JP7124145B2 - Tie2活性化用組成物 - Google Patents
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Description
(1)下記(I)で表される化合物、下記(II)で表される化合物、下記(III)で表される化合物(Oleanoside A)、下記(IV)で表される化合物(Kaempferol)、及びそれらの塩からなる群から選択される1以上の成分を含有する、Tie2活性化用組成物:
(2)前記(I)で表される化合物、前記(II)で表される化合物、前記(III)で表される化合物(Oleanoside A)、前記(IV)で表される化合物(Kaempferol)、及びそれらの塩からなる群から選択される1以上の成分を含有する、血管透過性抑制用組成物。
(3)前記(I)で表される化合物、前記(II)で表される化合物、前記(III)で表される化合物(Oleanoside A)、前記(IV)で表される化合物(Kaempferol)、及びそれらの塩からなる群から選択される1以上の成分を含有する、血管の成熟化用組成物。
(4)前記(I)で表される化合物、前記(II)で表される化合物、前記(III)で表される化合物(Oleanoside A)、前記(IV)で表される化合物(Kaempferol)、及びそれらの塩からなる群から選択される1以上の成分を含有する、血管の正常化用組成物。
(5)前記(I)で表される化合物、前記(II)で表される化合物、前記(III)で表される化合物(Oleanoside A)、前記(IV)で表される化合物(Kaempferol)、及びそれらの塩からなる群から選択される1以上の成分を含有する、血管の安定化用組成物。
(6)前記(I)で表される化合物、前記(II)で表される化合物、前記(III)で表される化合物(Oleanoside A)、前記(IV)で表される化合物(Kaempferol)、及びそれらの塩からなる群から選択される1以上の成分を含有する、リンパ管の安定化用組成物。
(7)血管透過性抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、血管の安定化作用、又はリンパ管の安定化作用が、Tie2活性化作用に起因するものである、(2)~(6)のいずれかに記載の組成物。
(8)食品組成物である、(1)~(7)のいずれかに記載の組成物。
(9)飲料組成物である、(1)~(7)のいずれかに記載の組成物。
(10)Tie2を活性化することにより発揮される機能、血管透過性抑制により発揮される機能、血管の成熟化により発揮される機能、血管の正常化により発揮される機能、血管の安定化により発揮される機能、及びリンパ管安定化により発揮される機能からなる群から選択される1以上の機能の表示を付した、(1)~(9)のいずれかに記載の組成物。
(11)機能表示が、「血管透過性亢進を抑制する」、「血管内因子の血管外への漏出を抑制する」、「血管を正常な状態に改善する」、「血管を正常な状態に維持する」、「血管内皮細胞同士の乖離を抑制する」、「血管内皮細胞の細胞死を抑制する」、及び「組織間液の速やかな回収機能を保持する」からなる群から選択される1以上である、(10)に記載の組成物。
(12)Tie2活性化のための、前記(I)で表される化合物、前記(II)で表される化合物、前記(III)で表される化合物(Oleanoside A)、前記(IV)で表される化合物(Kaempferol)、及びそれらの塩からなる群から選択される1以上の使用。
(13)前記(I)で表される化合物、前記(II)で表される化合物、前記(III)で表される化合物(Oleanoside A)、前記(IV)で表される化合物(Kaempferol)、及びそれらの塩からなる群から選択される1以上を有効成分として使用する、Tie2を活性化する方法。
(14)下記式(I)
(15)下記式(II)
(16)(14)又は(15)に記載の化合物を含有する組成物。
(17)(14)及び(15)に記載の化合物を含有する組成物。
(18)食品組成物である、(16)又は(17)に記載の組成物。
(19)飲料組成物である、(16)又は(17)に記載の組成物。
1-1.組成物
本発明の一態様は、Compound A、Compound B、オレアノシドA、ケンフェロール、及びそれらの塩からなる群から選択される1以上の成分を有効成分として含有する組成物である。本発明の組成物に含まれる有効成分は、下記式(I)~(IV)で表される化合物である。
本発明の組成物に含まれる有効成分(Compound A、Compound B、オレアノシドA、ケンフェロール、及び/又はそれらの塩)は、天然物から抽出・単離して製造しても、化学的な合成法により製造してもよく、特に限定されない。本発明の組成物に含まれる有効成分を天然物から製造する場合、原料として用いる天然物は特に限定されないが、例えば、オリーブを用いることが好ましい。オリーブはモクセイ科の植物であり、主原料としてオリーブの果実を用いることができるが、葉、種子、茎等が混在していてもよい。オリーブ果実を原料として用いる場合、生のままで用いてもよいし、凍結乾燥等によって乾燥したものを用いてもよい。また、オリーブ果実から油を搾った後の残滓も、そのまま、あるいは乾燥した状態で用いることができる。オリーブ果実から得られる液相を油層と水層に分離して得られる水層であるオリーブ果汁のみを原料とすることが好ましい。
本発明の一態様は、Compound A、Compound B、オレアノシドA、ケンフェロール、及びそれらの塩からなる群から選択される1以上の成分を有効成分として含有するTie2活性化用組成物である。
本発明の組成物におけるCompound A、Compound B、オレアノシドA、ケンフェロール、及びそれらの塩の含有量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、本発明の所望の効果が得られるような量であればよく、特に限定されるものではない。例えば、有効成分としてCompound Aを用いる場合、本発明の組成物におけるCompound Aの含有量は、組成物全体量に対して、0.01重量%~99重量%、好ましくは0.1重量%~50重量%、より好ましくは1重量%~30重量%、さらにより好ましくは10重量%~30重量%である。有効成分としてCompound Bを用いる場合、本発明の組成物におけるCompound Bの含有量は、組成物全体量に対して、0.01重量%~99重量%、好ましくは0.1重量%~50重量%、より好ましくは1重量%~30重量%、さらにより好ましくは10重量%~30重量%である。有効成分としてオレアノシドAを用いる場合、本発明の組成物におけるオレアノシドAの含有量は、組成物全体量に対して、0.01重量%~99重量%、好ましくは0.1重量%~50重量%、より好ましくは1重量%~30重量%、さらにより好ましくは10重量%~30重量%である。有効成分としてケンフェロールを用いる場合、本発明の組成物におけるケンフェロールの含有量は、組成物全体量に対して、0.001重量%~99重量%、好ましくは0.01重量%~50重量%、より好ましくは0.1重量%~30重量%、さらにより好ましくは1重量%~30重量%である。本明細書において用いる「重量%」は、特に断りがない限り、重量/重量(w/w)の重量%を意味する。また、各種有効成分が塩や水和物などの形態にある場合は、これを遊離体(フリー体)に換算した上で上記含有量を算出するものとする。
本発明の組成物は、その形態に応じて、有効成分の他に、任意の添加剤や成分を含有することができる。これらの添加剤及び/又は成分は特に限定されないが、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、酸化防止剤、防腐剤、矯味剤、矯臭剤、着色剤、香料などの添加物を使用できる。例えば、L-アスコルビン酸、カテキン、デキストリン、シクロデキストリン、炭酸カルシウム、トレハロースなどを使用することができる。また、組成物には公知の成分を含有してもよく、血管の加齢防止や美容に有効であることが公知の成分を含有してもよい。例えば、Tie2活性化作用が報告されているキラヤ、黄杞、銀杏、牡蠣、ウコン、菊、ナツメ、クコ、カミツレ、ブッチャーブルーム、サンザシ、スターフルーツ、ゲットウ、ハス、ルイボス、インディアンデーツ、カリン、シジュウムグァバ、ヒハツ、シベリアニンジン、マンゴージンジャー、高麗ニンジン、アキグミ、オカヒジキ、ハリギリ、リョウブ、ヤブカンゾウ、ハスイモ、ミツバウツギ、クサギ、ムベ、サンショウソウ、コナラ、クヌギ、アキノノゲシ、スイショウガキ、オオバコ、ノビル、ヤマモモ、ニッケイ、ソウカクシ、オウセイ、ギョクチク、カロニン、ハゲキテンの抽出物や血管内皮改善に効果があるプロシアニジンを含有するブドウ種子や松樹皮、ピーナッツ種皮、ライチ種皮などの抽出物やL-シトルリン、L-アルギニンなどのアミノ酸を使用することができる。
本発明の組成物は、前述の通り様々な生理作用を示し得る。例えば、本発明の組成物を適用することで、血管透過性抑制効果、血管の成熟化効果、血管の正常化効果、血管の安定化効果、リンパ管安定化効果、Tie2活性化効果などが発揮され、これにより肌のハリ・キメの改善、しわ防止などの美容効果、冷え・肩こり・むくみ・クマなど改善・予防効果を得ることもできる。
本発明の一態様は、Compound A,Compound B、オレアノシドA、ケンフェロール、及びそれらの塩からなる群から選択される1以上のものの、血管透過性抑制、血管の成熟化、血管の正常化、血管の安定化、リンパ管安定化、又はTie2活性化のための使用であり、好ましくはTie2活性化のための使用である。
本発明の一態様は、Compound A,Compound B、オレアノシドA、ケンフェロール、及びそれらの塩からなる群から選択される1以上を有効成分として使用する、Tie2活性化方法である。具体的には、本発明の一態様は、Tie2活性化を必要とする対象に、前記有効成分の治療有効量を投与することを含む、Tie2を活性化する方法を提供するものである。尚、Tie2活性化を必要とする対象とは、組成物に関して前記した通りである。
本発明の一態様は、下記式(I)又は(II)で表される新規イリドイド化合物である。
本発明の新規イリドイド化合物(Compound A、Compound B)は、天然物から抽出・単離して製造しても、化学的な合成法により製造してもよく、特に限定されない。天然物から製造する場合、原料として用いる天然物は特に限定されないが、特にオリーブを用いることが好ましい。オリーブはモクセイ科の植物であり、主原料としてオリーブの果実を用いることができるが、葉、種子、茎等が混在していてもよい。オリーブ果実を原料として用いる場合、生のままで用いてもよいし、凍結乾燥等によって乾燥したものを用いてもよい。また、オリーブ果実から油を搾った後の残滓も、そのまま、あるいは乾燥した状態で用いることができる。オリーブ果実から得られる液相を油層と水層に分離して得られる水層であるオリーブ果汁のみを原料とすることが好ましい。「オリーブ」及び「オリーブ果汁」は、組成物に関して前述した通りである。
本発明の一態様は、Compound A及び/又はCompound Bを含有する組成物である。前述した通り、本発明の新規イリドイド化合物であるCompound A及びCompound Bは様々な生理作用を有し、例えば、Tie2活性化作用、血管透過性抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、血管の安定化作用、及びリンパ管安定化作用等を示す。従って、本発明の前記組成物は、ある態様では、Tie2活性化作用、血管透過性抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、血管の安定化作用、又はリンパ管安定化作用を有するものである。また、組成物の態様は、医薬品(医薬組成物)、飲食品(食品、飲料、飲食品組成物、食品組成物、飲料組成物を含む)、化粧品(化粧用組成物)などが挙げられるが、これらに限定されない。
1-1.オリーブ果実エキスの調製
オリーブ果実を圧搾し、遠心分離し、油分と果汁に分離する。ここで得られたオリーブ果汁をろ過後、吸着系のカラムにて糖類やミネラル、有機酸など吸着樹脂に非吸着な成分を除き、含水アルコール溶出部を濃縮し、噴霧乾燥させたものをオリーブ果実エキスとして用いた。続いてこの果実エキス(500 g)をDia ion HP20を用いたカラムクロマトグラフィー(樹脂量;10L, 溶出溶媒;エタノール:水(0:100→70:30))を行いオリーブ果実エキスを分画し、各フラクションを以下の通り得た(Fr.1:179 g、Fr.2:120 g、Fr.3:85 g、Fr.4:71 g、Fr.5:26 g)。Fr.1~Fr.5でTie2活性が認められたフラクションの内、Fr.4(50%エタノール溶出部、20 g)をToyopearl HW-40Cを用いたカラムクロマトグラフィー(樹脂量;500 mL、溶出溶媒;メタノール:水(10:90→70:30)→アセトン:水(70:30))を行い、Fr.4を19個のフラクション(Fr.4a~Fr.4s)に分画した。Fr.4a~Fr.4sでTie2活性が認められたフラクションFr.4kについて下記分析条件1で分取HPLC(Preparative HPLC)を行い、さらに6つの画分(Fr.4ka~4kf)に分けた。Fr.4ka~Fr.4kfで最も高いTie2活性が認められたフラクションの内、Fr.4kb及びFr.4kdについて下記分析条件2及び分析条件3で分取HPLC(Preparative HPLC)を用いた精製を行い、Compound A(46.2 mg)、Compound B(19.5 mg)及びOleanoside A(98.1 mg)を単離した。なお、Tie2活性が認められたFr.4rについても、分析条件4で分取HPLC(Preparative HPLC)を行い、Kaempferol(3.7 mg)を単離した。また、図2にはオリーブ果実エキスの精製フローを示す。
検出:220 nm
流速:15 mL/min
カラム:Capcell Pack C18 TYPE AQ φ3.0×25.0 cm (SHISEIDO)
移動相:CH3CN:H2O(32:68)
カラム温度:室温25℃
<分析条件2>
検出:220 nm
流速:10 mL/min
カラム:TSK-Gel Amide-80 φ2.15×30.0 cm (TOSOH)
移動相:CH3CN:H2O(0 min, 100:0→15 min, 100:0→20 min, 80:20→ 35 min, 80:20)
カラム温度:室温25℃
<分析条件3>
検出:220 nm
流速:10 mL/min
カラム:COSMOSIL Cholester φ2.0×25.0 cm (nacalai tesque)
移動相:CH3CN:H2O(20:80)
カラム温度:室温25℃
<分析条件4>
検出:280 nm
流速:15 mL/min
カラム:Capcell Pack C18 TYPE AQφ3.0×25.0 cm (SHISEIDO)
移動相:CH3CN:H2O(27:73)
カラム温度:室温25℃
Compound Aは無色油状物質として得られ、high-resolution electrospray-ionization mass spectrometry (HRESI-MS)の結果から分子式C17H20O6であることが明らかとなった。また,そのUVスペクトルパターン(λmax 282)から、本化合物はベンゼン環を分子内に有していることが推測された。次に1H-nuclear magnetic resonance(1H-NMR)において、ABX系シグナルが1組[δH: 6.62 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 6.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.0 Hz)]が観察されたことと、13C-NMRにおいて観察された8本のピークパターン(δc: 34.6, 66.0, 115.5, 116.4, 121.3, 130.7, 143.5, 143.6)より、ヒドロキシチロソールの存在が示唆された。さらに1H-NMRにおいて、メチル由来シグナルが1つ、メチレン由来シグナルが3つ、メチン由来シグナルが1つ、オレフィンプロトンが1つ確認された。13C-NMRにおいて、ヒドロキシチロソール以外のユニットについて確認したところ、メチル由来シグナルが1つ、メチレン由来シグナルが3つ、メチン由来シグナル2つ、4級炭素由来シグナルが3つ確認された。続いて、これらの結合様式を明らかにする目的で、1H-1H correlation spectroscopy (1H-1H COSY)、1H-detected multiple quantum coherence (HMQC)、1H-detected multiple-bond connectivity (HMBC)を測定し、これらを詳細に解析したところ、本ユニットの構造はイリドイドを特徴とする化合物であることが明らかになった。オリーブ由来のイリドイド類の単離報告例を参考に、2次元NMRを中心としたスペクトルデータの詳細な解析により、今回構造を明らかにしたイリドイドユニットはメガリトラクトノールの3位の水酸基がカルボキシル基に変換された構造であることを明らかにした。
Compound Bは、無色油状物質として得られた。1H-NMRにおいて、メチル基由来シグナルが1つ、メチレン基由来シグナルが2組、メチン基由来シグナルが3つ、メトキシ基由来シグナルが1つ、オレフィン由来シグナルが1つ確認された。13C-NMRにおいて、メチル基が2つ(δc: 19.4, 51.5)、メチレン基が2つ(δc: 38.2, 62.3)、メチン基が4つ(δc: 29.6, 45.0, 74.1, 156.2)、4級炭素が3つ(δc: 108.5, 169.3, 174.3)、合計11本のカーボンシグナルが確認できた。以上の1H-NMR及び13C-NMRの結果とUV吸収が確認できなかったことから、本化合物はイリドイド類と推察された。次に、これらの結合様式を確認する目的で2次元NMR(1H-1H COSY, HMQC, HMBC)を解析し、本化合物の構造を明らかにした。以上の解析によって明らかになった構造は、オリーブ果実の成分の一つとして報告されているOleanoside類と類似した構造であり、それらのスペクトルデータを比較したところ6位、7位、8位のシグナルを除いて良好な相関があることが確認できた。以上の結果に加えて、本化合物で8位のメチレンから7位のカルボニルカーボンへのHMBC相関が確認できなかったこと及びMSで得られた分子量の結果に基づいて、Compound Bの構造を決定した。Compound B及びオレアノシドAの1H-NMR及び13C-NMRシグナルを図5に示す。また、Compound Bの二次元NMR解析(1H-1H correlation spectroscopy (COSY)解析及び1H detected heteronuclear multiple bond connectivity (HMBC)解析)の結果を図6に示す。尚、Oleanoside A、Keampferolは論文記載の文献値と比較の上、同定した。
Compound A及びCompound Bを、終濃度が10 μg/mLとなるように血清血管内皮細胞増殖用培地(倉敷紡績株式会社製、Humedia-EG2)に溶解し、被験試料を調製した。また、アンジオポエチン-1を500 ng/mLの濃度となるようにHumedia-EG2に溶解させた被験試料を調製し、陽性コントロールとして用いた。
実施例1において調製したCompound AもしくはBのDMSO溶液(25 μM)を被験試料に用い、血管透過性因子である血管内皮成長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)によって引き起こされる血管透過性の亢進に対する抑制作用を、マイルスアッセイ法を用いて評価した。本動物実験は、動物愛護管理法他関連法令を遵守し、社内動物実験委員会の審査を経て機関の長が承認した計画に基づき実施した。
8週齢のBalb/c雌性マウスを1週間以上の予備飼育を行った後、1匹あたり8つの投与区画を設定(背部正中線を挟んで左右4か所ずつ)し、n=6で評価した。
漏出したエバンスブルーの色素量を図8に示す。被験試料による血管透過性抑制率は、Compound Aが89%、Compound Bが139%であった。以上より、Compound A、Compound Bのいずれについても血管からの透過性を抑制する作用が確認された。
Claims (16)
- 血管透過性抑制作用、血管の成熟化作用、血管の正常化作用、血管の安定化作用、又はリンパ管の安定化作用が、Tie2活性化作用に起因するものである、請求項3~7のいずれか1項に記載の組成物。
- 食品組成物である、請求項2~8のいずれか1項に記載の組成物。
- 飲料組成物である、請求項2~8のいずれか1項に記載の組成物。
- Tie2を活性化することにより発揮される機能の表示を付した、請求項2に記載の組成物。
- 血管透過性抑制により発揮される機能の表示を付した、請求項3に記載の組成物。
- 血管の成熟化により発揮される機能の表示を付した、請求項4に記載の組成物。
- 血管の正常化により発揮される機能の表示を付した、請求項5に記載の組成物。
- 血管の安定化により発揮される機能の表示を付した、請求項6に記載の組成物。
- リンパ管安定化により発揮される機能の表示を付した、請求項7に記載の組成物。
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