JP7102347B2 - 胃内容排出を増進させるインスリンの使用 - Google Patents

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関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年３月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／３１２，４７３号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、胃内容排出を増進させる方法、及び、組成物、特に、早産児、及び、その他の患者の集団における胃内容排出遅延障害の処置でのインスリン、及び／または、同インスリンを含む組成物の使用に関する。

胃の疾患は、非常に一般的なものであり、また、人口あたりの罹患率と患者数は非常に大きい。病院で得たデータは、人口の２５％超が、腹痛及び消化不良を含む幾つかのタイプの慢性胃疾患を患っていることを示している。数多くの疾患、及び、多様な疾患が、胃の機能障害を引き起こし得るものであり、それらは、術後の機能的変化から遺伝的障害、神経疾患、結合組織障害、代謝異常、精神的ストレス、及び、感染にまで至る範囲にまで拡大している。未熟児、及び／または、低出生体重児は、胃内容排出遅延と関連付けが可能な未熟な胃腸管を有する。

胃内容排出遅延は、原因または結果として、数多くの胃疾患に関与している。胃内容排出遅延は、負の栄養、及び、代謝の結果につながり得る。経口摂取不良患者の能力に限界があることの影響は、全体のカロリー摂取量へ悪影響を及ぼし、そして、必須栄養素の不足、及び、欠乏へとつながる。

胃内容排出遅延は、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、及び、胃不全麻痺（すべての糖尿病患者の半数に影響を及ぼす糖尿病性胃不全麻痺を含む）を含む様々な機能性胃腸障害と診断された何千万人もの患者に影響を与える。

数多くの要因が、胃内容排出遅延を引き起こし得るが、その全てが明らかになっているわけではない。例えば、胆嚢収縮に関して最大の影響を及ぼすペプチドホルモンであるコレシストキニン（ＣＣＫ）も、幽門を収縮させることで胃内容排出を減少させる。この幽門は、胃の下部に位置しており、小腸への内容物の排出を容易にする。別の例は、慢性Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ感染症の患者が、胃内容排出障害に罹患しやすいという知見である。

ＧＥＲＤは、一般的には、胃と食道との間のバリアの変化によって惹起されるものであって、胃逆流の排出を招く。患者の約４０％で、胃内容排出遅延があることが示されている（Ｂａｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ Ｓｕｒｇ．Ａｕｇ ２００１；２３４（２）：１３９－１４６）。

ＮＵＤとは、その原因が定かでない消化不良疾患の一般名である。既知の消化不良疾患の例として、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、食道炎（炎症性食道）、胃炎（炎症を起こした胃）などがある。胃内容排出遅延は、ＮＵＤにおいて役割を果たすものと考えられている（Ｍｉｙａｊｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １９９９；１３：１３０３－１３０９）。

胃不全麻痺は、世界の何百万人もの人々に対して影響を及ぼし、そして、ほとんどの患者は、診断の遅れに直面している。胃不全麻痺では、胃の運動性が低下し、及び、胃内に飲食物が滞留する。胃不全麻痺の最も一般的な原因は、糖尿病であるが、胃の遠位端の閉塞、がん、または、脳卒中に起因することもある。胃不全麻痺の症状として、腹痛、満腹感、腫脹、吐き気、食後の嘔吐、食欲不振、少量の食物を摂った後の満腹感がある。

胃不全麻痺は、消化不良症状の存在と、胃の出口閉塞が存在しない場合には、摂取した栄養素の胃内容排出における明確な遅延とで定義がされている（Ｋｌａｕｓ Ｂｉｅｌｅｆｅｌｄｔ、ｓｃｉｅｎｔｉｆｃａ、Ｖｏｌｕｍｅ ２０１２、文献ＩＤ ４２４８０２、１９ページ）。

様々な方法を使用して、胃内容排出遅延を診断する。例えば、米国特許第６，５４８，０４３号は、胃内容排出の測定方法を開示している。この方法は、患者に与える試験食に^１３Ｃトレーサを加えており、次いで、呼気標本での^１３ＣＯ_２を測定する。経時的な^１３ＣＯ_２の量が、胃内容排出活性を決定する。新生児において、胃内残留物の吸引、及び、吸引体積の測定は、胃内容排出の指標とすることができる。

胃疾患、特に、胃内容排出遅延障害を治療するためのさらなる治療手段、及び、組成物の必要性が認識されている。

本開示は、胃疾患を処置するための方法及び組成物を提供する。本開示は、幾つかの実施形態では、胃内容排出遅延を特徴とする胃疾患、及び／または、胃障害の治療におけるインスリンの使用をさらに提供する。

本開示は、一部では、経口インスリン治療が胃内容排出速度を改善する、という予期せぬ発見に基づいている。早産児に対してインスリンを経腸投与すると、胃内残留物の量が減少して、改善された胃内容排出効率を示した。目覚ましいことに、早産児に対してインスリンを経腸投与すると、プラセボ対照で処置した早産児と比較して、胃内残留物が統計的に有意に減少した。本開示の教示にしたがったインスリンの経腸投与が、血液循環にまで及ぶことは予測されない。インスリンの経腸投与が、胃内容排出に直接的または間接的な効果を示すとは予想されておらず、したがって、早産児において認められた胃内残留物の統計的に有意な減少は、特筆すべき事実であった。放射性リガンド結合実験は、哺乳動物腸細胞におけるインスリン受容体の存在を証明しており、したがって、いかなる特定の理論または作用機序にも拘束されることを望むものではないが、インスリンの胃内容排出に対する効果は、全体的または部分的に、間接的なシグナル伝達効果に起因し得る。

ある態様によれば、本開示は、有効量のインスリン、または、同インスリンを含む組成物を対象に経腸投与をし、それによって胃内容排出を増進するステップを含む、その方法を必要としている対象において胃内容排出を増進する方法を提供する。

幾つかの実施形態において、当該対象は、胃疾患に罹患している。

幾つかの実施形態において、当該胃疾患は、胃内容排出遅延を特徴とする。

幾つかの実施形態において、当該胃疾患は、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、及び、胃不全麻痺からなる群から選択される。さらなる実施形態において、当該胃不全麻痺は、糖尿病性胃不全麻痺である。

幾つかの実施形態において、当該対象は、胃疾患に罹患していない。幾つかの実施形態において、当該胃内容排出遅延は、手術、特定の薬剤の摂取、ウイルス感染、糖尿病など、当該対象の神経、筋肉、ホルモン、及び／または、代謝に影響を与える疾患、食欲不振または過食症を含む慢性疾患、がん治療、喫煙、及び、アルコールの摂取からなる群から選択される要因に起因している。

幾つかの実施形態において、当該対象は、ヒト対象である。他の実施形態において、当該対象は、非ヒト哺乳動物である。

特定の実施形態によれば、当該ヒト対象は、成人である。他の実施形態によれば、当該ヒト対象は、２～１８歳である。さらなる実施形態によれば、当該ヒト対象は、１８歳を超える年齢である。なおもさらに別の実施形態によれば、当該ヒト対象は、１ヶ月～２４ヶ月の月齢である。さらなる実施形態によれば、当該ヒト対象は、新生児である。幾つかの実施形態において、当該ヒト対象は、早産児である。幾つかの実施形態において、当該ヒト対象は、低出生体重のヒトである。幾つかの実施形態において、「早産児」とは、２４～３２週の在胎期間で出生したヒトの乳児のことを指す。幾つかの実施形態において、当該対象は、２６～３２週の在胎期間で出生した乳児である。幾つかの実施形態において、当該対象は、２４～２８週の在胎期間で出生した乳児である。幾つかの実施形態において、当該対象は、２６～２８週の在胎期間で出生した乳児である。他の実施形態において、当該対象は、２９～３２週の在胎期間で出生した乳児である。幾つかの実施形態において、本開示は、ヒト乳児対象において胃内容排出を増進する方法を提供するものであり、当該乳児は、２８日まで、あるいは、当該乳児が病院を退院するまで、インスリンの経腸投与を受ける。幾つかの実施形態において、ヒト乳児対象へのインスリンの経腸投与は、当該対象での胃内残留物の減少に際して、統計的に有意な治療効果をもたらす。幾つかの実施形態において、当該治療効果は、当該対象において、２ｍｌ／測定を超える胃内残留物がもはや認められなくなるまでの治療の時間（例えば、日数）を測定する。さらなる実施形態において、当該治療効果は、当該対象において、胃内残留物が放出されなくなるまでの治療の時間によって測定される。他の実施形態において、当該治療効果は、＜２ｍｌ／体重ｋｇの胃内残留物に到達する日数によって測定される。さらなる実施形態において、当該治療効果は、０ｍｇ／体重ｋｇの胃内残留物に到達する日数によって測定される。したがって、幾つかの実施形態において、本開示は、対象における胃内容排出を増進する方法を提供するものであって、この方法は、２ｍ／測定を超える胃内残留物がなくなるまでの日数、胃内残留物の排出を終えるまでの日数、＜２ｍｌ／体重ｋｇの胃内残留物に到達するまでの日数、０ｍｇ／体重ｋｇの胃内残留物に到達するまでの日数、または、それらの組み合わせを、統計的に有意に改善する。

幾つかの実施形態において、当該インスリンは、ヒトインスリン、または、その機能的等価物のアミノ酸配列を有する。幾つかの実施形態において、当該インスリンは、ヒトインスリン、及び、ウシインスリンからなる群から選択される哺乳動物インスリンである。他の実施形態において、当該インスリンは、組換えインスリン、または、合成インスリンである。さらに他の実施形態において、当該インスリンは、合成インスリンである。

幾つかの実施形態において、当該インスリンは、封入材料に封入される。特定の実施形態において、当該封入材料は、多糖類、粉乳、乳清タンパク質、脂質、アラビアゴム、及び、微結晶セルロースからなる群から選択される。当該技術分野で周知のその他の封入材料もまた、本開示の範囲内に含まれる。

当該インスリンは、それ自体が、封入形態として、及び／または、組成物の一部として投与できる。一実施形態において、インスリンは、マルトデキストリン（ＭＤ）のマトリックス内にマイクロ封入されて、医薬組成物または栄養調製乳における使用に適したインスリン補助食品を形成する。他の実施形態によれば、当該マトリックスが、抗酸化剤、一般的には、ビタミンＣをさらに含む。このマトリックスは、保存性に関して長期間の安定性と、（４２℃を超える）高温への暴露に対する耐性とを有する封入インスリンを提供する。

本開示の教示によれば、インスリンは、組成物として、及び／または、別の薬物と一緒に直接的に投与できる。本開示の教示にしたがって、当該技術分野で既知のあらゆる経腸投与方法を使用することができる。例えば、当該経腸投与は、経口、舌下、直腸からなる群から選択され、あるいは、栄養チューブを介して行われる。幾つかの実施形態において、当該インスリンを、経口投与する。特定の実施形態によれば、当該インスリンは、医薬組成物で投与され、当該医薬組成物は、医薬として許容可能な希釈剤、賦形剤、または、担体をさらに含む。他の実施形態によれば、当該インスリンを、栄養組成物で投与する。本開示の医薬組成物または栄養組成物は、通常の摂食、または、舌下投与で投与することができ、あるいは、とりわけ、正常な摂食ができない場合には、経鼻胃管、胃瘻、または、空腸瘻孔を介して投与することができる。

特定の実施形態によれば、当該インスリン、または、同インスリンを含む組成物を、経口投与する。さらなる実施形態によれば、当該インスリン、または、同インスリンを含む組成物を、経鼻胃管で投与する。

幾つかの実施形態において、当該経口投与は、経口投与量単位の影響を受ける。幾つかの実施形態において、当該経口投与量単位は、固体である。特定の実施形態において、当該経口投与量単位は、粉末、丸薬、糖衣錠、錠剤、及び、カプセルからなる群から選択される。特定の実施形態によれば、当該錠剤は、チュアブル錠、及び／または、速溶錠の形態である。他の実施形態によれば、当該インスリン、または、封入インスリンは、ゲル内に包埋される。幾つかの例示的な実施形態によれば、当該ゲルを、コーティングして、糖衣錠またはカプセルを形成する。

幾つかの実施形態において、当該経口投与量単位は、約１ｍＵ～約１０，０００Ｕのインスリンを含む。他の実施形態において、当該経口投与量単位は、約０．０２Ｕ／グラム～約５０Ｕ／グラムの濃度のインスリンを含む。幾つかの実施形態において、当該経口投与量単位は、約０．０４Ｕ／グラム～約２０Ｕ／グラムの濃度のインスリンを含む。幾つかの実施形態において、当該経口投与量単位は、約０．０１Ｕ／グラム、約０．０２Ｕ／グラム、約０．０３Ｕ／グラム、約０．０４Ｕ／グラム、約０．０５Ｕ／グラム、約０．０６Ｕ／グラム、約０．０７Ｕ／グラム、約０．０８Ｕ／グラム、約０．０９Ｕ／グラム、約０．１Ｕ／グラム、約０．２Ｕ／グラム、約０．３Ｕ／グラム、約０．４Ｕ／グラム、または、約０．５Ｕ／グラムの濃度のインスリンを含む。

さらなる実施形態によれば、当該インスリン、または、封入インスリンを含む組成物は、粉末の形態である。特定の例示的な実施形態によれば、当該粉末は、液体を用いてもどす準備が整っている。経腸的な摂取に適したあらゆる液体が、本開示の教示にしたがって使用できる。幾つかの実施形態によれば、当該液体は、水または生理食塩水である。他の実施形態によれば、当該液体は、使用できる準備の整った栄養液体製剤である。幾つかの実施形態によれば、当該栄養液体を、成人向けに製剤化する。他の実施形態によれば、当該栄養液体を、小児、乳児、または、新生児のために製剤する。したがって、幾つかの実施形態において、インスリンを、組成物、及び／または、乳児用調製乳に対して直接に加える。さらなる実施形態において、当該インスリン、または、同インスリンを含む組成物を、乳児用調製乳と混合して、インスリン強化調製乳を形成する。当該技術分野で既知のあらゆる乳児用調製乳を、インスリン強化調製乳を製造するための基本調製乳として使用できる。一般的に、当該乳児用調製乳は、使用前にもどして液体調製乳を形成する乾燥粉末の形態のものである。幾つかの実施形態において、当該乾燥粉末は、水または生理食塩水でもどして、乳児用調製乳と一緒に、または、乳児用調製乳を使わずに投与できる。

幾つかの実施形態において、当該インスリンを約１００μＵ／ｍＬ～約４０００μＵ／ｍＬのインスリン濃度で含む製剤を、対象に投与する。幾つかの実施形態において、当該インスリンを約２００μＵ／ｍＬ～約３０００μＵ／ｍＬのインスリン濃度で含む製剤を、対象に投与する。幾つかの実施形態において、当該インスリンを約４００μＵ／ｍＬ～約２０００μＵ／ｍＬのインスリン濃度で含む製剤を、対象に投与する。幾つかの実施形態において、当該インスリンを約４００μＵ／ｍＬのインスリン濃度で含む製剤を、対象に投与する。他の実施形態において、当該インスリンを約２０００μＵ／ｍＬのインスリン濃度で含む製剤を、対象に投与する。

幾つかの実施形態において、当該インスリンを、乳児用調製乳で対象に投与する。幾つかの実施形態において、当該対象に投与するインスリンの総量は、約０．５ｍＵ／ｋｇ／日～約１Ｕ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態において、当該対象に投与するインスリンの総量は、約０．００１Ｕ／ｋｇ／日～約０．５Ｕ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態において、当該対象に投与するインスリンの総量は、約０．００５Ｕ／ｋｇ／日～約０．１Ｕ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態において、当該対象に投与するインスリンの総量は、約０．０１Ｕ／ｋｇ／日～約０．０５Ｕ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態において、当該対象に投与するインスリンの総量は、約０．０５Ｕ／ｋｇ／日～約０．１Ｕ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態において、当該対象に投与するインスリンの総量は、約０．１Ｕ／ｋｇ／日～約０．５Ｕ／ｋｇ／日である。

幾つかの実施形態において、当該インスリンを、約１ｍＵ／体重ｋｇ／日～約１００Ｕ／体重ｋｇ／日の範囲の量で投与する。他の実施形態において、当該インスリンを、約５０ｍＵ／体重ｋｇ／日～約１０Ｕ／体重ｋｇ／日の範囲の量で投与する。特定の実施形態において、当該インスリンを、約０．１Ｕ／体重ｋｇ／日～約２Ｕ／体重ｋｇ／日の範囲の量で投与する。幾つかの実施形態において、当該インスリンを、約１Ｕ／ｋｇ／日の量で投与する。幾つかの実施形態において、当該インスリンを、約２Ｕ／ｋｇ／日の量で投与する。幾つかの実施形態において、当該インスリンを、約４Ｕ／ｋｇ／日の量で投与する。幾つかの実施形態において、当該インスリンを、約８Ｕ／ｋｇ／日の量で投与する。

幾つかの実施形態において、本開示は、対象における胃内容排出を増進させるための方法を提供し、当該方法は、当該対象における胃内容排出を増進させる上で統計的に有意な治療効果をもたらし、及び、当該方法は、当該対象に対して約４００μＵ／ｍＬまたは約２０００μＵ／ｍＬの量でインスリンを経腸投与することを含む。幾つかの実施形態において、本開示は、当該対象の胃内残留物を減少させる方法を提供し、当該方法は、当該対象における胃内残留物を減少させる上で統計的に有意な治療効果をもたらし、及び、当該方法は、当該対象に対して約４００μＵ／ｍＬまたは約２０００μＵ／ｍＬの量でインスリンを経腸投与することを含む。

胃内容排出を増進させることは、他の薬物を服用する際にも有用である。胃内を効率的に排出することで、薬物を、そのままの形態で腸に到達させて、吸収させることが可能となる。したがって、幾つかの実施形態によれば、本開示の方法は、増大した胃内容排出速度を必要とする対象、特に、少なくともさらなる薬物を摂取する対象を治療するために使用される。幾つかの実施形態において、当該対象は、胃腸障害を患っていない。幾つかの実施形態において、当該インスリンを、薬理作用を示すさらなる物質の投与前、投与と同時に、または、投与後に経腸投与する。特定の実施形態において、薬理作用を示すさらなる物質は、シサプリド（（±）シス－４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（１－［３－（４－フルオロフェノキシ）プロピル］－３－メトキシピペリジン－４－イル）－２－メトキシベンズアミド）、ドンペリドン（４－（５－クロロ－２－オキソ－１－ベンズイミダゾリニル）－１－［３－（２－オキソベンズイミダゾリニル）プロピル］ピペリジン）、エリスロマイシン、胆汁酸、リパーゼ阻害剤、及び、メトクロプラミド（４－アミノ－５－クロロ－Ｎ－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－２－メトキシベンズアミド）からなる群から選択される。

幾つかの実施形態において、当該インスリンを、プロバイオティクス、及び／または、プレバイオティクスの投与の前、投与と同時に、または、投与後に経口投与する。

胃内容排出パラメータは、様々な方法、及び、技術によって決定することができる。幾つかの実施形態において、胃内容排出の増進とは、インスリンで処置する前の当該対象での胃内容排出、または、インスリン処置を受けていない対応する対象での胃内容排出と比較して、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または、９５％の増大のことである。本明細書において使用する場合、用語「対応する対象」とは、年齢、性別、疾患の有無、疾患のタイプ、及び、疾患の重篤度に関して同等の特徴を有する対象のことを指す。

別の態様によれば、本開示は、胃内容排出を増進するために使用するためのインスリン、及び／または、同インスリンを含む組成物を提供し、当該インスリン、及び／または、同インスリンを含む組成物を経腸投与する。

さらなる態様によれば、本開示は、インスリン、及び、医薬として許容可能な担体、賦形剤、または、希釈剤の少なくとも１つを含む、胃疾患の治療に使用するための医薬組成物を提供し、当該医薬組成物を、経腸投与のために製剤する。

なおもさらに別の態様によれば、本開示は、インスリンを含む、胃内容排出を増進する際に使用するための栄養組成物を提供する。

特定の例示的な実施形態によれば、当該胃疾患は、胃内容排出遅延を特徴とする。

なおもさらに別の態様では、本開示は、当該胃疾患の治療のための医薬の製造におけるインスリンまたはその等価物の使用を提供する。

さらなる態様において、本開示は、胃内容排出の増進のために使用されるキットを提供し、当該キットは、
（ｉ）インスリン、または、その等価物、及び、医薬として許容可能な担体、賦形剤、または、希釈剤を含む医薬組成物、及び
（ｉｉ）当該医薬組成物の使用に関する指示書面、を含む。

なおもさらに別の態様において、本開示は、胃内容排出の増進のために使用されるキットを提供し、当該キットは、
（ｉ）インスリン、または、その等価物、及び、経口用途に適した担体、賦形剤、または、希釈剤を含む栄養組成物、及び
（ｉｉ）当該組成物の使用に関する指示書面、を含む。

当該胃疾患、当該インスリン、当該投与単位、及び、投与の経路は、上述の通りである。

幾つかの実施形態において、本開示は、本明細書で提供する乳児用栄養製剤の製造、調製、混合、または、配合する方法を提供し、当該製剤は、本明細書で提供したインスリン組成物、及び、乳児用栄養組成物を含む。乳児の栄養は、例えば、調製乳、ドナー母乳（ＤＢＭ）、または、自身の母乳（ＯＭＭ）から選択される。幾つかの実施形態において、当該インスリンは、粉末形態である。幾つかの実施形態において、当該インスリン粉末は、ミルクまたは乳児用調製乳でもどされる。他の実施形態において、当該インスリンは、調製乳、ＤＢＭ、または、ＯＭＭと混合する前に、生理食塩水（例えば、通常の生理食塩水（０．９％ ＮａＣｌ）、または、半生理食塩水（０．４５％ ＮａＣｌ））でもどす。幾つかの実施形態において、当該インスリン組成物は、約０．０５Ｕ／ｇ～約０．１Ｕ／ｇの濃度で提供する。幾つかの実施形態において、当該インスリン組成物は、０．２Ｕ／ｇの濃度で提供する。他の実施形態において、当該インスリン組成物は、０．０４Ｕ／ｇの濃度で提供する。適量の粉末を、乳児用栄養素または生理食塩水に加えて、所望の体積の乳児用栄養製剤を得る。例えば、幾つかの実施形態において、乳児が、１００ｍＬの栄養素を必要とする場合、０．０４Ｕ／ｇの濃度の粉末形態の１ｇのインスリン組成物を、１００ｍｌの乳児用栄養素に加えて、４００μＵ／ｍＬの濃度のインスリンを含む乳児用栄養製剤を得る。他の実施形態において、乳児が１００ｍＬの栄養素を必要とする場合、０．２Ｕ／ｇの濃度の粉末形態の１ｇのインスリン組成物を、１００ｍＬの乳児用栄養物に加えて、２０００μＵ／ｍＬの濃度のインスリンを含む乳児用栄養製剤を得る。

本開示の範囲が、短めの、及び、長めのポリペプチド、タンパク質などを含む、ホモログ、類似体、変異体、及び、誘導体、ならびに、１つ以上のアミノ酸置換を有するポリペプチド、及び、タンパク質類似体、ならびに、当該技術分野で既知のアミノ酸誘導体、非天然で合成のアミノ酸を、これらの変異体、及び、改変が、胃疾患の処置におけるインスリンの治療効果を損なわないという条件の下に包含することが明確に理解されるであろう。とりわけ、本開示の原理にしたがって、当該活性ポリペプチドまたはタンパク質のあらゆる活性断片、ならびに、伸長物、コンジュゲート、及び、混合物が開示されている。

本開示の他の目的、特徴、及び、利点は、以下の説明及び図面から明確になる。

早産児における胃内残留物が２ｍｌ／体重ｋｇ未満に到達するまでの日数に関するインスリン治療の効果を示す。この実験は、双生児に対して行った。各列は、１組の双生児を表しており、その一方は、インスリンで処置を行い、そして、他方は、コントロールとして処置した。 早産児における胃内残留物が０ｍｌ／体重ｋｇ未満に到達するまでの日数に関するインスリン治療の効果を示す。この実験は、双生児に対して行った。各列は、１組の双生児を表しており、その一方は、インスリンで処置を行い、そして、他方は、対照として処置した。 早産児における胃内残留物が２ｍｌ／体重ｋｇ未満に到達するまでの日数に関するインスリン治療の効果を示す。各列は、２名の単生児を表しており、その一方は、インスリンの経口投与を行い、そして、他方は、コントロールとした。

本開示は、胃内容排出の増進、とりわけ、早産児または低出生体重児の処置、あるいは、胃内容排出遅延を特徴とする胃疾患の処置のために使用する方法、及び、組成物を提供する。本開示は、遅延胃内容排出の増進、及び／または、その症状の処置におけるインスリンの使用をさらに提供する。この開示は、早産児に経口投与するインスリン治療が、血中グルコース、または、インスリンレベルに対して影響を与えずに、胃内残留物の発生を減らす、という驚くべき発見に基づいている。胃内残留物の減少は、プラセボコントロール処置をした早産児と比較して、統計的に有意であった。

いかなる理論または作用機序にも拘束されることを望むものではないが、消化系に対して投与したインスリン、または、同インスリンを含む組成物は、胃腸受容体に局所的に作用し、そして、胃腸管において局所的に作用する。当該インスリン、その等価物、及び／または、それらを含む組成物を、経腸的に、一般的には、経口的に投与するが、血流に到達しても、糖レベルに影響を及ぼすことは期待できない。

ある態様によれば、本開示は、インスリンを前記対象に経腸投与し、それによって、前記胃内容排出を改善するステップを含む、その方法を必要としている対象において胃内容排出を改善する方法を提供する。

用語「胃内容排出遅延」とは、胃から小腸への食物の移動を遅延または停止させる障害または病態のことを指す。「胃内残留物」などは、体内で消化または吸収されなかった胃内に残存している栄養物を指す。

用語「胃内容排出を増進する」または「胃内容排出を改善する」とは、本明細書において、互換可能に使用され、胃から小腸への食物の流動または移動を円滑にすることを指す。食物の移動を円滑にするとは、胃内に溜まった食物に起因する悪影響を、防止または改善させることを意図している。考えられる悪影響の非限定的な例として、逆流の増進が含まれる。幾つかの実施形態において、「胃内残留物の減少」などは、胃内容排出を増進する１つの尺度である、胃内残留物の存在を減らすことを指す。

「インスリン」という用語は、最も広義で使用され、及び、ヒトインスリンペプチド、ならびに、それらが天然のインスリンペプチドと同じ活性を有するという条件の下に、当該ペプチドの他の非ヒトインスリンペプチド、ホモログ、類似体、変異体、及び、誘導体を含む。本明細書で使用する場合、用語「Ｕ」（単位）または「ＩＵ」（国際単位）は互換可能に使用され、純粋な結晶性インスリン約３４．７μｇ（正確には、１／２８．８ｍｇ）の生物学的当量を指す。

本明細書で使用する場合、用語「処置する」とは、胃疾患、特に、胃内容排出遅延の症状の解消、改善、阻害、軽減、ブロック、抑制、減退、進行遅延、食い止め、緩和、または、予防の１つ以上を指すが、これらに限定されない。

本明細書で使用する場合、語句「それを必要とする対象」とは、ヒト、または、非ヒト哺乳動物を指す。当該ヒト、または、非ヒト哺乳動物は、改善された胃内容排出の恩恵を受けることができる、あらゆる年齢（例えば、満期産児もしくは早産児などの乳児、成人、または、高齢者）、または、あらゆる性別とすることができる。特定の例示的な実施形態によれば、当該ヒト対象は、早産児、及び／または、低出生体重児である。幾つかの実施形態において、早産児とは、２４～３３週の在胎期間で出生した乳児である。幾つかの実施形態において、早産児とは、２６～３３週の在胎期間で出生した乳児である。幾つかの実施形態において、当該対象とは、２４～２８週の在胎期間で出生した乳児である。幾つかの実施形態において、当該対象とは、２６～２８週の在胎期間で出生した乳児である。他の実施形態において、当該対象とは、２９～３２週の在胎期間で出生した乳児である。幾つかの実施形態において、低出生体重児とは、出生時の体重が、約１６５０ｇ以下の乳児である。幾つかの実施形態において、低出生体重児とは、出生時の体重が、約５００ｇ～約１６５０ｇの乳児である。他の実施形態において、当該ヒト対象は、２～９歳の子供、９～１３歳の若年者、１３～１８歳の青年期の人、及び、１８歳を超えるあらゆる年齢の成人からなる群から選択される。非ヒト哺乳動物の例として、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、及び、ウマなどの家畜を含む。

本明細書で使用する場合、「医薬組成物」とは、医薬として許容可能な担体、希釈剤、及び、賦形剤などの他の成分を含む、インスリンの調製物を指す。医薬組成物の目的は、対象への化合物の投与を容易にすることにある。

用語「栄養調製乳」または「栄養組成物」は、本明細書では互換可能に使用され、また、本開示によるインスリンと、ヒトまたは非ヒト哺乳動物に対する経口投与に適した、タンパク質、脂肪、及び／または、炭水化物の少なくとも１つとを含む、栄養液体、及び／または、栄養固形物を指す。当該栄養組成物は、ビタミン、ミネラル、及び、他の成分をさらに含んでもよく、そして、唯一の、主要な、または、補助的な栄養源のことを意味してもよい。

本明細書で使用する場合、用語「賦形剤」とは、当該インスリンの投与をさらに円滑にするために医薬組成物に添加される不活性物質を指す。賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、及び、様々なタイプの澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、及び、ポリエチレングリコールがあるが、これらに限定されない。

用語「医薬として許容可能な」とは、連邦政府または州政府の規制当局によって承認されているか、あるいは、動物、及び、特に、ヒトでの使用について、米国薬局方、または、他の一般的に認識されている薬局方に掲載されていることを意味する。

本明細書で使用する場合、語句「医薬として許容可能な担体」とは、生物に対して有意な刺激を引き起こすことなく、投与された化合物の生物学的活性、及び、特性を損なわない担体、賦形剤、または、希釈剤を指す。

本明細書で使用する場合、用語「担体」とは、本開示の当該インスリンを適切な生物学的部位または組織に送達するためのビヒクルとして適切なあらゆる物質を指す。したがって、担体は、本開示の当該医薬組成物の医薬として許容可能な賦形剤として作用することができる。本開示の担体として、（１）細胞に向けて分子を輸送するが、細胞を特異的な標的としない賦形剤（非標的担体）、及び、（２）対象または特定の細胞の特定の部位に対して分子を送達する賦形剤（標的担体）を含む。非標的担体の例として、水、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、血清含有溶液、ハンクス溶液、他の生理的平衡水溶液、油、エステル、及び、グリコールなどを含むが、これらに限定されない。水性担体は、例えば、化学的安定性、及び、等張性を増強することによって、レシピエントの生理学的状態に近似させるために必要である適切な補助物質を含有することができる。

さらに、本開示による当該医薬組成物は、例えば、ソルビトール、マンニトール、デンプン、スクロース、デキストリン、及び、グルコースなどの炭水化物、アルブミンまたはカゼインなどのタンパク質、及び、アルカリ性リン酸塩などの緩衝液などの１つ以上の安定剤を含むことができる。本開示の医薬組成物は、従来の方法によって滅菌し得る。

本開示の医薬組成物は、当該技術分野で周知の方法、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠調製、粉末化、乳化、カプセル化、封入、または、凍結乾燥のプロセスの手段によって製造し得る。

経口投与について、活性化合物を当該技術分野で周知の医薬として許容可能な担体と組み合わせることで、当該医薬組成物を容易に製剤できる。このような担体は、当該医薬組成物を、錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして、製剤することを可能にする。

経口的に使用することができる医薬組成物は、ゼラチン製の押し込み式カプセル、ならびに、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とから製造された軟質密封カプセルを含む。当該押し込み型カプセルは、当該活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び、任意の安定剤と混合してできたものを含み得る。

投与する組成物の用量は、治療を受ける対象、がんのステージ、投与経路、及び、処方をする医師の判断を含む多くの要因によって決定する。

胃内容排出の評価
胃内容排出を測定するための様々な試験が開発されている。４０年以上前に初めて報告がされて以来、シンチグラフィー評価は、広くに普及しており、胃不全麻痺の診断のための「ゴールデンスタンダード」となっている（Ａｂｅｌｌ ＴＬ．，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１０３，ｎｏ．３，ｐｐ．７５３－７６３，２００８）。初期の段階より、研究者たちは、胃内容排出速度の決定に関して、体積、カロリー含量、栄養組成、及び、粘稠度の重要性を認識していた。ばらつきを最小限に抑えて、比較を可能にするために、当該試験は、予め定められた容量とカロリー負荷を使用すべきであり、また、４時間以上かけて実施すべきである。このような手法を用いて、繰り返し試験を行うと、対象者の間で著しい変化があっても、許容可能な個体内再現性を示すようになる。

加えて、胃内残留物を測定して胃内容排出の評価を行うことは、新生児集中治療室での乳児の看護基準と考えられている。胃内残留物の測定は、通常、吸引によって行われる。

胃内容排出を評価するためのさらなる試験が開発されている。超音波は、進行状態をモニターし、そして、混合食事を終えた後の容積変化を決定するために使用することができる。この結果は、胃内容排出のシンチグラフィー測定と合理的に絶妙に相関する（Ｄａｒｗｉｃｈｅ，Ｇ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．２２，ｎｏ．５，ｐｐ．４５９－４６６，２００３）。しかしながら、腔内空気による干渉と、肥満患者のモニタリングの困難性が、この手法の臨床的有用性を制限している。同様に、磁気共鳴画像は、収縮及び体積の変化に対処することができるので、適応性と、試験食を与えた後の排出状態の決定を可能にする。データ分析に要する費用と手間は、この手法の汎用性と相反している。

試験食に安定した非放射性炭素同位体（例えば、標識脂肪酸）を使用すると、摂取した物質が吸収され、そして、一旦、胃を出た後に代謝されるので、呼気に含まれるこれらの同位体の時間依存的変化を決定することができる。このような呼気検査は、概ね１５％の許容可能な個体内変動性を有しており、また、胃内容排出のシンチグラフィー評価とも合理的に絶妙に相関している（Ｄｅｌｂｅｎｄｅ．Ｂ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１２，ｎｏ．１，ｐｐ．８５－９１，２０００）。２００５年に、米国食品医薬品局は、胃内容排出試験（ＧＥＢＴ）を承認した。このＧＥＢＴは、一晩の絶食の後に、４時間にわたって実施するものであって、患者の息に含まれる二酸化炭素を測定することで、胃内の固形物を排出する速度を示すように設計がされている。患者は、試験開始時に、ベースラインの呼吸検査を実施する。その後に、スクランブルエッグミックスと、炭素－１３を豊富に含むタンパク質の１種であり、呼気標本で測定可能なスピルリナとを混ぜ込んだ特別食を取る。試験食に炭素－１３を添加することで、当該ＧＥＢＴは、ベースラインと比較して、食事を与えた後の複数の時点における呼気標本に含まれている炭素－１３と炭素－１２との比率を測定することで、胃が内容物を排出する速度を決定することができる。

無線カプセルは、胃内容排出をモニターするための代替技術として導入されている。大きな粒子であるので、一般的に、飲食物と一緒に胃から排出されることはないが、胃内容排出を完了した後に再び動き始める移動性運動複合体の第ＩＩＩ相活性の反復高振幅収縮の間に放出される。十二指腸への移行は、ｐＨの急激な上昇によって示されることとなり、及び、シンチグラフィー所見と適度に相関する（Ｋｕｏ，Ｂ Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｖｏｌ．２７，ｎｏ．２，ｐｐ．１８６－１９６，２００８）。

管腔内圧力または胃内電気活動を記録することが、消化不良の症状を有する患者の診断試験として提案されている。これらの試験は、胃不全麻痺の患者での異常を示すことが多く、移動との関連性は最も高いものの、その評価はされていない。長期間にわたる飲食物の貯留が、現在のところ認められているエンド表現型を定義するので、収縮性または電気的活動の評価は、さらなる機構的な洞察を提供し得るが、胃不全麻痺の真の診断には役に立たない。

治療用途
本開示は、インスリンを必要とする対象に対してインスリンを投与することを含む、胃内容排出を増進する方法を提供する。

さらなる態様によれば、本開示は、インスリンを必要とする対象において胃内容排出を増進する方法であって、有効量のインスリンを含む組成物を当該対象に投与し、それにより、当該胃内容排出を増進するステップを含む、方法を提供する。

別の態様によれば、本開示は、インスリン、及び、医薬として許容可能な担体、賦形剤、または、希釈剤の少なくとも１つを含み、胃内容排出の増進において使用する、経腸投与用に製剤された医薬組成物を提供する。

化合物の「有効量」という用語は、化合物の投与を受ける当該対象に対して有益な効果を提供するのに十分な化合物の量である。化合物の有効量は、疾患または障害のタイプ、疾患の状態、年齢、性別、及び、個体の体重などの要因に応じて変化し得る。

さらなる態様によれば、本開示は、インスリン、及び、経口使用に適した担体、賦形剤または希釈剤の少なくとも１つを含む、胃内容排出を改善するのに使用するために製剤した栄養組成物を提供する。

なおもさらなる態様によれば、本開示は、胃内容排出の増進のために使用される組成物の調製のための有効量のインスリンの使用を開示しており、当該組成物は、経腸投与用に製剤する。幾つかの実施形態において、当該対象は、早産児、及び／または、低出生体重児である。幾つかの実施形態において、当該対象は、胃内容排出遅延を特徴とする胃疾患に罹患している。特定の実施形態において、当該胃疾患は、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）、及び、胃不全麻痺からなる群から選択される。特定の実施形態において、当該胃不全麻痺は、糖尿病性胃不全麻痺である。

ＧＥＲＤを有する患者は、正常または異常な胃内容排出を有し得る。しかしながら、胃運動障害が存在する場合には、食道炎の発症と関連しているようである。胃内容排出遅延は、実際に、逆流可能な胃内容物の体積を増加させ、そして、食道クリアランスの遅延とも併せて、食道を非常に長く酸に曝露させ、その結果、粘膜損傷の発生に至る。本開示によるインスリンを用いた処置は、胃内容排出を増進し、そして、食道を酸に曝露することを抑え得る。幾つかの実施形態によれば、ＧＥＲＤ患者における遅延胃内容排出を改善するためのインスリンまたはインスリンを含む医薬組成物の使用を提供する。

非潰瘍性消化不良は、腹痛、腫脹、吐き気、及び、嘔吐などの様々な胃関連症状に罹患しており、それらの症状が説明できる可能性のある器質性疾患の証拠が認められない患者において診断される。非潰瘍性消化不良を有する多くの患者は、複数の身体の不調、ならびに、不安、及び、うつ病の症状を有する。非潰瘍性消化不良を有する患者の多くが、とりわけ、胃内容排出遅延をもたらし得る運動機能不全を示す。幾つかの実施形態によれば、非潰瘍性消化不良患者における胃内容排出遅延を改善するためのインスリンまたはインスリンを含む医薬組成物の使用を提供する。

胃内容排出遅延は、胃疾患に関連しない様々な外部要因の症状または結果であると言える。幾つかの実施形態において、当該胃内容排出遅延は、外科手術（例えば、胃または迷走神経に対する手術）、特定の薬の摂取、ウイルス感染、神経、筋肉、ホルモン、及び／または、糖尿病を含む代謝に影響を及ぼす疾患、食欲不振または過食症を含む慢性疾患、がん治療、喫煙、及び、アルコール摂取からなる群から選択される要因に起因する。胃内容排出遅延をもたらし得る薬剤の非限定的な例として、胃腸薬、抗コリン作用薬（例えば、ジフェンヒドラミン（ベネドリル）、オピオイド鎮痛薬、三環系抗うつ薬、及び、オキシブチニン）、及び、糖尿病薬（例えば、エキセナチド、リラグルチド、及び、プラムリンタイド）が含まれる。神経、筋肉、及び／または、ホルモンに影響を及ぼす疾患の非限定的な例として、糖尿病、神経系疾患、平滑筋障害などが含まれる。

幾つかの実施形態によれば、インスリンまたは同インスリンを含む医薬組成物を、少なくとも月に１回投与する。さらなる実施形態によれば、同インスリンを含む当該医薬組成物を、少なくとも月に２回投与する。さらなる実施形態によれば、当該インスリン、または、同インスリンを含む医薬組成物を、少なくとも週に１回投与する。なおもさらなる実施形態によれば、インスリンまたは同インスリンを含む医薬組成物を、少なくとも週に２回投与する。さらにさらなる実施形態によれば、インスリンまたは同インスリンを含む医薬組成物を、少なくとも１週間、１日１回投与する。さらなる実施形態によれば、インスリンまたは同インスリンを含む医薬組成物を、少なくとも１週間、または、当該対象が治癒するまで、少なくとも１日１回投与する。

幾つかの実施形態によれば、インスリン、または、同インスリンを含む組成物を、１ヶ月に１度、少なくとも２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、８日間、１０日間、１２日間、または、少なくとも連続して１４日間、１日１回、投与する。あるいは、インスリン、または、同インスリンを含む組成物を、１ヶ月に２度、少なくとも２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、もしくは、１２日間、１日１回、投与し、または、別法として、当該インスリン、もしくは、同インスリンを含む組成物を、患者が治癒するまで、毎日、もしくは、週に２回、投与する。

当該インスリン、または、同インスリンを含む医薬組成物または栄養組成物を、臨床医の指示に従って、長期間にわたって、定期的に投与し得る。

幾つかの事例において、多量の負荷用量を投与し、続いて、治療期間にわたって、定期的（例えば、毎週）に維持用量を投与することが有利であり得る。また、インスリンは、徐放性送達組成物、及び／または、徐放性送達システム、及び、連続送達のための他の既知の送達システムによって送達することができる。

一般的には、当該有効用量は、化合物の活性及び有効性、ならびに、当該対象の病態、ならびに、処置を受ける当該対象の体重または表面積によって決定する。また、当該用量及び投薬レジメンは、特定の対象における化合物の投与に伴う有害な副作用の存在、性質、及び、程度によって決定する。

本開示のインスリン含有組成物は、単回投与量単位で経口投与できる。幾つかの実施形態において、当該経口投与量単位は、約１ｍＵ～約１０，０００Ｕのインスリンを含む。他の実施形態において、当該経口投与量単位は、約０．０２Ｕ／グラム～約５０Ｕ／グラムの濃度のインスリンを含む。幾つかの実施形態において、当該経口投与量単位は、約０．０４Ｕ／グラム～約２０Ｕ／グラムの濃度のインスリンを含む。幾つかの実施形態において、当該インスリンを、約１μＵ／ｍＬ～約１Ｕ／ｍＬの量で当該対象に投与する。さらなる実施形態では、当該インスリンを、約１０μＵ／ｍＬ～約０．１Ｕ／ｍＬの濃度のインスリンを含む組成物で当該対象に投与する。さらなる実施形態において、当該インスリンの濃度は、約１００μＵ／ｍＬ～約０．０１Ｕ／ｍＬである。さらなる実施形態において、当該インスリンの濃度は、約４００μＵ／ｍＬ～約０．００２Ｕ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、当該インスリンの濃度は、約１００μＵ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、当該インスリンの濃度は、約２００μＵ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、当該インスリンの濃度は、約３００μＵ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、当該インスリンの濃度は、約４００μＵ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、当該インスリンの濃度は、約５００μＵ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、当該インスリンの濃度は、約６００μＵ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、当該インスリンの濃度は、約７００μＵ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、当該インスリンの濃度は、約８００μＵ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、当該インスリンの濃度は、約９００μＵ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、当該インスリンの濃度は、約１０００μＵ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、当該インスリンの濃度は、約１２００μＵ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、当該インスリンの濃度は、約１４００μＵ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、当該インスリンの濃度は、約１６００μＵ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、当該インスリンの濃度は、約１８００μＵ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、当該インスリンの濃度は、約２０００μＵ／ｍＬである。

幾つかの実施形態において、当該インスリンは、乳児用調製乳またはミルクで、当該対象に投与する。幾つかの実施形態において、当該対象に投与する１日当たりのインスリンの量は、乳児の年齢、体重、及び、臨床的病態の影響を受け得る、乳児の栄養要求に依存する。したがって、幾つかの実施形態において、当該対象に投与する１日当たりのインスリンの量は、乳児に提供する授乳の総量に依存し、当該授乳は、特定の濃度のインスリンを含む。幾つかの実施形態において、当該対象に投与するインスリンの総量は、約０．５ｍＵ／ｋｇ／日～約１Ｕ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態において、当該対象に投与するインスリンの総量は、約０．００１Ｕ／ｋｇ／日～約０．５Ｕ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態において、当該対象に投与するインスリンの総量は、約０．００５Ｕ／ｋｇ／日～約０．１Ｕ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態において、当該対象に投与するインスリンの総量は、約０．０１Ｕ／ｋｇ／日～約０．０５Ｕ／ｋｇ／日である。幾つかの実施形態において、当該対象に投与するインスリンの総量は、約０．０１Ｕ／ｋｇ／日、約０．０２Ｕ／ｋｇ／日、約０．０３Ｕ／ｋｇ／日、約０．０４Ｕ／ｋｇ／日、約０．０５Ｕ／ｋｇ／日、約０．０６Ｕ／ｋｇ／日、約０．０７Ｕ／ｋｇ／日、約０．０８Ｕ／ｋｇ／日、約０．０９Ｕ／ｋｇ／日、約０．１Ｕ／ｋｇ／日、約０．２Ｕ／ｋｇ／日、約０．３Ｕ／ｋｇ／日、約０．４Ｕ／ｋｇ／日、約０．５Ｕ／ｋｇ／日、約０．６Ｕ／ｋｇ／日、約０．７Ｕ／ｋｇ／日、約０．８Ｕ／ｋｇ／日、約０．９Ｕ／ｋｇ／日、または、約１．０Ｕ／ｋｇ／日である。

幾つかの実施形態において、当該インスリンを、約１ｍＵ／体重ｋｇ／日～約１００Ｕ／体重ｋｇ／日の範囲の量で投与する。他の実施形態において、当該インスリンを、約５０ｍＵ／体重ｋｇ／日～約１０Ｕ／体重ｋｇ／日の範囲の量で投与する。特定の実施形態において、当該インスリンを、約０．１Ｕ／体重ｋｇ／日～約２Ｕ／体重ｋｇ／日の範囲の量で投与する。幾つかの実施形態において、当該インスリンを、約０．１Ｕ／ｋｇ／日の量で投与する。幾つかの実施形態において、当該インスリンを、約０．５Ｕ／ｋｇ／日の量で投与する。幾つかの実施形態において、当該インスリンを、約１Ｕ／ｋｇ／日の量で投与する。幾つかの実施形態において、当該インスリンを、約２Ｕ／ｋｇ／日の量で投与する。幾つかの実施形態において、当該インスリンを、約４Ｕ／ｋｇ／日の量で投与する。幾つかの実施形態において、当該インスリンを、約６Ｕ／ｋｇ／日の量で投与する。幾つかの実施形態において、当該インスリンを、約８Ｕ／ｋｇ／日の量で投与する。幾つかの実施形態において、当該インスリンを、約１０Ｕ／ｋｇ／日の量で投与する。

幾つかの実施形態において、本開示の方法において使用するための当該インスリンは、当該インスリンが、マルトデキストリン（ＭＤ）のマトリックスにマイクロ封入されている組成物で提供する。幾つかの実施形態において、当該インスリンを、粒子の形態で提供し、当該粒子は、マルトデキストリンコアと、ヒトインスリンの薬物層とを有している。

本明細書に記載されている数値に関連する用語「約」とは、そこに記載された数値±１０％であると理解されるべきである。

用語「臨床効果」及び「臨床的に有効な」とは、統計的に有意な治療効果をもたらす処置を指す。「統計的に有意」とは、その結果が、偶然に起こる可能性が低いことを意味する。統計的有意は、当該技術分野で既知の任意の方法によって決定することができる。一般的に用いられている優位性の尺度として、ｐ値を含み、この値は、帰無仮説が当てはまる場合に、観察される事象が起こる頻度または確率のことである。得られたｐ値が有意水準よりも小さい場合、帰無仮説は排除される。単純な事例において、有意水準は、０．０５以下のｐ値で定義される。

したがって、幾つかの実施形態では、本開示の方法にしたがいインスリンを対象へ投与すると、当該対象の胃内残留物の減少において、統計的に有意な治療効果を提供する。幾つかの実施形態において、本開示の方法にしたがい、早産児または低出生体重児に対してインスリンを投与すると、早産児または低出生体重児における胃内残留物の減少において、臨床的に有効な手段を提供する。したがって、幾つかの実施形態において、本開示の方法で、早産児または低出生体重児に対してインスリンを投与すると、早産児または低出生体重児における胃内容排出遅延を処置するための臨床的に有効な手段を提供する。幾つかの実施形態において、統計的に有意な当該治療効果は、米国の１つ以上の規制機関、例えば、ＦＤＡ、または、他の国家によって提供される規格または基準の１つ以上に基づいて決定する。特定の実施形態において、統計的に有意な当該治療効果は、規制機関が承認した臨床試験の構成、及び／または、手順から得た結果に基づいて決定する。

幾つかの実施形態において、統計的に有意な当該治療効果は、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、または、２０００名の患者の集団に基づいて決定する。特定の実施形態において、統計的に有意な当該治療効果は、希少疾病用医薬品の適応に適した患者の集団で決定する。幾つかの実施形態において、統計的に有意な当該治療効果は、無作為化、及び、二重盲検臨床試験の構成から得たデータに基づいて決定する。幾つかの実施形態において、統計的に有意な当該治療効果は、約０．０７、０．０６、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、または、０．０１以下のｐ値を有するデータに基づいて決定する。幾つかの実施形態において、統計的に有意な当該治療効果は、９５％、９６％、９７％、９８％、または、９９％以上の信頼区間を有するデータに基づいて決定する。幾つかの実施形態において、統計的に有意な当該治療効果は、本発明が提供する方法の第ＩＩ相または第ＩＩＩ相の臨床試験に関する、例えば、米国のＦＤＡの承認をもって決定する。

幾つかの実施形態において、臨床的に有効な、または、統計的に有意な治療効果は、少なくとも１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、または、３５０名の患者の集団、あるいは、本明細書に記載した投与レベルでインスリンを経腸投与する処置を受けた希少疾病用医薬品の適応に適した患者の集団に対する無作為化二重盲検臨床試験で決定する。例えば、幾つかの実施形態において、統計的に有意な当該治療効果は、例えば、胃内容排出に関する計測値としての胃内残留物を用いる患者の集団での無作為化臨床試験で決定する。

一般的に、統計分析は、米国のＦＤＡ、または、中国、または、他の国家における規制機関の認可を受けた、あらゆる適切な方法を含むことができる。幾つかの実施形態において、統計解析は、非層別解析、ログ－ランク解析、例えば、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ、Ｊａｃｏｂｓｏｎ－Ｔｒｕａｘ、Ｇｕｌｌｉｋｅｎ－Ｌｏｒｄ－Ｎｏｖｉｃｋ、Ｅｄｗａｒｄｓ－Ｎｕｎｎａｌｌｙ、Ｈａｇｅｍａｎ－Ａｒｒｉｎｄｅｌ、及び、Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ Ｌｉｎｅａｒ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ（ＨＬＭ）、及び、Ｃｏｘ回帰分析を含む。

用語「調節する」とは、一般的には、コントロールと比較して、統計的に有意、または、生理学的に有意な量で「増加する」または「増大する」、及び、「減少する」または「少なくなる」ことを含む。「増加した」または「増大した」量とは、一般的には「統計的に有意な」量であり、及び、コントロール（例えば、化合物の非存在、または、少量の化合物、異なる化合物または処置）が示した量、または、初期の時点（例えば、化合物で処置する前）での量に対する、約１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．２、３．４、３．６、３．８、４．０、４．２、４．３、４．４、４．６、４．８、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０、４０、５０倍、または、それ以上（例えば、１００、２００、５００、１０００倍）（それらの間にあり、かつ、１を超える、すべての整数及び小数点及び範囲を含む、例えば、５．５、５．６、５．７、５．８など）の増大を含み得る。「減少する」または「少なくなった」量とは、一般的には、「統計的に有意な」量であり、及び、コントロール（例えば、化合物の非存在、または、少量の化合物、異なる化合物または処置）が示した量あるいは活性、または、初期の時点（例えば、化合物で処置する前）での量に対する、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または、１００％（それらの間にあるすべての整数及び小数点及び範囲を含む）の減少を含み得る。

以下の実施例は、本開示での幾つかの実施形態をさらに十分に説明する目的で示されている。しかしながら、本実施例は、いずれにおいても、本開示の広範な範囲を限定するものとして解釈すべきではない。当業者であれば、本発明の範囲から逸脱せずに、本明細書に開示されている原理の多くの変形や修正を容易に想到することができる。

実施例１．早産児の胃内容排出速度に対するインスリンの影響
新生児集中治療室において、胃内残留物（ＧＲ）の評価を用いて、授乳後の異なる時点での胃内に残存している乳量を測定し、そして、胃内容排出（ＧＥ）の指標として使用する。

多施設共同の２群間無作為化二重盲検プラセボ対照調査を行って、乳児用インスリン強化調製乳が早産児に及ぼす作用を評価した。４００μＵ／ｍｌのインスリン濃度を有する液体乳児用調製乳で、インスリンを与えた。この調査の主な目的は、基本的な早産児用経口調製乳へのインスリン補給によって、胃内容排出が促されるかどうかを判断することである。当該早産児の胃内残留物の量の減少によって、胃内容排出を評価した。

研究デザイン
インフォームドコンセント文書（ＩＣＦ）への署名後に、下記の調査基準を満たす適格早産児の両親に対し、研究への参加を促した。両親が研究への不参加を選択した早産児と同じようにして、乳児を新生児病棟に入院させた。これらの乳児は、２つの処置群、試験群としてインスリンを含有する調査製品、それに、コントロール群としてのプラセボ補助食品の内の一方に無作為に割り当てた。両親、乳児の治療にあたる医療チーム、及び、研究モニターには、処置群を知らせなかった。試験の１日目から、試験群の乳児には、授乳準備の整った（ＲＴＦ）早産児用Ｍａｔｅｒｎａ調製乳と、そこに混ぜたインスリンを与え、コントロール群には、同じＲＴＦ早産児用Ｍａｔｅｒｎａ調製乳と、そこに混ぜたプラセボ補助食品を与えた。

最高齢が生後７日で、在胎期間が２６～３３週で出生し、体重が７５０グラム超で、感染が疑われる高い指数を示すことなく、安定した状態を示している３３名の早産児を、この研究に参加させた。

ブロック設計によって、無作為化を行った。各サイトを、無作為に選択したサイズ４のブロックに分け、ブロック内での乳児をＩＤ番号順に、２つの群（処置／プラセボ）のいずれか一方に割り当てた。４名の乳児のブロックの割り当てが完了したら、当該サイトを、さらなるブロックへと割り当てた。

１名の対象者は、合併症のため中止し、３２名の対象を分析に含め、１５名は男児で、１７名は女児であり、生後１～７日であった。

選択基準
この研究に含めるには、下記の基準を満たさなければならなかった。
１．在胎期間２６～３３週で産まれた早産児。在胎期間は、妊娠日と初期の胎児超音波検査とを照合する（±２週間）。
２．出生体重≧７５０グラム。
３．生後日数≦７日。
４．登録時の吸入酸素の割合が≦０．６０。
５．乳児の心臓血管が安定状態にある。
６．調査１日目以降、授乳しない。
７．分娩中に、心臓及び胸部の圧迫、またはいずれかの蘇生薬が乳児に施されていない。
８．インフォームドコンセントの書類に両親または法定後見人が署名した。

除外基準
下記の基準の１つ以上を満たす乳児は、この研究から除外した。
１．在胎期間が＜２６週または＞３３週である早産児。在胎期間は、妊娠日と初期の胎児超音波検査とを照合する（±２週間）。
２．出生体重＜７５０グラム。
３．生後日数＞７日。
４．登録時の吸入酸素の割外が＞０．６０。
５．乳児の心臓血管が不安定である。
６．調査１日目以降に授乳を行う。
７．重大な先天的形成異常。登録前に、遺伝性代謝障害または内分泌障害と診断された乳児（登録後に診断されたが、先天的であることが知られている障害を含む）。
８．登録前に、感染の疑いの指数が高かった。
９．壊死性腸炎を発現しているか、または、壊死性腸炎の疑いのある乳児。
１０．妊娠糖尿病。
１１．乳児がインスリンの処置を受けている。
１２．本研究参加時に、いずれかの理由でＮＰＯ（絶食）していた。
１３．分娩中に、心臓及び胸部の圧迫、または、いずれかの蘇生薬が乳児に施された。
１４．別の臨床研究に参加している。

調査製品
調査製品として、本明細書に開示した当該インスリン組成物とプラセボがある。このインスリン組成物は、９０ｍｌの授乳準備の整った（ＲＴＦ）早産児用調製乳（製造者：Ｎｅｓｔｌｅ Ｇｅｒｍａｎｙ、輸入者：Ｍａｔｅｒｎａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、イスラエル）との混合を意図している。この調製乳に当該インスリンを加えると、当該調製乳は、４００μＵ／調製乳ｍｌの濃度のインスリンを含む。

このインスリン組成物は、３つの成分を含む。
（ａ）２つのジスルフィド結合によって結合された２本のポリペプチド鎖からなる巨大タンパク質（５，８００ダルトン）であるヒトインスリン。インスリンは、１ｍｌ当たりナノグラムの濃度で哺乳動物の乳に存在する天然の健康増進成分である。インスリンを、真性糖尿病と診断された個体に対して、治療用量で注射するときは、ペプチドホルモンとしても分類される。
（ｂ）多糖の混合物であり、デンプンの部分加水分解によって生成されるマルトデキストリン。マルトデキストリンは、乳児用調製乳の成分として広く用いられており、液体に速やかに溶解する。
（ｃ）ヒトの必須栄養素であるビタミンＣまたはＬ－アスコルビン酸。生物において、アスコルビン酸塩は、身体を酸化ストレスから保護するとともに、幾つかの生体酵素反応における補要因であるので、抗酸化物質である。当該インスリン製剤において、ビタミンＣは、インスリン酸化の指示薬として使用されている。

当該プラセボは、マルトデキストリンとビタミンＣとからなる。

当該インスリン組成物は、研究定義、及び、摂食プロトコールのみに従って使用した。研究１日目に製剤の投与を開始し、２８日目より前に達成された場合には、次の２８日間または退院日まで継続した。

当該インスリン組成物は、室温で、かつ、小児の手の届かない場所で保存されており、インスリン組成物の禁忌は皆無である。

製品の投与
乳児ごとに目印をつけた研究対象の袋（０．５ｇのインスリン組成物／プラセボを含有しており、当該インスリン組成物は、全体で約３６ｍＵのインスリンを含有している）の中身を、新生児集中治療室（ＮＩＣＵ）の看護師が、各授乳の直前に、ＲＴＦ早産児用Ｍａｔｅｒｎａ調製乳の９０ｍｌのガラス瓶に入れた。一旦入れ終わったら、瓶を閉じて、よく振って、添加物を完全に溶解させた。授乳ごとに、乳児には、新たな９０ｍｌのガラス瓶＋添加物を与えた。標準的な哺乳瓶と乳首を用いた。乳児への授乳を終えたら、残存した調製乳は、研究室での使用に限って、ガラス瓶で２４時間保存した。乳児の状態が安定しており、かつ、健康であることが確認できた場合には、瓶を破棄するか、あるいは、スポンサーに通知して、検査のために瓶を回収してもらった。

毎授乳後に、胃内残留物の量を測定した。

双生児の研究
上記述のようにしてインスリンで処置をした双生児について、胃内残留物の測定値が、０ｍｌ／体重ｋｇ未満（図２及び表１）、または、２ｍｌ／ｋｇ（図１及び表２）未満に達するまでの日数を調べた。インスリンで処置をした双生児は、コントロールの乳児双生児と比較して、ほとんどにおいて（それぞれ、図１（ｐ＝０．０３１）、及び、図２（ｐ＝０．０７４））、胃内残留物が、２ｍｌ／ｋｇまたは０ｍｌ／ｋｇ未満に到達した。表１及び表２に、結果をまとめた。インスリンを経腸投与すると、胃内残留物が、０ｍｇ／体重ｋｇ、または、＜２ｍｌ／体重ｋｇに到達するまでの日数は、コントロールの処置を受けた乳児と比較して、著しく改善した。

単生児の研究
単生児に関して、胃内残留物の測定値が、２ｍｌ／体重ｋｇ未満に達した時点（図３）と、胃内残留物が放出されなくなるまでの日数（表３）とを調べた。図３に示したように、インスリンで処置した単生児は、コントロールよりも早くに、２ｍｌ／ｋｇ未満の胃内残留物に達した（Ｐ＝０．１２１）。

インスリンで処置した単生児は、コントロールの単生児よりも早くに、胃内残留物が無くならなかった（０ｍｌ／ｋｇ）（表３；Ｐ＝０．０２１）。したがって、乳児に対してインスリンを経腸投与すると、胃内残留物が放出されなくなるまでの日数は、コントロール処置の対象と比較して、統計的に有意な改善を示した。

実施例１及び２で示した結果は、低出生体重児の胃内容排出速度に関するインスリンの有意で有益な効果を明確に示している。これらのインスリン投与に起因する有害な影響は認められなかった。

実施例２
胃内容排出に関するインスリン処置の効果をさらに検証するために、胃不全麻痺の患者を、本開示に従ってインスリンで処置し、そして、Ｃａｐｐｅｌｌｏ Ｇ ｅｔ ａｌ．（Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０００ Ｎｏｖ；９５（１１）：３０９７－１００）に従って呼気試験を実施する。胃不全麻痺の患者を、２つの群に無作為に分け、その内の一方の群では、１週間、１Ｕ／体重ｋｇ／日のインスリンを、毎日、経口投与して処置し、そして、他方の群は、コントロールとする。実験の当日に、固形試験食（すなわち、^１３Ｃ－オクタン酸を含む卵黄）に溶解する非放射性安定同位体^１３Ｃ物質を含む食事を患者に与える。次いで、呼気に含まれる^１３ＣＯ_２を測定する。ベースラインに加えて、２４０分の期間にわたって３０分ごとに、呼気標本を採取する。呼気^１３ＣＯ_２の測定は、質量分析、または、赤外分光法で行う。呼気標本に含まれる^１３ＣＯ_２の出現の遅延は、胃と十二指腸との間の固形物の移動速度の減少に起因するものであり、すなわち、胃内容排出は、飲食物が迅速に吸収される際の律速段階になっている。

特定の実施形態についての上記の説明は、本開示の一般的な本質を十分に示しているため、本発明者ら以外の者であっても、現在の知識を適用することによって、過度の実験を経ることなく、一般的な概念から逸脱せずに、そのような特定の実施形態の様々な用途にあわせて、容易に修正、及び／または、適合することをできるものであり、したがって、そのような適合及び修正は、開示されている実施形態の均等物の趣旨及び範囲に包含すべきものであり、また、そうなることが意図されている。本明細書で用いられている表現または用語は、説明目的のためのものであって、限定を意図するものではないことを理解すべきである。開示されている様々な機能を実行するための手段、材料、及び、ステップは、本開示から逸脱せずに、様々な代替的な形態で使用し得る。

Claims (13)

1. 約２００μＵ／ｍＬ～約４０００μＵ／ｍＬの濃度でインスリンを含む、それを必要としている低出生体重児において胃内容排出を増進するのに使用するための組成物であって、経腸投与される組成物。
2. 前記低出生体重児が、胃疾患に罹患している、請求項１に記載の組成物。
3. 前記胃疾患が、胃内容排出遅延を特徴とする、請求項２に記載の組成物。
4. 前記胃内容排出が、２ｍｌ／ｋｇ体重よりも少ない胃内残留物に達することと定義される、請求項１に記載の組成物。
5. 前記インスリンが、ヒトインスリン及びウシインスリンからなる群から選択される哺乳動物インスリンである、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 前記インスリンが、組換えインスリンまたは合成インスリンである、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
7. 前記インスリンが、封入材料中に封入されている、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
8. 前記インスリンが、経腸投与のための組成物に製剤化されている、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物。
9. 経口投与用に製剤化されている、請求項８に記載の組成物。
10. 約０．００１Ｕ／ｋｇ／日～約０．５Ｕ／ｋｇ／日というインスリンの総量を前記低出生体重児にもたらす、請求項１に記載の組成物。
11. 栄養組成物である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の組成物。
12. 前記低出生体重児が、早産児である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の組成物。
13. 前記低出生体重児が、２６～３２週の在胎期間で出生している、請求項１２に記載の組成物。
    

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