et al., Circ J 74:1696-1703 2010 Okitaら, J Gastroenterol 50:191-202 2011Okita et al., J Gastroenterol 50:191-202 2011

上記事情に鑑み、本発明は、急性の血管拡張作用を主要効果としない新規な肺高血圧症治療薬の提供、および新規な高血圧症の治療方法の提供を解決課題とする。 In view of the above circumstances, the present invention aims to provide a novel therapeutic agent for pulmonary hypertension that does not have an acute vasodilatory effect as a main effect, and to provide a novel therapeutic method for hypertension.

本発明者らは、環式レチノイドのATRAとは異なり、RARβおよびRXRαのリガンドである非環式レチノイドのペレチノインを、肺動脈性肺高血圧モデルマウス（低酸素誘導肺高血圧モデル）に投与したところ、急性期の血管拡張作用を介さずに肺血管リモデリングを改善するという効果を見出し、本発明を完成させた。
ペレチノインは、肝細胞癌再発抑制においてすでにヒトを対象とした第II層試験まで終了し、問題となるような副作用が生じないことが確認されている。この点で、ヒトへの臨床応用が非常に行いやすいと考えられる（特許文献１および非特許文献５）。 The present inventors administered the acyclic retinoid peretinoin, which is a ligand for RARβ and RXRα, unlike the cyclic retinoid ATRA, to pulmonary arterial hypertension model mice (hypoxia-induced pulmonary hypertension model). The inventors have found an effect of improving pulmonary vascular remodeling without mediated by early vasodilatory action, and completed the present invention.
Peretinoin has already completed a Phase II trial in humans for suppressing recurrence of hepatocellular carcinoma, and it has been confirmed that no problematic side effects occur. In this respect, clinical application to humans is considered to be very easy (Patent Document 1 and Non-Patent Document 5).

すなわち、本発明は、以下の（１）～（４）である。
（１）非環式レチノイドもしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む、肺血管リモデリング改善薬。
（２）前記非環式レチノイドがペレチノインである上記（１）に記載の改善薬。
（３）非環式レチノイドもしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む、肺高血圧の予防および／または治療のための医薬。
（４）前記非環式レチノイドがペレチノインである上記（３）に記載の医薬。 That is, the present invention is the following (1) to (4).
(1) A pulmonary vascular remodeling improving drug containing an acyclic retinoid, a salt thereof, or a solvate thereof.
(2) The improving drug according to (1) above, wherein the acyclic retinoid is peretinoin.
(3) A medicament for preventing and/or treating pulmonary hypertension, containing an acyclic retinoid or a salt thereof, or a solvate thereof.
(4) The medicament according to (3) above, wherein the acyclic retinoid is peretinoin.

本発明の医薬は、肺血管リモデリングの進行の予防および改善を介し、肺高血圧症の治療に優れた効果を発揮する。 The medicament of the present invention exerts an excellent effect in treating pulmonary hypertension through prevention and improvement of progression of pulmonary vascular remodeling.

本発明の医薬は、既存の肺高血圧症の治療薬とは異なり、急性期の血管拡張を惹起することなく肺高血圧の病態を改善することから、既存の血管拡張薬に無反応または血管拡張薬では状態憎悪を来してしまう肺高血圧（例えば、CTD-PHなど）の病態でも適用可能である。 Unlike existing therapeutic agents for pulmonary hypertension, the medicament of the present invention improves the pathology of pulmonary hypertension without inducing vasodilation in the acute phase. It can also be applied to the pathology of pulmonary hypertension (for example, CTD-PH, etc.) that exacerbates the condition.

本発明の医薬は、投与した患者において問題となる副作用が生じる可能性が低い。 The medicaments of the present invention are less likely to cause problematic side effects in patients to whom they are administered.

肺高血圧で増悪する心臓動態に対するペレチノインの投与の効果（１）。対照群、PH群およびペレチノイン投与群のPAT（Pulmonary Accelation Time）とPAT/ET（Ejection Time）の値を示す。データは、平均値±SEMで示す（対照群：n=7、PH群：n=5、ペレチノイン投与群：n=6）。* p<0.05（Mann-Whitney U-test）Effect of peretinoin administration on cardiac dynamics exacerbated by pulmonary hypertension (1). The values of PAT (Pulmonary Acceleration Time) and PAT/ET (Ejection Time) of the control group, PH group and peretinoin-administered group are shown. Data are shown as mean±SEM (control group: n=7, PH group: n=5, peretinoin-administered group: n=6). *p<0.05 (Mann-Whitney U-test) 肺高血圧で増悪する心臓動態に対するペレチノインの投与の効果（２）。対照群、PH群およびペレチノイン投与群の圧・容量曲線（PV loop）の分析結果を示す。Effect of peretinoin administration on cardiodynamics exacerbated by pulmonary hypertension (2). The analysis results of the pressure-volume curve (PV loop) of the control group, PH group and peretinoin-administered group are shown. 肺高血圧で増悪した心臓動態に対するペレチノインの投与の効果（３）。対照群、PH群およびペレチノイン投与群のRVSP（right ventricular systolic pressure）、RV（right venticule）/IVS（interventricular septum）+LV（left venticule）、HR（heart rate）およびBW（body weight）の値を示す。データは、平均値±SEMで示す（対照群：n=7、PH群：n=5、ペレチノイン投与群：n=6）。* p<0.05（Mann-Whitney U-test）Effect of peretinoin administration on cardiodynamics exacerbated by pulmonary hypertension (3). RVSP (right ventricular systolic pressure), RV (right venticule)/IVS (interventricular septum) + LV (left venticule), HR (heart rate) and BW (body weight) of the control group, PH group and peretinoin-administered group show. Data are shown as mean±SEM (control group: n=7, PH group: n=5, peretinoin-administered group: n=6). *p<0.05 (Mann-Whitney U-test) 肺高血圧で増悪する心臓動態に対するペレチノインの投与の効果（４）。対照群、PH群およびペレチノイン投与群のCO（cardiac output）、SV（stroke volume）、RVEDV（right ventricular end-diastolic volume）およびEa（arterial elastance）の値を示す。データは、平均値±SEMで示す（対照群：n=7、PH群：n=5、ペレチノイン投与群：n=6）。* p<0.05（Mann-Whitney U-test）Effect of peretinoin administration on cardiac dynamics exacerbated by pulmonary hypertension (4). The values of CO (cardiac output), SV (stroke volume), RVEDV (right ventricular end-diastolic volume) and Ea (arterial elastance) of the control group, PH group and peretinoin-administered group are shown. Data are shown as mean±SEM (control group: n=7, PH group: n=5, peretinoin-administered group: n=6). *p<0.05 (Mann-Whitney U-test) 肺高血圧で増悪する心臓動態に対するペレチノインの投与の効果（５）。対照群、PH群およびペレチノイン投与群のRVEF（right ventricular ejection fraction）の値を示す。データは、平均値±SEMで示す（対照群：n=7、PH群：n=5、ペレチノイン投与群：n=6）。* p<0.05（Mann-Whitney U-test）Effect of peretinoin administration on cardiac dynamics exacerbated by pulmonary hypertension (5). RVEF (right ventricular ejection fraction) values of a control group, a PH group and a peretinoin-administered group are shown. Data are shown as mean±SEM (control group: n=7, PH group: n=5, peretinoin-administered group: n=6). *p<0.05 (Mann-Whitney U-test) 急性期血行動態に対するペレチノインの投与の影響。C57B6/6Jマウスにエポプロステノール（epoprostenol）とペレチノイン（pretinoin）を投与し（各薬剤の投与時点を矢印で示す）、右心室内圧の変動（上図）と心拍出量（下図）を測定した結果を示す。Effect of peretinoin administration on acute hemodynamics. Epoprostenol and pretinoin were administered to C57B6/6J mice (points of administration of each drug are indicated by arrows), and changes in right ventricular pressure (upper panel) and cardiac output (lower panel) were measured. The results are shown.

肺高血圧で肥厚する肺動脈中膜に対するペレチノインの効果の組織学的検討（１）。対照群、PH群およびペレチノイン投与群のマウスの肺動脈中膜の組織切片を、EVG（Eastica Van Gieson）染色した結果を示す。Histological examination of the effect of peretinoin on pulmonary artery media that thickens with pulmonary hypertension (1). The results of EVG (Eastica Van Gieson) staining of tissue sections of pulmonary artery media of mice in the control group, PH group and peretinoin-administered group are shown. 肺高血圧で肥厚する肺動脈中膜に対するペレチノインの効果の組織学的検討（２）。図７の画像をImage Jで解析して算出した。解析においては各マウスより直径25μm-50μmの肺動脈を20個ランダムに抽出し、下記に示すMedial well thickness、% wall thicknessおよびMedial thickness indexを解析した。データは、平均値±SEMで示す（対照群：n=7、PH群：n=5、ペレチノイン投与群：n=6）。* p<0.05（Mann-Whitney U-test） Medial well thickness：(outer diameter-inner diameter)/2 % wall thickness：(medial wall thickness/outer diameter)×100 Medial thickness index：[(area ext-area int)/area ext]×100 Medial well thickness ：肺動脈中膜の厚さ outer diameter：肺動脈の外径 inner diameter：肺動脈の内径 % wall thickness：肺動脈の外径に対する中膜の厚さの割合 Medial thickness index：中膜の厚さの指標 area ext :外弾性板で取り囲まれる領域の面積 area int：内弾性板で取り囲まれる領域の面積Histological examination of the effect of peretinoin on pulmonary artery media that thickens with pulmonary hypertension (2). It was calculated by analyzing the image in FIG. 7 with Image J. In the analysis, 20 pulmonary arteries with a diameter of 25 μm to 50 μm were randomly extracted from each mouse, and the medial well thickness, % wall thickness and medial thickness index shown below were analyzed. Data are shown as mean±SEM (control group: n=7, PH group: n=5, peretinoin-administered group: n=6). * p<0.05 (Mann-Whitney U-test) Medial well thickness: (outer diameter-inner diameter)/2 % wall thickness: (medial wall thickness/outer diameter) × 100 Medial thickness index: [(area ext-area int )/area ext]×100 Medial well thickness: Pulmonary artery medial thickness outer diameter: Pulmonary artery inner diameter % wall thickness: Medial thickness index: Medial thickness index: Indices of media thickness area ext : Area of the area surrounded by the external elastic lamina area int : Area of the area surrounded by the internal elastic lamina 肺高血圧で肥厚する肺動脈中膜に対するペレチノインの効果の組織学的検討（３）。対照群、PH群およびペレチノイン投与群のマウスの肺動脈由来の組織切片を、抗アクチン抗体で免疫染色した結果を示す。Histological examination of the effect of peretinoin on pulmonary artery media that thickens with pulmonary hypertension (3). The results of immunostaining tissue sections derived from the pulmonary arteries of mice in the control group, PH group, and peretinoin-administered group with an anti-actin antibody are shown. 肺血管リモデリングに関連する遺伝子発現に対するペレチノインの影響の検討（１）。対照群、PH群およびペレチノイン投与群の肺組織から調製したRNAを用いて、IL-6、ET1、survivin140およびTGFβの発現量をqRT-PCTで測定した結果を示す。データは、平均値±SEMで示す（各群n=6）。* p<0.05（Mann-Whitney U-test）Examination of the effects of peretinoin on gene expression associated with pulmonary vascular remodeling (1). FIG. 4 shows the results of measuring the expression levels of IL-6, ET1, survivin140 and TGFβ by qRT-PCT using RNA prepared from lung tissues of the control group, PH group and peretinoin-administered group. Data are shown as mean±SEM (n=6 for each group). *p<0.05 (Mann-Whitney U-test) 肺血管リモデリングに関連する遺伝子発現に対するペレチノインの影響の検討（２）。対照群、PH群およびペレチノイン投与群の肺組織から調製したRNAを用いて、αSMAおよびFn（フィブロネクチン）の発現量をqRT-PCTで測定した結果を示す。データは、平均値±SEMで示す（対照群：n=7、PH群：n=5、ペレチノイン投与群：n=6）。* p<0.05（Mann-Whitney U-test）Examination of the effects of peretinoin on gene expression associated with pulmonary vascular remodeling (2). Fig. 2 shows the results of measuring the expression levels of αSMA and Fn (fibronectin) by qRT-PCT using RNA prepared from lung tissues of the control group, PH group and peretinoin-administered group. Data are shown as mean±SEM (control group: n=7, PH group: n=5, peretinoin-administered group: n=6). *p<0.05 (Mann-Whitney U-test)

肺血管リモデリングに対するATRAとペレチノインの効果の比較（１）。対照群、PH群、ペレチノイン投与群およびATRA投与群のCO、RVSV、EaおよびRV/IVS+LVの値を示す。データは、平均値±SEMで示す（対照群：n=7、PH群：n=5、ペレチノイン投与群：n=6）。* p<0.05（Mann-Whitney U-test）Comparison of the effects of ATRA and peretinoin on pulmonary vascular remodeling (1). The values of CO, RVSV, Ea and RV/IVS+LV in the control group, PH group, peretinoin-administered group and ATRA-administered group are shown. Data are shown as mean±SEM (control group: n=7, PH group: n=5, peretinoin-administered group: n=6). *p<0.05 (Mann-Whitney U-test) 肺血管リモデリングに対するATRAとペレチノインの効果の比較（２）。対照群、PH群、ペレチノイン投与群およびATRA投与群のEF（ejection fraction）の値を示す。データは、平均値±SEMで示す（対照群：n=7、PH群：n=5、ペレチノイン投与群：n=6、ATRA投与群：n=6）。* p<0.05（Mann-Whitney U-test）Comparison of the effects of ATRA and peretinoin on pulmonary vascular remodeling (2). EF (ejection fraction) values of the control group, PH group, peretinoin-administered group and ATRA-administered group are shown. Data are shown as mean±SEM (control group: n=7, PH group: n=5, peretinoin-administered group: n=6, ATRA-administered group: n=6). *p<0.05 (Mann-Whitney U-test)

リモデリングした肺血管に対するペレチノイン投与の効果の検討（１）。PH群およびペレチノイン投与群（図１～１３とは異なり、肺高血圧モデルマウスの完成後に当該モデルマウスにペレチノインの投与を開始した。図１５において同じ。）の、RV/IVS+LV、RVEDV、EaおよびPmax（RVSPと同義で、右室最大圧）の値を示す。データは、平均値±SEMで示す（PH群：n=5、ペレチノイン投与群：n=4）。* p<0.05（Mann-Whitney U-test）Investigation of the effect of peretinoin administration on remodeled pulmonary vessels (1). RV/IVS+LV, RVEDV, Ea of the PH group and the peretinoin-administered group (unlike Figures 1 to 13, administration of peretinoin to the model mouse was started after completion of the pulmonary hypertension model mouse. Same in Figure 15). and Pmax (synonymous with RVSP, maximum right ventricular pressure). Data are shown as mean±SEM (PH group: n=5, peretinoin-administered group: n=4). *p<0.05 (Mann-Whitney U-test) リモデリングした肺血管に対するペレチノイン投与の効果の検討（２）。PH群およびペレチノイン投与群の、Emax（maximum elastance）およびEFの値を示す。データは、平均値±SEMで示す（PH群：n=5、ペレチノイン投与群：n=4）。* p<0.05（Mann-Whitney U-test）Investigation of the effect of peretinoin administration on remodeled pulmonary vessels (2). Emax (maximum elastance) and EF values of the PH group and the peretinoin-administered group are shown. Data are shown as mean±SEM (PH group: n=5, peretinoin-administered group: n=4). *p<0.05 (Mann-Whitney U-test) リモデリングした肺動脈中膜に対するペレチノイン投与の影響の組織学的検討（１）。対照群（Control(B6)）、SU5416投与3週間後の群（HySU 3 weeks）、SU5416投与およびペレチノイン投与3週間の群（HySU/ACR 3 weeks）、SU5416投与5週間後の群（HySU 5 weeks）およびSU5416を3週間投与後にSU5416投与と共にペレチノインを2週間投与した群（HySU 3 weeks+HYSU/ACR 2 weeks）のマウスの肺動脈中膜の組織切片を、EVG染色した結果を示す。Histological examination of the effects of peretinoin administration on remodeled pulmonary artery media (1). Control group (Control (B6)), group 3 weeks after SU5416 administration (HySU 3 weeks), group 3 weeks after administration of SU5416 and peretinoin (HySU/ACR 3 weeks), group 5 weeks after administration of SU5416 (HySU 5 weeks) ) and SU5416 administered for 3 weeks, followed by administration of SU5416 and peretinoin for 2 weeks (HySU 3 weeks + HYSU/ACR 2 weeks). リモデリングした肺動脈中膜に対するペレチノイン投与の影響の組織学的検討（２）。図１６の画像を図８と同様にImage Jで解析して、Medial well thicknessを算出した。データは、平均値±SEMで示す（HySU 3 weeks：n=5、HySU/ACR 3 weeks：n=6、HySU 5 weeks：n=4、HySU 3 weeks+HYSU/ACR 2 weeks：n=4）。* p<0.05（Mann-Whitney U-test）Histological examination of the effects of peretinoin administration on remodeled pulmonary artery media (2). The image in FIG. 16 was analyzed with Image J in the same manner as in FIG. 8 to calculate the medial well thickness. Data are shown as mean ± SEM (HySU 3 weeks: n = 5, HySU/ACR 3 weeks: n = 6, HySU 5 weeks: n = 4, HySU 3 weeks + HYSU/ACR 2 weeks: n = 4). . *p<0.05 (Mann-Whitney U-test) エコーによる肺高血圧モデルマウスへのペレチノイン投与の効果の確認。肺高血圧モデルマウス（PH群）と肺血圧モデル完成後にペレチノインを投与したマウス（ペレチノイン投与群）の心臓短軸断面のエコー（上図）とHE染色像（下図）を示す。Confirmation of the effect of administration of peretinoin to pulmonary hypertension model mice by echo. Echo (upper) and HE-stained images (lower) of heart short-axis cross-sections of pulmonary hypertension model mice (PH group) and mice to which peretinoin was administered after completion of the pulmonary blood pressure model (peretinoin-administered group) are shown.

本発明の第１の実施形態は、非環式レチノイドもしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む、肺血管リモデリング改善薬である。
ここで、「レチノイド」とは、ビタミンＡおよびその誘導体のことで、その構造的特徴から、環式レチノイドと非環式レチノイドに分類される。環式レチノイドとしては、前出のATRA（all trans retinoic acid）の他、9-シスレチノイン酸（アリトレチノイン）などを挙げることができる。
本発明の実施形態において、「非環式レチノイド」とは、その分子内に環構造を持たないレチノイドのことを意味する。「非環式レチノイド」としては、特に限定はしないが、例えば、ペレチノイン（CAS番号：81485-25-8）、ゲラニルゲラノイン酸、ジヒドロゲラニルゲラノイン酸（2, 3-ジヒドロゲラニルゲラノイン酸、4, 5-ジデヒドロ-10, 11-ジヒドロゲラニルゲラノイン酸および14, 15-ジヒドロゲラニルゲラノイン酸など）、テトラヒドロゲラニルゲラノイン酸などを挙げることができ、好ましくは、ペレチノインである。 A first embodiment of the present invention is a pulmonary vascular remodeling-improving agent comprising an acyclic retinoid or a salt thereof, or a solvate thereof.
Here, "retinoid" refers to vitamin A and its derivatives, which are classified into cyclic retinoids and acyclic retinoids according to their structural characteristics. Cyclic retinoids include ATRA (all trans retinoic acid) described above, 9-cis retinoic acid (alitretinoin), and the like.
In embodiments of the present invention, "acyclic retinoid" means a retinoid that does not have a ring structure in its molecule. Examples of "acyclic retinoids" include, but are not limited to, peretinoin (CAS number: 81485-25-8), geranylgeranoic acid, dihydrogeranylgeranoic acid (2,3-dihydrogeranylgeranoic acid, 4,5-didehydro-10,11-dihydrogeranylgeranoic acid and 14,15-dihydrogeranylgeranoic acid), tetrahydrogeranylgeranoic acid and the like, preferably peretinoin.

本発明の実施形態において、非環式レチノイドの塩を使用してもよい。非環式レチノイドの塩としては、薬学上許容される塩であればよく、例えば、酸性基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ－ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２－アミノ－２－メチル－１－プロパノール、エタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、Ｌ－グルカミン等のアミンの塩；またはリジン、δ－ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩などを挙げることができる。塩基性基が存在する場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩などを挙げることができる。 Salts of acyclic retinoids may be used in embodiments of the present invention. Salts of acyclic retinoids may be pharmaceutically acceptable salts. For example, when an acidic group is present, alkali metal and alkaline earth metal salts such as lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, etc. ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, dicyclohexylamine, tris(hydroxymethyl)aminomethane, N,N-bis(hydroxyethyl)piperazine, 2-amino-2-methyl-1-propanol, ethanolamine, N- Salts of amines such as methylglucamine and L-glucamine; and salts with basic amino acids such as lysine, δ-hydroxylysine and arginine. Salts of mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc. when basic groups are present; methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, propionate, tartaric acid , fumaric acid, maleic acid, malic acid, oxalic acid, succinic acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, cinnamic acid, lactic acid, glycolic acid, glucuronic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, salicylic acid, etc. salts; or salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.

また、本発明の実施形態においては、非環式レチノイドまたはその塩の溶媒和物を使用してもよい。溶媒和物を形成する溶媒としては、限定はしないが、例えば、水、薬学上許容される有機溶媒（例えば、エタノール、アセトン、酢酸エチルおよびヘキサン）などを挙げることができる。
非環式レチノイドおよびその塩ならびにそれらの溶媒和物は、公知の方法によって製造でき、例えば、ペレチノインについては、当業者であれば、特開昭56-140949号、WO2012/041949号などを参照し容易に製造することができる。また、本発明の実施においては、市販の非環式レチノイドを使用してもよい。 Solvates of acyclic retinoids or salts thereof may also be used in embodiments of the present invention. Solvents that form solvates include, but are not limited to, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as ethanol, acetone, ethyl acetate and hexane, and the like.
Acyclic retinoids, salts thereof, and solvates thereof can be produced by known methods. It can be manufactured easily. Commercially available acyclic retinoids may also be used in the practice of the present invention.

「肺血管リモデリング」とは、血管内皮細胞障害、血管異常攣縮、血管内皮細胞等のアポトーシス抵抗性、炎症細胞浸潤および外膜線維化などの様々な要因により、肺血管内皮細胞や肺血管平滑筋細胞が腫瘍と類似した細胞増殖性変化を呈し、肺血管壁の肥大、肥厚または線維化が引き起こされ、血管内腔の狭小化および／または閉塞が生じることをいう。
本実施形態における「改善薬」とは、肺血管リモデリングの進行を抑制する効果の他、リモデリング状態にある血管を元の状態あるいはそれに近い状態に戻す（リバースリモデリング：reverse remldeling）効果を有する薬剤のことである。 “Pulmonary vascular remodeling” is defined as the remodeling of pulmonary vascular endothelial cells and pulmonary vascular smoothness due to various factors such as vascular endothelial cell damage, vascular spasm, apoptosis resistance of vascular endothelial cells, inflammatory cell infiltration and adventitial fibrosis. It means that muscle cells exhibit cell proliferative changes similar to tumors, causing hypertrophy, thickening or fibrosis of pulmonary vascular walls, resulting in narrowing and/or obstruction of the vascular lumen.
The "improving drug" in the present embodiment has an effect of suppressing the progress of pulmonary vascular remodeling and an effect of returning blood vessels in a remodeling state to their original state or a state close thereto (reverse remldeling). It is a drug that has

本発明の第２の実施形態は、非環式レチノイドもしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む、肺高血圧の予防および／または治療のための医薬である。
本発明の第２の実施形態にかかる医薬は、肺血管リモデリングを抑制および／または回復させることで、肺高血圧の予防薬および／または治療薬としての薬効を有する。従って、本実施形態にかかる医薬が対象とする肺高血圧には、肺血管リモデリングを伴い、肺動脈圧の上昇をきたす疾患であればすべて含まれる。そのような肺高血圧としては、特に限定はしないが、例えば、突発性肺動脈性肺高血圧症、遺伝性肺動脈性肺高血圧症、薬物および毒物誘発性肺動脈性肺高血圧症、他の疾患（結合組織病、HIV感染症、門脈圧亢進症、先天性心疾患および住血吸虫症など）に関連する肺動脈性肺高血圧症などの肺動脈正肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患および／または肺毛細血管腫症、新生児遷延性肺高血圧症、左室収縮機能障害、左室拡張機能障害、弁膜症、先天性／後天性の左心流入路／流出路障害および先天性心筋症などの左心性疾患に伴う肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、拘束型と閉塞型の混合型を示すその他の呼吸器疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への慢性暴露、成長障害などに起因する肺疾患および／または低酸素血症による肺高血圧症、慢性血栓閉塞性肺高血圧症、血液疾患（慢性溶血性貧血、骨随増殖性疾患、脾摘出など）、全身疾患（サルコイドーシス、肺組織球増殖症、リンパ脈管筋腫症など）、代謝疾患（糖尿病、ゴーシェ病、甲状腺疾患）、その他の疾患（腫瘍閉塞、線維性縦隔洞炎、慢性腎不全、区域性肺高血圧症）などの原因不明の複合的要因による肺高血圧症、などを挙げることができる。 A second embodiment of the present invention is a medicament for preventing and/or treating pulmonary hypertension containing an acyclic retinoid or a salt thereof, or a solvate thereof.
The medicament according to the second embodiment of the present invention suppresses and/or restores pulmonary vascular remodeling, thereby having efficacy as a prophylactic and/or therapeutic agent for pulmonary hypertension. Therefore, pulmonary hypertension targeted by the pharmaceutical according to the present embodiment includes all diseases that are accompanied by pulmonary vascular remodeling and cause an increase in pulmonary artery pressure. Such pulmonary hypertension includes, but is not limited to, idiopathic pulmonary arterial hypertension, hereditary pulmonary arterial hypertension, drug- and toxin-induced pulmonary arterial hypertension, other diseases (connective tissue disease pulmonary arterial positive pulmonary hypertension, including pulmonary arterial hypertension, pulmonary veno-occlusive disease and/or pulmonary telangioma , neonatal persistent pulmonary hypertension, left ventricular systolic dysfunction, left ventricular diastolic dysfunction, valvular disease, congenital/acquired left heart inflow/outflow disorders and lungs associated with left heart disease such as congenital cardiomyopathy Hypertension, chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, other respiratory diseases showing a mixture of restrictive and obstructive types, sleep-disordered breathing, alveolar hypoventilation disorder, chronic high-altitude exposure, growth disorder, etc. pulmonary hypertension due to hypoxemia and/or pulmonary hypertension due to hypoxemia, chronic thromboobstructive pulmonary hypertension, blood disorders (chronic hemolytic anemia, osteoplasty, splenectomy, etc.), systemic diseases (sarcoidosis, pulmonary histiocytosis, lymphangioleiomyomatosis, etc.), metabolic diseases (diabetes, Gaucher disease, thyroid disease), other diseases (tumor obstruction, mediastinitis fibrosis, chronic renal failure, segmental pulmonary hypertension) Examples include pulmonary hypertension due to complex factors of unknown cause.

本発明の第２の実施形態は、非環式レチノイドもしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む医薬（以下「本発明の医薬」とも記載する）であり、好ましい非環式レチノイドはペレチノインである。本発明の医薬は、有効成分である非環式レチノイドもしくはその塩、またはそれらの溶媒和物自体を投与する形態でもよいが、一般的には、これらの有効成分の他、1または2以上の製剤用添加物を含む医薬組成物（以下「本発明の医薬組成物」とも記載する）の形態で投与することが望ましい。また、本発明の実施形態にかかる医薬組成物中には、公知の他の薬剤を併せて配合してもよい。 A second embodiment of the present invention is a medicament containing an acyclic retinoid, a salt thereof, or a solvate thereof (hereinafter also referred to as "the medicament of the present invention"), and the preferred acyclic retinoid is peretinoin. be. The medicament of the present invention may be in the form of administering an acyclic retinoid, a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, but generally, in addition to these active ingredients, one or more It is desirable to administer in the form of a pharmaceutical composition containing pharmaceutical additives (hereinafter also referred to as "pharmaceutical composition of the present invention"). In addition, the pharmaceutical composition according to the embodiment of the present invention may be blended with other known drugs.

本発明の医薬または医薬組成物は、経口または非経口用の剤型であってもよく、特に限定はしないが、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤または注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な溶媒に溶解または懸濁するものであってもよい。また、錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の抗体またはその機能的断片を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。 The medicament or pharmaceutical composition of the present invention may be in an oral or parenteral dosage form, and is not particularly limited. agents, ointments, creams, gels, patches, inhalants, injections, and the like. These formulations are prepared according to a conventional method. Liquid formulations may be dissolved or suspended in water or other suitable solvents at the time of use. Moreover, tablets and granules may be coated by a well-known method. Injections are prepared by dissolving the antibody of the present invention or functional fragments thereof in water. agents may be added.

本発明の医薬または医薬組成物の製造に用いられる製剤用添加物の種類、有効成分に対する製剤用添加物の割合、あるいは、医薬または医薬組成物の製造方法は、その形態に応じて当業者が適宜選択することが可能である。製剤用添加物としては無機または有機物質、あるいは、固体または液体の物質を用いることができ、一般的には、有効成分重量に対して、例えば、0.1重量％～99.9重量％、1重量％～95.0重量％、または1重量％～90.0重量％の間で配合することができる。具体的には、製剤用添加物の例として乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、蔗糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカーボン、非イオン性界面活性剤、プロピレングルコールまたは水等が挙げられる。 A person skilled in the art can determine the type of pharmaceutical additive used in the production of the pharmaceutical or pharmaceutical composition of the present invention, the ratio of the pharmaceutical additive to the active ingredient, or the method of producing the pharmaceutical or pharmaceutical composition, depending on the form. It can be selected as appropriate. As additives for formulations, inorganic or organic substances, or solid or liquid substances can be used. It can be blended at 95.0% by weight, or between 1% and 90.0% by weight. Specifically, examples of pharmaceutical additives include lactose, glucose, mannitol, dextrin, cyclodextrin, starch, sucrose, magnesium aluminometasilicate, synthetic aluminum silicate, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, and calcium carboxymethylcellulose. , ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, veegum, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, Sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glycerin ester, refined lanolin, glycerogelatin, polysorbate, macrogol, vegetable oil, wax, liquid paraffin, white petrolatum, fluorocarbon, nonionic surfactant, propylene glycol or water.

経口投与用の固形製剤を製造するには、有効成分と賦形剤成分、例えば、乳糖、澱粉、結晶セルロース、乳酸カルシウムまたは無水ケイ酸などと混合して散剤とするか、さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロースまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤などを加えて湿式または乾式造粒して顆粒剤とする。錠剤を製造するには、これらの散剤及び顆粒剤をそのまま、あるいは、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい。これらの顆粒または錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸－メタクリル酸メチルポリマーなどの腸溶剤基剤で被覆して腸溶剤製剤、あるいは、エチルセルロース、カルナウバロウまたは硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造するには、散剤または顆粒剤を硬カプセルに充填するか、有効成分をそのまま、あるいは、グリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油またはオリーブ油などに溶解した後ゼラチンで被覆し軟カプセルとすることができる。 In order to produce a solid preparation for oral administration, the active ingredient is mixed with excipients such as lactose, starch, crystalline cellulose, calcium lactate or silicic anhydride to form a powder, or if necessary A binder such as sucrose, hydroxypropyl cellulose or polyvinylpyrrolidone, and a disintegrant such as carboxymethyl cellulose or carboxymethyl cellulose calcium are added and wet or dry granulated to form granules. For producing tablets, these powders and granules may be tableted as they are or after adding a lubricant such as magnesium stearate or talc. These granules or tablets are coated with an enteric base such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate, methacrylic acid-methyl methacrylate polymer to form an enteric preparation, or ethylcellulose, carnauba wax or hydrogenated oil to form a sustained release preparation. You can also To manufacture capsules, hard capsules are filled with powders or granules, or active ingredients are dissolved in glycerin, polyethylene glycol, sesame oil, olive oil, etc. and then coated with gelatin to form soft capsules. be able to.

注射剤を製造するには、有効成分を必要に応じて、塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸、ナトリウム、リン酸一水素ナトリウムまたはリン酸二水素ナトリウムなどのｐＨ調整剤、塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの等張化剤と共に注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに充填するか、さらに、マンニトール、デキストリン、シクロデキストリンまたはゼラチンなどを加えて真空凍結乾燥し、用事溶解型の注射剤としてもよい。また、有効成分にレチシン、ポリソルベート80またはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化させ、注射剤用乳剤とすることもできる。 For the production of injections, the active ingredient may be mixed with hydrochloric acid, sodium hydroxide, lactose, lactic acid, sodium, pH adjusters such as sodium monohydrogen phosphate or sodium dihydrogen phosphate, sodium chloride or glucose, if necessary. Dissolve in distilled water for injection with a tonicity agent, filter aseptically and fill in an ampoule, or further add mannitol, dextrin, cyclodextrin or gelatin and lyophilize in a vacuum to prepare a dissolution type injection for use. good too. Alternatively, lecithin, polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, or the like may be added to the active ingredient and emulsified in water to prepare an emulsion for injection.

直腸投与剤を製造するには、有効成分をカカオ脂、脂肪酸のトリ、ジおよびモノグリセリドまたはポリエチレングリコールなどの座剤用基材と共に加湿して溶解し、型に流し込んで冷却するか、有効成分をポリエチレングリコールまたは大豆油などに溶解した後、ゼラチン膜で被覆すればよい。 For the preparation of rectal formulations, the active ingredient is dissolved by moistening with a suppository base such as cocoa butter, tri-, di- and monoglycerides of fatty acids or polyethylene glycol, poured into molds and allowed to cool, or the active ingredient is extruded. It may be dissolved in polyethylene glycol, soybean oil, or the like, and then coated with a gelatin film.

本発明の実施形態にかかる医薬または医薬組成物の投与量および投与回数は特に限定されず、治療対象疾患の悪化・進展の防止および／または治療の目的、疾患の種類、患者の体重や年齢などの条件に応じて、医師または薬剤師の判断により適宜選択することが可能である。
一般的には、経口投与における成人1日あたりの投与量は0.01～1,000 mg（有効成分重量）程度であり、1日1回または数回に分けて、あるいは数日ごとに投与することができる。注射剤として用いる場合には、成人に対して1日量0.001～100ｍｇ（有効成分重量）を連続投与または間欠投与することが望ましい。 The dosage and administration frequency of the pharmaceutical or pharmaceutical composition according to the embodiment of the present invention are not particularly limited, and the purpose of treatment, prevention of deterioration / progression of the disease to be treated, type of disease, patient's weight and age, etc. It can be selected as appropriate according to the judgment of a doctor or pharmacist, depending on the conditions.
In general, the daily oral dosage for adults is about 0.01 to 1,000 mg (weight of active ingredient), and it can be administered once a day, divided into several times, or every few days. . When used as an injection, it is desirable to administer 0.001 to 100 mg (active ingredient weight) per day for adults continuously or intermittently.

本発明の実施形態にかかる医薬または医薬組成物は、植込錠またはマイクロカプセルに封入された送達システムなどの徐放性製剤として、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。そのような担体として、エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの、生物分解性および生物適合性ポリマーを用いることができる。このような材料は、当業者によって容易に調製することができる。また、リポソームの懸濁液も薬学上許容される担体として使用することができる。リポソームは、限定はしないが、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびPEG誘導ホスファチジルエタノール（PEG-PE）を含む脂質組成物として、使用に適するサイズになるように、適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、逆相蒸発法によって精製することができる。 A medicament or pharmaceutical composition according to an embodiment of the present invention is prepared as a sustained release formulation, such as an implant or microencapsulated delivery system, using a carrier capable of preventing immediate elimination from the body. can do. Biodegradable and biocompatible polymers can be used as such carriers, such as ethylene vinyl acetate, polyanhydrides, polyglycolic acid, collagen, polyorthoesters, and polylactic acid. Such materials can be readily prepared by those skilled in the art. Liposomal suspensions can also be used as pharmaceutically acceptable carriers. Liposomes are prepared through filters of suitable pore size to a suitable size for use as a lipid composition containing, but not limited to, phosphatidylcholine, cholesterol and PEG-derived phosphatidylethanol (PEG-PE), followed by reverse-phase evaporation. can be refined by

本発明の実施形態にかかる医薬または医薬組成物は、投与方法等の説明書と共にキットの形態で提供してもよい。キット中に含まれる医薬または医薬組成物は、有効成分の活性を長期間有効に持続し、剤等が容器内側に吸着することなく、また、構成成分を変質させることのない材質で製造された容器により供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガスのような中性で不反応性を示すガスの存在下で封入されたバッファーなどを含んでもよい。
また、本キットの使用説明は、紙などに印刷されたものであっても、CD-ROMまたはDVD-ROMなどの電磁的に読み取り可能な媒体に保存され、供給されてもよい。 A drug or pharmaceutical composition according to an embodiment of the present invention may be provided in the form of a kit together with an instruction such as an administration method. The drug or pharmaceutical composition contained in the kit is manufactured from a material that effectively maintains the activity of the active ingredient for a long period of time, does not allow agents to adhere to the inside of the container, and does not alter the quality of the constituent ingredients. Supplied by container. For example, a sealed glass ampoule may contain a buffer or the like sealed in the presence of a neutral, non-reactive gas such as nitrogen gas.
In addition, the instructions for use of the kit may be printed on paper or the like, or may be stored and supplied on an electromagnetically readable medium such as a CD-ROM or DVD-ROM.

本発明の第３の実施形態は、本発明の医薬または医薬組成物を患者に投与することを含む、肺高血圧の予防および／または治療方法である。
ここで「治療」とは、すでに肺高血圧を発症した患者において、その病態の進行および悪化を阻止または緩和することを意味し、これによって肺高血圧の進行および悪化を阻止または緩和することを目的とする処置のことである。
また、「予防」とは、肺高血圧を発症するおそれがある患者について、その発症を予め阻止することを意味し、これによって肺高血圧の発症を予め阻止することを目的とする処置のことである。 A third embodiment of the present invention is a method for preventing and/or treating pulmonary hypertension, comprising administering the medicament or pharmaceutical composition of the present invention to a patient.
The term "treatment" as used herein means preventing or alleviating the progression and exacerbation of pulmonary hypertension in patients who have already developed pulmonary hypertension. It is the action to take.
In addition, "prevention" means to prevent the onset of pulmonary hypertension in advance in a patient who is likely to develop pulmonary hypertension, and is a treatment aimed at preventing the onset of pulmonary hypertension in advance. .

本明細書が英語に翻訳されて、単数形の「a」、「an」、および「the」の単語が含まれる場合、文脈から明らかにそうでないことが示されていない限り、単数のみならず複数のものも含むものとする。
以下に実施例を示してさらに本発明の説明を行うが、本実施例は、あくまでも本発明の実施形態の例示にすぎず、本発明の範囲を限定するものではない。 Where this specification has been translated into English and contains the words "a", "an" and "the" in the singular, unless the context clearly indicates otherwise, the singular as well as the singular It also includes multiple items.
EXAMPLES The present invention will be further described below with reference to Examples, but these Examples are merely illustrations of embodiments of the present invention and do not limit the scope of the present invention.

１．ペレチノインによるマウス肺高血圧の進行抑制効果の検討
１－１．肺高血圧モデルマウス
低酸素負荷状態でVEGFR拮抗薬を投与して飼育した肺高血圧モデルマウス（肺動脈性肺高血圧モデルマウス）を使用してペレチノインの効果を検討した。
肺高血圧モデルマウスとして、8週齢のオスのC57B6/6Jマウスに、SU5416（AdooQ-BioScience社：#A1243）を一回投与量20mg/kgで、1週間毎に3回腹腔内投与しながら、低酸素チャンバー（8.5% 酸素濃度）内で3週間飼育したものを用いた。初回のSU5416投与から3週間後に各種測定等を行った。肺高血圧モデルマウスのPH（肺高血圧）群は通常餌で飼育し、ペレチノイン投与群は、初回のSU5416投与時からペレチノイン0.06重量%含む餌で飼育した。また、対照群は、SU5416の投与はせずに、通常餌で通常の飼育環境（21% 酸素濃度）で飼育した。 1. Investigation of the inhibitory effect of peretinoin on the progression of pulmonary hypertension in mice 1-1. Pulmonary Hypertension Model Mouse The effect of peretinoin was examined using a pulmonary hypertension model mouse (pulmonary arterial hypertension model mouse) bred with a VEGFR antagonist under hypoxic conditions.
As a pulmonary hypertension model mouse, SU5416 (AdooQ-BioScience: #A1243) was administered intraperitoneally three times every week to 8-week-old male C57B6/6J mice at a dose of 20 mg/kg. The mice were raised in a hypoxic chamber (8.5% oxygen concentration) for 3 weeks. Three weeks after the first administration of SU5416, various measurements were performed. A PH (pulmonary hypertension) group of pulmonary hypertension model mice was fed with a normal diet, and a peretinoin-administered group was fed with a diet containing 0.06% by weight of peretinoin from the first administration of SU5416. In addition, the control group was fed with a normal diet in a normal breeding environment (21% oxygen concentration) without administration of SU5416.

１－２．エコー測定
vevo 2100（フジフィルムビジュアルソニック社）を用いて、パルスドップラー法で右室流出路の拍出波形を計測し、PAT（Pulmonary Accelation Time；心拍出開始から最高流速に到達するまでの時間）とET（Ejection Time；拍出時間）を測定した（図１）。
PH群と比較してペレチノイン投与群では、PAT、PAT/ET共に長くなっていた。PAT/ETは肺動脈圧と相関する（PAT/ETが短ければ肺動脈圧が高い）ことから、ペレチノインは、肺動脈圧を低下させると考えられる。 1-2. echo measurement
Using vevo 2100 (Fuji Film Visual Sonic), the pulse Doppler method was used to measure the ejection waveform of the right ventricular outflow tract. ET (Ejection Time) was measured (Fig. 1).
Both PAT and PAT/ET were longer in the peretinoin-administered group than in the PH group. PAT/ET correlates with pulmonary artery pressure (shorter PAT/ET indicates higher pulmonary artery pressure), suggesting that peretinoin lowers pulmonary artery pressure.

１－３．コンダクタンスカテーテルを用いた肺動脈圧および右心室機能の測定
肺高血圧モデルマウスの肺動脈圧、右心室機能等を調べるために、コンダクタンスカテーテル（PVR 839およびPVR 1035；MPVS-Ultra圧容積システム；Millar Instruments社）を用いて、圧・容量曲線（PV loop）の分析を行った。測定は、Am J Physiol Heart Circ Physiol 301: H2198-H2206, 2011に記載の方法に準じて行った。
PV loopにおいてPH群では右室圧上昇と心拍出量の低下を示していたが、ペレチノイン投与群では右室圧の低下と心拍出量が改善しており、対照群の曲線にかなり類似していることが確認できた（図２）。
RVSP（right ventricular systolic pressure：右室収縮期圧）は、おおよそ肺動脈収縮期圧と同値であるが、ペレチノイン投与により、有意に低下した（図３、RVSP）。また、 RV/IVS+LVは、RV（right venticule：右心室）とIVS（interventricular septum：心室中隔）＋LV（left venticule：左室）の重量比で、右室重量を反映し右心不全では高値となるが、ペレチノイン投与によりこの値が有意に低下した（図３、RV/VS+LV）。
なお、HR（heart rate：心拍数）とBW（body weight：体重）は、対照群、PH群およびペレチノイン投与群の間で有意差はなかった。
以上の結果から、肺動脈収縮期圧と右室重量の改善が確認できた。 1-3. Measurement of pulmonary artery pressure and right ventricular function using conductance catheter Conductance catheters (PVR 839 and PVR 1035; MPVS-Ultra pressure-volume system; Millar Instruments) were used to examine pulmonary artery pressure, right ventricular function, etc. in pulmonary hypertension model mice. was used to analyze the pressure-volume curve (PV loop). The measurement was performed according to the method described in Am J Physiol Heart Circ Physiol 301: H2198-H2206, 2011.
In the PV loop, the PH group showed an increase in right ventricular pressure and a decrease in cardiac output, but the peretinoin-administered group showed an improvement in the decrease in right ventricular pressure and cardiac output, which is quite similar to the curve in the control group. (Fig. 2).
RVSP (right ventricular systolic pressure: right ventricular systolic pressure) was approximately the same as the pulmonary artery systolic pressure, but was significantly reduced by peretinoin administration (Fig. 3, RVSP). RV/IVS+LV is the weight ratio of RV (right venticule) to IVS (interventricular septum) + LV (left ventricular), reflecting the weight of the right ventricle, and is high in right heart failure. However, administration of peretinoin significantly decreased this value (Fig. 3, RV/VS+LV).
There was no significant difference in HR (heart rate) and BW (body weight) among the control group, PH group and peretinoin administration group.
These results confirmed improvement in pulmonary artery systolic pressure and right ventricular weight.

また、ペレチノイン投与により、CO（cardiac output：心拍出量）とSV（stroke volume：一回拍出量）は、上昇し（図４、COおよびSV）、Ea（arterial elastance：肺血管抵抗）は低下した。RVEF（right ventricular ejection fraction：右室駆出率）もペレチノインの投与により上昇し、収縮能力の改善が認められた（図５）。RVEDV（right ventricular end-diastolic volume：右室拡張末期容積）についても、ペレチノイン投与により低下した（図４、RVEDV）。
以上の結果から、心拍出量と右室後負荷の改善が確認できた。 In addition, peretinoin administration increased CO (cardiac output) and SV (stroke volume) (Figure 4, CO and SV) and Ea (arterial elastance: pulmonary vascular resistance). decreased. RVEF (right ventricular ejection fraction) was also increased by administration of peretinoin, and an improvement in contractility was observed (Fig. 5). RVEDV (right ventricular end-diastolic volume) was also reduced by peretinoin administration (Fig. 4, RVEDV).
These results confirmed improvement in cardiac output and right ventricular afterload.

肺血管抵抗の変動について検討した。C57B6/6J（野生型）マウスに、肺高血圧に従来使用されている肺血管拡張薬であるエポプロステノール（epoprostenol）とペレチノイン（pretinoin）を投与し（各薬剤の投与時点を矢印で示す）、右心室内圧の変動（図６、上の波形）と心拍出量（図６、下の波形）を検討した。その結果、エポプロステノール開始に伴い右室内圧低下がみられた。エポプロステノールの投与を中止したのち、ペレチノイン投与開始したところ、血圧がbase lineにまで回復した。右室内圧は血管抵抗と心拍出量によって規定されるが、心拍出量は不変であったことから、各薬剤の投与により、血管抵抗が変化した結果、圧が変化したものと考えられる。実際に、薬剤投与直後の血管抵抗（Ea）を計算しても、血管抵抗は、エポプロステノールで低下するのに対し、ペレチノインでは低下しないことが確認できた。
以上の結果から、ペレチノインの投与では、急性期の肺血管の拡張を惹起しないことから、従来の肺血管拡張剤投与に伴う副作用の発症を回避できるものと考えられる。 We investigated changes in pulmonary vascular resistance. C57B6/6J (wild-type) mice were treated with epoprostenol and pretinoin, pulmonary vasodilators traditionally used for pulmonary hypertension (time points of administration of each drug are indicated by arrows). Changes in right ventricular pressure (Fig. 6, upper waveform) and cardiac output (Fig. 6, lower waveform) were examined. As a result, the right ventricular pressure decreased with the initiation of epoprostenol. After stopping epoprostenol and starting peretinoin, blood pressure returned to baseline. Right ventricular pressure is determined by vascular resistance and cardiac output, but since cardiac output was unchanged, it is thought that the pressure changed as a result of changes in vascular resistance due to the administration of each drug. . In fact, even when the vascular resistance (Ea) immediately after drug administration was calculated, it was confirmed that epoprostenol decreased vascular resistance, but peretinoin did not.
From the above results, administration of peretinoin does not induce pulmonary vasodilation in the acute phase, and thus it is considered possible to avoid the occurrence of side effects associated with administration of conventional pulmonary vasodilators.

１－４．組織学的検討
吸入麻酔により深鎮静を得たマウスの気管内に1％ホルマリンを投与し、20cmの圧をかけ肺を拡張させた後に10％ホルマリンにより一晩固定し、その後パラフィン包埋した組織標本を用い、Elastica Van Gieson (EVG) 染色を行なった（図７）。解析はImage Jを用い、Medial wll thickness（肺動脈中膜の厚さ）、% wall thickness（肺動脈の外径に対する中膜の厚さの割合）およびMedial thickness index（中膜の厚さの指標：大きいほど厚い）を算出した（図８）。図７および図８によりペレチノインは肺動脈中膜の肥厚を改善することが確認できた。
次に、対照群、PH群およびペレチノイン投与群のマウスの肺動脈由来の組織切片を、α-Actin抗体(1A4): sc-32251（santa cluz）で染色した。染色は、VECTOR M.O.M Immunodetection Peroxidase Kit 使用して行った。
図９から、肺動脈中膜の平滑筋細胞（αSMA陽性細胞）の減少が確認され、ペレチノイン投与により、平滑筋細胞の増殖が抑制されたことが示唆された。 1-4. Histological examination 1% formalin was injected into the trachea of deeply sedated mice by inhalation anesthesia, 20 cm pressure was applied to expand the lungs, fixed overnight in 10% formalin, and then paraffin-embedded tissues. The specimen was subjected to Elastica Van Gieson (EVG) staining (Fig. 7). Image J was used for analysis, and medial wall thickness (pulmonary artery media thickness), % wall thickness (ratio of media thickness to outer diameter of pulmonary artery), and medial thickness index (index of medial thickness: large thickness) was calculated (Fig. 8). From Figures 7 and 8, it was confirmed that peretinoin improved the thickening of the media of the pulmonary artery.
Next, tissue sections from the pulmonary arteries of mice in the control group, PH group and peretinoin-administered group were stained with α-Actin antibody (1A4): sc-32251 (santa cluz). Staining was performed using the VECTOR MOM Immunodetection Peroxidase Kit.
Fig. 9 confirmed a decrease in smooth muscle cells (αSMA-positive cells) in the media of the pulmonary artery, suggesting that administration of peretinoin inhibited proliferation of smooth muscle cells.

１－５．肺血管リモデリングに関連する遺伝子の発現への影響
肺血管リモデリングに伴う、炎症、外膜線維化、アポトーシス抵抗性に関与する遺伝子の発現が、ペレチノイン投与によりどのような影響を受けるか検討した。
肺組織から抽出した総RNAをテンプレートにして、qRT-PCRを行い、IL-6（炎症関連サイトカイン遺伝子）、ET1（線維化に関与する遺伝子）、survivin140（アポトーシス抵抗性遺伝子）およびTGFβ（肺高血圧では発現が増加し、それが異常増殖の原因の１つとなっている遺伝子）の発現を調べた。用いたプライマーを以下に示す。
・IL-6の増幅
Il6 forward：GATGGATGCTACCAAACTGGAT（配列番号１）
Il6 Reverse：CCAGGTAGCTATGGTACTCCAGA（配列番号２）
・ET1の増幅
ET-1 forward：CAAGGAGCTCCAGAAACAGC（配列番号３）
ET-1 Reverse：TCTGCACTCCATTCTCAGCTC（配列番号４）
・Survivin140の増幅
Survivin140 forward：TGGACAGACAGAGAGCCAAG（配列番号５）
Survivin140 Reverse：AGTTCTTGAAGGTGGCGATG（配列番号６）
・TGFβの増幅
Tgfb1 forward：GCAACATGTGGAACTCTACCAGAA（配列番号７）
Tgfb1 Reverse：GACGTCAAAAGACAGCCACTCA（配列番号８）
その結果、図１０に示すように、PH群で発現が上昇したIL6、ET1、survivin140およびTGFβは、ペレチノイン投与により、対照群の各遺伝子発現レベルにまで低下した。 1-5. Effect on the expression of genes related to pulmonary vascular remodeling We investigated how the expression of genes involved in inflammation, adventitial fibrosis, and apoptosis resistance associated with pulmonary vascular remodeling would be affected by peretinoin administration. .
Using total RNA extracted from lung tissue as a template, qRT-PCR was performed to detect IL-6 (inflammatory cytokine gene), ET1 (fibrosis-related gene), survivin140 (apoptosis resistance gene) and TGFβ (pulmonary hypertension). , the expression of the gene whose expression is increased and which is one of the causes of abnormal growth) was examined. The primers used are shown below.
・Amplification of IL-6
Il6 forward: GATGGATGCTACCAAACTGGAT (sequence number 1)
Il6 Reverse: CCAGGTAGCTATGGTACTCCAGA (SEQ ID NO: 2)
・Amplification of ET1
ET-1 forward: CAAGGAGCTCCAGAAACAGC (sequence number 3)
ET-1 Reverse: TTCTGCACTCCATTCTCAGCTC (SEQ ID NO: 4)
・Amplification of Survivin140
Survivin140 forward: TGGACAGACAGAGAGCCAAG (SEQ ID NO: 5)
Survivin140 Reverse: AGTTCTTGAAGGTGGCGATG (SEQ ID NO: 6)
・Amplification of TGFβ
Tgfb1 forward: GCAACATGTGGAACTCTACCAGAA (sequence number 7)
Tgfb1 Reverse: GACGTCAAAAGACAGCCACTCA (SEQ ID NO: 8)
As a result, as shown in FIG. 10, IL6, ET1, survivin140 and TGFβ, whose expression was increased in the PH group, decreased to the level of each gene in the control group by administration of peretinoin.

また、肺血管中膜および外膜の構成要素でありαSMAおよびFn（フィブロネクチン）遺伝子についてもその発現を調べた。qRT-PCRに用いたプライマーは以下の通りである。
・αSMAの増幅
aSMA forward：GGCATCCACGAAACCACCTA（配列番号９）
aSMA reverse：CACGAGTAACAAATCAAAGC（配列番号１０）
・Fnの増幅
Fn forward：ATGTGGACCCCTCCTGATAGT（配列番号１１）
Fn Reverse：GCCCAGTGATTTCAGCAAAGG（配列番号１２）
その結果、PH群において上昇したαSMAおよびFnの発現が、ペレチノイン投与により、両者共に低下することが確認された（図１１）。
以上の結果から、ペレチノインは、肺血管の炎症、線維化、アポトーシス耐性などを改善し、肺血管外膜および中膜のリモデリングを抑制する効果を有することが示唆された。 We also examined the expression of αSMA and Fn (fibronectin) genes, which are components of the pulmonary vascular media and adventitia. The primers used for qRT-PCR are as follows.
・Amplification of αSMA
aSMA forward: GGCATCCACGAAACCACCTA (sequence number 9)
aSMA reverse: CACGAGTAACAAATCAAAGC (SEQ ID NO: 10)
・Amplification of Fn
Fn forward: ATGTGGACCCCTCCTGATAGT (sequence number 11)
Fn Reverse: GCCCAGTGATTTCAGCAAAGG (SEQ ID NO: 12)
As a result, it was confirmed that the expression of αSMA and Fn, which were elevated in the PH group, both decreased by administration of peretinoin (Fig. 11).
These results suggest that peretinoin improves pulmonary vascular inflammation, fibrosis, resistance to apoptosis, etc., and has the effect of suppressing remodeling of the pulmonary adventitia and media.

２．環式レチノイドのATRAとの比較
２－１．ATRAの投与量
環式レチノイドであるATRAの肺血管リモデリングに対する効果について、ペレチノインと比較して、検討を行った。
比較実験には、前述の肺高血圧モデルマウス（肺動脈性肺高血圧モデルマウス）を使用した。既報（Kadaら, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 27:1535-1541 2007）によると、ペレチノイン100mg/kg投与とATRA10mg/kgは、レチノイドとして同等の力価であることから、マウスの粉末餌に、ペレチノインとATRAを、各々、投与量100mg/kgおよび10mg/ml混入し、摂取させた。なお、ATRA100mg/kg/day含有餌をマウスに食べさせたところ、2週間で全例死亡した。 2. Comparison of cyclic retinoids with ATRA 2-1. Dosage of ATRA The effect of ATRA, a cyclic retinoid, on pulmonary vascular remodeling was investigated in comparison with peretinoin.
For comparative experiments, the above-mentioned pulmonary hypertension model mouse (pulmonary arterial hypertension model mouse) was used. According to a previous report (Kada et al., Arterioscler Thromb Vasc Biol. 27:1535-1541 2007), administration of peretinoin at 100 mg/kg and ATRA at 10 mg/kg had equivalent potencies as retinoids. ATRA was mixed in doses of 100 mg/kg and 10 mg/ml, respectively, and fed. When the mice were fed diet containing 100mg/kg/day of ATRA, all mice died within 2 weeks.

２－２．ATRAの投与による肺血管および心臓動態への影響の検討
コンダクタンスカテーテルにより、CO、RVSP、EaおよびRV/IVS+LVを測定した。その結果、ペレチノイン投与群では全ての機能について改善がみられたのに対し、ATRA投与群ではほとんど効果を示さなかった（図１２）。また、EF（ejection fraction：駆出率）についても、ATRA投与群では改善が見られなかった（図１３）。
以上の結果から、ペレチノインの投与では、測定した全ての項目について改善が見られるのに対し、ATRAの投与では、ほとんど効果がないことが分かった。 2-2. Investigation of the effect of ATRA administration on pulmonary vasculature and cardiodynamics CO, RVSP, Ea and RV/IVS+LV were measured using a conductance catheter. As a result, the peretinoin-administered group showed improvement in all functions, while the ATRA-administered group showed almost no effect (Fig. 12). In addition, no improvement in EF (ejection fraction) was observed in the ATRA-administered group (Fig. 13).
From the above results, it was found that administration of peretinoin showed improvement in all measured items, while administration of ATRA had almost no effect.

３．リモデリングした肺血管に対する、ペレチノインのリバースリモデリング効果の検討
上記１．では、モデルマウスを用いて、肺血管リモデリンの進行と同時にペレチノインを投与した場合、肺高血圧症の進行が有効に抑制されることを示した。
次に、肺血管リモデリングがすでに生じているモデルマウスにペレチノインを投与（すなわち、肺高血圧症モデルマウスを作成したのち、当該モデルマウスに投与する。）した場合、リモデリングした肺血管を改善させることができるかどうか検討した。
３－１．肺高血圧モデルマウス
8週齢のオスのC57B6/6Jマウスに、SU5416を投与量20mg/kgで、1週間毎に3回腹腔内投与しながら、低酸素チャンバー（8.5% 酸素濃度）内で3週間飼育し、肺高血圧マウスを作成した。この間、ペレチノインを含まない通常餌で飼育した。作成した肺高血圧マウスをペレチノイン0.06重量パーセント含有食群と通常食継続群の2群に分け、継続して低酸素チャンバーでの飼育かつ週に一回のSU5416投与を2週間行い、その後（初回SU5416投与から5週後）に各種測定を行った。対照群は、SU5416の投与はせずに、通常餌で通常の飼育環境（21% 酸素濃度）で飼育した。 3. Investigation of reverse remodeling effect of peretinoin on remodeled pulmonary vessels 1 above. used a mouse model to demonstrate that administration of peretinoin at the same time as the progression of pulmonary remodelin effectively inhibited the progression of pulmonary hypertension.
Next, when peretinoin is administered to a model mouse in which pulmonary vascular remodeling has already occurred (that is, after creating a pulmonary hypertension model mouse, administering to the model mouse), the remodeled pulmonary vessels are improved. I considered whether it was possible.
3-1. pulmonary hypertension model mouse
Eight-week-old male C57B6/6J mice were fed SU5416 intraperitoneally at a dose of 20 mg/kg three times weekly in a hypoxic chamber (8.5% oxygen concentration) for 3 weeks. Hypertensive mice were created. During this period, the mice were fed with a normal diet containing no peretinoin. The mice with pulmonary hypertension were divided into two groups: a diet group containing 0.06% by weight of peretinoin and a continuous diet group. 5 weeks after administration), various measurements were performed. The control group was fed with a normal diet in a normal rearing environment (21% oxygen concentration) without administration of SU5416.

３－２．コンダクタンスカテーテルを用いた測定
肺血管がリモデリングされた状態にある、肺高血圧モデルマウスにペレチノインを投与すると、RVEDV、EaおよびPmax（RVSPと同義で、右室最大圧のこと）は有意差を持って低下し、また、RV/IVS+LVについても有意差はないものの、低下の傾向を示した（図１４）。
また、肺血管抵抗の増大により代償的に上昇していたEmax（maximum elastance：心室収縮期末最大エラスタンス、収縮の指標の一つ）が有意に低下し、低下していたEFが有意に上昇した（図１５）。
以上の結果から、肺血管リモデリングがすでに生じている状態でペレチノインを投与した場合においても、肺高血圧が改善することが分かった。 3-2. Measurement using a conductance catheter When peretinoin was administered to pulmonary hypertension model mice in which the pulmonary vessels were remodeled, RVEDV, Ea and Pmax (synonymous with RVSP, which is the maximum right ventricular pressure) showed significant differences. In addition, although there was no significant difference in RV/IVS+LV, a downward trend was shown (Fig. 14).
In addition, Emax (maximum elastance: maximum elastance at the end of ventricular systole, one of the indices of contraction), which increased compensatory due to increased pulmonary vascular resistance, significantly decreased, and EF, which had decreased, increased significantly. (Fig. 15).
From the above results, it was found that pulmonary hypertension improved even when peretinoin was administered in a state in which pulmonary vascular remodeling had already occurred.

３－３．組織学的検討
ペレチノインがリバースリモデリング効果を示すことをさらに確認する為に組織学的検討を行なった。検体採取、染色に関しては上記１－４に記載の方法で行った。EVG染色で肺動脈中膜肥厚の改善が確認され、ペレチノイン投与によりリバースリモデリングが得られることがされた（図１６および図１７の「HYSU 3 weeks + Hysu/ACR 2 weeks」）。 3-3. Histological Examination To further confirm that peretinoin exhibits a reverse remodeling effect, a histological examination was performed. Specimen collection and staining were carried out by the method described in 1-4 above. Improvement of pulmonary artery media thickness was confirmed by EVG staining, and reverse remodeling was obtained by administration of peretinoin (“HYSU 3 weeks + Hysu/ACR 2 weeks” in FIGS. 16 and 17).

３－４．エコー測定
肺高血圧モデルマウス（PH群）と肺血圧リモデリングが生じた後にペレチノインを投与したマウス（ペレチノイン投与群）の心臓短軸断面のエコー（図１８上図）とHE染色像（図１８下図）を確認した。図１７から、肺高血圧モデルマウスの拡大した右心（図１８Ａ）が、ペレチノイン投与によって、縮小したことが分かった（図１８Ｂ）。 3-4. Echo measurement Echo (Fig. 18, upper) and HE-stained images (Fig. 18, lower) of cardiac short-axis cross-sections of pulmonary hypertension model mice (PH group) and mice to which peretinoin was administered after pulmonary blood pressure remodeling (peretinoin-administered group). )It was confirmed. From Figure 17, it was found that the enlarged right heart of the pulmonary hypertension model mouse (Figure 18A) was reduced by administration of peretinoin (Figure 18B).

以上の結果から、すでに肺血管リモデリングが生じている肺高血圧に対しても、ペレチノインは効果を示すことを確認できた。 From the above results, it was confirmed that peretinoin is also effective against pulmonary hypertension in which pulmonary vascular remodeling has already occurred.

本発明は、ペレチノインなどの非環式レチノイドを含有する肺高血圧の予防または治療薬を提供する。本発明にかかる医薬は、既存の医薬によって生じ得る副作用を低減させ、これまでにない治療効果を発揮するものである。従って、本発明は、医療分野における利用が大いに期待される。 The present invention provides prophylactic or therapeutic agents for pulmonary hypertension containing acyclic retinoids such as peretinoin. The medicament according to the present invention reduces side effects that may be caused by existing medicaments, and exhibits unprecedented therapeutic effects. Therefore, the present invention is highly expected to be used in the medical field.

Claims

ペレチノインもしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む、肺血管リモデリング改善薬。 A pulmonary vascular remodeling improving drug containing peretinoin or a salt thereof, or a solvate thereof.

ペレチノインもしくはその塩、またはそれらの溶媒和物を含む、肺高血圧の予防および／または治療のための医薬。 A medicament for the prevention and/or treatment of pulmonary hypertension, containing peretinoin or a salt thereof, or a solvate thereof.