JP7111795B2 - 組合せｈｉｖ治療薬 - Google Patents

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Description

関連出願
本出願は、２０１５年５月２２日出願の米国特許仮出願第６２／１６５４４４号の優先権を主張するものであり、前記仮出願はこの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
連邦政府支援に関する声明
本発明の実施形態は、連邦政府の基金または支援を得て考案または実行されたものではない。
本発明の実施形態は、潜伏性ウイルス疾患ならびにかかる疾患の処置のための製品、組成物および方法の分野に関する。
抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）は、数百万人に上るＨＩＶ＋の人々にとって生命を救う不可欠の治療法である。しかしながら、潜伏ＨＩＶ感染細胞リザーバーの残存は、依然としてウイルス根絶に対する最後の大きな障害である。潜伏感染細胞は、潜在的ウイルス再活性化の永続的な源である。この理由から、ウイルスリザーバーの根絶が、現在のところＨＩＶ－１治療の主要な目標である（Ｒｉｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
Ｒｉｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２００９
本発明の実施形態は、潜伏性ウイルス疾患を処置するための薬剤、処置の方法および粒子の形態の製品を対象とする。本明細書で使用する場合、「薬剤」という用語は、例えば、限定されることなく、経口、経直腸、口腔、舌下、皮下、筋肉内、静脈内および腹腔内投与される錠剤、カプセル、ジェルキャップ、散剤、パッチ、乳剤、懸濁液および溶液などの、疾患の処置において使用される任意の作用物質を広く意味する。
薬剤を対象とする１つの実施形態は、潜伏性ウイルス疾患を処置するための、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤およびブリオイドを含む。１つの実施形態は、ブリオイドが、ブリオスタチン１から２０および他の公知のブリオスタチンまたは同定されたブリオスタチンから成るブリオスタチンの群より選択されることを特徴とする。１つの実施形態は、ＨＤＡＣ阻害剤がバルプロ酸、ボリノスタット、ロミデプシンおよびパノビノスタットから成る群より選択されることを特徴とする。
本発明の実施形態は、一定用量のＨＤＡＣ阻害剤と共に有効用量のブリオイドを投与することを特徴とする。ブリオイドは、１日おきに最大１８０日間まで、被験体の体重Ｋｇ当たり１０から１００μｇの有効用量範囲で投与される。
本発明の実施形態は、ブリオイドと共に有効用量のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを特徴とする。ＨＤＡＣ阻害剤は、１日おきに最大１８０日間まで、被験体の体重Ｋｇ当たり１０から１００ｍｇの有効用量範囲で投与される。
本発明の１つの実施形態は、１つ以上の粒子によって担持されたＨＤＡＣ阻害剤およびブリオイドを特徴とする。本明細書で使用する場合、「によって担持された」という用語は、ＨＤＡＣ阻害剤およびブリオイドが粒子と会合している任意の形状を指す。この用語は、例として、限定されることなく、粒子全体または粒子の表面上または粒子の一部分に分布したＨＤＡＣ阻害剤およびブリオイドの１つ以上を包含する。
１つの実施形態は、粒子がコア、少なくとも１つの周囲を取り囲む物質および外表面を有する、１つ以上の粒子を特徴とする。コアは、親水性物質とＨＤＡＣ阻害剤の混合物を有する。周囲を取り囲む物質は、疎水性物質とブリオイドの混合物を有する。周囲を取り囲む物質はコアを包み込み、外表面は前記周囲を取り囲む物質を取り囲む。本明細書で使用する場合、「混合物」という用語は、溶液中、懸濁液中またはエマルションとしてのいずれであるかに関わらない分布を意味する。
本発明の１つの実施形態は、外表面を有する、潜伏性ウイルス疾患を処置するための１つ以上の粒子を特徴とする。潜伏性ウイルス疾患に関連するウイルスは、１つ以上のウイルス成分を有する。前記１つ以上の粒子は、ウイルス成分に特異的な１つ以上のリガンドを含み、前記１つ以上のリガンドは、１つ以上の粒子の外表面と会合している。例えば、限定されることなく、ウイルス成分はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に特異的なタンパク質マーカーを含み、粒子表面は、抗体、アプタマーおよび類似の構築物などのリガンドを含む。
本発明の１つの実施形態は、ＣＤ－４細胞を上方調節する１つ以上の上方調節リガンドを有する１つ以上の粒子を特徴とする。１つ以上の上方調節リガンドは、前記表面と会合している。
潜伏性ウイルス疾患を処置する方法を対象とする１つの実施形態は、有効量のヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤および有効量のブリオイドを投与する段階を含む。前記方法の１つの実施形態は、ブリオスタチン１から２０および他の公知のブリオスタチンまたは同定されたブリオスタチンから成るブリオスタチンの群より選択されるブリオイドを特徴とする。前記方法の１つの実施形態は、ＨＤＡＣ阻害剤がバルプロ酸、ボリノスタット、ロミデプシンおよびパノビノスタットから成る群より選択されることを特徴とする。
前記方法の１つの態様では、ブリオイドは、被験体の体重Ｋｇ当たり１０から５０μｇの有効用量範囲で投与される。前記方法の１つの態様では、ＨＤＡＣ阻害剤は、被験体の体重Ｋｇ当たり１０から１００ｍｇの有効用量範囲で投与される。
本発明の１つの実施形態は、１つ以上の粒子によって担持されたＨＤＡＣ阻害剤およびブリオイドを特徴とする。例えば、限定されることなく、１つの実施形態は、１つ以上の粒子がコア、少なくとも１つの周囲を取り囲む物質および外表面を有する方法を特徴とする。コアは、親水性物質とＨＤＡＣ阻害剤の混合物を有し、周囲を取り囲む物質は、疎水性物質とブリオイドの混合物を有する。周囲を取り囲む物質はコアを包み込み、外表面は前記周囲を取り囲む物質を取り囲む。
前記方法の１つの実施形態は、外表面を有する１つ以上の粒子、および１つ以上のウイルス成分を有する、潜伏性ウイルス疾患に関連するウイルスを特徴とする。１つ以上の粒子は、ウイルス成分に特異的な１つ以上のリガンドを含み、前記１つ以上のリガンドは１つ以上の粒子の外表面と会合している。
前記方法の１つの実施形態は、ＣＤ－４細胞を上方調節する１つ以上の上方調節リガンドを含む１つ以上の粒子を特徴とする。１つ以上の上方調節リガンドは、前記表面と会合している。
本発明のさらなる実施形態は、粒子を含有する製品を対象とする。粒子は、コア、少なくとも１つの周囲を取り囲む物質および外表面を有する。コアは、親水性物質とヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の混合物を有する。周囲を取り囲む物質は、疎水性物質とブリオイドの混合物を有する。周囲を取り囲む物質はコアを包み込み、外表面は前記周囲を取り囲む物質を取り囲む。粒子は、潜伏性ウイルス疾患を処置するためのものである。
本発明の１つの実施形態は、潜伏性ウイルス疾患に関連するウイルスが１つ以上のウイルス成分を有する粒子を特徴とする。粒子は、ウイルス成分に特異的な１つ以上のリガンドを含む。１つ以上のリガンドは、粒子の外表面と会合している。
本発明の１つの実施形態は、ＣＤ－４細胞を上方調節する１つ以上の上方調節リガンドをさらに含む粒子を特徴とする。１つ以上の上方調節リガンドは、前記外表面と会合している。
本発明の１つの実施形態は、ブリオイドがブリオスタチン１から２０および他の公知のブリオスタチンまたは同定されたブリオスタチンから成るブリオスタチンの群より選択される粒子を特徴とする。１つの実施形態は、ＨＤＡＣ阻害剤がバルプロ酸、ボリノスタット、ロミデプシンおよびパノビノスタットから成る群より選択される粒子を特徴とする。
これらや他の特徴および利点は、以下に簡単に記載する図面を一覧し、下記の「発明を実施するための形態」を検討することにより、当業者に明らかになる。
図１は、本発明の特徴を具体化する粒子の断面図を示す。 図２は、本発明の粒子を製造するための装置の概略図を示す。
様々な研究者たちが、免疫活性化療法での潜伏リザーバーの再活性化はウイルスの有効な標的化および根絶の実現を可能にすると示唆している。この療法によるウイルス再活性化は、ウイルスの細胞変性効果のためまたは免疫系による感染細胞の認識を介して、ＣＤ４＋Ｔ細胞の溶解性細胞死をもたらすと考えられる。加えて、ＡＲＴの存在下でのウイルス再活性化は新たな感染を防止するであろう。この意味で、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ボリノスタットは、一部のＨＩＶ感染患者において潜伏からのＨＩＶ転写の有意で持続的な増大を誘導したが、ＨＩＶ－１リザーバーを一掃することはできなかった。これらの結果は、潜伏感染細胞を除去するにはさらなる戦略が必要であることを示す。
本発明の実施形態は、細胞リザーバーから潜伏ＨＩＶ－１を除去するための、ＨＤＡＣ阻害剤と組み合わせた非腫瘍形成性ブリオイドなどのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）アゴニストを特徴とする。現在、世界中で２２００万以上の人々がＡＩＤＳで死亡しており、４２００万人以上がＨＩＶ／ＡＩＤＳを保有しつつ生存している。米国では、推定で１００万人が現在ＨＩＶを保有して生存しており、毎年約４０，０００例の感染が起こっている。ＨＩＶに対するワクチンはなく、ＡＩＤＳは、処置しない場合、感染の１０年後には感染個人の９５％以上の死亡をもたらす。ＨＩＶは、感染および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）への進行の過程で数種の細胞型に感染する。
潜伏感染細胞はウイルス再活性化の永続的な源のままであるので、潜伏ＨＩＶ感染細胞リザーバーの残存は抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）でのウイルス根絶に対する大きな障害である。ＡＲＴの強化は残存ウイルス血症を低減することができるとの仮説が立てられてきたが、最近の試験は、これが可能性の高い筋書きではないことを強く示唆している。
さらに、ＡＲＴは、長期毒性、阻害剤耐性、および持続的リザーバーを標的とすることができないという問題を抱える。従って、全体的なＴ細胞活性化を誘導することなく潜伏ＨＩＶ－１を活性化できる新しい薬剤を開発する有望な手段としての、ＨＩＶ－１リザーバーを標的とする他の薬理学的アプローチが数名の研究者によって提案されている。
ＨＩＶ－１は、感染およびＡＩＤＳへの進行の過程で数種の細胞型に感染する。ＡＲＴが存在しない場合、大部分の感染細胞および大半の患者においてＨＩＶ－１の複製は活発である。しかしながら、ＨＩＶ－１は、組み込まれているが転写的にはサイレントなＨＩＶプロウイルスを含む、記憶ＣＤ４＋Ｔ細胞の小さなプールおよび他の細胞型において長期的な感染を確立する。これらの潜伏感染細胞は、複製可能な形態のウイルスが活発に複製するウイルスの主要プールよりも安定な動態で存続する、ウイルスリザーバーを構成する。
ＡＲＴは、疑う余地なく数百万人のＡＩＤＳ患者にとって生命を救う治療法であるが、潜伏感染細胞はウイルス再活性化の永続的な源のままであるので、潜伏ＨＩＶ感染細胞リザーバーの残存はウイルス根絶に対する大きな障害である。結果として、ＨＡＡＲＴの中止後にウイルス量の突然のリバウンドが一般的に認められる。この理由から、ウイルスリザーバーの根絶は、現在のところＨＩＶ－１治療の主要な目標である。
ＡＲＴの早期導入と強化は、潜伏感染記憶ＣＤ４＋Ｔ細胞の頻度を減少させると示唆されてきた。しかしながら、最近の報告は、小さなコホートの患者においてＡＲＴの強化が残存ウイルス血症を低減しないことを示している。さらに、数個または１個でさえも、残存する感染細胞はＡＲＴ中止後に全身ウイルス血症を生じさせるのに十分であると考えられる。従って、潜伏リザーバーの再活性化は、ウイルスの有効な標的化および根絶の実現を可能にし得るとの仮説が立てられている。
ウイルス再活性化は、ウイルスの細胞変性効果のためまたは免疫系による感染細胞の認識を介して、ＣＤ４＋Ｔ細胞の溶解性細胞死をもたらすと考えられる。加えて、ＡＲＴの存在下でのウイルス再活性化は、新たな感染事象も防止するであろう。ＨＩＶサイクルの種々の標的を対象とする薬剤を開発すること、特に潜伏リザーバーを低減または根絶することができる薬剤の開発が緊急に必要とされている。この療法はポリクローナルＴ細胞の活性化を誘導してはならない。
本発明は、細胞リザーバーから潜伏ＨＩＶ－１を除去するための、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤と組み合わせた非腫瘍形成性ブリオイドなどのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）アゴニストを特徴とする。ＨＤＡＣは、ＤＮＡ結合ヒストンタンパク質からアセチル基を除去する酵素であり、遺伝子発現に影響を及ぼし、ＨＩＶ潜伏に寄与する。ＨＤＡＣの阻害剤は、インビトロ、エクスビボで、および最近ではヒト臨床試験において潜伏を覆すことが示されている。ＨＤＡＣ阻害剤であるボリノスタットは、患者においてＨＩＶ－１リザーバーを除去することができなかった。ブリオスタチン１などのブリオイドおよび多くのＰＫＣアゴニストは、ＨＩＶ－１プロモーターに結合してその転写活性を調節するＮＦ－κＢなどの細胞転写因子を活性化する。ＨＩＶ－１の潜伏期にはウイルスプロモーターを取り囲む核ヒストンが脱アセチル化されているため（凝縮クロマチン）、ウイルスプロモーターは細胞転写因子にアクセスしにくい。そこで、ＨＤＡＣ阻害剤はヒストンのアセチル化（開いたクロマチン）を増大させることができ、その後転写因子はＨＩＶプロモーターにより容易にアクセスし得る。
本発明の１つの実施形態は、一定用量のＨＤＡＣ阻害剤と共に有効用量のブリオイドを投与することを特徴とする。本明細書で使用する場合、「投与する」または「投与」という用語は、錠剤、カプセル、散剤、ジェルキャップ、液体、懸濁液、乳剤等を経口的に服用すること、または注射用の液体、乳剤もしくは懸濁液を摂取することなどの、有効な方法で薬剤を服用または摂取することを指す。ブリオイドは、１日おきに最大１８０日間まで、被験体の体重Ｋｇ当たり１０から１００μｇの有効用量で投与される。
本発明の１つの実施形態は、ブリオイドと共に有効用量のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを特徴とする。ＨＤＡＣ阻害剤は、１日おきに最大１８０日間まで、被験体の体重Ｋｇ当たり１０から１００ｍｇの有効用量で投与される。
本発明の１つの実施形態は、１つ以上の粒子によって担持されたＨＤＡＣ阻害剤およびブリオイドを特徴とする。ここで図１に戻ると、一般に数字１１によって指定される、本発明の特徴を有する粒子が示されている。粒子は、コア１５、少なくとも１つの周囲を取り囲む物質１７および外表面２１を有する。コア１５は、親水性物質とＨＤＡＣ阻害剤の混合物を有する。周囲を取り囲む物質１７は、疎水性物質とブリオイドの混合物を有する。周囲を取り囲む物質１７はコア１５を包み込み、外表面２１は前記周囲を取り囲む物質１７を取り囲む。
コア１５は、ＨＤＡＣ阻害剤との混合物を形成する水溶液である。水溶液は、塩および緩衝剤などの他の成分を含有し得る。
周囲を取り囲む物質１７は、選択されたブリオイドと実質的に均一な混合物を形成するリン脂質および同様の物質を含む疎水性組成物から選択される。例えば、限定されることなく、リン脂質は、ホスホチジルコリン（ＰＣ）、ホスホチジルグリセロール（ＰＧ）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ジミリストイルホスホチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスホチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）およびポリエチレン結合ジステアリルホスファチジルエタノールアミン（ＤＳＰＥ－ＰＥＧ２０００またはＤＳＰＥ－ＰＥＧ３５００のいずれか）から成る群の１つ以上より選択される。疎水性組成物には、例として、限定されることなくα－トコフェロール（ビタミンＥ）およびコレステロールが含まれる。疎水性物質を形成するリン脂質は、親水性頭部３１および疎水性尾部３３として示されている。
潜伏性ウイルス疾患に関連するウイルスは、１つ以上のウイルス成分を有する。例えば、限定されることなく、ウイルス成分は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に特異的なタンパク質マーカーを含む。図示されるように、粒子１１の外表面２１は、かかるタンパク質マーカーに結合する抗体、ナノボディ、二重可変ドメインリガンドおよび同様の構築物などの１つ以上のリガンド２３を含む。図示されている抗体は、広域中和抗体（ｄＮＡｂ）である。
図示されるように、粒子は、数字２５によって指定される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、ＣＤ－４細胞を上方調節する１つ以上の上方調節リガンドを有する。１つ以上の上方調節リガンドは、タンパク質マーカーに対するリガンドと同様に、表面と会合している。即ち、リン脂質の頭部基３１は、リガンドを共有結合的に担持するように修飾されている。
図示されるように、１つ以上のリン脂質組成物の１つ以上の頭部基は、ポリエチレングリコール修飾３５を担持する。リン脂質のポリエチレングリコール修飾は、食細胞による認識の低下をもたらす。
本発明の実施形態は、図１に示すように、広域中和抗体および抗ＰＤ－Ｌ１ナノボディのコーティングを有する長循環ペグ化イムノナノソーム中に共封入されたブリオイドとＨＤＡＣ阻害剤の組合せを標的とすることが、ブリオスタチン１およびＨＤＡＣ阻害剤の両方の全身毒性を有意に低減しつつ効率的なＨＩＶ潜伏の活性化および潜伏リザーバーの免疫学的減少を提供することを特徴とする。
ＨＩＶ－１潜伏のインビトロモデル、Ｊｕｒｋａｔ－ＬＡＴ－ＧＦＰを使用すると、ブリオスタチン１は古典的ＰＫＣ経路を介してＴ細胞におけるＨＩＶ－１潜伏を再活性化する。ブリオスタチン１は、１０ｎＭより高い濃度で、ｃＰＫＣの形質膜への転位を誘導し、カノニカルＮＦ－κＢならびにＭＡＰＫ（ＪＮＫおよびＥＲＫ）経路を活性化した。
これに対し、より低濃度のブリオスタチン１（１０ｎＭ）は、ｃＰＫＣおよびＲａｓ－ＧＲＰ１を小胞体に転位させ、ＥＲＫおよびＨＩＶ－１潜伏を十分に再活性化するｐ６５の核リン酸化を活性化した。低濃度のブリオスタチン１はまた、ヒトＨＩＶ－１受容体ＣＤ４およびＣＸＣＲ４の発現も下方調節し、新たなＨＩＶ－１感染を防止する（Ｐｅｒｅｚ，ｅｔ ａｌ．，２０１０）。低濃度のブリオスタチン１は、ｃＰＫＣ－Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＥＲＫ経路を活性化し、ＨＤＡＣ阻害剤であるバルプロ酸（ＶＰＡ）と相乗作用して、転写因子ＳＰ１を活性化する。
トランスクリプトーム試験は、１０ｎＭと１００ｎＭという低濃度と高濃度のブリオスタチン１が、Ｔ細胞における遺伝子発現を異なって調節することを認めた。従って、好ましくない副作用を生じさせ得るシグナル伝達経路を活性化しない濃度で治療活性を達成することができる。
ブリオスタチン１は、ＨＩＶ－１患者から単離されたＰＢＭＣ中でＨＩＶ－１潜伏にエクスビボで拮抗し、１０および２０μｇ／ｍ２の用量のブリオスタチン１は、スペイン、マドリッドでの第Ｉ相臨床試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＮＣＴ０２２６９６０５）でＨＩＶ－１患者において有意な有害事象を誘発しなかった。
インビトロ試験は、非常に低濃度のブリオスタチン１（１から１０ｎＭ）がバルプロ酸などのＨＤＡＣ阻害剤と相乗作用してＨＩＶ－１潜伏に拮抗することを示唆する（Ｐｅｒｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。従って、ＨＤＡＣ阻害剤を使用することにより、ヒトにおいてブリオスタチン１の治療活性を劇的に改善することができる。本発明者らの研究は、併用療法が最も有効であり、全身毒性を減少させつつブリオイドの治療濃度を１０ｎＭから１ｎＭに低減することを示す。毒性は、治療薬、例えば抗真菌薬アンホテリシンＢのインビボ毒性を有意に低減することが臨床的に示されている、リポソーム中に組合せ治療薬を封入することによってさらに低減される。
粒子１１は、前述したように、小さく均一なリポソームであるリン脂質ナノソームの脂質二重層において、極めて疎水性である、ブリオスタチン１などの非腫瘍形成性ブリオイドをナノ封入し、水性コアにはロミデプシンまたはパノビノスタットなどのＨＤＡＣ阻害剤を共封入する。図１に示す種類の粒子は、Ｃａｓｔｏｒへの米国特許第８，６３７，０７４号（２０１４）に記載されている小さく均一なリポソームの形成のための工程において作製される。
ブリオスタチン１は、１から１００ｎＭ、好ましくは１から１０ｎＭの濃度で封入され、ＨＤＡＣ阻害剤は、３０から１，０００ｎＭ、好ましくは３０から１００ｎＭの濃度で封入される。共封入の有用性は、両方の薬剤が同時にこれらの意図される標的に達し、広域中和抗体で標的へと誘導され、抗ＰＤ－Ｌ１ナノボディが活性化ＨＩＶ－１ウイルスを一掃するためにＣＤ４＋Ｔ細胞を活性に保持することである。ペグ化が循環ナノ粒子の滞留時間を増大させ、治療効果および全体的治療指数を高める一方で、イムノナノソームは全身毒性をさらに低減させる。
図１に示すように、広域中和抗体および抗ＰＤ－Ｌ１ナノボディのコーティングを有する長循環ペグ化イムノナノソーム中に共封入されたブリオイドとＨＤＡＣ阻害剤の組合せを標的とすることは、ブリオスタチン１およびＨＤＡＣ阻害剤の両方の全身毒性を有意に低減しつつ効率的なＨＩＶ潜伏の活性化および潜伏リザーバーの免疫学的減少を提供する。
ＨＩＶ－１潜伏のインビトロモデル、Ｊｕｒｋａｔ－ＬＡＴ－ＧＦＰを使用して、本発明者らは、ブリオスタチン１が古典的ＰＫＣ経路を介してＴ細胞におけるＨＩＶ－１潜伏を再活性化することを示した。ブリオスタチン１は、１０ｎＭより高い濃度で、ｃＰＫＣの形質膜への転位を誘導し、カノニカルＮＦ－κＢならびにＭＡＰＫ（ＪＮＫおよびＥＲＫ）経路を活性化した。
これに対し、より低濃度のブリオスタチン１（１０ｎＭ）は、ｃＰＫＣおよびＲａｓ－ＧＲＰ１を小胞体に転位させ、ＥＲＫおよびＨＩＶ－１潜伏を十分に再活性化するｐ６５の核リン酸化を活性化した。低濃度のブリオスタチン１はまた、ヒトＨＩＶ－１受容体ＣＤ４およびＣＸＣＲ４の発現も下方調節し、新たなＨＩＶ－１感染を防止する（Ｐｅｒｅｚ，ｅｔ ａｌ．，２０１０）。本発明者らはまた、低濃度のブリオスタチン１がｃＰＫＣ－Ｒａｓ－Ｒａｆ－ＥＲＫ経路を活性化し、ＨＤＡＣ阻害剤であるバルプロ酸（ＶＰＡ）と相乗作用して、転写因子ＳＰ１を活性化することを認めた。
トランスクリプトーム試験は、１０ｎＭと１００ｎＭという低濃度と高濃度のブリオスタチン１が、Ｔ細胞における遺伝子発現を異なって調節することを認めた。従って、好ましくない副作用を生じさせ得るシグナル伝達経路を活性化しない濃度で治療活性を達成することができる。
ブリオスタチン１は、ＨＩＶ－１患者から単離されたＰＢＭＣ中でＨＩＶ－１潜伏にエクスビボで拮抗し、１０および２０μｇ／ｍ２の用量のブリオスタチン１は、スペイン、マドリッドでの第Ｉ相臨床試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＮＣＴ０２２６９６０５）でＨＩＶ－１患者において有意な有害事象を誘発しなかった。
インビトロ試験は、非常に低濃度のブリオスタチン１（１から１０ｎＭ）がバルプロ酸などのＨＤＡＣ阻害剤と相乗作用してＨＩＶ－１潜伏に拮抗することを示唆する（Ｐｅｒｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。従って、ＨＤＡＣ阻害剤を使用することにより、ヒトにおいてブリオスタチン１の治療活性を劇的に改善することができる。本発明者らの研究は、併用療法が最も有効であり、全身毒性を減少させつつブリオイドの治療濃度を１０ｎＭから１ｎＭに低減することを示す。毒性は、治療薬、例えば抗真菌薬アンホテリシンＢのインビボ毒性を有意に低減することが臨床的に示されている、リポソーム中に組合せ治療薬を封入することによってさらに低減される。
Ｃａｓｔｏｒの米国特許第８，６３７，０７４号の教示に従う、図１の粒子１１を作製する工程を要約するために、図２を参照する。圧および温度の適切な条件で極性共溶媒と共にまたは共溶媒なしで超臨界、臨界または近臨界流体を使用して、リン脂質、コレステロールおよび他のナノソーム原材料を溶媒和する。特定の滞留時間後、生じた混合物は、背圧調節装置（弁）により、ノズルを備えたディップチューブを通して、リン酸緩衝生理食塩水または他の生体適合性溶液を含む減圧チャンバ内へと減圧される。ＳＦＳ減圧および気体への相変換のために注入ノズルの先端で気泡が形成し、溶媒和リン脂質が水性気泡の相境界で析出する。気泡は、ノズルから離れて水溶液中に入ると共に、壊れて、リン脂質の二重層を剥離させ、これによって溶質分子を封入し、自然に密封してリン脂質ナノソームを形成する。超臨界、臨界または近臨界流体の使用によって、生成物の揮発と酸化ならびに処理時間および有機溶媒の使用量を有意に低減することができる。
ブリオイドおよびＨＤＡＣ阻害剤は、エタノールなどの共溶媒と共にまたは共溶媒なしで、超臨界、臨界または近臨界流体、例えば二酸化炭素、亜酸化窒素、フルオロカーボンまたはプロパンなどのアルカンを用いて、図２に示すイムノナノソーム装置でリン脂質イムノナノソーム中に共封入される。好ましい超臨界、臨界または近臨界流体は、３，０００ｐｓｉｇおよび４０℃で８０％プロパンおよび２０％エタノールである。本発明者らは、０．０８４デバイの双極子モーメントで、リン脂質および疎水性薬剤に関してはるかに高い溶媒和力を示す近臨界プロパンを使用する予定である。プロパンは、食品および医薬品産業においてＧＭＰ条件下で使用される場合、ＦＤＡによってＧＲＡＳ（一般に安全と認められる。）とみなされる。脂質材料は、過去の試験および適切な操作条件下での超臨界、臨界または近臨界流体へのこれらの脂質の溶解度に基づいて選択される。
ナノソーム中にコレステロールが存在することは、広い温度範囲にわたって二重層を秩序流体相に変換し、従って血漿中のナノソームの安定性を改善する。ナノソーム組成物を表１に列挙する。
Figure 0007111795000001
超臨界、臨界または近臨界流体を使用して、最初にリン脂質およびリポソーム原材料を溶媒和し、次にブリオイドの溶液と混合した後、減圧し、ＨＤＡＣ阻害剤を含有する生体適合性溶液中に注入する。ノズルを通して減圧した後、超臨界、臨界または近臨界流体を蒸発させると、脂質二重層内に疎水性ブリオイドを封入し、リン脂質ナノソームの水性コアにＨＤＡＣ阻害剤を閉じ込めたリポソームの水溶液が残る。
特定の抗体と結合したリン脂質を使用して、共封入された薬剤を潜伏ＨＩＶウイルスに標的化する。リガンドで官能基化されたリン脂質を使用することにより、リン脂質ナノソームは抗体またはナノボディで被覆され、イムノナノソームと称される。
ナノソームに関する問題の１つは、白血球および細網内皮系による食作用であり、これは循環からのナノソームの迅速な除去を生じさせ、腫瘍細胞によるこれらの取込みを不可能にする。この問題は、粒子が食細胞によって認識されるのを防ぐポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で粒子を被覆することによって克服される。
ＰＥＧコーティングは、リポソームの食細胞による認識を不能にし、従って取込みに対して抵抗性にする「ステルス」リポソームを作製するのに使用される。様々な分子量のＰＥＧに連結された頭部基を有する市販のリン脂質が使用される。ペグ化リン脂質は、立体障害を与えて、滞留時間および治療指数を増大させるのに利用される。
本発明者らはまた、図１に示すように、広域中和抗体および抗ＰＤ－Ｌ１ナノボディのコーティングを有する長循環ペグ化イムノナノソーム中に共封入されたブリオイドとＨＤＡＣ阻害剤の組合せを標的とすることが、ブリオスタチン１およびＨＤＡＣ阻害剤の両方の全身毒性を有意に低減しつつ効率的なＨＩＶ潜伏の活性化および潜伏リザーバーの免疫学的減少を提供すると仮定する。
イムノナノソームは、１００から２００（±５０）ｎｍのサイズ範囲で様々な脂質材料によって生成される。最終滅菌段階として、このサイズ範囲のイムノナノソーム懸濁液を０．２２μｍフィルタによってろ過することができる。
複数の粒子１１のような粒子を、静脈内注射による投与のために溶液中の懸濁液として使用する。
ここまで、当業者が本発明の教示から逸脱することなく本明細書中の詳細な説明を修正し、改変することができるという了解の下に、本発明を、潜伏性ウイルス疾患を処置する製品および方法として詳細に説明してきた。従って、本発明は前記説明に限定されるべきではなく、下記の特許請求の範囲の主題およびこれらの等価物を包含すべきである。

Claims (13)

  1. 潜伏性ウイルス疾患の処置に使用するためのナノソームを作製する方法であって、前記ナノソームは、親水性物質およびＨＤＡＣ阻害剤の混合物を有する水性コア、リン脂質およびブリオイドの混合物を有する周囲を取り囲む層、ならびに外表面を有し、前記周囲を取り囲む層が前記コアを包み込み、前記外表面が前記周囲を取り囲む層を取り囲み、
    超臨界流体、臨界流体、または近臨界流体中のリン脂質物質供給源を提供する工程と、
    アルコール溶液中のブリオイド供給源を提供する工程と、
    前記リン脂質の液体および前記ブリオイドの溶液の混合物を形成する工程と、
    背圧調整装置を使用して前記混合物を減圧する工程と、
    前記混合物を、注入ノズルを通して、親水性水溶液中のＨＤＡＣ阻害剤を含む減圧容器に流れとして注入する工程と
    を含み、気泡が、前記注入ノズルで形成され、前記ノズルから離れ、壊れて、リン脂質の二重層を剥離させ、これによって前記ＨＤＡＣ阻害剤および前記ブリオイドを封入し、自発的に密封して、前記ナノソームを形成する、方法。
  2. 前記ＨＤＡＣ阻害剤が、アルコール溶液中にある、請求項１に記載の潜伏性ウイルス疾患の処置に使用するためのナノソームを作製するための方法。
  3. 前記ブリオイド供給源が、緩衝液中に含まれる、請求項１に記載の潜伏性ウイルス疾患の処置に使用するためのナノソームを作製するための方法。
  4. 前記ブリオイドが、ブリオスタチン１から２０および他の公知のブリオスタチンまたは同定されたブリオスタチンからなるブリオスタチンからなる群から選択される、請求項１に記載の潜伏性ウイルス疾患の処置に使用するためのナノソームを作製する方法。
  5. 前記ＨＤＡＣ阻害剤が、バルプロ酸、ボリノスタット、ロミデプシン、およびパノビノスタットからなる群から選択される、請求項１に記載の潜伏性ウイルス疾患の処置に使用するためのナノソームを作製する方法。
  6. 前記リン脂質物質供給源が、超臨界流体、臨界流体、または近臨界流体中にリン脂質溶液を形成するための固体チャンバー、混合チャンバー、および循環ループに含まれる、請求項１に記載の潜伏性ウイルス疾患の処置に使用するためのナノソームを作製する方法。
  7. 前記潜在性ウイルス疾患の処置に有効な抗体を前記ナノソームの前記外表面における前記リン脂質の親水性頭部と会合させて、前記ナノソームの前記外表面を前記抗体で被覆する工程をさらに含む、請求項１に記載の潜伏性ウイルス疾患の処置に使用するためのナノソームを作製する方法。
  8. 前記潜伏性ウイルス疾患に関連するウイルスがウイルス成分を有し、前記ウイルス成分に特異的な１つ以上のリガンドを前記ナノソームの前記外表面における前記リン脂質の親水性頭部と会合させて、前記ナノソームの外表面を前記リガンドで被覆する工程をさらに含む、請求項１に記載の潜伏性ウイルス疾患の処置に使用するためのナノソームを作製する方法。
  9. 前記被覆工程が、ＣＤ－４細胞を上方調節するために、１つ以上の上方調節リガンドを前記ナノソームの前記外表面における前記リン脂質の親水性頭部と会合させて、前記上方調節リガンドが前記ナノソームの前記外表面に組み入れられることを含む、請求項８に記載の潜伏性ウイルス疾患の処置に使用するためのナノソームを作製する方法。
  10. 潜伏性ウイルス疾患の処置に使用するためのナノソームを作製するための方法であって、前記ナノソームは、親水性物質およびＨＤＡＣ阻害剤の混合物を有する水性コア、リン脂質およびブリオイドの混合物を有する周囲を取り囲む層、ならびに外表面を有し、前記周囲を取り囲む層が前記コアを包み込み、前記外表面が前記周囲を取り囲む層を取り囲み、前記方法は、親水性物質およびＨＤＡＣ阻害剤の混合物を有する水性コアを形成する工程と、リン脂質およびブリオイドの混合物を有する周囲を取り囲む層を形成する工程と、前記周囲を取り囲む層を取り囲む外表面を形成する工程とを含む、方法。
  11. 前記潜在性ウイルス疾患の処置に有効な抗体を前記ナノソームの前記外表面における前記リン脂質の親水性頭部と会合させて、前記ナノソームの前記外表面を前記抗体で被覆する工程をさらに含む、請求項１０に記載の潜伏性ウイルス疾患の処置に使用するためのナノソームを作製する方法。
  12. 前記潜伏性ウイルス疾患に関連するウイルスがウイルス成分を有し、前記ウイルス成分に特異的な１つ以上のリガンドを前記ナノソームの前記外表面における前記リン脂質の親水性頭部と会合させて、前記ナノソームの前記外表面を前記リガンドで被覆する工程さらに含む、請求項１１に記載の潜伏性ウイルス疾患の処置に使用するためのナノソームを作製する方法。
  13. 前記被覆工程が、ＣＤ－４細胞を上方調節するために、１つ以上の上方調節リガンドを前記ナノソームの前記外表面における前記リン脂質の親水性頭部と会合させて、前記上方調節リガンドが前記ナノソームの前記外表面に組み入れられることを含む、請求項１２に記載の潜伏性ウイルス疾患の処置に使用するためのナノソームを作製する方法。
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