JP7097353B2 - 生体試料におけるダニ媒介微生物を検出する方法及び固体担体 - Google Patents
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Description
(a)固体担体に固定された微生物抗原と前記微生物抗原に結合した生体試料から生じる抗体とを含む複合体を形成するために、前記固体担体上に固定された微生物抗原を含む前記固体担体と前記生体試料を接触させるステップであって、ここで前記微生物抗原が、ボレリア属の種の多形性球状体からなる群から調製される少なくとも1種の抗原を含むステップ、及び
(c)ステップ(a)で得られた複合体の存在を検出するステップであって、ボレリア属の少なくとも1種の多形性球状体から調製される抗原を含む複合体の存在が、前記生体試料におけるダニ媒介微生物の存在の徴候であるステップ
を含む、前記方法を提供する。
(a)固体担体に固定された微生物抗原と前記微生物抗原に結合した生体試料から生じる抗体とを含む複合体を形成するために、前記固体担体上に固定された微生物抗原を含む前記固体担体と前記生体試料を接触させるステップであって、ここで前記微生物抗原が、ボレリア属の種の多形性球状体からなる群から調製される少なくとも1種の抗原を含むステップ、及び
(b)ステップ(a)で得られた複合体の存在を検出するステップであって、ここでボレリア属の多形性球状体から調製される抗原を含む複合体の存在が、前記生体試料におけるダニ媒介微生物の存在の徴候であるステップ
を含む、前記方法も対象とする。
材料及び方法
血清試料収集の倫理的承認
合計532個のヒト血清試料を、Borreliose Centrum Augsburg(BCA)、ドイツ;King Christian 10th Hospital for Rheumatic Diseases、デンマーク;並びにFederal Institute for Drugs and Medical Devices、ドイツによって認可された欧州の複数の診療所/専門研究室(倫理的承認番号:95.10-5661-7066);デンマークデータ保護局及びサザンデンマークの領域倫理委員会(倫理的承認番号:S-20110029);並びにWestern Institutional Review board(倫理的承認番号:USMA201441)からそれぞれ収集した。532個のヒト血清試料のうち、51個の負の対照をIgGに割り当て、別の51個の負の対照をIgMに割り当てた。負の対照を利用して、両方の抗体クラスに対して定性的なカットオフ値を確立した。
全532個のヒト血清試料を、20種の微生物抗原に対してIgM及びIgG抗体応答について試験した。表1には、全20種の抗原が入っている。ボレリアスピロヘータ、ボレリア球状体及びヒトパルボウイルスB19アポトーシス小体を、所内で培養し、単離した。ヒトパルボウイルスB19アポトーシス小体を、他で報告された手順に従って培養し、単離した26,27。Dr.Marco Quevendo Diaz(Slovak Academy of Science)は、痘瘡リケッチア精製及び不活性化溶解物を提供した。残りの18種の微生物を、凍結乾燥微生物ペプチドとしてGeneCustから取り寄せた。1mg/mlの原液を、痘瘡リケッチア用に調製し、すべての微生物ペプチドを、ELISAに直接利用するように調製した。
ボレリア培養物を、American Type Culture Collection(ATCC)から入手した。Barbour-Stoenner-Kelly(BSK)培地を利用して、全3種のボレリア培養物を増殖させた。BSK培地を、既報の指示に従って調製した39。天然スピロヘータ型のボレリア種を培養し、単離するために、各ボレリア株を、BSK培地中で37℃で5~7日間独立に増殖させた。インキュベーションの後、培養管を5000gで10分間遠心することによってボレリア細胞を単離した。上清を廃棄し、細胞ペレットを更に使用するまで-80℃で貯蔵した14。
Kivovichら(2010)及びThammasriら(2013)は、ヒトパルボウイルスB19(B19V)誘導アポトーシス小体の製造、及び本明細書でB19Vアポトーシス小体と呼ぶこれらのアポトーシス小体の単離を報告した。手短に述べると、B19V非構造タンパク質(NS1)を、改変pFastBac1ベクター中で高感度緑色蛍光タンパク質(EGFP)と一緒にクローン化した。改変pFastBac1ベクターを利用して、オートグラファ カリフォルニカ(Autographa californica)ウイルスベクター中で組換えバキュロウイルスを生成した。得られた構造体を、AcCMV-EGFP-NS1と称した。Bac-to-Bac(登録商標)バキュロウイルス発現系を使用することによって、組換えバキュロウイルスストックを調製した。昆虫細胞ツマジロクサヨトウ(Spodoptera frugiperda)(Sf9細胞ATCCCRL-1711、マナサス、VA)の単層培養物を、ウイルスストック増幅に利用した。ウイルスストックは、組換えバクミドDNAを含んでいた。感染の後(PI)、3世代のウイルスストックを、各々48又は72時間PIで収集した。細胞を遠心分離し、濾過した後、HepG2細胞の終夜の増殖、及び組換えAcEGFP又はAcEGFP-NS1の形質導入によって、それらの形質導入効率を求めた。BD FACSCALIBURフローサイトメータ(Becton-Dickinson、NJ、USA)を利用して、ウイルスがアポトーシス小体(ApoBods)誘導に更に使用するのに70%の形質導入効率を有するかどうか検証した。さらに、HepG2細胞に、第三世代AcEGFP-NS1ウイルスを、形質導入効率70%で形質導入した。最後に、形質導入の72時間後、培養における上清を遠心分離し、ペレット化し、更に使用するまで-80℃で貯蔵した。
ボレリアスピロヘータ、ボレリア球状体及びB19Vアポトーシス小体ペレットを、氷上で解凍し、リン酸緩衝食塩水溶液(PBS、pH7.4)100μlに再懸濁させた。溶解物を解離し、内容物をPBSに均一に溶解させるために、縦に並んだ全溶液を、15分間超音波処理し(Bransoni C220)、99.9℃で15分間加熱し、再度15分間超音波処理した。最後に、すべての抗原の1mg/ml原液濃縮物を、+4℃で貯蔵した。
抗原原液(1mg/ml)を、0.1M炭酸塩緩衝剤(0.1M Na2CO3+0.1M NaHCO3、pH9.5)で1:100希釈した。希釈体積を、微生物用原液間で2つのペプチド配列で等分した。2つの正の対照、ヒトIgG(Sigma)及びヒトIgM(Sigma)を、この研究に利用した。さらに、ヒトIgG(Sigma)及びヒトIgM(Sigma#I8260)を、互いについて負の対照として互換的に利用した。対照原液(1mg/ml)を、0.1M炭酸塩緩衝剤で1:100希釈した。正及び負の対照を利用して、450nmで一貫した光学濃度(OD)値を維持した。
品質保証目的で、各二つ組が互いの30%範囲内に存在するかを判定した。二つ組がそれらの平均の30%以内に存在するかを判定する代わりに40、二つ組が互いの30%範囲内に存在するかを判定した。互いの30%範囲内の二つ組はそれらの平均と無関係であるので、読みの違いは、それらの平均の30%以内の二つ組と比べて高度に限定的である。1セットの51個の負の対照をIgGに利用し、別の1セットの51個の負の対照をIgMに利用して、定性的なカットオフ値を20種の抗原に対して確立した。抗原に対して、全平均OD値の平均を全平均OD値の標準偏差の3倍に加算することによって、カットオフ値を確立した41。20種の抗原に対するカットオフ値を確立し、すべての平均OD値をそのそれぞれの抗原カットオフ値で除して、データセットを規準化した。すべてのOD値を規準化することによって、光学濃度指数(ODI)データセットを、両方の抗体タイプに対して確立した。最後に、それぞれ正又は負を表す1又は0を含む二値データセットにODI値を変換した。
ND1000分光光度計(Finnzymes)を使用して、細胞溶解物のタンパク質濃度を280nmで測定した。Victor(商標)X4マルチラベルプレートリーダー(Perkin Elmer 2030 manger)を利用して、OD値を450nmで0.1秒測定した。マイクロプレート洗浄機DNX-9620G(Nanjing Perlove Medical Equipment Co.,Ltd)を使用して、ELISAマイクロプレートを洗浄した。
図1及び2は、ボレリアスピロヘータと球状体の組合せ、ボレリアスピロヘータのみ、及びボレリア球状体のみに対する443名の個体による免疫応答を示す。ボレリア球状体のみに対するIgM及びIgG(図1A及び2A)免疫応答の総数は、ボレリアスピロヘータのみに対するIgM及びIgG免疫応答の総数と比較した場合に一貫して多い。また、ボレリアスピロヘータと球状体との様々な組合せに対するIgM及びIgG(図1A及び2A)免疫応答の総数は、ボレリアスピロヘータのみ及びボレリア球状体のみに対するIgM及びIgG免疫応答の総数と比較した場合に多い。さらに、図1B及び2Bにおいては、様々な種のボレリアスピロヘータは、ボレリアスピロヘータの様々な組合せで記録された免疫応答の総数と比較した場合に多い免疫応答数を示した。同様に、図1C及び2Cにおいては、ボレリア球状体の様々な組合せと比較した場合に多い免疫応答数が、様々な種のボレリア球状体で記録された。図1及び2は、様々な種のボレリアスピロヘータに加えて、様々な種のボレリア球状体が、個体におけるボレリア感染を検出する診断ツールの効率を途方もなく改善するのに役立ち得ることを示唆している。
図6A及び7Aにおいては、443名の個体のほぼ1/4(26%)が、ボレリアを伴わない別の微生物に応答した。ボレリアを伴わない別の微生物に対する115名(26%)及び118名(26%)の個体からのIgM及びIgG免疫応答は、個体が、ボレリア以外の微生物についても選別されるべきであることを示唆している。さらに、図6A及び7Aは、ボレリアのみ及びボレリアを伴う別の微生物に対する個体による免疫応答を示す。ボレリアを伴う別の微生物に応答する個体の数が、ボレリア抗原のみに応答する個体の数と比較した場合にかなり多いことが観察された。図6Aにおいては、443名の個体から10名(2%)、2名(1%)及び5名(1%)の個体が、それぞれボレリア球状体、ボレリアスピロヘータ、及びボレリアスピロヘータと球状体との組合せに応答した。しかし、443名の個体のうち、55名(12%)、13名(3%)及び90名(20%)の個体が、それぞれ別の微生物と一緒のボレリア球状体、ボレリアスピロヘータ、及びボレリアスピロヘータと球状体との組合せに応答した。同様に、図7Aにおいては、443名の個体のうち、23名(5%)、2名(1%)及び13名(3%)の個体が、それぞれボレリア球状体、ボレリアスピロヘータ、及びボレリアスピロヘータと球状体との組合せに応答した。しかし、443名の個体のうち、48名(11%)、45名(10%)及び158名(36%)の個体が、それぞれ別の微生物と一緒のボレリア球状体、ボレリアスピロヘータ、及びボレリアスピロヘータと球状体との組合せに応答した。
本方法のアッセイ内及びアッセイ間変化は、それぞれ4.6%及び15.6%と計算された。
Claims (17)
- 生体試料における抗体の存在を検出するための固体担体であって、前記固体担体が、前記固体担体上に固定された微生物抗原を含み、ここで前記微生物抗原が、ボレリア ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、ボレリア アフゼリ(Borrelia afzelii)及びボレリア ガリニ(Borrelia garinii)の多形性球状体の溶解物から調製される抗原を含み、
前記溶解物が、ボレリア ブルグドルフェリ、ボレリア アフゼリ及びボレリア ガリニの細胞ペレットの単離により球状体を単離し、前記球状体を超音波処理することにより球状体溶解物を得て、前記球状体溶解物を加熱処理して加熱処理球状体溶解物を得た後、上記加熱処理球状体溶解物の超音波処理により調製された、前記固体担体。 - 前記固体担体がマイクロウェルプレート又は抗原マイクロアレイである、請求項1に記載の固体担体。
- 前記固体担体が、天然スピロヘータ型のボレリア属の種からなる群から調製される少なくとも1種の固定化抗原を更に含む、請求項1又は2に記載の固体担体。
- 天然スピロヘータ型の前記ボレリア属の種が、ボレリア ブルグドルフェリ、ボレリア アフゼリ及びボレリア ガリニからなる群から選択される、請求項3に記載の固体担体。
- 前記固体担体が、天然スピロヘータ型のボレリア ブルグドルフェリから調製される固定化抗原を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の固体担体。
- 前記固体担体が、天然スピロヘータ型のボレリア アフゼリから調製される固定化抗原を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の固体担体。
- 前記固体担体が、天然スピロヘータ型のボレリア ガリニから調製される固定化抗原を含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の固体担体。
- マイコプラズマ ファーメンタンス(Mycoplasma fermentans)、マイコプラズマ肺炎、バルトネラ ヘンセレ(Bartonella henselae)、ウシ流産菌(Brucella abortus)、ネズミバベシア(Babesia microti)、クラミジア トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、クラミジア肺炎(Chlamydia pneumonia)、エーリキア シャフェンシス(Ehrlichia chaffeensis)、コクサッキーウイルスA16、エプスタインバーウイルス、サイトメガロウイルス、ヒトパルボウイルスB19アポトーシス小体、ダニ媒介脳炎ウイルス及び痘瘡リケッチア(Rickettsia akari)からなる群から調製される少なくとも1種の固定化抗原を更に含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の固体担体。
- 天然スピロヘータ型のボレリア属の種からなる群から調製される前記抗原が、前記天然スピロヘータ型の溶解物、タンパク質調製物又はペプチド調製物である、請求項3に記載の固体担体。
- 生体試料におけるダニ媒介微生物を検出する方法であって、前記方法が以下のステップ:
(a)固体担体に固定された微生物抗原と前記微生物抗原に結合した生体試料から生じる抗体とを含む複合体を形成するために、前記固体担体上に固定された微生物抗原を含む前記固体担体と前記生体試料を接触させるステップであって、前記微生物抗原が、ボレリア属の種の多形性球状体からなる群から調製される少なくとも1種の抗原を含み、前記固体担体が請求項1~9のいずれか一項に記載の固体担体であるステップ、及び
(b)ステップ(a)で得られた複合体の存在を検出するステップであって、ボレリア属の多形性球状体から調製される抗原を含む複合体の存在が、前記生体試料におけるダニ媒介微生物の存在の徴候であるステップ
を含む、前記方法。 - 前記微生物抗原、前記微生物抗原と結合した前記抗体、及び抗抗体試薬の複合体を形成するために、前記固体担体を前記抗抗体試薬と接触させることによって、ステップ(a)で得られた複合体の存在が検出される、請求項10に記載の方法。
- 前記抗抗体試薬が抗IgG抗体、抗IgM抗体又は抗IgA抗体である、請求項11に記載の方法。
- 前記抗抗体試薬が抗ヒトIgG抗体、抗ヒトIgM抗体又は抗ヒトIgA抗体である、請求項11又は12に記載の方法。
- 前記生体試料が血液若しくは血清試料、唾液試料、脳脊髄液試料、滑液試料又は涙試料である、請求項10~13のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の固体担体の、生体試料におけるダニ媒介微生物検出用診断アッセイの製造のための使用。
- 前記診断アッセイが患者におけるライム病の検出用である、請求項15に記載の使用。
- 前記診断アッセイが患者における慢性又は持続性ライム病の検出用である、請求項16に記載の使用。
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