JP7105846B2 - 統計シグナル推論モデルを生成するための方法、並びに、当該統計シグナル推論モデル用いて統計シグナルの推定値を得るための方法、システム及びプログラム - Google Patents
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本発明は、以上に鑑みてなされたものである。
上記方法において、各教師データは、層別条件を符号化したデータを更に含み、当該教師データに実際値が含まれる統計シグナルは、当該層別条件にも関連し、前記統計シグナル推論モデルは、層別条件を符号化したデータを更に入力とし、当該入力に対して推定値が出力される前記統計シグナルは、当該層別条件にも関連していてよい。
上記方法において、各教師データに実際値が含まれる統計シグナルは、所定の層別条件にも関連し、前記統計シグナル推論モデルにおいて推定値が出力される統計シグナルは、前記所定の層別条件にも関連していてよい。
上記方法は、複数の教師データを準備する前記ステップは、医薬品の化学構造式を符号化した前記データの少なくとも一部として、該化学構造式をグラフ構造として符号化したデータをメモリから取得又は生成するステップを含んでいてよく、前記統計シグナル推論モデルは、医薬品の化学構造式をグラフ構造として符号化した前記データを入力とするグラフ畳み込みネットワークを含んでいてよい。
本発明の一態様によれば、上記方法により生成された統計シグナル推論モデルが提供される。
上記プログラムにおいて、前記入力データは、層別条件を符号化したデータを更に含んでいてよく、前記統計シグナル推論モデルから推定値が出力される前記統計シグナルは、前記層別条件にも関連していてよく、前記統計シグナル推論モデルを生成するための機械学習は、様々な層別条件を符号化したデータをも用いてよく、実際値が前記統計シグナル推論モデルを生成するための機械学習で用いられる前記統計シグナルは、各層別条件にも関連していてよい。
上記プログラムにおいて、前記統計シグナル推論モデルから推定値が出力される統計シグナルは、所定の層別条件にも関連していてよく、実際値が前記統計シグナル推論モデルを生成するための機械学習で用いられる統計シグナルは、前記所定の層別条件にも関連していてよい。
上記プログラムにおいて、入力データを準備する前記ステップは、医薬品の化学構造式を符号化した前記データの少なくとも一部として、該化学構造式をグラフ構造として符号化したデータをメモリから取得又は生成するステップを含んでいてよく、前記統計シグナル推論モデルは、医薬品の化学構造式をグラフ構造として符号化した前記データを入力とするグラフ畳み込みネットワークを含んでいてよい。
本発明の一態様によれば、統計シグナルの推定値を得るための方法が提供される。当該方法は、医薬品の化学構造式を符号化したデータと、有害事象を符号化したデータとを含む入力データを準備するステップと、前記入力データを統計シグナル推論モデルへの入力として用いることにより、該統計シグナル推論モデルの出力として前記医薬品及び前記有害事象に少なくとも関連した統計シグナルの推定値を取得するステップとを含む。また、前記統計シグナル推論モデルは、様々な医薬品の化学構造式を符号化したデータと、
様々な有害事象を符号化したデータと、各医薬品及び各有害事象に関連した統計シグナルの実際値とを少なくとも用いた機械学習により生成されたものである。
本発明の一態様によれば、統計シグナルの推定値を得るためのシステムが提供される。当該システムは、医薬品の化学構造式を符号化したデータと、有害事象を符号化したデータとを含む入力データを準備し、前記入力データを統計シグナル推論モデルへの入力として用いることにより、該モデルの出力として前記医薬品及び前記有害事象に少なくとも関連した統計シグナルの推定値を取得するように構成されたものである。また、前記統計シグナル推論モデルは、様々な医薬品の化学構造式を符号化したデータと、様々な有害事象を符号化したデータと、各医薬品及び各有害事象に関連した統計シグナルの実際値とを少なくとも用いた機械学習により生成されたものである。
図1は、本発明の一実施形態に係る、統計シグナル推論モデルを生成するための例示の方法100のフローチャートである。
210は、様々な医薬品の投与についての既知の様々な症例情報を入手するステップを示している。
・ 症例の識別番号
・ 当該症例に係る患者の性別や年齢等の身体的特徴
・ 当該患者に投与した医薬品の一般名(成分名)
・ 当該患者に投与した医薬品の販売名(製品名)
・ 当該患者に投与した医薬品の有害事象に対する関与(特定の有害事象に対する被疑薬となっているか等)
・ 当該患者に投与した医薬品の使用理由
・ 当該患者に発現した有害事象(有害事象名)
220は、様々な医薬品の化学構造式についての情報を入手するステップを示している。
n11は、入手した症例情報から把握される、注目する医薬品の投与と注目する有害事象の発現とが同時に現れた例数又は件数(以下、『例数等』という。)に対応するものである。なお、例数とは症例を識別する番号の一意性を考慮して数え上げた数であり、件数とは医薬品を投与することで発現した医薬品毎の有害事象の数である。例えば、1つの症例について同じ医薬品を2回投与し、各投与について同じ有害事象が発現した場合、例数としてのカウントは1であるが、件数としてのカウントは2となる。
n+1は、入手した症例情報から把握される、注目する有害事象の発現が現れた例数等に対応する。
その他の変数nxxは、上記n11、n1+、n+1及びn++に基づき計算されてよい。
PRRの実際値として計算すべき値(PRR)は、以下のように定義されるものである。
上記数式から明らかなように、1つの統計シグナルは、1つの医薬品(注目する医薬品)及び1つの有害事象(注目する有害事象)に少なくとも関連することになる。
1150Xは、基礎データを生成するステップを示している。基礎データは、以上のステップにより得られた情報を整理したものである。より詳細には、基礎データは、医薬品及び有害事象の組(層別条件を用いる場合には、医薬品、有害事象及び層別条件の組)ごとに、以下のような情報を含んでいてよいが、基礎データに含まれる情報は、これに限定されるわけではない。
・ 有害事象名(reacname)
・ 層別条件
・ 統計シグナルの実際値
・ 関連して計算された上述の値(信頼区間等)
・ 四分表に含まれる値(例えば、n11)
・ 医薬品の化学構造式を表すデータ(例えば、公知のMOL形式やSMILES記法、InChl記法等で当該化学構造式を表したデータ)
なお、基礎データは、後述する化学構造式や有害事象、層別条件を符号化したデータのうちの少なくとも一部を直接含んでいてもよい。また、生成した基礎データは、コンピュータのメモリに記憶することができる。
1つの教師データは、
医薬品の化学構造式を符号化したデータと、
有害事象を符号化したデータと、
当該医薬品及び当該有害事象に少なくとも関連した統計シグナルの実際値と
を含むものである。1つの教師データは、更に、層別条件を符号化したデータを含むことができ、統計シグナルの実際値は、当該層別条件にも関連したものであってよい。
・ 結合価
・ 形式電荷(ルイスフォーマルチャージ)
・ 電子数
・ Hybridization
・ 芳香族か否か
・ キラリティ
・ 互変異性を構成する原子か否か
・ 塩形成に関与するか否か
また、化学構造式における原子間の結合状況(例えば、どの原子がどの原子と結合しているのか)は、隣接行列として符号化することができる。なお、隣接行列は、そのi行j列の要素が、i番目とj番目のノード間にエッジが存在するとき即ちi番目とj番目の原子が結合しているときに1、そうでないときに0である正方行列であることができる。化学構造式における原子間の結合状況は、グラフラプラシアンとして符号化されてもよい。
即ち、医薬品の化学構造式を符号化したデータは、上述したように符号化された複数のベクトルの各々を要素とするベクトル(テンソル)であることができる。
510A及び510Bは、重み行列Wを複数のベクトル(510A:v1及びv2;510B:v1、v2、v3及びv4)に基づく行列をかけて別の複数のベクトルを計算するステップを示している。
上記ノードの特徴量V及び隣接ノードの特徴量Uを、化学構造式を符号化したデータとしてGCN310に入力することができる。GCN310では、以下のような計算を行い、新たな全ノードの特徴量V’’を計算することができる。
図5C及び5Dは、それぞれ、ノードn1及びn2についての、複数のベクトルに基づき新たに1つのベクトルを計算する、化学構造式が含む原子間の結合の特徴をも用いる場合の例示の処理500C及び500Dを表している。
なお、GCN310と層315は、グラフニューラルネットワーク(GNN)を構成するものであり、層315は当該GNNの出力層に相当する。また、以上に説明したGCN310に係る処理はあくまで例示であり、任意の手法を用いてグラフ畳み込み処理を行う任意のネットワークをGCN310として利用可能なことは留意されたい。
340は、層330Aが出力したベクトル又はテンソルを入力として受ける全結合層を示している。全結合層340は複数の層から構成されることが好ましい。
図6は、本発明の一実施形態に係る、統計シグナルを推定するための例示の方法600のフローチャートである。
図7は、複数の医薬品(drugname)及び複数の有害事象(reacname)について、所定の有害事象データベースからのデータに基づき計算した統計シグナルの実際値(prr)と、同じデータに基づき方法100により生成された統計シグナル推論モデルを用いて推定された統計シグナルの推定値(pred_prr)とを表す表700である。表700は、統計シグナルの実際値についての、上記データに基づき計算された信頼区間の下限(prr_ci_under)と上限(prr_ci_upper)とも表している。
4 統計シグナル推論モデルの活用
本発明の一実施形態に係る統計シグナル推論モデルは、以下のように活用することが可能である。
医薬品安全性情報管理業務(以下、「PV業務」という。)における医薬品安全対策では、領域が同じ医薬品同士で有害事象の発現数や発現の頻度を比較するという作業が行われる。例えば、糖尿病薬という領域において、ある医薬品の投与についてケトアシドーシスという有害事象の発現数が多い場合当該医薬品はリスクであると認識され、低い場合当該医薬品はベネフィットであると認識される。
この比較は、以下のような手法によって実現可能である。
評価対象の医薬品の化学構造式を基準として、化学的に類似する1以上の医薬品を比較対象として選定する。
評価対象の医薬品として注目すべき1以上の有害事象を選定する。
入手した有害事象データベースに基づき統計シグナル推論モデルを生成する。
得られた全ての統計シグナルの推定値及び実際値を比較する。
4-2 既存のPV業務の受付段階において統計シグナルを予測する
現在のPV業務において、蓄積された一定量の症例を評価するために、半年に一度等の定期的なルーティーンとして統計シグナルが評価されている。これに対して統計シグナル推論モデルを活用することで、新規の症例の蓄積を待たずに、現在の傾向から統計シグナルを予測することが可能となり、この予測された統計シグナルを利用することで、現在の手法よりも早い段階で安全対策を行うことが可能となる。
月次などのデータベースの更新のタイミングで、当該データベースから統計シグナル推論モデルを生成するためのデータを入手する。
有害事象データベース更新のタイミングで、入手したデータに基づき統計シグナル推論モデルを生成する。
統計シグナルの推定値が、統計シグナルの実際値又は過去の統計シグナルの推定値から大きく変化していた場合、新規の安全対策を検討する。
新薬の開発時にはRisk Management Plan(RMP)の制定や添付文書への注意事項の記載等が求められているところ、一般的に治験段階では症例数が不足しているため、治験の対象にならない高齢者や幼児、妊婦等への対策を論理的に設定することが従来困難であった。
有害事象データベースから、統計シグナルの実際値を計算し、統計シグナル推論モデルを生成するためのデータを入手する。
入手したデータに基づき、統計シグナル推論モデルを生成する。
治験などで確認されたか、あるいは同領域の医薬品で注目すべき有害事象を選定する。
統計シグナルの推定値を、同領域の医薬品等の比較対象とする医薬品の統計シグナルと比較し、安全対策を検討する。
5 コンピュータ
以下、本発明の一実施形態を実施するために用いることができるコンピュータのハードウエア構成の一例について説明する。なお、本発明の一実施形態を実施するために用いることができるコンピュータは任意のものであってよく、例えば、パーソナル・コンピュータやクラウド上のコンピュータ等である。なお、本発明の一実施形態を実施するために用いることができるコンピュータは、GPUであってよいし、GPUを含むものであってよい。
以上、本発明の実施形態の幾つかの例を説明してきたが、これらは例示にすぎず、本発明の技術的範囲を限定するものではないことが理解されるべきである。本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、実施形態の変更、追加、改良などを適宜行うことができることが理解されるべきである。本発明の技術的範囲は、上述した実施形態のいずれによっても限定されるべきではなく、特許請求の範囲及びその均等物によってのみ規定されるべきである。
200…ステップ110が含む例示の処理
300A、300B…例示のニューラルネットワーク
525、545…対応する要素
600…統計シグナルを推定するための例示の方法
700…統計シグナルの実際値及び推定値等を含む例示の表
900…例示のコンピュータ
955…ネットワーク(インターネットやLAN等)
Claims (9)
- 複数の教師データを準備するステップであって、各教師データは、
医薬品の化学構造式を符号化したデータと、
有害事象を符号化したデータと、
当該医薬品及び当該有害事象に少なくとも関連した統計シグナルの実際値と
を含む、ステップと、
前記複数の教師データを用いた機械学習により、統計シグナル推論モデルを生成するステップであって、該統計シグナル推論モデルは、
医薬品の化学構造式を符号化したデータと、
有害事象を符号化したデータと
を少なくとも入力とし、
符号化したデータが入力された前記医薬品及び前記有害事象に少なくとも関連した前記統計シグナルの推定値
を出力とする、ステップと
を含む方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
各教師データは、層別条件を符号化したデータを更に含み、当該教師データに実際値が含まれる前記統計シグナルは、当該層別条件にも関連し、
前記統計シグナル推論モデルは、層別条件を符号化したデータを更に入力とし、当該入力に対して推定値が出力される前記統計シグナルは、当該層別条件にも関連した、
方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
各教師データに実際値が含まれる前記統計シグナルは、所定の層別条件にも関連し、
前記統計シグナル推論モデルにおいて推定値が出力される前記統計シグナルは、前記所定の層別条件にも関連した、
方法。 - 請求項1から3のうちの何れか一項に記載の方法により生成された統計シグナル推論モデルであって、当該統計シグナル推論モデルの入力とされる前記データを入力として用いることにより、当該統計シグナル推論モデルの出力とされる前記統計シグナルの推定値を出力することをコンピュータに実行させる統計シグナル推論モデル。
- 医薬品の化学構造式を符号化したデータと、
有害事象を符号化したデータと
を含む入力データを準備するステップと、
前記入力データを統計シグナル推論モデルへの入力として用いることにより、該統計シグナル推論モデルの出力として前記医薬品及び前記有害事象に少なくとも関連した統計シグナルの推定値を取得するステップと
をコンピュータに実行させるプログラムであって、前記統計シグナル推論モデルは、
様々な医薬品の化学構造式を符号化したデータと、
様々な有害事象を符号化したデータと、
各医薬品及び各有害事象に関連した前記統計シグナルの実際値と
を少なくとも用いた機械学習により生成されたものである、プログラム。 - 請求項5に記載にプログラムであって、
前記入力データは、層別条件を符号化したデータを更に含み、
前記統計シグナル推論モデルから推定値が出力される前記統計シグナルは、前記層別条件にも関連し、
前記統計シグナル推論モデルを生成するための機械学習は、様々な層別条件を符号化したデータをも用い、
実際値が前記統計シグナル推論モデルを生成するための機械学習で用いられる前記統計シグナルは、各層別条件にも関連した、
プログラム。 - 請求項5に記載のプログラムであって、
前記統計シグナル推論モデルから推定値が出力される前記統計シグナルは、所定の層別条件にも関連し、
実際値が前記統計シグナル推論モデルを生成するための機械学習で用いられる前記統計シグナルは、前記所定の層別条件にも関連した、
プログラム。 - 医薬品の化学構造式を符号化したデータと、
有害事象を符号化したデータと
を含む入力データを、コンピュータが準備するステップと、
前記入力データを統計シグナル推論モデルへの入力として用いることにより、該統計シグナル推論モデルの出力として前記医薬品及び前記有害事象に少なくとも関連した統計シグナルの推定値を、コンピュータが取得するステップと
を含む方法であって、前記統計シグナル推論モデルは、
様々な医薬品の化学構造式を符号化したデータと、
様々な有害事象を符号化したデータと、
各医薬品及び各有害事象に関連した前記統計シグナルの実際値と
を少なくとも用いた機械学習により生成されたものである、方法。 - 医薬品の化学構造式を符号化したデータと、
有害事象を符号化したデータと
を含む入力データを準備し、
前記入力データを統計シグナル推論モデルへの入力として用いることにより、該モデルの出力として前記医薬品及び前記有害事象に少なくとも関連した統計シグナルの推定値を取得する
ように構成されたシステムであって、前記統計シグナル推論モデルは、
様々な医薬品の化学構造式を符号化したデータと、
様々な有害事象を符号化したデータと、
各医薬品及び各有害事象に関連した前記統計シグナルの実際値と
を少なくとも用いた機械学習により生成されたものである、システム。
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C876 | Explanation why request for accelerated appeal examination is justified |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C876 Effective date: 20220225 |
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C11 | Written invitation by the commissioner to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11 Effective date: 20220308 |
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A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20220316 |
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A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20220406 |
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C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21 Effective date: 20220407 |
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20220428 |
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C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C211 Effective date: 20220506 |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220511 |
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C305 | Report on accelerated appeal examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C305 Effective date: 20220512 |
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C23 | Notice of termination of proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23 Effective date: 20220609 |
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C03 | Trial/appeal decision taken |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03 Effective date: 20220704 |
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C30A | Notification sent |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012 Effective date: 20220704 |
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A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220712 |
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R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
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