JP7105473B2 - Manufacturing method of premix drug substance - Google Patents

Description

本発明は、アセトアミノフェン製剤を製造するためのプレミックス原薬の製造方法に関する。なお、本発明における「プレミックス原薬」とは、原薬と添加剤を混合して医薬製造用の混合原料製品として販売されるものに限定されず、原薬と添加剤の混合物等であれば何れも包含するものである。 The present invention relates to a method for producing a premix drug substance for producing acetaminophen formulations. In addition, the "premixed drug substance" in the present invention is not limited to products sold as a mixed raw material product for pharmaceutical manufacturing by mixing a drug substance and excipients, and may be a mixture of a drug substance and excipients. Anything is included.

医薬製剤を製造するに際し、まず開発段階では小さなスケールで検討を始め、開発のステージが進むに連れてスケールを上げて行き、最終的に商用生産に移る時にはさらにスケールを上げるのが一般的である。固形製剤である錠剤の製造方法としては、例えば、造粒物を調製せずに原薬と添加剤の混合物を打錠する乾式直接打錠法（「乾式直打法」、あるいは単に「直打法」ともいう。）に対し、乾式造粒法（乾式ローラーコンパクター法、ロールグラニュレータ法）又は湿式造粒法（撹拌造粒法、押出し造粒法、噴霧造粒法、流動層造粒法）等のいくつかの方法で造粒物を調製した後に打錠する方法があるが、いずれの方法においても、ごく一部の例外を除いて、商用生産に移る際にはスケールアップが必要となる。医薬品はその性格上、安全性と有効性が最優先され、この安全性と有効性は開発のステージで確定されるが、この安全性と有効性を確立した際のサンプルの品質は、商用生産で大量に製造した製品にも担保されていなければならない。すなわち、スケールアップの前後で品質は同等でなければならないが、品質管理等に関する手法に課題が有るとの指摘もあった。 When manufacturing pharmaceutical formulations, it is common to start with a small scale study at the development stage, increase the scale as the development stage progresses, and then increase the scale even further when moving to commercial production. . As a method for producing tablets, which are solid preparations, for example, a dry direct compression method ("dry direct compression method" or simply "direct compression method”), dry granulation method (dry roller compactor method, roll granulator method) or wet granulation method (stirring granulation method, extrusion granulation method, spray granulation method, fluid bed granulation method ) and other methods to prepare granules and then tablet them. Become. Due to the nature of pharmaceuticals, safety and efficacy are given top priority, and this safety and efficacy are determined at the stage of development. It must also be secured for products manufactured in large quantities in Japan. In other words, although the quality must be the same before and after scale-up, some have pointed out that there are problems with methods for quality control and the like.

一方、医薬品製造においては、食品や石油化学製品等の製造と違って、バッチ生産が一般的であり、連続生産の導入は遅れていた。しかし、最近の潮流として、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）等からも連続式造粒システムの開発が求められており、ガイドライン等も提示され、連続生産を導入した医薬品が承認されている。日本国内では現時点では承認例はないが、医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ）から同様に連続生産の導入の方向性が求められている。また、連続造粒装置及び連続顆粒製造システムに関する特許文献（特開２０１５－８５２２５号公報）も公開されている。この連続生産のメリットの１つとして、スケールアップが必要ない、或いは容易であるということが挙げられる。このような潮流の中、原薬と添加剤粉末を連続的に製造工程内に定量供給し、混合⇒結合剤添加⇒造粒⇒乾燥⇒整粒⇒打錠と進む連続生産システムにおいて、同等な品質の医薬品固形製剤が製造でき、回分式（バッチシステム）に比較しスケールアップが容易な連続式造粒システムの開発がなされている。例えば、原薬に添加剤を配合し、定量フィーダーを介して連続式造粒システムに供給した後、ここに結合剤溶液を添加するが、各ポイントにおいて工程解析システム（ＰＡＴシステム）等を用いて状況を監視、制御することにより、同一品質の造粒品質の製品のスケールアップが容易になる方法が推奨されている。しかし、投入される原薬粒子の粉体物性（粒子径・形状・粒子密度等）は、メーカー間や、また、同一メーカーでも季節（夏期と冬期）やロット間により変動することは周知である。原薬粒子の粉体物性が変動すれば後工程の製品品質が変動し易くなるが、投入する原薬粒子の均質化（解砕整粒、分散）等の前処理方法については知られていなかった。 On the other hand, unlike the manufacturing of foodstuffs and petrochemical products, batch production is common in pharmaceutical manufacturing, and the introduction of continuous manufacturing has been delayed. However, as a recent trend, the US Food and Drug Administration (FDA) etc. are demanding the development of a continuous granulation system. Although there is no approved example in Japan at present, the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) is similarly demanding the direction of introduction of continuous production. In addition, a patent document (Japanese Patent Application Laid-Open No. 2015-85225) regarding a continuous granulator and a continuous granule manufacturing system has also been published. One of the advantages of this continuous production is that scale-up is unnecessary or easy. In such a trend, a continuous production system in which APIs and excipient powders are continuously supplied in a fixed quantity in the manufacturing process, mixing ⇒ binder addition ⇒ granulation ⇒ drying ⇒ granulation ⇒ tableting A continuous granulation system has been developed that can produce solid pharmaceutical preparations of good quality and is easier to scale up than a batch system (batch system). For example, after adding excipients to the drug substance and supplying it to the continuous granulation system via a fixed feeder, a binder solution is added here. Methods are recommended to monitor and control conditions to facilitate scale-up of the same granulated quality product. However, it is well known that the powder physical properties (particle size, shape, particle density, etc.) of the injected drug substance particles vary between manufacturers and between seasons (summer and winter) and lots even within the same manufacturer. . Fluctuations in the powder physical properties of the drug substance particles can easily lead to fluctuations in product quality in subsequent processes, but pretreatment methods such as homogenization (crushing and sieving, dispersion) of input drug substance particles have not been known. rice field.

現在、医薬品固形製剤における造粒方法は、ほとんどが回分式（バッチ式）で優れた製品が生産されている。しかし、スケールアップにおいて、例えば流動層造粒においては、大型機になるほど、単位面積当たりの仕込み量（ｋｇ／ｍ²：積載密度）は大きくなり、積載厚みは増加するため、造粒中の粒子に加わる厚密は大きくなるという問題があった。このような状況下において、スケールアップの前後で同等品質の製剤を生産するためには様々な課題があった。 At present, most of the granulation methods for solid pharmaceutical preparations are batch systems, and excellent products are produced. However, in scale-up, for example, in fluidized bed granulation, the larger the machine, the larger the charge amount per unit area (kg/m ² : loading density) and the larger the loading thickness, so the particles during granulation There is a problem that the thickness added to the Under such circumstances, various problems have been encountered in order to produce formulations of equivalent quality before and after scale-up.

乾式直打法は１９７０年頃以前に欧米で多く採用されてきた方法である。その理由としては、当時の原薬や添加剤の粒子径は比較的大きく、溶解度も高い原薬が多く、さらに、当時の医薬品製造の作業環境における空調設備は未整備で、湿度は高い（成り行き）ため、原薬や添加剤の二次凝集等の弊害はほとんどなく、それらの粒子に作用する力は重力（質量）が主であったためである。これに対して、最近の原薬は難溶性のものが多くなったことから、溶解性の改善のためにピンミル、ハンマーミル、ジェットミル等を用いて微粉砕しているケースが多く、静電気帯電、分子間力（ファンデルワールス力）、表面エネルギーが強く作用することになる。一方、溶解性の極めて高い原薬は、不溶性添加剤と配合した場合であっても、結合剤溶液のスプレー添加により、溶解性の高い原薬が選択的に先行して結合剤ミストと結合、凝集して、その表面にゲル（継粉）を生成して溶解が遅延するケースがある。特に、低含量で固有の色調を有する原薬においては、製剤化した場合に色斑や斑点等均一性に問題を生じることがある。以上のことより、最近は、固形製剤の製造方法として乾式直打法はほとんど採用されず、湿式造粒法が主流となっている。 The dry direct hitting method is a method that has been widely adopted in Europe and the United States before about 1970. The reason for this is that the particle size of drug substances and excipients at that time was relatively large, and many drug substances had high solubility. ), there were almost no adverse effects such as secondary aggregation of drug substances and excipients, and the main force acting on these particles was gravity (mass). On the other hand, since many of the recent drug substances are poorly soluble, in many cases, they are pulverized using pin mills, hammer mills, jet mills, etc. in order to improve solubility. , intermolecular force (van der Waals force), and surface energy act strongly. On the other hand, even when highly soluble drug substances are blended with insoluble excipients, by spraying a binder solution, the highly soluble drug substances are selectively first combined with the binder mist. In some cases, it aggregates and forms a gel (solid powder) on its surface, which delays dissolution. In particular, a drug substance with a low content and a unique color tone may cause problems in uniformity, such as color spots and spots, when it is formulated. For these reasons, the wet granulation method is the mainstream method for producing solid preparations, and the dry direct compression method is rarely used these days.

原薬合成における粉体物性（粒度分布や粒子形状・密度等）は、各原薬メーカーによって異なるが、同一メーカーであっても、季節変動（特に、夏期と冬期の温度・湿度の差等）が影響することは周知されており、例えば、原薬の合成・晶析工程のプラントが設置されている環境は、製剤の製造工程等のように空調が完備され、温度管理等が周到に行われている環境ではなく、屋外に近い環境であるケースが多い。特に、原薬合成の最終の冷却工程については、殆どが成り行きで、空調設備の完備した環境で生産しているケースはまだ少ない。従って、冷却工程における冷却速度は、装置サイズ、設備環境により大幅に変動し、この結果、得られる原薬の粉体物性（粒子径・粒度分布・粒子形状・粒子密度・帯電性・分子間力等）は変動することを免れない。このようなことから製造過程における晶析工程において生成された大きな結晶や、二次凝集による塊等には、５００μｍ以上の粒子が１体積％ 以上含有されて不揃いである。このように粒子が不揃いで、粉体物性の季節変動幅が大きいと最終製品（錠剤等）の溶出率の均一性は期待できない。これらを改善するため、原薬メーカーは、ジェットミル、ピンミルやハンマーミル等を用いて原薬を微粉砕し供給(市販)しているが、６０μｍ以下の粒子は過粉砕され極めて二次凝集しやすく、錠剤等を製造する医薬品(製剤)メーカーは苦慮している。例えば、撹拌式混合器では二次凝集した小塊の分散は極めて困難である。また、この小塊を振動ふるいを用いて除去することもあるが、振動することで静電気帯電を助長して二次凝集を進行させることになるので不適切である。このように粉体物性が各季節等で変動する原薬に添加剤を混合して得られた混合粉末をプレミックス原薬として、打錠機や湿式造粒システムに投入しても、得られた錠剤や造粒物の物性も変動して、常に品質が同一である最終製品を製造することは困難であった。 Powder physical properties (particle size distribution, particle shape, density, etc.) in drug substance synthesis differ depending on each drug substance manufacturer. For example, the environment where the plant for the synthesis and crystallization process of drug substances is installed should be fully air-conditioned and temperature-controlled, etc., just like the manufacturing process of drug products. In many cases, the environment is not a closed environment, but an environment close to the outdoors. In particular, most of the final cooling process in the synthesis of drug substances is a matter of course, and there are still few cases where production is carried out in an environment fully equipped with air conditioning equipment. Therefore, the cooling rate in the cooling process varies greatly depending on the size of the equipment and the environment of the equipment. etc.) are subject to change. For this reason, large crystals generated in the crystallization process in the manufacturing process, lumps due to secondary aggregation, and the like contain particles of 500 μm or more in an amount of 1% by volume or more, and are uneven. If the particles are irregular and the physical properties of the powder are subject to large seasonal fluctuations, the uniformity of the dissolution rate of the final product (tablets, etc.) cannot be expected. In order to improve these problems, drug substance manufacturers use jet mills, pin mills, hammer mills, etc. to finely pulverize drug substances before supplying them (commercially available). Pharmaceutical (pharmaceutical) manufacturers that manufacture tablets, etc. are struggling. For example, it is extremely difficult to disperse secondary agglomerates in an agitating mixer. In some cases, these small lumps are removed using a vibrating sieve, but this is inappropriate because the vibration promotes electrostatic charging and promotes secondary aggregation. In this way, even if the mixed powder obtained by mixing excipients with the drug substance whose physical properties change with each season etc. is used as a premix drug substance, it can be obtained even if it is put into a tableting machine or a wet granulation system. The physical properties of tablets and granules also fluctuate, making it difficult to always produce final products of the same quality.

例えば、薬物の中でも特に静電気帯電が極めて強いアセトアミノフェンは、６０μｍ以下の微粒子が二次凝集粒子となって存在する。また、大きく不揃いな粒子は一見、単一の粒子に見えるが、実際には針状結晶や片状結晶等が集積・積層した粒子であり、これらを強い衝撃力で粉砕すると二次凝集粒子を生成してしまう。図１～３の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真に示すように、市販のアセトアミノフェン原薬は、ピンミルやハンマーミル等の強い衝撃力で粉砕されているため、二次凝集粒子として存在している。このため、回分式撹拌造粒機（バーチカルグラニュレーター：パウレック製等）で撹拌・混合しても、全体として均一ではあるが局所的に二次凝集した小塊が存在する。この二次凝集した小塊の分散は極めて困難であるため、二次凝集した小塊のままで造粒が進行し、結果的に色斑や斑点等の含量均一性に問題が生じることがあった。 For example, among drugs, acetaminophen, which is particularly strongly electrostatically charged, has fine particles of 60 μm or less as secondary agglomerated particles. At first glance, large and irregular particles appear to be single particles, but they are actually particles in which needle-like crystals and flake-like crystals are accumulated and laminated. generate it. As shown in the scanning electron microscope (SEM) photographs of FIGS. 1 to 3, the commercially available acetaminophen drug substance exists as secondary agglomerated particles because it is pulverized by a strong impact force such as a pin mill or hammer mill. there is Therefore, even if it is stirred and mixed by a batch-type stirring granulator (vertical granulator: manufactured by Powrex, etc.), although it is uniform as a whole, there are locally secondary aggregated small lumps. Since it is extremely difficult to disperse the secondary aggregated small lumps, granulation proceeds with the secondary aggregated small lumps, resulting in problems in content uniformity such as mottling and spots. rice field.

なお、粉砕と解砕・整粒・分散について記述すると、１）粉砕とは大きな粒子にハンマーミル、ピンミル、ジェットミル等を用い強い衝撃を与え粒子を小さく調整する単位操作であり、２）解砕・整粒・分散は凝集した粒子や結晶（針状・柱状・片状等）が集積及び積層した原薬粒子に、やや弱い衝撃を与え解砕・分散・整粒するもので、その作用は、粉砕と同様な操作で一部重複しており、混同されやすいが粉体工学分野においては明確に区分されている単位操作である。 In addition, pulverization, pulverization, particle size regulation, and dispersion are described as follows: 1) pulverization is a unit operation in which large particles are subjected to a strong impact using a hammer mill, pin mill, jet mill, etc. to adjust the particles to small size; Crushing, granulating, and dispersing is the process of crushing, dispersing, and granulating by applying a slightly weak impact to API particles in which aggregated particles and crystals (needles, columns, flakes, etc.) are accumulated and laminated. is an operation similar to pulverization and partly overlaps, and is a unit operation that is easily confused, but is clearly distinguished in the field of powder engineering.

本発明は、アセトアミノフェン製剤を製造するための原薬と添加剤からなるプレミックス原薬を提供するものであり、特に、粉体の流動性や均質性が優れていることで、他の製造方法によるものよりも、要求される乾式直打法や連続式造粒システム等に適用性の高いプレミックス原薬の製造方法を提供することを課題とする。 The present invention provides a premixed drug substance consisting of a drug substance and excipients for the production of acetaminophen preparations. An object of the present invention is to provide a method for producing a premix drug substance that is highly applicable to the required dry direct compression method, continuous granulation system, etc., rather than the production method.

特に凝集性が強いアセトアミノフェンは、その溶解性を改善するために、ジェットミル、ピンミルやハンマーミル等を用いて微粉砕されている。しかし、６０μｍ以下の微粒子をピンミルやハンマーミル等で粉砕すると過剰に粉砕されることがあり、その結果として、静電気帯電、分子間力（ファンデルワールス力）、表面エネルギーが強く、二次凝集して流動性が極めて悪い原薬となる。このため、製剤化の過程において、造粒操作等で添加剤を多く配合して流動性等の改善を図るが、二次凝集した原薬微粒子の分散は困難であり、これらの問題に対処する優れた方法はなかった。また、二次凝集した原薬粒子等は結合剤溶液中での分散が不均質になり易いため、結果として、部分的に二次凝集した小塊が存在する造粒物になり、含量均一性にやや難点が生じることがあった。そこで、本発明者等はアセトアミノフェンの流動性を改善させると共に、過粉砕せずに大きな粒子のみを選択的に押しつぶすような作用で粒度調整することにより、流動性や均質性が改善され、製造性に優れたアセトアミノフェン含有プレミックス原薬を提供することを本発明の課題として検討した。 Acetaminophen, which has particularly strong agglomerating properties, is pulverized using a jet mill, pin mill, hammer mill, or the like in order to improve its solubility. However, when fine particles of 60 μm or less are pulverized with a pin mill or hammer mill, they may be excessively pulverized, resulting in strong electrostatic charge, intermolecular force (van der Waals force), and strong surface energy, resulting in secondary agglomeration. It becomes a drug substance with extremely poor flowability. For this reason, in the process of formulation, many additives are blended in the granulation process, etc., to improve fluidity, etc., but it is difficult to disperse the secondary agglomerated fine particles of the drug substance. There was no better way. In addition, secondary agglomerated drug substance particles tend to disperse unevenly in a binder solution, resulting in granules with partially secondary agglomerated small lumps, resulting in content uniformity. had some difficulties. Therefore, the present inventors improved the fluidity of acetaminophen and adjusted the particle size by selectively crushing only large particles without excessive pulverization, thereby improving the fluidity and homogeneity. An object of the present invention was to provide an acetaminophen-containing premix drug substance with excellent manufacturability.

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、アセトアミノフェンの製剤化に際して、アセトアミノフェン１００体積％に対して、２００μｍ以上の粒子を２０体積％以上含有するアセトアミノフェン原薬に、分散剤を配合して１回又は複数回解砕整粒することにより、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤を分散・付着させ、アセトアミノフェン及び分散剤の粉末１００体積％に対して、２００μｍ以上の粒子を３０体積％以下含有する粉末とし、さらに、その他の添加剤を配合する過程において、１回又は複数回解砕整粒してアセトアミノフェン粒子の表面に添加剤を分散・付着させることで、多種類の添加剤を多量に使用せずとも、流動性、溶解性、均質性に優れ、また、粉体物性（粒子径・粒度分布・粒子形状・密度等）の変動幅を少ないプレミックス原薬を製造できることを見出した。 The present inventors have made intensive studies to solve the above problems. A dispersant is added to the aminophen drug substance, and the dispersant is dispersed and adhered to the surface of the acetaminophen particles by blending the dispersant and crushing and regulating the particles once or multiple times. In the process of making a powder containing 30% by volume or less of particles of 200 μm or more and adding other additives, the powder is crushed and sized once or several times and added to the surface of the acetaminophen particles. By dispersing and adhering the agent, the fluidity, solubility, and homogeneity are excellent without using a large amount of various additives, and the powder physical properties (particle size, particle size distribution, particle shape, density, etc.) ), it was found that a premix drug substance can be produced with a small fluctuation range.

さらに、溶解性の改善には、一般的に比表面積を大きくすることに重点が置かれているが、アセトアミノフェン粒子の表面改質も重要なポイントであり、比表面積は変わらずとも原薬粒子表面に可溶化剤や高分子結合剤を付着させ、レイアリングすることで溶出率が改善できることを見出した。これらの知見により、本混合粉末をプレミックス原薬として用いて、従来、流動性が悪い薬物では難しいとされていた最も簡単な乾式直打法により製剤化することが可能となった。また、本プレミックス原薬を連続式造粒システムに供給することで、優れた均質性の造粒物が得られ、さらには、安定した品質の製造することが可能となった。 Furthermore, to improve solubility, the emphasis is generally placed on increasing the specific surface area, but surface modification of acetaminophen particles is also an important point. It was found that the dissolution rate can be improved by layering a solubilizer or polymer binder on the particle surface. Based on these findings, it has become possible to use this mixed powder as a premix drug substance and formulate it by the simplest dry direct compression method, which was conventionally considered difficult for drugs with poor fluidity. In addition, by supplying the present premix drug substance to a continuous granulation system, granules of excellent homogeneity were obtained, and furthermore, it became possible to produce stable quality products.

特に、原薬中の大きな結晶（針状又は柱状結晶等）等を選択的に解砕して、長径／短径比が３以下、望ましくは球状の粒子になるように、石臼式解砕機〔石臼式摩砕機とも云う、商品名：スーパーマスコロイダー（増幸産業株式会社）等）〕や棒状又はインペラー型解砕整粒機〔商品名：コーミル（株式会社パウレック）等）等の粒子を押しつぶすような作用で、衝撃力が弱く、発熱も少ない、解砕、整粒、分散できる装置を用いることが重要である。そのことは、図４及び５の写真に示されるように、解砕整粒機で処理後のアセトアミノフェンは（図５）、解砕整粒処理前のアセトアミノフェン（図４）に含まれる大きな結晶が細かくされ、また、図１～３のＳＥＭ写真の二次凝集粒子が存在する市販のアセトアミノフェンと違って、二次凝集がなく分散していることからも明らかである。 In particular, a stone crusher [ Also called a stone mill type grinder, product name: Super Mascolloider (Masuko Sangyo Co., Ltd.)] and a rod-shaped or impeller type crusher [product name: Comil (Powrex Co., Ltd.), etc.) to crush particles It is important to use an apparatus capable of pulverizing, granulating, and dispersing, which has a strong action, a weak impact force, and little heat generation. That is, as shown in the photographs of Figures 4 and 5, the acetaminophen after treatment with the crusher (Fig. 5) was contained in the acetaminophen before the crusher (Fig. 4). It is clear from the fact that the large crystals in the powder are finely divided, and that there is no secondary agglomeration and is dispersed, unlike the commercially available acetaminophen in which secondary agglomeration particles are present in the SEM photographs of FIGS.

また、アセトアミノフェン原薬に分散剤、及び、所望により、可溶化剤を配合した段階や、さらにその他の添加剤を配合した段階において、解砕整粒機を用いて、原薬の粒子径が大きな結晶や凝集した塊を選択的に解砕整粒して、原薬粒子の表面に分散剤等添加剤を均一に分散・付着させたプレミックス原薬を用いることで、薬物の凝集性や低流動性が改善されて、溶出性や成形性に優れ、苦味マスキングが施された小型化錠や徐放錠等の製剤を製造できることを見出した。 In addition, at the stage of blending the acetaminophen drug substance with a dispersant and, if desired, a solubilizer, and at the stage of further blending other additives, the particle size of the drug substance is Large crystals and agglomerated lumps are selectively crushed and granulated, and dispersants and other additives are uniformly dispersed and adhered to the surface of the drug substance particles. The inventors have found that the low flowability is improved, the dissolution property and moldability are excellent, and it is possible to manufacture pharmaceuticals such as miniaturized tablets and sustained-release tablets with bitterness masking.

また、錠剤の小型化のために添加剤の量を少なくすると、成形性が悪く、硬度が不足する場合があるが、薬物と添加剤を配合していく過程において、特に水溶性添加剤を配合する前に、若干量の水分を添加して、粉体の水分を調整したプレミックス原薬とすることで、これを打錠した場合、優れた硬度を有する錠剤が得られることを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいて、本発明を完成させた。 In addition, if the amount of excipients is reduced to reduce the size of the tablet, the moldability may be poor and the hardness may be insufficient. It was found that by adding a small amount of water to the powder to adjust the water content of the powder to obtain a premixed drug substance before tableting, tablets having excellent hardness can be obtained. The present inventors completed the present invention based on these findings.

すなわち、本発明は、例えば下記（１）～（９）に関するものであるが、これらに限定されるものではない。
（１）Ａ）アセトアミノフェン１００体積％に対して、２００μｍ以上の粒子を２０体積％以上含有するアセトアミノフェンに分散剤を配合し、１回又は複数回解砕整粒することにより、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤を分散・付着させ、アセトアミノフェン及び分散剤の粉末１００体積％に対して、２００μｍ以上の粒子を３０体積％以下含有する粉末とし、さらに、Ｂ）その他の添加剤を配合し、添加剤を配合する過程において１回又は複数回解砕整粒することにより、アセトアミノフェン粒子の表面に添加剤を分散・付着させる、、打錠機又は造粒機に供給するためのプレミックス原薬の製造方法。
（２）造粒機が連続式造粒システムに含まれるものである上記（１）に記載の製造方法。
（３）必要に応じて、プレミックス原薬１００重量％に対して、０．５～３．０重量％の水を添加する上記（１）又は（２）に記載の製造方法。
（４）分散剤が、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸又はケイ酸カルシウムである上記（１）～（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）その他の添加剤が結晶セルロース、崩壊剤、界面活性剤、水溶性高分子又は糖アルコール類である上記（１）～（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）その他の添加剤が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＬ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、カルボシキメチルスターチナトリウム、酸化チタン、酸化鉄、タルク、澱粉、滑沢剤、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、糖類、糖アルコール類、Ｄ－マンニトール、トレハロース、マクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベートから選ばれる１又は２種以上である上記（１）～（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）解砕整粒は石臼式摩砕整粒機又は棒状若しくはインペラー型解砕整粒機により行う上記（１）～（６）のいずれかに記載の製造方法。
（８）上記（１）～（７）のいずれかに記載の製造方法により製造されたプレミックス原薬を用いる錠剤の製造方法。
（９）上記（１）～（８）のいずれかに記載の製造方法により製造されたプレミックス原薬。 That is, the present invention relates to, for example, the following (1) to (9), but is not limited thereto.
(1) A) Add a dispersant to acetaminophen containing 20% by volume or more of particles of 200 μm or more with respect to 100% by volume of acetaminophen, and crush and size once or multiple times to obtain acetaminophen. Dispersing and adhering a dispersant on the surface of aminophen particles to obtain a powder containing 30% by volume or less of particles of 200 µm or more with respect to 100% by volume of powder of acetaminophen and dispersant, and B) Other additions Additives are dispersed and adhered to the surface of acetaminophen particles by crushing and sizing once or multiple times in the process of blending the agent and blending the additives, and supplied to a tablet press or granulator. A method for manufacturing a premixed drug substance for
(2) The production method according to (1) above, wherein the granulator is included in a continuous granulation system.
(3) The production method according to (1) or (2) above, wherein 0.5 to 3.0% by weight of water is added to 100% by weight of the premixed drug substance, if necessary.
(4) The production method according to any one of (1) to (3) above, wherein the dispersant is hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid or calcium silicate.
(5) The production method according to any one of (1) to (4) above, wherein the other additive is crystalline cellulose, disintegrant, surfactant, water-soluble polymer or sugar alcohol.
(6) Other additives include aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer L, aminoalkyl methacrylate copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, ammonioalkyl methacrylate copolymer, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and crospovidone. , light anhydrous silicic acid, hydrated silicon dioxide, calcium silicate, sodium carboxymethyl starch, titanium oxide, iron oxide, talc, starch, lubricant, carboxyvinyl polymer, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, acrylic acid 1 selected from methyl methacrylate copolymer, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol/polyethylene glycol/graft copolymer, hydroxypropyl methylcellulose, lactose, sugars, sugar alcohols, D-mannitol, trehalose, macrogol, sodium lauryl sulfate and polysorbate Or the production method according to any one of the above (1) to (5), which is two or more.
(7) The production method according to any one of the above (1) to (6), wherein the crushing and sizing is performed using a stone mill type crushing and sizing machine or a rod-shaped or impeller type crushing and sizing machine.
(8) A method for producing a tablet using a premix drug substance produced by the production method according to any one of (1) to (7) above.
(9) A premix drug substance produced by the production method according to any one of (1) to (8) above.

本発明に係る製造方法（以下「本製造方法」ということがある。）によれば、アセトアミノフェンを広範囲な割合（０．５％～９８重量％）で含有するプレミックス原薬が製造でき、このプレミックス原薬を用いることで、スケールアップが容易で、製造工程も簡略化できるため、生産コストが低減できる。また、本製造方法によれば、流動性や溶解性の改善のために、多種類の添加剤を多量に使用する必要がないので、従来と比べて小型化された錠剤を製造することができる。このようにして製造された錠剤は、原薬粒子が打錠機の臼や杵の金属表面に直接接触することで打錠障害が発現しやすいケースにおいても、原薬粒子の表面が、分散剤、不溶性添加剤、界面活性剤（可溶化剤）、水溶性高分子等の添加剤粒子で被覆されているため、打錠障害の発生が低減できる等の副次的な効果も併せもっている。さらに、本製造方法により製造されたプレミックス原薬を乾式直打法に供する場合、打錠に適した水分値（原薬や添加剤の物性や配合割合にもよるが、プレミックス原薬１００重量％に対して、概ね０．５％～３．０重量％）に調製することで、二次凝集が低減でき、且つ、高い錠剤硬度を確保することができる。 According to the production method of the present invention (hereinafter sometimes referred to as "this production method"), a premix drug substance containing acetaminophen in a wide range of proportions (0.5% to 98% by weight) can be produced. The use of this premix drug substance facilitates scale-up and simplifies the manufacturing process, thereby reducing production costs. In addition, according to this production method, it is not necessary to use a large amount of various additives in order to improve fluidity and solubility, so it is possible to produce tablets that are smaller than conventional tablets. . Tablets manufactured in this way are more likely to cause tableting problems due to direct contact of the drug substance particles with the metal surfaces of the dies and punches of the tableting machine. , Insoluble additives, surfactants (solubilizers), water-soluble polymers, etc. are coated with additive particles, so it also has secondary effects such as reducing the occurrence of tableting problems. Furthermore, when the premixed drug substance produced by this production method is subjected to a dry direct compression method, the moisture content suitable for tableting (depending on the physical properties and blending ratio of the drug substance and additives, premixed drug substance 100 By adjusting the content to approximately 0.5% to 3.0% by weight, it is possible to reduce secondary agglomeration and ensure high tablet hardness.

図１は、市販のアセトアミノフェンに二次凝集粒子が含まれることを示すＳＥＭ写真である。FIG. 1 is an SEM photograph showing that secondary aggregate particles are contained in commercially available acetaminophen. 図２は、市販のアセトアミノフェンに二次凝集粒子が含まれることを示すＳＥＭ写真である。FIG. 2 is an SEM photograph showing that secondary aggregate particles are contained in commercially available acetaminophen. 図３は、市販のアセトアミノフェンに二次凝集粒子が含まれることを示すＳＥＭ写真である。FIG. 3 is an SEM photograph showing that secondary aggregate particles are contained in commercially available acetaminophen. 図４は、解砕整粒機処理前のアミノフェンの写真である。FIG. 4 is a photograph of aminophen before crusher treatment. 図５は、解砕整粒機処理後のアミノフェンの写真である。FIG. 5 is a photograph of aminophen after crusher treatment.

本発明は、アセトアミノフェン原薬及び分散剤等の添加剤を配合した後、１回又は複数回解砕整粒して、原薬粒子の表面に添加剤を分散・付着させるプレミックス原薬の製造方法等に関する。より具体的には、アセトアミノフェン１００体積％に対して、２００μｍ以上の粒子を２０体積％以上含有するアセトアミノフェンに分散剤を配合し、１回又は複数回解砕整粒することにより、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤を分散・付着させ、アセトアミノフェン及び分散剤の粉末１００体積％に対して、２００μｍ以上の粒子を３０体積％以下含有する粉末とし、さらに、その他の添加剤を配合し、添加剤を配合する過程において１回又は複数回解砕整粒することにより、アセトアミノフェン粒子の表面に添加剤を分散・付着させる、打錠機又は造粒機に供給するためのプレミックス原薬の製造方法等に関する。 The present invention is a premixed drug substance in which an acetaminophen drug substance and an additive such as a dispersant are blended, and then crushed and sized once or multiple times to disperse and adhere the additive to the surface of the drug substance particles. related to the manufacturing method of More specifically, by blending a dispersant with acetaminophen containing 20% by volume or more of particles of 200 μm or more with respect to 100% by volume of acetaminophen, and crushing and sizing the mixture once or multiple times, Dispersing and adhering a dispersant on the surface of acetaminophen particles to obtain a powder containing 30% by volume or less of particles of 200 µm or more with respect to 100% by volume of powder of acetaminophen and dispersant, and other additives and dispersing and adhering the additive to the surface of the acetaminophen particles by crushing and sizing once or more in the process of compounding the additive, for supplying to a tableting machine or granulator related to the manufacturing method of the premixed drug substance.

本願において「プレミックス原薬」とは、原薬と添加剤を混合して医薬製造用の混合原料製品として販売されるもの等に限定されず、原薬と添加剤の混合物であれば何れも包含する。本製造方法により製造されるプレミックス原薬は、流動性等が改善されている上に、粉体の物性の変動幅が低減され均一性が高いことから、製造性が高いものである。従って、本プレミックス原薬を用いて、錠剤等に製剤化する場合、造粒工程を省略した乾式直打法や、品質管理が難しい連続式造粒システムにも適用でき、また、添加剤の種類や量を低減して小型で高含量の錠剤等の製造やその製造コストの低減を可能とする。 In the present application, "premixed drug substance" is not limited to products that are sold as a mixed raw material product for pharmaceutical manufacturing by mixing a drug substance and excipients, but any mixture of a drug substance and excipients. contain. The premixed drug substance produced by this production method has improved fluidity and the like, and has high uniformity due to a reduced range of variation in the physical properties of the powder, and thus has high manufacturability. Therefore, when this premixed drug substance is used to formulate tablets, etc., it can be applied to a dry direct compression method that omits the granulation process and a continuous granulation system that makes quality control difficult. By reducing the types and amounts, it is possible to manufacture small, high-content tablets, etc., and to reduce the manufacturing cost.

本製造方法においては、アセトアミノフェンと添加剤を混合した粉末を、解砕整粒機を使用して解砕・整粒し、原薬粒子の表面に分散剤や可溶化剤等の添加剤を均一に分散・付着させることが重要である。本製造方法において、解砕整粒するために使用する装置としては、特に限定されるものではないが、石臼（グラインダー）や棒状又はインペラー型の回転体（回転数：約８００ｒｐｍ～３０００ｒｐｍ）により、大きな粒子を選択的に押しつぶすような作用で粒度調整する解砕整粒機が適している。例えば、投入した原料粉末は間隔を自由に調製できる上下２枚の無気孔グラインダーの間隔に送り込まれて、そこで生じる圧縮、剪断、転がり摩擦等によってすり潰されて、原料粉末の粒子は次第に丸みを帯び、より滑らかになるという機能を有する石臼式摩砕機（スーパーマスコロイダー等）が挙げられる。本製造方法においては、石臼式摩砕機のクリアランス（砥石間隙）は１００～２００μｍ程度、回転数８００～３０００ｒｐｍが好ましい。また、投入した原料粉末を回転するインペラ（回転羽根）による遠心力で円筒状のスクリーンに押し付けで解砕し、インペラ上で整粒した後、スクリーンに設けられた多数の開口部から原料粉末を排出するという機能を有する棒状又はインペラー型解砕整粒機（コーミル等）が挙げられる。解砕整粒機のスクリーン径（スクリーンの開口部の直径）は１ｍｍ～３ｍｍ程度が好ましい。 In this manufacturing method, a powder obtained by mixing acetaminophen and additives is crushed and sized using a crushing and sizing machine, and additives such as dispersants and solubilizers are applied to the surface of drug substance particles. It is important to uniformly disperse and adhere the In this production method, the device used for crushing and sizing is not particularly limited, but a stone mill (grinder) or a rod-shaped or impeller-type rotating body (rotation speed: about 800 rpm to 3000 rpm) A crusher and sizing machine that adjusts the particle size by selectively crushing large particles is suitable. For example, the charged raw material powder is fed into the gap between two upper and lower non-porous grinders whose gap can be freely adjusted, and is ground by compression, shearing, rolling friction, etc. generated there, and the particles of the raw material powder gradually become round. A stone grinder (supermasscolloider, etc.) having the function of smoothing the material is exemplified. In this manufacturing method, the clearance (grindstone gap) of the millstone grinder is preferably about 100 to 200 μm, and the number of revolutions is preferably 800 to 3000 rpm. In addition, the raw material powder is pressed against a cylindrical screen by the centrifugal force of the rotating impeller (rotating blades) and crushed. A rod-shaped or impeller-type pulverizer (Comil, etc.) having a function of discharging is exemplified. The screen diameter (the diameter of the opening of the screen) of the crushing and sizing machine is preferably about 1 mm to 3 mm.

「解砕」と同様に粒子を細かくする処理として「粉砕」があるが、粉砕機はハンマーやピンが高速回転（回転数：約５０００ｒｐｍ～１５０００ｒｐｍ）して、原料粉末粒子を圧縮、衝撃、摩擦、せん断等の強い衝撃を与えて粒子を細かくするもので、特に粒子の大きさに関係なく処理する。従って、例えば、アセトアミノフェンの場合、ピンミル、ハンマーミル、ジェットミル等の粉砕機を用いて微粉砕すると、小さい粒子が過粉砕され、表面積が大きくなり、静電気帯電や分子間力の影響が強くなることから、流動性が低下して二次凝集が生じるため、装置内壁面への付着等が起こり、作業性が低下する。 Similar to "cracking", there is "pulverization" as a process to make particles finer, but the crusher rotates hammers and pins at high speed (rotation speed: about 5000 rpm to 15000 rpm) to compress, impact, and friction the raw powder particles. , to make particles smaller by giving a strong impact such as shearing, especially regardless of the size of the particles. Therefore, for example, in the case of acetaminophen, when finely pulverized using a pulverizer such as a pin mill, hammer mill, or jet mill, small particles are excessively pulverized, the surface area becomes large, and the effects of electrostatic charging and intermolecular forces are strong. As a result, fluidity decreases and secondary aggregation occurs, causing adhesion to the inner wall surface of the apparatus and the like, resulting in a decrease in workability.

以上のことから、本製造方法においては、一般的な粉砕処理ではなく、アセトアミノフェンの粗大結晶や塊を選択的にほぐして細かくし、微粉領域の粒子については過粉砕せずに均一に分散させ、粒子表面に分散剤等添加剤を均一に付着させる、すなわち、解砕整粒を行うことが重要である。特に、薬物の結晶の中でも細長い形状の針状結晶については、長径／短径比が３以下になるように解砕整粒して粒子径を調整することで、より均一に分散させることができる。これにより、薬物の静電気帯電や分子間力は抑えられて流動性や凝集性が改善するため、より製造性が向上する。特に、製造過程における晶析工程において生成された大きな結晶や、二次凝集による塊等が含まれているような粒子径が不揃いである薬物を使用する場合は、小さな粒子径の薬物をさらに過粉砕して二次凝集の原因とならないように、大きい粒子径の薬物を選択的に細かくして粒子径を調整できる解砕整粒処理が好ましい。また、本製造方法において、解砕整粒工程は、原薬や添加剤の配合割合や量等、又、作業環境等に応じて、１回のみならず、必要な回数実施することが好ましい。 Based on the above, in this production method, instead of a general pulverization treatment, coarse crystals and lumps of acetaminophen are selectively loosened and finely divided, and the particles in the fine powder region are uniformly dispersed without excessive pulverization. It is important to uniformly adhere additives such as a dispersant to the surface of the particles, that is, to carry out crushing and sizing. In particular, long and narrow needle-like crystals among drug crystals can be dispersed more uniformly by adjusting the particle size by crushing and sizing them so that the ratio of the major axis to the minor axis is 3 or less. . As a result, electrostatic charging and intermolecular force of the drug are suppressed, and fluidity and cohesiveness are improved, resulting in further improvement in manufacturability. In particular, when using drugs with irregular particle sizes, such as those containing large crystals formed in the crystallization process during the manufacturing process, or clumps due to secondary aggregation, drugs with small particle sizes should be used in excess. Pulverization and sizing treatment is preferred, which can selectively reduce large particle diameter drugs to adjust the particle diameter so as not to cause secondary agglomeration by pulverization. In addition, in the production method of the present invention, the crushing and sizing step is preferably performed not only once but as many times as necessary, depending on the mixing ratio and amount of the drug substance and additives, working environment and the like.

従って、本製造方法においては、原薬メーカーや製造ロットにより差はあるものの、アセトアミノフェン原薬は、当初、アセトアミノフェン１００体積％に対して、２００μｍ以上の粒子を２０体積％以上含有するするところ、分散剤を配合して解砕整粒することにより、大きい粒子を選択的に細かくし、アセトアミノフェン及び分散剤の粉末１００体積％に対して、少なくとも、２００μｍ以上の粒子を３０体積％以下含有する粉末とする。ここで、解砕整粒後の２００μｍ以上の粒子の割合は、解砕整粒前に比べて減少するものとする。なお、本発明における粒度分布はレーザー回折散乱法（マスターサイザー２０００：マルバーン社）を用いた体積分布評価により求められる。また、プレミックス原薬の粒度分布は、添加剤（例えば：結晶セルロースや崩壊剤）配合割合にもよるが、添加剤の粒子径が支配的になるため、原薬そのものの粒子径よりも大きく表示されることもある。 Therefore, in the present production method, although there are differences depending on the drug substance manufacturer and the production lot, the acetaminophen drug substance initially contains 20% by volume or more of particles of 200 µm or more with respect to 100% by volume of acetaminophen. However, by blending a dispersant and crushing and sizing, large particles are selectively fined, and at least 30 volumes of particles of 200 µm or more are added to 100% by volume of powder of acetaminophen and dispersant. % or less. Here, it is assumed that the proportion of particles of 200 μm or more after crushing and sizing decreases compared to before crushing and sizing. The particle size distribution in the present invention is determined by volume distribution evaluation using a laser diffraction scattering method (Mastersizer 2000: Malvern). In addition, although the particle size distribution of the premixed drug substance depends on the blending ratio of additives (e.g., crystalline cellulose and disintegrant), the particle size of the additive is dominant, so the particle size is larger than that of the drug substance itself. sometimes displayed.

最近は、原薬製造メーカーにおいて、原薬合成の晶析工程で生成する結晶を平均粒子径が６０μｍ以下に微粉砕しているケースが多いため、難溶性の原薬は二次凝集力が強く、流動性、均一性に難点が生じ、また、粉砕装置内壁面への付着により収率が低下する。しかし、原薬と分散剤（カープレックスやアエロジル）、必要に応じて、界面活性剤（可溶化剤）を混合し、衝撃力の弱い石臼式摩砕機やインペラー型解砕整粒機を用いて、大きな粒子を選択的に解砕整粒し均一分散することで、再凝集は防止でき、流動性や溶出性を改善できる。 Recently, many drug substance manufacturers pulverize the crystals generated in the crystallization process of drug substance synthesis into fine particles with an average particle size of 60 μm or less, so poorly soluble drug substances have a strong secondary cohesive force. , flowability and uniformity are difficult, and the yield is reduced due to adhesion to the inner wall surface of the pulverizer. However, the drug substance is mixed with a dispersant (Carplex or Aerosil) and, if necessary, a surfactant (solubilizer), and then mixed with a stone grinder or impeller-type crushing and sizing machine with low impact force. By selectively pulverizing and sizing large particles and uniformly dispersing them, reaggregation can be prevented, and fluidity and dissolution can be improved.

乾式直打法や湿式造粒システムに供給できるプレミックス原薬の本発明方法は、原薬と分散剤（含水二酸化ケイ素（カープレックス）や軽質無水ケイ酸（アエロジル）等）を０．０～６．０重量％配合し、解砕整粒して均一分散させ、さらに、その他の添加剤として、例えば、水溶性高分子結合剤、糖アルコール、トレハロース、カルボキシビニルポリマー等を、解砕整粒して原薬粒子の表面に分散・付着させるものである。本プレミックス原薬を用いることで、乾式直打法においては不具合が生じやすい、難流動性で、且つ帯電性の強い原薬であっても、含量均一性に優れた錠剤を製造することができる。 In the method of the present invention for a premixed drug substance that can be supplied to a dry direct compression method or a wet granulation system, the drug substance and dispersant (hydrous silicon dioxide (Carplex), light silicic anhydride (Aerosil), etc.) are 0.0 to 6.0 wt% blended, crushed and sized to uniformly disperse, and other additives such as water-soluble polymer binder, sugar alcohol, trehalose, carboxyvinyl polymer, etc. to disperse and adhere to the surface of the drug substance particles. By using this premix drug substance, it is possible to manufacture tablets with excellent content uniformity even with drug substances that are difficult to flow and have strong electrostatic properties, which are likely to cause problems in the dry direct compression method. can.

また、本製造方法では、１）アセトアミノフェンと分散剤（含水二酸化ケイ素や軽質無水ケイ酸等）を１回又は複数回解砕整粒して均一分散させ、さらに、２）不溶性添加剤（結晶セルロースや崩壊剤等）を配合し、３）必要に応じて、打錠に適した水分値に調整し、４）水溶性高分子結合剤（カルボキシビニルポリマーやヒドロキシプロピルセルロース等）を難流動性原薬粒子の表面に１回又は複数回解砕整粒して均一に分散・付着（まぶす）させることで、帯電性や流動性が改善され、二次凝集を防止できるプレミックス原薬を得ることができる。さらに、複数種の原薬を配合する場合において、接触により原薬が変質するケースでは、中間層を設けて接触を回避させることもある。 In addition, in this production method, 1) acetaminophen and a dispersant (hydrous silicon dioxide, light silicic anhydride, etc.) are crushed and granulated once or multiple times to uniformly disperse, and 2) an insoluble additive ( 3) If necessary, the water content is adjusted to be suitable for tableting, and 4) water-soluble polymer binders (carboxyvinyl polymer, hydroxypropyl cellulose, etc.) are added to make it difficult to flow. By crushing and sizing once or several times on the surface of the active drug substance particles, uniformly dispersing and adhering (sprinkling), the chargeability and fluidity are improved, and the premixed drug substance that can prevent secondary agglomeration is produced. Obtainable. Furthermore, when multiple kinds of drug substances are blended, if the drug substances deteriorate due to contact, an intermediate layer may be provided to avoid contact.

また、原薬メーカーや添加剤メーカーより入荷した原薬や添加剤の水分は、各社の出荷規格が厳しくなったため、打錠に適した水分値よりも過乾燥されていることが多くなっている。このため、原薬の静電気帯電、分子間力（ファンデルワールス力）及び表面エネルギーが高くなって二次凝集しやすくなることから、製剤化した際に含量均一性に問題が生じることがある。さらには、錠剤硬度も低くなりやすい。そこで、本製造方法においては、必要に応じて、打錠に適した水分値、すなわち、プレミックス原薬１００重量％に対し、０．５～３．０重量％の水分値、に調整することにより、原薬の静電気帯電、分子間力（ファンデルワールス力）及び表面エネルギーを抑えられるため、製剤化した場合の二次凝集等による含量均一性に関わる問題や錠剤硬度に関わる問題を解消できる。 In addition, the moisture content of drug substances and excipients received from drug substance manufacturers and excipient manufacturers is often over-dried beyond the moisture content suitable for tableting due to stricter shipping standards of each company. . As a result, the static charge, intermolecular force (van der Waals force), and surface energy of the drug substance are increased, and secondary aggregation is likely to occur, which may cause a problem of content uniformity when formulated. Furthermore, tablet hardness tends to be low. Therefore, in the present production method, if necessary, the moisture content is adjusted to be suitable for tableting, that is, the moisture content is adjusted to 0.5 to 3.0% by weight with respect to 100% by weight of the premix drug substance. By suppressing static charge, intermolecular force (van der Waals force) and surface energy of the drug substance, it is possible to solve problems related to content uniformity and tablet hardness due to secondary aggregation when formulated. .

また、溶解性を改善するためには、界面活性剤（可溶化剤）による表面改質が重要で、粉末状の界面活性剤（可溶化剤）、例えば、粉末状のマクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム等をそのまま、又は、水分調整のための水に溶解して添加し、１回又は複数回解砕整粒して原薬粒子の表面に均一分散・付着してもよい。 In order to improve solubility, surface modification with a surfactant (solubilizer) is important, and powdered surfactants (solubilizers) such as powdered macrogol, sodium lauryl sulfate etc. may be added as they are or after being dissolved in water for adjusting the moisture content, and the particles may be uniformly dispersed and adhered to the surface of the drug substance particles after being crushed and sized once or several times.

本製造方法で製造されたプレミックス原薬を用いて錠剤を製造する場合、造粒工程が省略された乾式直打法であっても、原薬粒子の表面に、不溶性添加剤と水溶性高分子添加剤を解砕整粒して均一分散・付着させることで、結合性、徐放性を生じさせることができる。さらに、本製造方法の過程において、打錠に適した水分値に調整することで、水も結合剤として作用することとなり、硬度が３０Ｎ以上の錠剤を製造できる。また、本製造方法は、二次凝集した小塊で存在する原薬粒子の分散に優れるため、本プレミックス原薬を乾式直打法や湿式連続式造粒システムにより製剤化した場合でも、含量均一性に優れた錠剤や造粒物が得られる。 When producing tablets using the premixed drug substance produced by this production method, even if the dry direct compression method in which the granulation process is omitted, the surface of the drug substance particles contains an insoluble excipient and a highly water-soluble By crushing and regulating the size of the molecular additive and uniformly dispersing and adhering it, binding properties and sustained release properties can be produced. Furthermore, in the process of this production method, by adjusting the water content to be suitable for tableting, water also acts as a binder, making it possible to produce tablets with a hardness of 30N or more. In addition, since this manufacturing method is excellent in dispersing the drug substance particles that are present as secondary agglomerates, even if the premixed drug substance is formulated by a dry direct compression method or a wet continuous granulation system, the content of Tablets and granules with excellent uniformity can be obtained.

最近の原薬は、溶出率を高める目的で、微粉砕機（ピンミル、ハンマーミル、ジェットミル等）を用いて微粉砕されていることがあるが、原薬の粉体物性によっては、静電気帯電・分子間力・表面エネルギーがより大きくなり二次凝集して、逆に溶出率が低下するケースがある。また、微粉砕工程は装置壁面への付着等による収率低下やコストアップの要因となることがある。このため、本製造方法のように、原薬合成の晶析工程で産出された大きな粒子径の結晶や二次凝集した原薬に分散剤（カープレックスやアエロジル等）を、０．０～３．０重量％程度配合して、解砕整粒機により原薬粒子の表面に分散剤を均一分散・付着させることで、混合粉末の粒子径が調整されて流動性や分散性を改善することができる。この混合粉末にカルボキシビニルポリマーや水溶性高分子等を８．０～２５．０重量％、さらに結晶セルロース、糖アルコール類、崩壊剤等を１．０～３５．０重量％配合して均一分散・付着させた後、湿式連続造粒システムに供給することもできる。一方、この混合粉末に、結晶セルロース、崩壊剤等（５～４５重量％）、界面活性剤（可溶化剤）粉末を配合し、必要に応じて水分調整し、さらに水溶性添加剤（例えば、糖アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等）を０．０～３５．０重量％配合して均一分散・付着させた後、直接打錠法により打錠することで、錠剤の含量均一性のみならず、溶解性についても改善できる。 Recent drug substances are sometimes pulverized using a fine pulverizer (pin mill, hammer mill, jet mill, etc.) for the purpose of increasing the dissolution rate.・There are cases where the intermolecular force and surface energy increase and secondary aggregation occurs, conversely reducing the elution rate. In addition, the fine pulverization process may cause a decrease in yield and an increase in cost due to adhesion to the wall surface of the apparatus and the like. For this reason, as in this manufacturing method, a dispersant (Carplex, Aerosil, etc.) is added to crystals with a large particle size produced in the crystallization process of drug substance synthesis and secondary agglomerated drug substances in an amount of 0.0 to 3. By blending about 0% by weight and uniformly dispersing and adhering the dispersant to the surface of the drug substance particles by a crushing and sizing machine, the particle size of the mixed powder is adjusted and the fluidity and dispersibility are improved. can be done. 8.0 to 25.0% by weight of carboxyvinyl polymer, water-soluble polymer, etc., and 1.0 to 35.0% by weight of crystalline cellulose, sugar alcohols, disintegrant, etc. are added to this mixed powder, and uniformly dispersed. • It can also be fed to a wet continuous granulation system after deposition. On the other hand, this mixed powder is blended with crystalline cellulose, a disintegrant (5 to 45% by weight), a surfactant (solubilizer) powder, water content is adjusted as necessary, and water-soluble additives (for example, Sugar alcohol, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxyvinyl polymer, etc.) is blended in an amount of 0.0 to 35.0% by weight, uniformly dispersed and adhered, and then tableted by a direct tableting method to reduce the tablet content. Not only homogeneity but also solubility can be improved.

本発明におけるアセトアミノフェンの配合割合は、特に制限されるものではなく、本発明に係るプレミックス原薬（以下「本プレミックス原薬」ということがある。）１００重量％に対して、０．５～９８重量％と広範囲の配合が可能であるが、錠剤を小型化して服用性を向上させるためには、薬物の配合量を多くすることが好ましく、本プレミックス原薬１００重量％に対して、７５～９５重量％であり、好ましくは８５～９５重量％であり、さらに好ましくは８７～９３重量％である。また、本製造方法において、アセトアミノフェン一種単独で使用してもよいが、対象とする疾患に応じてその他の医薬活性成分を任意に組み合わせて使用することもできる。 The blending ratio of acetaminophen in the present invention is not particularly limited, and 0% is Although a wide range of formulation from 5 to 98% by weight is possible, it is preferable to increase the amount of the drug in order to reduce the size of the tablet and improve the ease of administration. 75 to 95% by weight, preferably 85 to 95% by weight, more preferably 87 to 93% by weight. In addition, in the production method of the present invention, acetaminophen alone may be used alone, but other pharmaceutically active ingredients may be used in arbitrary combination depending on the target disease.

本製造方法で使用する添加剤としては、通常、一般製剤の製造に使用されている種々の添加剤を目的に応じて適宜配合することができ、崩壊剤、結合剤、矯味剤、着色剤、張化剤、界面活性剤（可溶化剤）、抗酸化剤、保存剤、可塑剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、香料等が挙げられる。 As additives used in this production method, various additives that are usually used in the production of general formulations can be appropriately blended according to the purpose, and disintegrants, binders, flavoring agents, coloring agents, Tonicity agents, surfactants (solubilizers), antioxidants, preservatives, plasticizers, pH adjusters, sweeteners, flavors and the like.

本製造方法で使用する分散剤としては、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、重質無水ケイ酸、水酸化アルミナマグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム造粒物等が挙げられ、好ましくは、含水二酸化ケイ素又は軽質無水ケイ酸で、より好ましくは、含水二酸化ケイ素である。これらの分散剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
本発明における分散剤の配合割合は、特に制限されるものではないが、プレミックス原薬１００重量％に対して０．０１～６．０重量％であり、好ましくは０．３～２．０重量％であり、原薬粒子の表面を完全に被覆する必要はない。また、分散剤の粒子径は、原薬粒子に対して、好ましくは１／１０以下であり、より好ましくは１／１００以下である。 Dispersants used in this production method include hydrated silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, heavy anhydrous silicic acid, magnesium alumina hydroxide, magnesium aluminometasilicate, calcium hydrogen phosphate granules, etc. , preferably hydrous silicon dioxide or light anhydrous silicic acid, more preferably hydrous silicon dioxide. These dispersants may be used singly or in any combination of two or more.
The mixing ratio of the dispersant in the present invention is not particularly limited, but is 0.01 to 6.0% by weight, preferably 0.3 to 2.0%, based on 100% by weight of the premix drug substance. % by weight and does not need to completely cover the surface of the drug substance particles. In addition, the particle size of the dispersant is preferably 1/10 or less, more preferably 1/100 or less, of the drug substance particles.

本製造方法において界面活性剤（可溶化剤）を配合する場合は、基本的には、分散剤と一緒に粉末状の可溶化剤を配合することができるが、水分調整をする場合には、可溶化剤（液状であるポリソルベート８０等）を水に溶解させて、水分調整と同時に添加することもできる。本製造方法で使用する界面活性剤（可溶化剤）としては、粉末状では、例えば、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００又はマクロゴール２００００等のマクロゴール粉末、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。また、液状では、例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート８０、マクロゴール２００、マクロゴール４００等が挙げられる。これらのうち、好ましくは、溶出改善等に用いられる、ポリソルベート、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、ラウリル硫酸ナトリウム等である。これらの界面活性剤（可溶化剤）は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
本発明における界面活性剤（可溶化剤）の配合割合は、特に制限されるものではないが、プレミックス原薬１００重量％に対して０～６．０重量％であり、好ましくは０．５～３．０重量％である。 When a surfactant (solubilizer) is blended in this production method, basically, a powdered solubilizer can be blended together with a dispersant. A solubilizing agent (such as polysorbate 80 in liquid form) may be dissolved in water and added at the same time as adjusting the water content. Examples of the surfactant (solubilizer) used in this production method include, in powder form, macrogol powder such as macrogol 4000, macrogol 6000 or macrogol 20000, sodium lauryl sulfate, and the like. In liquid form, for example, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 80, macrogol 200, macrogol 400, and the like. Among these, polysorbate, macrogol (polyethylene glycol), sodium lauryl sulfate and the like, which are used for improving dissolution and the like, are preferred. These surfactants (solubilizers) may be used singly or in any combination of two or more.
The mixing ratio of the surfactant (solubilizing agent) in the present invention is not particularly limited, but is 0 to 6.0% by weight, preferably 0.5%, based on 100% by weight of the premix drug substance. ~3.0% by weight.

本製造方法で使用する賦形剤としては、例えば、糖類（乳糖、ブドウ糖、果糖、白糖など）、糖アルコール（Ｄ－マンニトール）、結晶セルロース、粉末セルロース、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、βーシクロデキストリン、カルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降性炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、酸化チタン、乳酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、タルク、カオリン等が挙げられるが、好ましくは、結晶セルロースである。これらの賦形剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
本発明における賦形剤の配合割合は、特に制限されるものではないが、プレミックス原薬１００重量％に対して０～８５重量％であり、好ましくは２～６０重量％である。 Examples of excipients used in this production method include sugars (lactose, glucose, fructose, sucrose, etc.), sugar alcohols (D-mannitol), crystalline cellulose, powdered cellulose, corn starch, potato starch, and partially pregelatinized starch. , carboxymethyl starch sodium, dextrin, β-cyclodextrin, carmellose sodium, light anhydrous silicic acid, hydrated silicon dioxide, silicon dioxide, precipitated calcium carbonate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, magnesium oxide, titanium oxide, calcium lactate, metasilicic acid Magnesium aluminate, synthetic hydrotalcite, talc, kaolin and the like can be mentioned, but crystalline cellulose is preferred. These excipients may be used singly or in any combination of two or more.
The blending ratio of the excipient in the present invention is not particularly limited, but is 0 to 85% by weight, preferably 2 to 60% by weight, based on 100% by weight of the premix drug substance.

本製造方法で使用する崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース類（例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム等）、カルボキシメチルスターチ類（例えば、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）等）、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシメチルスターチナトリウム、デンプン類（部分アルファー化デンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン等）、アルギン酸、又はベントナイト等が挙げられる。好ましくは、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプンであり、また、より好ましくは、クロスポビド又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースで、特に好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。これらの崩壊剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
本発明における崩壊剤の配合割合は、特に制限されるものではないが、プレミックス原薬１００重量％に対して、０～３０重量％であり、好ましくは１．５～２０重量％である。 Disintegrants used in the present production method include, for example, carboxymethylcelluloses (e.g., carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crystalline cellulose/carmellose sodium, etc.), carboxymethyl starches (e.g., Carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl starch (sodium starch glycolate), crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxymethyl starch sodium, starches (partially pregelatinized starch, corn starch, potato starch, etc.) , alginic acid, or bentonite. Crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, partially pregelatinized starch are preferred, crospovidone or low-substituted hydroxypropyl cellulose are more preferred, and low-substituted hydroxypropyl cellulose is particularly preferred. Cellulose. These disintegrants may be used singly or in any combination of two or more.
The mixing ratio of the disintegrant in the present invention is not particularly limited, but is 0 to 30% by weight, preferably 1.5 to 20% by weight, based on 100% by weight of the premix drug substance.

本製造方法で使用する徐放性基剤としては、例えば、水と接触してヒドロゲルを形成して薬物の放出を制御し得るものが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース（高粘度グレード）、メチルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース等のセルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルボキシビニルポリマーで、より好ましくは、ヒプロメロース又はカルボキシビニルポリマーである。これらの徐放性基剤は、一種単独で使用してもよいが、二種以上を組み合わせて、製剤が所望の徐放性を示すように調整して使用するのが好ましい。
徐放性基剤の配合量は、特に制限されるものではないが、プレミックス原薬１００重量％に対して、０～２０重量％であり、好ましくは１～１５重量％である。 The sustained-release base used in this production method is preferably, for example, those capable of forming a hydrogel on contact with water to control drug release, such as hydroxypropylcellulose (high viscosity grade), methylcellulose, hypromellose ( hydroxypropyl methylcellulose), carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, cellulose derivatives such as carboxymethylethylcellulose, carboxyvinyl polymer, sodium alginate and the like, preferably hypromellose, sodium carboxymethylcellulose or carboxyvinyl polymer, more preferably hypromellose or carboxyvinyl polymer. These sustained-release bases may be used singly, but it is preferable to use two or more in combination so that the formulation exhibits the desired sustained-release properties.
The amount of the sustained-release base compounded is not particularly limited, but is 0 to 20% by weight, preferably 1 to 15% by weight, based on 100% by weight of the premix drug substance.

本製造方法で使用する滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、ポリエチレングリコール、ジメチルポリシロキサン、カルナウバロウ、ラウリル硫酸ナトリウム、ミツロウ、サラシミツロウ等が挙げられ、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。これらの滑沢剤は、一種単独で使用してもよいし、また二種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
本発明における滑沢剤の配合割合は、特に制限されるものではないが、プレミックス原薬１００重量％に対して０．０５～３．０重量％であり、好ましくは０．１～２．５重量％である。 Examples of lubricants used in this production method include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, hydrogenated oil, polyethylene glycol, dimethylpolysiloxane, carnauba wax, and sodium lauryl sulfate. , beeswax, white beeswax and the like, preferably magnesium stearate. These lubricants may be used singly or in any combination of two or more.
Although the blending ratio of the lubricant in the present invention is not particularly limited, it is 0.05 to 3.0% by weight, preferably 0.1 to 2.0% by weight, based on 100% by weight of the premix drug substance. 5% by weight.

本製造方法で使用する結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー等の溶液もしくは粉末状の結合剤が挙げられる。これらのうち、水溶性高分子結合剤でも分子量の小さいものは、原薬粒子の表面に付着して界面張力を下げる効果があり、難溶性原薬の溶解性を改善することができる。また、水溶性高分子結合剤の分子量の大きいものは、水分の付着によりゲルを形成して溶出を遅延させ、徐放性作用がある。 Binders used in this production method include, for example, polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer (trade name: POVACOAT), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrrolidone, polyvinyl Solution or powdery binders such as alcohol/polyethylene glycol/graft copolymer and ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer may be used. Among these, water-soluble polymer binders with a small molecular weight adhere to the surface of drug substance particles and have the effect of lowering the interfacial tension, and can improve the solubility of sparingly soluble drug substances. In addition, water-soluble polymer binders having a large molecular weight form a gel when water adheres to them, delaying elution and exhibiting a sustained release effect.

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は以下に何ら限定されるものではない。
なお、解砕整粒機はスーパーマスコロイダーＭＫＣＡ６－５ＪＲ（増幸産業社製）又はコーミルＱＣ‐１９７Ｓ（パウレック社製）、打錠機はロータリー打錠機ＶＥＬ５型（菊水製作所製）を使用した。 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to Examples, but the present invention is not limited to the following.
The crushing machine used was Super Mascolloider MKCA6-5JR (manufactured by Masuko Sangyo Co., Ltd.) or Comil QC-197S (manufactured by Powrex), and the tableting machine used was rotary tableting machine VEL5 (manufactured by Kikusui Seisakusho).

実施例１
アセトアミノフェン粉末６０．０ｇにカープレックス０．３ｇを加え、解砕整粒機（スーパーマスコロイダー）で解砕整粒・均一分散した粉末に、さらに、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）４００．０ｇと崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロースＬ－ＨＰＣ）１３０．０ｇを加え、打錠に適した水分値に調整（錠剤１００重量％に対して水１．８重量％添加）し、解砕整粒機（コーミル）で解砕整粒・均一分散し、さらに、ＰＶＡＣＯＡＴ１３．０ｇ及びパーテックＭ１２０．０ｇを加え、解砕整粒機（コーミル）で解砕整粒・均一分散し、打錠機に供給するプレミックス原薬７２３．３ｇを得た。このプレミックス原薬を打錠圧１２ＫＮで打錠し、硬度１１９Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分] [含量割合（質量％）]
アセトアミノフェン （６０．０ｇ） ８．３０％
カープレックス （０．３ｇ） ０．０４％
結晶セルロース（ＫＧ－１０００）（４００．０ｇ） ５５．３０％
Ｌ－ＨＰＣ（崩壊剤） （１３０．０ｇ） １７．９８％
水分調整
ＰＯＶＡＣＯＡＴ （１３．０ｇ） １．８０％
パーテックＭ （１２０．０ｇ） １６．５９％ Example 1
0.3 g of Carplex was added to 60.0 g of acetaminophen powder, and the powder was pulverized, sized and uniformly dispersed with a pulverizer (Super Mascolloider). 0 g and 130.0 g of a disintegrant (low-substituted hydroxypropyl cellulose L-HPC) were added, adjusted to a moisture content suitable for tableting (1.8% by weight of water added to 100% by weight of tablet), and crushed. Pulverize and uniformly disperse with a grain sizer (Comil), add 13.0 g of PVACOAT and 120.0 g of Partek M, crush and size with a grain sizer (Comil), and crush and uniformly disperse, and press a tableting machine. 723.3 g of premixed drug substance supplied to This premix drug substance was tableted at a tableting pressure of 12 KN to obtain tablets with a hardness of 119N.
[Ingredients in tablet] [Content ratio (% by mass)]
Acetaminophen (60.0g) 8.30%
Carplex (0.3g) 0.04%
Crystalline cellulose (KG-1000) (400.0g) 55.30%
L-HPC (disintegrant) (130.0 g) 17.98%
moisture adjustment
POVACOAT (13.0g) 1.80%
Partek M (120.0 g) 16.59%

実施例２
アセトアミノフェン粉末９６．０ｇにアエロジル０．４ｇを加え、解砕整粒機（スーパーマスコロイダー）で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００；旭化成ケミカルズ）３００．０ｇとカルボキシビニルポリマー１６０．０ｇを加え、解砕製粒機（コーミル）で解砕整粒・均一分散し、湿式連続造粒システムに供給するプレミックス原薬５５６．４ｇを得た。
[プレミックス原薬中成分] [含量割合（質量％）]
アセトアミノフェン （９６．０ｇ） １７．２７％
アエロジル （０．４ｇ） ０．０７％
結晶セルロース（ＫＧ－１０００）（３００．０ｇ） ５３．９２％
カルボキシビニルポリマー （１６０．０ｇ） ２８．７６％ Example 2
0.4 g of Aerosil was added to 96.0 g of acetaminophen powder, and the powder was pulverized, sized and uniformly dispersed with a pulverizer (Super Mascolloider). 0 g of carboxyvinyl polymer and 160.0 g of carboxyvinyl polymer were added, crushed and granulated by a crusher (Comil), and uniformly dispersed to obtain 556.4 g of a premix drug substance to be supplied to a continuous wet granulation system.
[Ingredients in premix drug substance] [Content ratio (% by mass)]
Acetaminophen (96.0g) 17.27%
Aerosil (0.4g) 0.07%
Crystalline cellulose (KG-1000) (300.0 g) 53.92%
Carboxy vinyl polymer (160.0 g) 28.76%

実施例３
アセトアミノフェン粉末２００．０ｇにアエロジル３．０ｇを加え、解砕整粒機（スーパーマスコロイダー）で解砕整粒・均一分散した粉末に、結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００）３５０．０ｇ及び糖アルコール（商品名：トレハロース）１３０．０ｇを加え、解砕製粒機（コーミル）で解砕整粒・均一分散し、プレミックス原薬６８３．０ｇを得た。
[プレミックス原薬中成分] [含量割合（質量％）]
アセトアミノフェン （２００．０ｇ） ２９．２９％
アエロジル （３．０ｇ） ０．４４％
結晶セルロース（ＫＧ－１０００）（３５０．０ｇ） ５１．２４％
トレハロース （１３０．０ｇ） １９．０３％ Example 3
3.0 g of Aerosil was added to 200.0 g of acetaminophen powder, and the powder was pulverized, sized and uniformly dispersed with a pulverizer (Supermasscolloider). 130.0 g of alcohol (trade name: trehalose) was added, and the mixture was pulverized and granulated and uniformly dispersed using a pulverizer (Comil) to obtain 683.0 g of a premix drug substance.
[Ingredients in premix drug substance] [Content ratio (% by mass)]
Acetaminophen (200.0 g) 29.29%
Aerosil (3.0g) 0.44%
Crystalline cellulose (KG-1000) (350.0g) 51.24%
Trehalose (130.0g) 19.03%

実施例４
アセトアミノフェン粉末３００．０ｇにカープレックス３．０ｇを加え、解砕整粒機（スーパーマスコロイダー）をで解砕整粒・均一分散した粉末に、マクロゴール４０００粉末１１．０ｇと結晶セルロース（ＫＧ－１０００）３５０．０ｇと、さらにＨＰＣ-ＳＳＬ２６．０ｇを加え、解砕整粒機（コーミル）で解砕整粒・均一分散し、プレミックス原薬６９０．０ｇを得た。
[プレミックス原薬中成分] [含量割合（質量％）]
アセトアミノフェン （３００．０ｇ） ４３．５％
カープレックス （３．０ｇ） ０．４％
マクロゴール４０００粉末 （１１．０ｇ） １．６％
結晶セルロース（ＫＧ－１０００）（３５０．０ｇ） ５０．７％
ＨＰＣ－ＳＳＬ （２６．０ｇ） ３．８％ Example 4
3.0 g of Carplex was added to 300.0 g of acetaminophen powder, and the powder was pulverized and uniformly dispersed with a pulverizer (Super Mascolloider). 11.0 g of macrogol 4000 powder and crystalline cellulose ( KG-1000) (350.0 g) and HPC-SSL (26.0 g) were added, and the mixture was pulverized and uniformly dispersed by a pulverizer (Comil) to obtain 690.0 g of a premix drug substance.
[Ingredients in premix drug substance] [Content ratio (% by mass)]
Acetaminophen (300.0g) 43.5%
Carplex (3.0g) 0.4%
Macrogol 4000 powder (11.0g) 1.6%
Crystalline cellulose (KG-1000) (350.0 g) 50.7%
HPC-SSL (26.0g) 3.8%

実施例５
アセトアミノフェン粉末７００．０ｇとカープレックス３．２ｇに水を加えて水分調整し、結晶セルロース（ＫＧ－１０００）１８．０ｇと崩壊剤（ＮＢＤ－２１）２０．０ｇを加え、解砕整粒機（スーパーマスコロイダー）で解砕整粒・均一分散した粉末に、滑沢剤を配合し、解砕整粒機（コーミル）で解砕整粒・均一分散した直接打錠用プレミックス粒子７４３．２ｇを、打錠圧１４ＫＮで打錠し、錠剤硬度５５Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分] [含量割合（質量％）]
アセトアミノフェン （７００．０ｇ） ９４．２％
カープレックス （３．２ｇ） ０．４％
水分調整
結晶セルロース（ＫＧ－１０００）（１８．０ｇ） ２．４％
崩壊剤（ＮＢＤ-２１） （２０．０ｇ） ２．７％
滑沢剤 （２．０ｇ） ０．３％ Example 5
Add water to 700.0 g of acetaminophen powder and 3.2 g of carplex to adjust the moisture content, add 18.0 g of crystalline cellulose (KG-1000) and 20.0 g of disintegrant (NBD-21), and crush and size. Premixed particles 743 for direct compression, crushed and uniformly dispersed by a crusher (Super Mascolloider), mixed with a lubricant, and crushed and uniformly dispersed by a crusher (Comil). .2 g was compressed at a compression pressure of 14 KN to obtain tablets with a tablet hardness of 55 N.
[Ingredients in tablet] [Content ratio (% by mass)]
Acetaminophen (700.0g) 94.2%
Carplex (3.2g) 0.4%
Moisture-adjusting crystalline cellulose (KG-1000) (18.0 g) 2.4%
Disintegrant (NBD-21) (20.0g) 2.7%
Lubricant (2.0 g) 0.3%

実施例６
アセトアミノフェン粉末３００．０ｇにカープレックス１．５ｇを加え、解砕整粒機（スーパーマスコロイダー）で解砕整粒・均一分散した粉末を、打錠に適した水分値に調整し、カルボキシビニルポリマー５５．０ｇを加え、解砕整粒機（コーミル）で解砕・均一分散し、さらにヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）７．０ｇとトレハロース３．０ｇを加え、解砕整粒機（コーミル）で解砕・均一分散し、さらに滑沢剤（ステリン酸マグネシウム）８．５ｇを配合して、直接打錠用プレミックス原薬３７５．０ｇを得た。このプレミックス原薬を打錠圧１４ＫＮで打錠し、硬度６７Ｎの錠剤を得た。
[錠剤中成分] [含量割合（質量％）]
アセトアミノフェン （３００．０ｇ） ８０．０％
カープレックス （１．５ｇ） ０．４％
水分調整
カルボキシビニルポリマー （５５．０ｇ） １４．７％
ＨＰＣ（ＳＳＬ） （７．０ｇ） １．９％
トレハロース （３．０ｇ） ０．８％
滑沢剤 （８．５ｇ） ２．３％ Example 6
1.5 g of Carplex was added to 300.0 g of acetaminophen powder, and the powder was pulverized and granulated and uniformly dispersed with a pulverizer (Super Mascolloider). Add 55.0 g of vinyl polymer, crush and uniformly disperse with a crusher (Comil), add 7.0 g of hydroxypropyl cellulose (HPC) and 3.0 g of trehalose, and crush and size with a Comil (Comil). Then, 8.5 g of a lubricant (magnesium stearate) was added to obtain 375.0 g of a premix drug substance for direct compression. This premix drug substance was tableted at a tableting pressure of 14 KN to obtain tablets with a hardness of 67N.
[Ingredients in tablet] [Content ratio (% by mass)]
Acetaminophen (300.0g) 80.0%
Carplex (1.5g) 0.4%
Moisture-regulating carboxyvinyl polymer (55.0 g) 14.7%
HPC (SSL) (7.0 g) 1.9%
Trehalose (3.0 g) 0.8%
Lubricant (8.5g) 2.3%

比較例１
アセトアミノフェン粉末１００．０ｇとアエロジル１．５ｇを均一分散した粉末に、結晶セルロース（ＵＦ７０２：旭化成ケミカルズ）２６５．０ｇと滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）２．０ｇを加え、ポリ袋で混合した。得られた粉末の流動性評価として、内径１５ｍｍの漏斗からの流出について測定したが、本粉末は振動を与えても流出しなかった。このため、本粉末の打錠は困難であった。
[粉末中成分] [含量割合（質量％）]
アセトアミノフェン （１００．０ｇ） ２７．１％
アエロジル （１．５ｇ） ０．４％
結晶セルロース（ＵＦ-７０２） （２６５．０ｇ） ７１．９％
滑沢剤 （２．０ｇ） ０．６％
合計 ３６８．５ｇ Comparative example 1
265.0 g of crystalline cellulose (UF702: Asahi Kasei Chemicals) and 2.0 g of a lubricant (magnesium stearate) were added to a uniformly dispersed powder of 100.0 g of acetaminophen powder and 1.5 g of Aerosil, and mixed in a plastic bag. . Fluidity evaluation of the obtained powder was carried out by measuring the outflow from a funnel with an inner diameter of 15 mm, but the powder did not flow out even when shaken. Therefore, tableting of this powder was difficult.
[Ingredients in powder] [Content ratio (% by mass)]
Acetaminophen (100.0 g) 27.1%
Aerosil (1.5g) 0.4%
Crystalline cellulose (UF-702) (265.0g) 71.9%
Lubricant (2.0 g) 0.6%
Total 368.5g

比較例２
アセトアミノフェン粉末１００．０ｇにアエロジル１．５ｇを加え均一分散した粉末に、結晶セルロース（ＵＦ７０２：旭化成ケミカルズ）２６５．０ｇと滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）８．５ｇを加え、ポリ袋で混合した。得られた粉末の流動性評価としては、内径１５ｍｍの漏斗からの流出を測定したが、本粉末は振動を与えても流出しなかった。このため、本粉末の打錠は困難であった。
[粉末中成分] [含量割合（質量％）]
アセトアミノフェン （１００．０ｇ） ２６．７％
アエロジル （１．５ｇ） ０．４％
結晶セルロース（ＵＦ-７０２） （２６５．０ｇ） ７０．７％
滑沢剤 （８．５ｇ） ２．３％
合計 ３７５．０ｇ Comparative example 2
265.0 g of crystalline cellulose (UF702: Asahi Kasei Chemicals) and 8.5 g of a lubricant (magnesium stearate) were added to the uniformly dispersed powder obtained by adding 1.5 g of Aerosil to 100.0 g of acetaminophen powder and mixing in a plastic bag. did. Fluidity evaluation of the obtained powder was carried out by measuring the outflow from a funnel with an inner diameter of 15 mm, but the powder did not flow out even when vibration was applied. Therefore, tableting of this powder was difficult.
[Ingredients in powder] [Content ratio (% by mass)]
Acetaminophen (100.0 g) 26.7%
Aerosil (1.5g) 0.4%
Crystalline cellulose (UF-702) (265.0g) 70.7%
Lubricant (8.5g) 2.3%
Total 375.0g

試験例１：アセトアミノフェンの粒度分布の測定
アセトアミノフェン原薬（ロットＡ～Ｅ）及び本製造方法に従って、アセトアミノフェン原薬に分散剤を添加して解砕整粒した粉末（ロットＥ）について、レーザー回折法による粒子測定法（乾式測定）を用いて、粒度分布の測定を行い、各々２００μｍ以上の粒子の割合を算出した。なお、装置は乾式自動分散ユニットマイクロトレイ（マスターサイザー２０００、マルバーン社製）を用い、分散圧縮空気圧は２Ｂａｒ、粒度分布解析は体積換算法で行った。結果の一例を表１に示した。なお、表1の結果に示される通り、粒度分布の測定においては、測定条件や測定装置に依存して、差が生じることがある。 Test Example 1: Measurement of Particle Size Distribution of Acetaminophen Drug Substances (Lots A to E) and powder (Lot E) obtained by adding a dispersant to acetaminophen drug substance and crushing and sizing according to this production method ), the particle size distribution was measured using a particle measurement method (dry measurement) based on laser diffraction, and the ratio of particles of 200 µm or more was calculated. A dry automatic dispersion unit microtray (Mastersizer 2000, manufactured by Malvern) was used as an apparatus, the dispersion compressed air pressure was 2 Bar, and the particle size distribution analysis was performed by the volume conversion method. An example of the results is shown in Table 1. In addition, as shown in the results of Table 1, the measurement of the particle size distribution may cause a difference depending on the measurement conditions and the measurement device.

本製造方法により製造されたプレミックス原薬は、流動性、溶解性、均質性に優れ、直接打錠法や連続式造粒システムにおいて製剤化できるので、スケールアップが容易で、また、簡略化・効率化された製造工程により、製造コストが低減できるため、非常に有用で実用的である。 The premix drug substance manufactured by this manufacturing method has excellent fluidity, solubility, and homogeneity, and can be formulated in a direct compression method or a continuous granulation system, so scale-up is easy and simple.・It is very useful and practical because the production cost can be reduced by streamlining the production process.

Claims (8)

Ａ）レーザー回折法により粒度分布を測定したとき、アセトアミノフェン１００体積％に対して、２００μｍ以上の粒子を２０体積％以上含有するアセトアミノフェンに分散剤を配合し、１回又は複数回解砕整粒することにより、アセトアミノフェン粒子の表面に分散剤を分散・付着させ、アセトアミノフェン及び分散剤の粉末１００体積％に対して、２００μｍ以上の粒子を３０体積％以下含有する粉末とし、さらに、Ｂ）その他の添加剤を配合し、添加剤を配合する過程において１回又は複数回解砕整粒することにより、アセトアミノフェン粒子の表面に添加剤を分散・付着させる、打錠機又は造粒機に供給するためのプレミックス原薬の製造方法。 A) When the particle size distribution is measured by a laser diffraction method, acetaminophen containing 20% by volume or more of particles of 200 µm or more with respect to 100% by volume of acetaminophen is blended with a dispersant and dissolved once or multiple times. By crushing and regulating the particles, the dispersant is dispersed and adhered to the surface of the acetaminophen particles, resulting in a powder containing 30% by volume or less of particles of 200 µm or more with respect to 100% by volume of the powder of acetaminophen and the dispersant. Furthermore, B) other additives are blended, and in the process of blending the additives, the additives are dispersed and adhered to the surface of the acetaminophen particles by crushing and sizing once or multiple times, and tableting. A method for manufacturing a premixed drug substance for feeding a machine or granulator. 造粒機が連続式造粒システムに含まれるものである請求項１に記載の製造方法。 The manufacturing method according to claim 1, wherein the granulator is included in a continuous granulation system. 必要に応じて、プレミックス原薬１００重量％に対して、０．５～３．０重量％の水を添加する請求項１又は２に記載の製造方法。 3. The production method according to claim 1 or 2, wherein 0.5 to 3.0% by weight of water is added to 100% by weight of the premixed drug substance, if necessary. 分散剤が、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸又はケイ酸カルシウムである請求項１～３のいずれか一項に記載の製造方法。 The production method according to any one of claims 1 to 3, wherein the dispersant is hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid or calcium silicate. その他の添加剤が結晶セルロース、崩壊剤、界面活性剤、水溶性高分子及び糖アルコール類から選ばれる１又は２種以上である請求項１～４のいずれか一項に記載の製造方法。 5. The production method according to any one of claims 1 to 4, wherein the other additive is one or more selected from crystalline cellulose, disintegrants, surfactants, water-soluble polymers and sugar alcohols. その他の添加剤が、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＬ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、カルボシキメチルスターチナトリウム、酸化チタン、酸化鉄、タルク、澱粉、滑沢剤、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、乳糖、糖類、糖アルコール類、Ｄ－マンニトール、トレハロース、マクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベートから選ばれる１又は２種以上である請求項１～５のいずれか一項に記載の製造方法。 Other additives are aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer L, aminoalkyl methacrylate copolymer LD, methacrylic acid copolymer S, ammonioalkyl methacrylate copolymer, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, crospovidone, light anhydrous Silicic acid, hydrated silicon dioxide, calcium silicate, sodium carboxymethyl starch, titanium oxide, iron oxide, talc, starch, lubricant, carboxyvinyl polymer, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, acrylic acid, methacrylic acid 1 or 2 selected from methyl copolymer, polyvinyl alcohol, polyvinyl alcohol/polyethylene glycol/graft copolymer, hydroxypropyl methylcellulose, lactose, sugars, sugar alcohols, D-mannitol, trehalose, macrogol, sodium lauryl sulfate and polysorbate The production method according to any one of claims 1 to 5, which is the above. 解砕整粒は石臼式摩砕機又は棒状若しくはインペラー型解砕整粒機により行う請求項１～６のいずれか一項に記載の製造方法。 The production method according to any one of claims 1 to 6, wherein crushing and sizing is performed by a stone grinder or a rod-shaped or impeller type crushing and sizing machine. 請求項１～７いずれか一項に記載の製造方法により製造されたプレミックス原薬を用いる錠剤の製造方法。 A method for producing a tablet using a premix drug substance produced by the production method according to any one of claims 1 to 7.

Images